DE60005817T2 - Verpackung für ein pharmazeutisches produkt und verfahren zum sterilisieren der verpackung - Google Patents

Description

• Die Erfindung bezieht sich auf eine Verpackung für ein pharmazeutisches Produkt, insbesondere eine Tuben- oder eine Tropfflaschenanordnung, die zum Abgeben von Flüssigkeiten, Aerosolen oder Strängen verwendet wird, und ein Verfahren zum Sterilisieren der Verpackung.
• Insbesondere Tropfflaschenanordnungen werden zum Abgeben einer Vielfalt von Flüssigkeiten, typischerweise einen Tropfen auf einmal, verwendet. Zum Beispiel die Abgabe eines flüssigen Reagenz, das in Laboratorien verwendet wird; Augenabgabebehandlung, Ohrenabgabebehandlung, Nasenabgabebehandlung oder in einer beliebigen, anderen Umgebung, in der die Abgabe einer Flüssigkeit in kontrollierten Tropfinkrementen erwünscht ist.
• Eine typische Flaschenanordnung des Standes der Technik umfasst eine Plastikquetschflasche, eine Düsenspitze oder einen Tropfenzählerpfropfen, der durch Einschnappen in der Flasche eingesetzt ist, und eine Kappe oder ein Verschluss, der auf die Flasche geschraubt wird. Flüssigkeit wird in einzelnen Tropfen durch derartiges Zusammendrücken der Flasche, dass Flüssigkeit aus dem Ende der Düsenspitze gedrückt wird, abgegeben. Die Flasche, die Düsenspitze und die Kappe sind aus Polyethylen niedriger Dichte erzeugt, weil dieses Material einen Elastizitätsmodul besitzt, der hoch genug zum Zusammendrücken der zylindrischen Seitenwand der Flasche mit den Fingern ist, was verursacht, dass die Flüssigkeit darin durch einen Durchlass läuft.
• Zum Füllen der Flasche mit einem pharmazeutischen Produkt, insbesondere einer ophthalmischen Flüssigkeit, die die Bedingungen bezüglich der Sterilität erfüllen muss, ist es der Stand der Technik, die Lösung oder die Flüssigkeit, die in die Flaschen gefüllt werden soll, durch Filtration oder Autoklavieren zu filtrieren und zu sterilisieren. Auch die Flaschen, die Düsenspitzen und die Kappen werden sterilisiert, z.B. durch Ethylenoxidbehandlung, UV-, Gamma- oder Elektronenstrahl-Bestrahlung. Das Füllen der Flaschen findet unter aseptischen Raumbedingungen statt. Jedoch wird nach dem Füllen der Flaschen, Einsetzen der Düsenspitze in den Halsabschnitt und Aufschrauben der Kappe auf die Flasche keine weitere Sterilisation durchgeführt werden. Die gefüllten und geschlossenen Flaschen werden aus dem aseptischen Bereich entfernt. Der aseptische Bereich ist normalerweise ein Raum, der unter leichtem Luftüberdruck steht, und der Eingang und der Ausgang des Raumes sind als Schleusen konstruiert.
• Ein pharmazeutisches Produkt, das wie vorstehend oder nachstehend verwendet wird, wird so verstanden, dass es sich insbesondere auf eine pharmazeutische Zusammensetzung bezieht, die bevorzugt eine wässrige und/oder eine nicht wässrige, pharmazeutische Zusammensetzung oder eine Mischung einer nicht wässrigen und einer wässrigen, pharmazeutischen Zusammensetzung ist, die bevorzugt eine flüssige Lösung, ein Gel oder eine Salbe ist, wobei das Pharmazeutikum sich bevorzugt auf eine ophthalmische, Ohren- und/oder nasale Verabreichung bezieht.
• Jedoch erfüllt das Standardverfahren zum Füllen der Flaschen mit pharmazeutischen Substanzen, insbesondere mit ophthalmischen Lösungen und Gelen nicht die European Pharmacopoeia, 3. Ausgabe, (1997), z.B. Seite 283, und/oder die EU-Regelung (Committee of Proprietory Medicinal Products [CPMP], Section 5, Manufacturing Process, Note for Guidance). Gemäß dieser Regelung sollte eine ophthalmische, pharmazeutische Flüssigkeit oder ein Gel in ihrem Endbehälter endsterilisiert werden, um das höchste Niveau steriler Sicherheit zu erreichen, sofern möglich. Aber bei Verwenden eines Autoklavierverfahrens für die Sterilisation, mit einer Temperatur von mindestens 121°C für mindestens 15 min für die Flaschen aus Polyethylen niedriger Dichte, die in der Technik bekannt sind, tritt eine Deformation, z.B. ein Schrumpfen oder ein Aufblasen, auf, und die Flaschen verloren ihre Elastizität, sodass sie beschädigt oder teilweise geschmolzen oder nicht mehr zusammendrückbar sind.
• EP 0 322 134 A beschreibt die Dampfüberdruckendsterilisation einer Blisterverpackung mit einer Polypropylenflasche, die mit einer pharmazeutischen Zusammensetzung gefüllt und mit einer Polypropylenkappe geschlossen ist.
• Die vorliegende Erfindung ist auf die Aufgabe gerichtet, eine pharmazeutische Verpackung, insbesondere eine Flaschenanordnung oder eine Tube, die mit einem pharmazeutischen Produkt, insbesondere einer ophthalmischen Lösung oder Gel, gefüllt ist, anzugeben, die die Erfordernisse der European Pharmacopoeia-Regelung und/oder die EU-Regelung erfüllt, ohne wesentliche Deformation und unter Beibehalten einer ausreichenden Zusammendrückbarkeit zum Abgeben der Flüssigkeit nach den Autoklavierverarbeitungsprozessen.
• Die Erfindung löst dieses Problem mit den in Anspruch 1 angegebenen Merkmalen. Im Hinblick auf weitere, wesentliche Aufbaumerkmale wird auf die abhängigen Ansprüche Bezug genommen.
• Die Verwendung einer speziellen Form von Polypropylen für das Material der Verpackung ermöglicht, die European Pharmacopoeia-Regelung und/oder EU-Regelung zu erfüllen. Verpackungen, die aus einer speziellen Form von Polypropylen erzeugt sind, sind wärmeresistent und behalten ihre Formgebungs- und Zusammendrückeigenschaften nach dem Autoklavierverarbeiten. Deshalb kann der Verbraucher einen einzelnen Tropfen durch Zusammendrücken der Verpackung derart, dass das pharmazeutische Produkt aus der Verpackung gedrückt wird, abgeben. Insbesondere gibt die Erfindung eine Tuben- oder eine Tropfenzählerflaschenanordnung an, mit einer Zusammendrückbarkeit, die hoch genug ist, um eine ophthalmische Lösung oder ein Gel durch Komprimieren der Tube oder der Flasche abzugeben.
• Ein Beispiel der Erfindung ist eine Tropfenzählerflaschenanordnung, die eine Quetschflasche mit einer Düsenspitze, die aufgebaut ist, um innerhalb des Halsabschnitts der Flasche durch Einschnappen eingesetzt zu werden, und einer Kappe, die aufgebaut ist, um über die Düsenspitze zu passen und in einen mit einem Gewinde versehenen Abschnitt des Halsabschnitts einzugreifen. Die Düsenspitze hat einen Durchlass, um dem Fluid innerhalb der Flasche zu ermöglichen, durch einen Auslass abgegeben zu werden. Die Flüssigkeit wird zunächst durch Entfernen der Kappe und dann Zusammendrücken der zylindrischen Seitenwand der Flasche mit den Fingern, was verursacht, dass die Flüssigkeit darin durch den Durchlass läuft, abgegeben. Zu Zwecken der Sicherheit ist die Flaschenanordnung weiter mit entweder einem Schrumpfring oder mit einem Wärmebehandlungsbeständigkeitsring versehen.
• Die Flasche ist aus einer speziellen Form Polypropylen erzeugt, insbesondere einem Polypropylen des Typs Appryl^®3020 SM 3. Im Vergleich zum Stand der Technik besitzt die Flasche eine ähnliche Form, mit der Ausnahme, dass der Boden vorteilhafterweise eine konkave Konfiguration besitzt. Dies dient insbesondere zum Vermeiden einer Deformation, z.B. einer Schrumpfung oder eines Aufblasens der Flasche während der Autoklavierverarbeitung. Aufgrund der konkaven Konfiguration ist der Grad des Druckes, der nötig ist, um die Deformation des Bodens zu verursachen, viel höher. Natürlich können eine andere Einkerbung, Rillen, Schlitze oder Nuten am Boden oder an der Seitenwand eingebaut sein, um der Flasche eine größere Stabilität während des Autoklavierverarbeitens zu geben. Die Düsenspitze ist auch insbesondere aus einer speziellen Form von Polypropylen gebildet, insbesondere einem Polypropylen des Typs Appryl^®3020 SM 3. Es treten während des Autoklavierverarbeitens keine Probleme auf, die Leckprobleme erzeugen könnten. Vielmehr werden durch Verwenden desselben Materials für die Flasche und die Düsenspitze die zwei Komponenten etwas während des Autoklavierverarbeitens zusammen geschmolzen. Außerdem besitzt, da Polypropylen ein ziemlich starres Material ist, und es schwieriger ist, die Düsenspitze in den Halsabschnitt der Flasche durch Einschnappen einzusetzen, die Düsenspitze eine spezielle Konfiguration, um eine gute Dichtung zwischen der Flasche und der Düsenspitze sicherzustellen. Der Dichtungsteil der Düsenspitze, der zum Stecken der Düsenspitze in den Halsabschnitt der Flasche verwendet wird, ist im oberen Teil nahezu zylindrisch geformt, wohingegen der untere Teil die Form eines Kegelschaftes besitzt. Als eine Stoppfläche ist der Dichtungsteil der Düsenspitze mit einem Kragen versehen. Die Kappe ist am Halsabschnitt der Flasche, die externe Gewinde besitzt, mit Gewinde versehen. Die Kappe als der Verschluss der Flaschenanordnung ist insbesondere aus Polyethylen hoher Dichte gebildet, insbesondere aus HDPE GC 7260. Die Kappe könnte auch aus Polypropylen erzeugt sein; jedoch kann in diesem Fall während des Autoklavierverarbeitens ein Verschmelzen zwischen der Düsenspitze und der Kappe auftreten, sodass es ziemlich schwierig ist, die Flasche zu öffnen, oder die Düsenspitze ist nach dem Öffnen der Flasche beschädigt. Falls die Kappe aus einem anderen Material als Polypropylen erzeugt ist, insbesondere aus Polypropylen hoher Dichte, wie beansprucht, kann das Risiko eines Verschmelzens oder anderer Beschädigungen vermieden werden, da diese zwei Materialien einen unterschiedlichen Elastizitätsmodul besitzen. Die Wanddichte der PP-Flasche liegt typischerweise im Bereich von 0,3 mm bis 0,6 mm; bevorzugt 0,45 mm. Falls die Wanddichte zu dünn ist, nimmt dann die Stabilität der Flasche ab. Jedoch, falls die Wanddichte zu dick ist, nimmt dann die Zusammendrückbarkeit der Flasche ab, und die Flasche wird zu starr. In der Tat ist der bevorzugte Wert der Wanddichte geringer als im Vergleich zu den PE-Flaschen des Stands der Technik, sodass viel weniger Material zum Gießen der Flaschen nötig ist, bevorzugt durch einen Spritzgießprozess.
• Wenn sich die Verpackung der vorliegenden Erfindung auf eine Tube bezieht, kann das Material auch eine so genannte laminierte PP-Folie (Mehrfachfolientube) sein, die eine Struktur nach Art eines Sandwichs aufweist. Typischerweise enthält eine derartige laminierte Folie eine oder mehrere Schichten Polypropylen (PP), bevorzugt zwei (z.B. eine obere und eine untere Schicht), und eine oder mehrere Schichten aus Aluminium, bevorzugt eine (z.B. die Mittelschicht). Dieses laminierte Material sorgt typischerweise für eine erhöhte Stabilität.
• Weiter ist es vorteilhaft, das Autoklavierverarbeiten an die PP-Flaschen anzupassen, um Schäden, wie eine Schrumpfung oder ein Aufblasen, zu vermeiden. Nach dem Füllen der Flaschen mit der pharmazeutischen Flüssigkeit oder Gel, insbesondere eine ophthalmische Flüssigkeit oder ein Gel, werden die geschlossenen Flaschen in eine Autoklavierkammer eingebracht. Im Kontext der vorliegenden Erfindung bezeichnet das Füllen der Flaschen typischerweise ein normales Füllen, sodass z.B. im oberen Teil der Flasche etwas Luft verbleiben wird. Da die ganzen Flaschen sterilisiert werden, ist es nicht länger nötig, dass das Füllen und Schließen der Flaschen unter aseptischen Bedingungen stattfinden muss. Wie im Stand der Technik bekannt ist, arbeitet eine derartige Autoklavierkammer mit Dampf. Die Temperatur und der Druck werden in der Kammer als eine Funktion der Zeit betrieben. Die Kammer enthält typischerweise eine oder mehrere Düsen für den Dampfeinlass und typischerweise mehrere Sensoren zum Überwachen der Temperatur. Vorteilhafterweise kann die Temperatur sehr schnell angepasst werden, falls einige Korrekturen nötig wären.
• Weiter ist insbesondere die Kammer mit einer Druckvorrichtung zum Erzeugen eines Gegendrucks in der Autoklavierkammer versehen. Auch der Druck kann sehr schnell angepasst werden, falls einige Korrekturen nötig wären. Bevorzugt wird der Gegendruck elektronisch über eine Computersteuerung geregelt. Dieser Druckaufbau wird vorteilhafterweise zum Vermeiden eines Aufblasens der Flaschen verwendet. Nach dem Einbringen der Flaschen in die Kammer steigt die Temperatur typischerweise von Raumtemperatur auf 121°C, und der Druck steigt typischerweise von Atmosphärendruck auf einen Maximalwert, der für den Sterilisationsprozess charakteristisch ist. Typischerweise hängt die Wahl des Drucks von der Form der Flaschen ab.
• Der angepasste Druck mit einem Wert von 2700 mbar ist für die 5-ml-Flaschen geringer als für die 10-ml-Flaschen mit einem Wert von 3200 mbar. Da die 5-ml-Flaschen im Vergleich zu den 10-ml- Flaschen starrer sind, ist ein geringerer Druckwert notwendig, um das Aufblasen der Flaschen zu vermeiden. Am Beginn des Autoklavierprozesses ist der Anstieg der Temperatur ziemlich steil, während der Druckgradient nahezu konstant bleibt, bis zum Erreichen des Maximalwertes. Während der Sterilisation bleiben die Werte der Temperatur und des Drucks konstant. Nach der Sterilisation nimmt sowohl die Temperatur als auch der Druck kontinuierlich ab. Das Autoklavierverarbeiten benötigt als Ganzes ungefähr 1 h. Nachdem die Raumtemperatur und der Atmosphärendruck wieder erreicht sind, wird die Kammer zum Herausnehmen der sterilisierten Flaschen geöffnet werden.
• Mehrere Testprogramme zeigten, dass nach einer Autoklavierprozedur bei einer Temperatur von 121°C während 20 min mit einer Autoklavierprozedur gemäß der oben beschriebenen, schematischen Darstellungen keine Deformation, z.B. Schrumpfung oder Aufblasen der PP-Flaschenanordnung beobachtet werden konnte. Um typischerweise eine Kompression von 2 mm im Vergleich zu der normalen Abmessung der Flasche zu erreichen, ist typischerweise ein Kraftwert von ungefähr 9 N für eine 5-ml-PP-Flasche nötig. Für eine 10-ml-PP-Flasche ist typischerweise ein Kraftwert von ungefähr 14 N nötig. Zu Vergleichszwecken sollte erwähnt werden, dass PE-Flaschen des Stands der Technik typischerweise eine ähnliche Zusammendrückbarkeit aufweisen, z.B. die 5-ml-PE-Flaschen eine etwas geringere, die 10-ml-PE-Flaschen etwas mehr Kraft. Für den Verbraucher sind diese Werte praktisch äquivalent.
• Weitere Tests bezüglich der Dichtheit der Flaschen vor und nach der Autoklavierprozedur zeigen eine Übereinstimmung mit den Regelungen für Pharmazeutika. Tests bezüglich der O₂-Barriere- und der H₂O-Barriere-Eigenschaften der Flaschen gemäß der Erfindung (trotz dünneren Wänden) nach einer Lagerung unter Spannung während 4 Wochen bei 80°C zeigten keinen Unterschied zu den PE-Flaschen, die aus dem Stand der Technik bekannt sind. Außerdem zeigen Tests in Bezug auf bakterielle Toxizität, dass für die PP-Flaschen keine Toxizität gezeigt werden konnte. Die PE-Flaschen, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, sind typischerweise doppelt so dick, wie die PP-Verpackung (PP-Flaschen) der vorliegenden Erfindung.
• Deshalb gibt die Erfindung eine Verpackung, insbesondere eine Tuben- oder eine Tropfflaschenanordnung für pharmazeutische Produkte an, insbesondere für ophthalmische, pharmazeutische Lösungen und Gele, die als Ganzes nach dem Füllen des Produktes in die Verpackung durch ein Autoklavierverfahren gemäß der vorliegenden Erfindung sterilisiert werden kann. Die Verpackung behält nach der Autoklavierprozedur ihre Zusammendrückbarkeit bei, was für den Verbraucher zum Abgeben, insbesondere einer Lösung oder eines Gels aus der Verpackung, wichtig ist. Außerdem konnte keine Deformation beobachtet werden, nachdem die Verpackung einem Autoklavierverfahren gemäß der Erfindung ausgesetzt wurde. Dies bedeutet, dass eine Verpackung gemäß der Erfindung, insbesondere eine Tropfflaschenanordnung, die mit einer ophthalmischen Lösung, Gel oder Salbe gefüllt ist, die European Pharmacopoeia, 3. Ausgabe (1997), und/oder die oben erwähnte EU-Regelung, erfüllt, was ein höheres Niveau von Sicherheit sicherstellt.
• Zusätzlich weist das PP-Material, das zum Fertigen der Verpackung gemäß der Erfindung verwendet wird, physikochemische Eigenschaften auf, die die Erfordernisse, die im Supplement von 1998 der European Pharmacopoeia, 3. Ausgabe (1997) festgelegt sind, erfüllt. Dies ist insbesondere auf die Additive, die in dem PP-Material gemäß der Erfindung vorhanden sind, anwendbar.

Claims (10)

1. Verfahren zum Herstellen einer sterilisierten, zusammendrückbaren Verpackung für ein pharmazeutisches Produkt, wobei die Verpackung eine Mehrfachfolientube aus einer oder mehrerer Schichten Polypropylen und einer oder mehrerer Schichten Aluminium oder eine Polypropylenflasche mit einer Kappe ist, die aus Polyethylen hoher Dichte besteht, wobei das Verfahren die Schritte umfasst: Anordnen der geschlossenen Verpackung in einer Autoklavierkammer; Einstellen der Temperatur und des Drucks in der Kammer als eine Funktion der Zeit gemäß der Voraussetzungen des Materials der Verpackung, wobei ein Gegendruck in der Kammer erzeugt wird und wobei dies elektronisch über eine Computersteuerung geregelt wird und wobei der Gegendruck eine Deformation der Verpackung vermeidet, sodass die Verpackung nach der Autoklavierverarbeitung von mindestens 121°C und für mindestens 20 min keine Deformation, wie eine Schrumpfung oder ein Aufblasen, zeigt und eine ausreichend hohe Zusammendrückbarkeit beibehält, um das Produkt abzugeben.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die physikochemischen Eigenschaften des Polypropylens die Erfordernisse erfüllt, die im Supplement von 1998 der European Pharmacopoeia, 3. Ausgabe (1997) festgelegt sind.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem die Flasche eine Plastikdüsenspitze umfasst.
4. Verfahren nach Anspruch 3, bei dem die Flasche einen Halsabschnitt besitzt, der einen extern mit einem Gewinde versehenen Abschnitt und einen äußeren Rand umfasst, der einen Auslass der Flasche definiert, und bei dem die Düsenspitze in Fließkontakt mit dem Auslass der Flasche steht und einen Abgabedurchlass besitzt, um der Flüssigkeit innerhalb der Flasche zu ermöglichen, aus einem Auslass der Düsenspitze zu laufen, und wobei die Kappe innere Gewinde zum Eingriff mit dem extern mit einem Gewinde versehenen Abschnitt des Halsabschnitts besitzt.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, bei dem die Flasche aus Appryl^®3020 SM 3 erzeugt ist, und die Düsenspitze aus Appryl^®3020 SM 3 erzeugt ist.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, bei dem der Boden der Flasche eine konkave Konfiguration besitzt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei dem die Wanddicke der Verpackung, insbesondere der Flasche, im Bereich von 0,3 mm bis 0,6 mm liegt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem die Wanddicke der Verpackung 0,45 mm beträgt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei dem der Druckwert an die Größe der zu sterilisierenden Verpackungen angepasst wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei dem die Flasche derart gefüllt wird, dass etwas Luft, beispielsweise im oberen Teil der Flasche, verbleibt.