CZ305439B6 - Způsob výroby sterilizovatelného stlačitelného obalu pro farmaceutický produkt - Google Patents

Abstract

Obalem je trubička z laminované fólie z jedné nebo více vrstev polypropylenu a z jedné nebo více vrstev hliníku nebo polypropylenová lahvička s víčkem sestávajícím z vysokohustotního polyethylenu. Způsob zahrnuje kroky: umístění uzavřeného obalu do autoklávovací komory, nastavení teploty a tlaku v autoklávovací komoře jako funkce času v souladu s nutnými podmínkami pro materiál uvedeného obalu, přičemž se v uvedené komoře vytvoří protitlak a přičemž se tento reguluje elektronicky pomocí počítačové kontroly, přičemž uvedený protitlak zamezuje deformaci uvedeného obalu, takže uvedený obal po autoklávování při teplotě alespoň 121 .degree.C po dobu alespoň 20 minut nevykazuje žádnou deformaci, jako je například smrštění nebo nafouknutí, a zachovává si dostatečně vysokou stlačitelnost potřebnou pro podání produktu.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká obalu pro farmaceutický produkt, zejména trubičku nebo soupravu lahvičky s kapátkem pro dávkování kapalin, aerosolů nebo řádky léčiv a způsobu sterilizace tohoto obalu.

Dosavadní stav techniky

Pro dávkování různých kapalin, typicky vždy po jedné kapce, se používají zejména soupravy lahvičky s kapátkem. Žádoucí je například dávkování kapalného reakčního činidla používaného v laboratořích, dávkování očních léčiv, dávkování ušních léčiv nebo v kterémkoliv jiném oboru, kde je zapotřebí dávkování kapaliny v řízených dávkách kapek.

Typická souprava lahvičky podle známého stavu techniky obsahuje plastovou lahvičku, kterou je možno smáčknout, špičku trysky nebo kapátko, které zapadá těsně do lahvičky, a čepičku nebo uzávěr, který je zašroubován na lahvičku. Kapalina se dávkuje vždy po kapkách smáčknutím lahvičky tak, aby kapalina byla nucena vystoupit koncem špičky trysky. Lahvička, špička trysky a uzávěr jsou vyrobeny z polyethylenu o nízké hustotě, protože tento materiál má dostatečně vysoký modul pružnosti pro smáčknutí válcové postranní stěny vlastními prsty, což způsobuje, že kapalina uvnitř projde kanálkem.

Pro naplnění lahvičky farmaceutickým produktem, zejména oftalmickou kapalinou, která má splňovat podmínky týkající se sterility, se podle známého stavu techniky roztok nebo kapalina, které mají být naplněny do lahviček, sterilizující filtrací nebo autoklávováním. Také lahvičky, špičky trysek a uzávěry se sterilizující např. působením ethylenoxidu, ultrafialových paprsků, gama paprsky nebo ozářením paprskem elektronů. Plnění lahví se provádí v podmínkách aseptické místnosti. Avšak po naplnění lahviček, vložení špičky trysky do hrdlové části a našroubování uzávěru na láhev se již neprovádí žádná další sterilizace. Naplněné a uzavřené lahve se odstraní z aseptické oblasti. Aseptická oblast je normálně místnost, která je pod mírným přebytkem tlaku vzduchu a vstup a výstup z místnosti jsou konstruovány jako žlaby.

Pod pojmem farmaceutický produkt, jak je tento používán shora a níže, se rozumí zejména farmaceutický prostředek, který je s výhodou vodný a/nebo nevodný farmaceutický prostředek nebo směs nevodného a vodného farmaceutického prostředku, který je s výhodou kapalný roztok, gel nebo mast, přičemž pod pojmem farmaceutický se rozumí s výhodou oční, ušní a/nebo nosní aplikace.

Avšak standardní metoda plnění lahví farmaceutickými látkami, zejména očními roztoky a gely nevyhovuje Evropské Pharmacopoei, 3. vydání (1997) např. strana 283 a/nebo směrnici Evropské unie (Commitee of Proprietory Medicinal Products (CPMP), oddíl 5, Manufacturing Process, Notě for Guidance). Podle této směrnice by oční farmaceutická kapalina nebo gel měly být nakonec sterilizovány ve své konečné nádržce pro dosažení zabezpečení pokud možno co nejvyššího stupně sterility. Avšak použitím pro sterilizaci autoklávovací metody při teplotě alespoň 121 °C po dobu nejméně 15 minut pro lahvičky z polyethylenu o nízké hustotě, známé podle současného stavu techniky, dochází k deformaci, například smrštění nebo nafouknutí a lahvičky ztrácejí svou pružnost, takže jsou poškozeny nebo částečně staveny ajiž nejsou stlačitelné.

Podstata vynálezu

Vynález řeší problém poskytnutí farmaceutického obalu, zejména souboru lahvičky nebo trubičky naplněné farmaceutickým nrodukte.m ypimpnn/vním —i----1— ·' CZ 305439 Β6 davkům směrnice Evropské Pharmacopoei a/nebo směrnice Evropské unie, bez významné deformace a při zachování dostatečné stlačitelnosti pro dávkování kapaliny po autoklávování.

Vynález řeší tento problém význaky podle nároků 1 a 10. Pokud se týká dalších znaků konstrukce, odkazuje se na závislé nároky.

Použití specifické formy polypropylenu pro materiál obalu umožňuje splnit požadavek Evropské Pharmacopoei a/nebo směrnice Evropské unie. Obaly vyrobené ze specifické formy polypropylenu jsou odolné vůči horku a udržují si svůj tvar a své schopnosti smáčknutí po autoklávovacím procesu. Proto uživatel může snadno oddělit vždy jednu kapku smáčknutím obalu tak, aby farmaceutický produkt byl vytlačen z obalu. Zejména poskytuje vynález trubičku nebo soubor kapací lahvičky s dostatečně vysokou možností smáčknutí pro dávkování očního roztoku nebo gelu stlačením trubičky nebo lahvičky.

Objasnění výkresů

Další podrobnosti a výhody vynálezu jsou zřejmé z následujícího popisu a výkresů. Výkresy znázorňují:

Obr. 1 čelní pohled na soupravu kapací lahvičky jako příklad povedení vynálezu,

Obr. 2 čelní pohled, zčásti v řezu, na soupravu kapací lahvičky z obr. 1,

Obr. 3 diagram průběhu teploty a tlaku v autoklávovací komoře během autoklávovacího procesu pro 5 ml lahvičku,

Obr. 4 diagram průběhu teploty a tlaku v autoklávovací komoře během autoklávovacího procesu pro 10 ml lahvičku,

Obr. 5 zkušební diagram, který ukazuje sílu jako funkci pružnosti pro 5 ml lahvičku,

Obr. 6 zkušební diagram, který ukazuje sílu jako funkci pružnosti pro 10 ml lahvičku.

Příklady uskutečnění vynálezu

Na obr. 1 a obr. 2 je znázorněna jako příklad provedení vynálezu souprava kapací lahvičky i, která obsahuje stlačitelnou lahvičku 2, která má špičku trysky 3 upravenou tak, aby zapadala těsně do hrdlové části 4 lahvičky 2, a víčko 5 sestrojené tak, aby zapadalo přes špičku trysky 3 a bylo v záběru se šroubovicovou částí 6 hrdlové části 4. Špička trysky 3 obsahuje kanálek 7, který umožňuje, aby byla kapalina dávkována přes výpust 8. Kapalina je dávkována tak, že se nejdříve odstraní víčko 5, načež se stlačí válcová postranní stěna 9 lahvičky vlastními prsty, což způsobí, že kapalina v lahvičce je nucena projít kanálkem 7. Z bezpečnostních důvodů je souprava lahvičky opatřena dále buď stahovací objímkou, nebo prstencem odolným vůči pnutí H).

Lahvička 2 je vyrobena ze specifické formy polypropylenu, zejména polypropylenu typu Appiyl 3020 SM 3. Ve srovnání s lahvičkou podle známého stavu techniky má lahvička 2 podobný tvar s tím rozdílem, že dno 12 má s výhodou konkávní konfiguraci. To je zejména proto, aby se zabránilo deformaci, např. smrštění nebo nafouknutí lahvičky během autoklávovacího procesu. V důsledku konkávní konfigurace je stupeň tlaku nutný, aby způsobil deformaci dna, mnohem vyšší. Přirozeně je možno provést ve dně J2 nebo v postranní stěně 9 jiné úpravy, rýhy, drážky nebo zářezy, aby byla dodána lahvičce 2 větší stabilita během autoklávovacího procesu. Špička trysky 3 je také zejména vytvořena ze specifické formy polypropylenu, zejména z polypropylenu typu ~ -----h nrnkUwijni L-Mi-p hv 7nůQnhnvfl i v problémy s prosakováním. Spíše může docházet k tomu, že při použití stejného materiálu na lahvičku 2 a špičku trysky 3 se tyto obě komponenty trochu během autoklávovacího procesu vzájemně staví. Dále protože je polypropylen docela tuhý materiál a jde obtížněji těsně nechat zapadnout špičku trysky 3 do hrdlové části 4 lahvičky 2, má špička trysky 3 speciální konfiguraci, aby bylo zajištěno dobré utěsnění mezi lahvičkou 2 a špičkou trysky 3, Těsnicí část ]3 špičky trysky 3 určená pro zasazení špičky trysky 3 do hrdlové části 4 lahvičky 2 je vytvořena v horní části téměř ve tvaru válce, zatímco spodní část má tvar kuželovitý. Jako zastavovací plocha je těsnicí část J_3 špičky trysky 3 opatřena přírubou 14. Víčko 5 je našroubováno na hrdlovou část 4 lahvičky 2, která má vnější závity 6. Víčko 5 jako uzávěr souboru lahvičky je zejména vytvořeno z polyethylenu o vysoké hustotě, zejména zHDPE GC 7260. Víčko 5 může být též vytvořeno z polypropylenu, avšak v tomto případě může během autoklávovacího procesu dojít k stavení mezi špičkou trysky 3 a víčkem 5, takže je docela obtížné otevřít lahvičku 2 nebo se po otevření lahvičky 2 poškodí špička trysky 3. Pokud e víčko 5 vyrobeno z jiného materiálu než z polypropylenu, zejména z polyethylenu o vysoké hustotě, je možno se vyhnout riziku stavení nebo jiným škodám, protože tyto dva materiály mají rozdílné moduly pružnosti.

Tloušťka stěny PP lahvičky je typicky v rozmezí od 0,3 mm do 0,6 mm, s výhodou 0,45mm. Je-li tloušťka stěny příliš malá, pak se stabilita lahvičky snižuje. Pokud však je stěna lahvičky příliš silná, pak se smáčknutelnost lahvičky snižuje a lahvička se stává příliš tuhou. Výhodná hodnota tloušťky stěny je de facto nižší ve srovnání se známými PE lahvičkami, takže je pro lisování lahviček, s výhodou metodou injekčního vstřikování, potřeba mnohem méně materiálu.

Když obalem podle vynálezu je trubička, může být materiálem také tak zvaná laminovaná PPfolie (trubička polyfoil), která má sendvičovou strukturu. Typicky obsahuje taková laminovaná folie jednu nebo více vrstev polypropylenu (PP), s výhodou dvě vrstvy (např. vrchní a spodní vrstvu) a jednu nebo více vrstev hliníku, s výhodou jednu vrstvu (střední vrstvu). Uvedený laminovaný materiál skýtá typicky vyšší stabilitu.

Dále je výhodné uzpůsobit autoklávový proces PP-lahvičkám, aby se zamezilo škodám jako smrštění nebo nafouknutí. Po naplnění lahviček farmaceutickou kapalinou nebo gelem, zejména oftalmickou kapalinou nebo gelem, se vloží uzavřené lahvičky do autoklávovací komory. Plnění lahviček odpovídá typicky normálnímu plnění, při kterém například zůstává v horní části lahvičky nějaký vzduch. Protože se sterilizují celé lahvičky, není již zapotřebí, aby plnění a uzavírání lahviček probíhalo za aseptických podmínek. Jak je známo, taková autoklávovací komora pracuje s parou. Teplota a tlak v komoře jsou závislé na čase, jak je znázorněno v obr. 3 a 4. Komora obsahuje typicky jednu trysku nebo více trysek pro vstup páry a typicky několik senzorů pro monitorování teploty. S výhodou může být teplota upravena velmi rychle, pokud by bylo zapotřebí určitých korekcí.

Dále je komora opatřena zejména tlakovým ústrojím pro vytvoření protitlaku v autoklávovací komoře. Také tlak může být velmi rychle upraven, pokud by bylo zapotřebí určitých korekcí. Protitlak se reguluje s výhodou elektronicky cestou řízení počítačem. Toto seřízení tlaku se s výhodou používá, aby se zabránilo nafouknutí lahviček. Po vnesení lahviček do komory stoupne teplota typicky od atmosférického tlaku na maximální hodnotu, která je charakteristická pro sterilizační proces. Volba hodnoty tlaku závisí na formě lahviček.

Obr. 4 znázorňuje v příkladném provedení, že upravený tlak o hodnotě 270 kPa je nižší pro 5 ml lahvičky než pro 10 ml lahvičky o hodnotě 320 kPa. Protože 5 ml lahvičky jsou tužší ve srovnání s 10 ml lahvičkami, je zapotřebí nižší tlak, aby se zabránilo nafouknutí lahviček. Na začátku autoklávovacího procesu je zvyšování teploty docela strmé, zatímco gradient tlaku zůstává téměř konstantní, až se dosáhne maximální hodnota. Během sterilizace zůstávají hodnoty teploty a tlaku konstantní. Po sterilizaci teplota i tlak kontinuálně klesají. Autoklávovací proces jako celek trvá téměř jednu hodinu. Když se dosáhne znovu teplota místnosti a atmosférický tlak, komora se otevře, aby se vyjmuly sterilizované lahvičky.

Řada zkušebních programů ukázala, že po autoklávování při teplotě 121 °C po dobu 20 minut autoklávovacím postupem podle shora popsaných diagramů nebyla pozorována žádná deformace tj. smrštění nebo nafouknutí souboru PP lahvičky. Dva diagramy demonstrující stlačitelnost souboru lahvičky o objemu 5 ml a 10 ml jsou znázorněny v obr. 5 a obr. 6. K dosažení typicky stlačení 2 mm ve srovnání s normálním rozměrem lahvičky je pro 5 ml PP lahvičku typicky zapotřebí hodnoty tlaku asi 9 N. Pro 10 ml PP lahvičku je typicky zapotřebí tlak asi 14 N. Pro účely srovnání je třeba uvést, že PE lahvičky podle známého stavu techniky mají typicky podobnou stlačitelnost, např. pro 5 ml PE lahvičku je zapotřebí poněkud méně síly, pro 10 ml PE lahvičky poněkud více síly. Pro uživatele jsou tyto hodnoty v podstatě ekvivalentní.

Další testy týkající se těsnosti lahviček před a po autoklávování dokládají shodu s předpisy pro léčiva. Testy týkající se Cb-bariéry a PhO-bariéry lahviček podle vynálezu (navzdory tenčím stěnám) po akumulaci pnutí během 4 týdnů při 80 °C neukazují žádný rozdíl oproti PElahvičkám známým podle současného stavu techniky. Dále testy týkající se bakteriální toxicity ukazují, že nebyla prokázána žádná toxicita pro PP-lahvičky, PE-lahvičky známé podle současného stavu techniky jsou typicky dvakrát tak tlusté jako PP-obal (PP-lahvičky) podle vynálezu.

Vynález tedy poskytuje obal, zejména trubičku nebo soubor kapací lahvičky pro farmaceutické produkty, zejména oční farmaceutické roztoky a gely, který může být sterilizován jako celek po naplnění produktu do obalu autoklávovacím procesem podle vynálezu. Obal si uchovává po autoklávovacím procesu svou smáčknutelnost, kteráje důležitá pro uživatele při dávkování zejména roztoku nebo gelu z obalu. Dále nebyla pozorována žádná deformace pro vystavení uvedeného obalu autoklávovacímu procesu podle vynálezu. To znamená, že oba, podle vynálezu, zejména soubor kapací lahvičky naplněný očním roztokem, gelem nebo mastí splňuje předpisy Evropské Pharmacopei, 3. vydání (1997) a/nebo směrnici Evropské unie, zmíněné shora, což zajišťuje vysokou hladinu bezpečnosti.

Kromě toho má PP-materiál použitý pro výrobu obalu podle vynálezu fyzikálně chemické vlastnosti, které vyhovují požadavkům kladeným v dodatku zr. 1998 k Evropské Pharmacopoei, 3. vydání (1997). To je zejména použitelné na aditiva obsažená v PP-materiálu podle vynálezu.

Claims (6)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob výroby sterilizovatelného stlačitelného obalu pro farmaceutický produkt, kde obalem je trubička z laminované fólie z jedné nebo více vrstev polypropylenu a z jedné nebo více vrstev hliníku nebo polypropylenová lahvička s víčkem sestávajícím z vysokohustotního polyethylenu, kde způsob zahrnuje kroky:

   umístění uzavřeného obalu do autoklávovací komory, nastavení teploty a tlaku v autoklávovací komoře jako funkce času v souladu s nutnými podmínkami pro materiál uvedeného obalu, přičemž se v uvedené komoře vytvoří protitlak a přičemž se tento reguluje elektronicky pomocí počítačové kontroly, přičemž uvedený protitlak zamezuje deformaci uvedeného obalu, takže uvedený obal po autoklávování při teplotě alespoň 121 °C po dobu alespoň 20 minut nevykazuje žádnou deformaci, jako je například smrštění nebo nafouknutí, a zachovává si dostatečně vysokou stlačitelnou potřebnou pro podání produktu.
2. 2, Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že fyzikálně-chemické vlastnosti uvedeného polypropylenu vyhovují požadavkům stanoveným v Dodatku z roku 1998 k Evropské

   I-»1 ---------; 9 ----CZ 305439 B6
3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že lahvička obsahuje plastovou špičku trysky.
4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že uvedená lahvička má hrdlovou ? část, která obsahuje vnější závitovou část a vnější obrubu, která definuje výpust z lahvičky, a uvedená špička trysky je v kapalinovém styku s uvedenou výpustí uvedené lahvičky a má dávkovači kanálek umožňující, aby kapalina uvnitř uvedené lahvičky prošla ven z výpusti uvedené špičky trysky a uvedené víčko má vnitřní závity pro záběr s vnější závitovou částí uvedené hrdlové části.
5. 5. Způsob podle nároku 3 nebo 4, v y z n a č u j í c í se t í m, že uvedená lahvička je vyrobena z materiálu Appryl® 3020 SM 3 a špička trysky je vyrobena z materiálu Appryl® 3020 SM 3.

   15 6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 3 až 5, vyznačující se tím, že dno lahvičky má konkávní konfiguraci.

   7. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vy z n ač u j í cí se t í m , že tloušťka stěny obalu, zejména lahvičky, je v rozmezí 0,3 mm až 0,6 mm.

   8. Způsob podle nároku 7, v y z n a č u j í c í se t í m, že tloušťka stěny obaluje 0,45 mm.

   9. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že hodnota tlaku se přizpůsobí rozměru obalů, které mají být sterilizovány.

   10. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že uvedená lahvička se naplní tak, že v ní zůstává nějaký vzduch například v horní části lahvičky.
6. 6 výkresů