NO327952B1 - Fremgangsmate for tilvirkning av en sterilisert klembar emballasje for et farmasoytisk produkt - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for tilvirkning av en sterilisert emballasje for et farmasøytisk produkt, spesielt en dråpetellerflaskesammensetning som brukes til å utlevere væsker, aerosoler eller strenger (strings).

Spesielt dråpetellerflaskesammenstillinger brukes til å utlevere en stor variasjon av væsker, typisk en dråpe om gangen. For eksempel utlevering av en flytende reagens-middel brukt til laboratorier, utlevering av øyemedisinering, utlevering av øremedisinering, utlevering av nesemedisingering eller i andre omgivelser der utlevering av en væske i kontrollert dråpeform er ønskelig.

En typisk tidligere kjent flaskesammenstilling omfatter en plastflaske, en dysetupp eller dråpeteller som er snepptilkoblet inn i flasken og hette eller lukking som er gjenget på flasken. Væsken utleveres en dråpe om gangen ved å tømme flasken slik at væske presses ut av enden av dysetuppen. Flasken, dysetuppen og hetten er laget av lavtetthets polyetylen fordi dette materialet har en høy nok elastisitetsmodul for å gjemme de sylindriske sideveggene av flasken med fingrene hvilket forårsaker at væsken sendes gjennom passasjegangen.

For å fylle flasken med et farmasøytisk produkt, spesielt en øyevæske som må oppfylle forhold vedrørende sterilitet, er det kjent teknikk å filtrere og å sterilisere løsningen eller væsken som skal fylles inn i flaskene ved filtrering eller autoklavering. Også flaskene, dysetuppene og hettene steriliseres, for eksempel ved etylenoksidbehandling, UV, gamma- eller elektronstrålestråling. Oppfylling av flaskene finner sted i aseptiske romforhold. Imidlertid, etter oppfyllingen av flaskene, innføring av dysetuppen inn i halsdelen og gjenging av hetten ned på flasken, fortsetter man ikke med mer sterilisering. De oppfylte og lukkede flaskene fjernes fra det aseptiske området. Det aseptiske området er vanligvis et rom som står under noe overskuddslufttrykk og inngangen og utgangen i rommet er konstruert som sluser.

Et farmasøytisk produkt som blir brukt her skal forstås å vedrøre spesielt en farmasøytisk sammensetning, som er fortrinnsvis en vandig og/eller en ikke-vandig farmasøytisk sammensetning til en blanding av en ikke-vandig og vandig farmasøytisk sammensetning, som fortrinnsvis en flytende løsning, en gel eller en salve der de farmasøytiske stoffene fortrinnsvis vedrører en øye-, en øre- og/eller en nesead-ministrering.

Imidlertid tilfredsstiller ikke standardmetoden for oppfylling av flasker med farmasøytiske stoffer, spesielt med øyeløsninger eller geler "European Pharmacopoeia 2, tredje opplag (1997), for eksempel side 283, og/eller EU-reguleringen (Committee of Proprietory Medicinal Products [CPMP], seksjon 5, Manufacturing Process, Note for Guidance). Ifølge denne reguleringen skal farmasøytiske øyevæsker eller -geler steriliseres til slutt i deres endelige beholder for å oppnå det høyeste nivå av steriliseringssikring, når det er mulig. Men det å anvende for steriliseringen auto-klaveringsmetode med en temperatur på minst 121°C i minst 15 minutter for lavtetthets-polyetylenflasker som brukes i kjent teknikk, skjer det formasjon, for eksempel krymping eller oppblåsing og flaskene taper sin elastisitet slik at de blir skadet eller delvis smeltet og ikke lenger er klembare.

EP-A-0322134 beskriver slutt-overtrykks-dampsteriliseringen av en blisteremballasje innbefattende en polypropylen-(heretter også PP)-flaske av klembar type fylt med en farmasøytisk sammensetning. Den beskriver videre at flaskene som skal steriliseres blir fylt for å skape et lite overflyt av den farmasøytiske sammensetningen for å eliminere eventuell innestengt luft i flasken fordi det ville gi et trykk som er større enn overtrykket skapt under dampsteriliseirngssyklusen.

GB-1,244,260 beskriver trykksteirlisering av forseglede fleksible beholdere, spesielt poser for farmasøytiske væsker i en autoklav for dermed å kontrollere den indre temperaturen og trykket i autoklaven i henhold til kravene fra størrelsen og materialet til den fleksible beholderen.

US 43150,744 beskriver en polymer beholder for oksygensensitive flytende farmasøytika, hvilken polymere beholder er forseglet i et gass- og lystett hylster, hvilket hylster er et trekomponent-laminat av nylonaluminiumfolie og polypropylen. US 4,150,744 beskriver (addresses) ikke autoklavering.

Oppfinnelsen tar for seg problemet med å frembringe en farmasøytisk emballasje, spesielt en flaskesammenstilling eller en tube fylt med et farmasøytisk produkt, spesielt en øyeløsning eller -gel, som tilfredsstiller kravene i den europeiske Pharmacopoeia-reguleringen og/eller EU-reguleringen uten noen betydelig deformasjon og bibeholdelse av tilstrekkelig klembarhet for å utlevere væske etter autoklaveringsprotokollene.

Oppfinnelsen løser dette problemet med trekkene angitt i krav 1. Når det gjelder ytterligere betydelige utformingstrekk henvises det til de uselvstendige kravene. Anvendelsen av en spesiell form for polypropylen for materiale i emballasjen gjør det mulig å oppfylle den europeiske Pharmacopoeia-reguleringen og/eller EU-vedtektene. Emballasje laget av en bestemt form for polypropylen er varmemotstandsdyktige og beholder sin form og sine klemmeegenskaper etter autoklaveringsbehandling. Derfor kan forbrukeren enkelt utlevere en dråpe om gangen ved å klemme emballasjen slik at det farmasøytiske produktet presses ut av emballasjen. Spesielt frembringer oppfinnelsen en tube eller en dråpetellerflaskesammenstilling med en høy nok klembarhet for utlevering av en øyeløsning eller gel ved å sammenpresse tuben eller flasken.

Et eksempel på oppfinnelsen er en dråpetellerflaskesammenstilling som omfatter en klemmeflaske som har en dysetupp utformet til å sneppfestes inne i flaskehalsdelen i flasken, og en hette utformet til å passe over dysetuppen og kobles til gjengedelen av halsdelen. Dysetuppen har en passasje som tillater væske i flasken å bli utlevert gjennom utløp. Væsken utleveres ved først å fjerne hetten og så skvise den sylindriske sideveggen av flasken, med fingrene som forårsaker at væsken går gjennom en passasjegang. Av sikkerhetsgrunner er flaskesammenstillingen videre utstyrt med enten en krympekrage eller med en herdemotstandsdyktig (temper resistance) ring.

Flasken lages av en spesiell form for polypropylen, spesielt en polypropylen av typen Appryl 3020 SM 3. I sammenligning med kjent teknikk har flasken en lignende form bortsett fra at bunnen fordelaktig har en konkav konfigurasjon. Dette gjøres spesielt for å unngå deformasjon, for eksempel krymping eller oppblåsing av flasken under autoklaveringsprosessen. På grunn av den konkave konfigurasjonen er trykket som trengs for å forårsake deformering av bunnen mye høyere. Naturligvis kan andre fordypninger, furer, spalter eller sprekker utformes i bunnen eller sideveggen for å gi flasken en større stabilitet under autoklaveringsprosessen. Dysetuppen er også spesielt utformet av en spesifikk form for polypropylen, spesielt en polypropylen av typen Appryl 3020 SM 3. Det oppstår ingen problemer under autoklaveringsprosessen som kan skape lekkasjeproblemer. Ved å bruke det samme materialet for flasken og dysetuppen forsegles de to komponenetene litt sammen under autoklaverings-prosessen. Videre, ettersom polypropylen er et ganske stivt materiale, og det er vanskeligere å sneppfeste dysetuppen inn i halsdelen av flasken, har dysetuppen en spesiell konfigurasjon for å sikre en god tetning mellom flasken og dysetuppen. Forseglingsdelen til dysetuppen som brukes for å stikke dysetuppen inn i halsdelen i flasken er utformet i den øvre delen nesten sylindrisk, mens den nedre delen har form av en avsmalnende del (shank). Som stoppeflate er forseglingsdelen av dysetuppen utstyrt med en krage. Hetten er gjenget på halsdelen i flasken som har ytre gjenger. Hetten som er lukkingen av flaskesammenstillingen, er spesielt utformet av et høytetthetspolyetylen, spesielt HDPE GC 7260. Hetten kan også lages av polypropyelen, imidlertid i dette tilfellet kan det under autoklaverings-prosessen skje en forsegling mellom dysetuppen og hetten, slik at det blir ganske vanskelig å åpne flasken eller dysetuppen skades etter åpning av flasken. Hvis hetten er laget av et annet materiale enn polypropylen, spesielt av høytetthetspoly-etylen, kan risikoen for en tetning eller andre skader unngås ettersom disse to materialene har forskjellige elastisitetsmoduler.

Veggtykkelsen av PP-flasken er typisk i området på 0,3 mm til 0,6 mm, fortrinnsvis 0,45 mm. Hvis veggtykkelsen er for tynn, reduseres stabiliteten av flasken. Imidlertid, hvis veggtykkelsen er for tykk, reduseres klembarheten til flasken og flasken blir for stiv. Faktisk er det slik at den foretrukne verdien for veggtykkelse er lavere enn sammenlignet med de kjente PE-flaskene, slik at det kreves mye mindre material for å støpe flaskene, fortrinnsvis ved en sprøytestøpingsprosess.

Når emballasjen i den foreliggende oppfinnelsen vedrører en tube, kan materialet også være en såkalt laminert PP-folie (polyfolietube) som har en sandwich-type struktur. Typisk inneholder en slik laminert folie ett eller flere lag polypropylen (PP) fortrinnsvis to (for eksempel som et øverste og et nederste lag), og ett eller flere lag aluminium, fortrinnsvis et (for eksempel det midterste laget). Nevnte laminerte materiale frembringer typisk økt stabilitet.

Videre er det fordelaktig å justere autoklaveringsprosessen av PP-flaskene for å unngå skader slik som krymping eller oppblåsing. Etter fylling av flaskene med farmasøytisk væske eller gel, spesielt en øyevæske eller -gel, innføres de lukkede flaskene inn i et autoklaveirngskammer. I den foreliggende oppfinnelsen betegner fyllingen av flaskene typisk en normal oppfylling, slik at det for eksempel i den øvre delen av nevnte flaske vil være noe luft. Ettersom hele flasken vil steriliseres er det ikke lenger nødvendig at oppfyllingen og lukkingen av flasken må finne sted under aseptiske forhold. Som det er kjent fra kjent teknikk, bruker et slikt autoklaveirngskammer damp. Temperaturen og trykket forløper i kammeret som en funksjon av tid. Kammeret inneholder typisk en eller flere dyser for dampinngang og typisk flere sensorer for temperaturovervåking. Det er fordelaktig at temperaturen kan justeres svært hurtig hvis det blir nødvendig å gjøre noen korrigeringer.

Videre er spesielt kammeret utstyrt med en trykkanordning for å skape et mottrykk i autoklaveringskammeret. Også trykket kan justeres svært hurtig hvis det er nødvendig å gjøre korreksjoner. Fortrinnsvis reguleres mottrykket elektronisk via datastyring. Nevnte trykkoppsett brukes fordelaktig for å unngå en oppblåsing av flaskene. En innføring av flaskene inn i kammeret, stiger temperaturen typisk fra romtemperatur til 121°C og trykket stiger typisk fra atmosfærisk trykk til en maksimalverdi som er karakteristisk for steriliseringsprosessen. Typisk vil valget av trykkverdien avhenge av formen av flaskene.

Det justerte trykket med en verdi på 2700 mbar er lavere for 5 ml flaskene enn for 10 ml flaskene med en verdi på 3200 mbar. Ettersom 5 ml flaskene er stivere enn 10 ml flaskene er en lavere trykkverdi nødvendig for å unngå oppblåsing (blowing up) av flaskene. I begynnelsen av autoklaverings-prosessen er økningen i temperaturen ganske bratt, mens trykkradienten forblir nesten konstant opptil den når maksimalverdien. Under steriliseringen forblir verdiene for temperaturen og trykket konstant. Etter steriliseringen reduseres temperaturen og trykket kontinuerlig. Den totale autoklaveringsprosessen tar nesten en time. Etter at romtemperatur og atmosfærisk trykk igjen er nådd, vil kammeret åpnes for å ta ut de steriliserte flaskene.

Flere testprogrammer har vist at etter en autoklaveringsprosedyre med en temperatur på 121°C i løpet av 20 minutter med en autoklaveringsprosedyre i samsvar med det ovenfor beskrevne diagrammet, kan det ikke observeres noen deformasjon, for eksempel krymping eller oppblåsing av PP-flaskesammenstillingene. For å oppnå en typisk kompresjon på 2 mm sammenlignet med de normale dimensjonene til flasken, er det typisk nødvendig med en kraftverdi på omtrent 9 N for en 5 ml PP-flaske. For en 10 ml PP-flaske er det nødvendig med en kraftverdi på omtrent 14 N. For sammenligningsgrunner bør det nevnes at de kjente PE-flaskene fremviser typisk en lignende klembarhet, for eksempel 5 ml PE-flasken noe mindre, 10 ml PE-flasken noe mer kraft. For brukeren er disse verdiene så å si ekvivalente.

Ytterligere tester vedrørende tettheten til flaskene før og etter autoklaveringsprosedyren viser oppfølgelse av reguleringene for farmasøytiske produkter. Tester vedrørende O2-barriereegenskapene og H20-barriereegenskapene til flaskene ifølge oppfinnelsen (til tross for tynnere vegger) etter spenningslagring i 4 uker ved 80°C viser ingen forskjell fra PE-flaskene i kjent teknikk. Vider tester vedrørende bakteriegiftighet viser at det ikke kunne demonstreres noen giftighet for PP-flaskene. PE-flaskene kjent fra tidligere er typisk dobbelt så tykke som PP-emballasjen (PP-flaskene) ifølge den foreliggende oppfinnelsen.

Derfor frembringer oppfinnelsen en emballasje, spesielt en tube eller en dråpetellerflaskesammenstilling, for farmasøytiske produkter, spesielt for farmasøytiske øyeløsninger og -geler som kan steriliseres etter fylling av produktet inn i emballasjen ved en autoklaveirngsprosess i samsvar med oppfinnelsen. Emballasjen beholder sin klembarhet etter autoklaveringsprosedyren, klembarheten er viktig for forbrukeren for å utlevere spesielt en løsning eller gel fra emballasjen. Videre kunne ikke noen deformasjon/formendring observeres etter å ha eksponert nevnte emballasje til en auto-klaveringsprosess i samsvar med oppfinnelsen. Dette betyr at en emballasje i samsvar med oppfinnelsen, spesielt en dråpetellerflaskesammenstilling fylt med en øyeløsning, gel eller salve, tilfredsstiller den Europeiske Pharmacopoeia, tredje utgave (1997), og/eller EU-reguleringen nevnt ovenfor, som sikrer et høyt sikkerhetsnivå.

I tillegg innehar PP-materialet som brukes for fremstilling av emballasjen i samsvar med oppfinnelsen fysikalsk-kjemiske egenskaper som tilfredsstiller kravene i supplementet av 1998 til den Europeiske Pharmacopoeia, tredje opplag (1997). Dette er spesielt anvendbart for tilsetningsstoffene omfattet i PP-materialet i samsvar med oppfinnelsen.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for tilvirkning av en sterilisert klembar emballasje for et farmasøytisk produkt, hvilken emballasje er en polypropylenflaskesammenstilling, hvilken fremgangsmåte innbefatter trinnene: å plassere emballasjen, etter at den har blitt fylt med den farmasøytiske sammensetningen og lukket, i et autoklaveirngskammer, justere temperaturen og trykket i kammeret som en funksjon av tid i samsvar med kravene til materialene i emballasjen, idet et mottrykk dannes i kammeret og idet dette blir regulert elektronisk via datamaskinstyring, og idet mottrykket forårsaker unngåelse av en deformasjon av emballasjen slik at emballasjen, etter en autoklaveirngsprosess på minst 121 °C og med en varighet på minst 20 minutter, ikke oppviser noen deformasjoner slik som krymping eller oppblåsing og beholder en tilstrekkelig høy klembarhet for utlevering av produktet;karakterisert ved at flaskesammenstillingen innbefatter en hette av et materiale som er valgt slik at det har en forskjellig elastisitetsmodul fra materialet til flasken.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at de fysikalske kjemiske egenskapene til polypropylenet oppfyller kravene i supplementet av 1998 til den Europeiske Pharmacopea, tredje utgave (1997).

3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 eller 2, karakterisert ved at flasken innbefatter en plastdysetupp.

4. Fremgangsmåte i henhold til krav 3, karakterisert ved at flasken har en halsdel som innbefatter en ytre gjenget del og en ytre kant som avgrenser et utløp av flasken, og dysetuppen er i fluidkontakt med utløpet til flasken og har en utleveringspassasjegang som tillater væske inne i flasken å passere ut av et utløp i dysetuppen, og hetten har indre gjenger for tilkopling til den ytre gjengede del av halsdelen.

5. Fremgangsmåte i henhold til et hvilket som helst av kravene krav 3 til 4, karakterisert ved at flasken er laget av Appryl®3020 SM 3 og at dysetuppen er laget av Appryl®3020SM 3.

6. Fremgangsmåte i henhold til et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at bunnen av flasken har en konkav konfigurasjon.

7. Fremgangsmåte i henhold til et hvilket som helst av kravene 1 til 6, karakterisert ved at veggtykkelsen til emballasjen, spesielt flasken, er i området 1,3 mm til 0,6 mm.

8. Fremgangsmåte i henhold til krav 7, karakterisert ved at veggtykkelsen til emballasjen er 0,45 mm.

9. Fremgangsmåte i henhold til et hvilket som helst av kravene 1 til 8, karakterisert ved at trykkverdien justeres til størrelsen til emballasjen som skal steriliseres.

10. Fremgangsmåte i henhold til et hvilket som helst av kravene 1 til 9, karakterisert ved at flasken blir fylt slik at litt luft blir igjen for eksempel i den øvre delen av flasken.