DE60026182T2 - Herstellungsverfahren einer sterilisierten Quetschverpackung für ein pharmazeutisches Produkt - Google Patents

Description

• Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer sterilisierten Verpackung für ein pharmazeutisches Produkt, insbesondere zur Herstellung einer Tropfflaschenanordnung, die zur Abgabe von Flüssigkeiten, Aerosolen oder Strängen verwendet wird.
• Tropfflaschenanordnungen werden insbesondere zur Abgabe einer Vielfalt von Flüssigkeiten verwendet, und zwar typischerweise eines Tropfens auf einmal. Die Abgabe eines flüssigen Reagenzes wird beispielsweise angewandt in Laboratorien, zur Medikation von Augen, Ohren, Nase oder irgendeiner sonstigen Umgebung, wo die Abgabe einer Flüssigkeit in kontrollierten Tropfinkrementen erwünscht ist.
• Eine typische Flaschenanordnung des Standes der Technik umfasst eine Plastikquetschflasche, eine Düsenspitze oder einen Tropfer, der durch einen Schnapper in der Flasche eingesetzt ist, und eine Kappe oder einen Verschluss, welcher auf die Flasche geschraubt wird. Von dieser Anordnung wird jeweils ein Tropfen durch derartiges Zusammendrücken der Flasche abgegeben, dass dabei aus dem Ende der Düsenspitze Flüssigkeit gedrückt wird. Die Flasche, die Düsenspitze und die Kappe sind aus Polyethylen niedriger Dichte gefertigt, da dieses Material über einen ausreichend hohen Elastizitätsmodul verfügt, so dass durch Zusammendrücken der zylindrischen Seitenwand der Flasche mit den Fingern die in der Flasche befindliche Flüssigkeit über einen Auslass freigegeben wird.
• Die dem Stand der Technik entsprechende Füllung der Flasche mit einem pharmazeutischen Produkt, insbesondere einer ophthalmischen Flüssigkeit, erfolgt durch Infiltration und Sterilisation der in die Flaschen abzufüllenden Lösung oder Flüssigkeit mittels Filtration oder Autoklavierung. Dabei werden auch die Flaschen, die Düsenspitzen und die Kappen sterilisiert, und zwar beispielsweise durch Behandlung mit Ethylenoxid oder Bestrahlung mit UV-, Gamma- oder Elektronenstrahlen. Die Füllung der Flaschen erfolgt unter aseptischen Raumbedingungen. Nach der Befüllung der Flaschen, dem Einsetzen der Düsenspitze in den Halsabschnitt und dem Aufschrauben der Kappe auf die Flaschen wird keine weitere Sterilisation durchgeführt. Sodann werden die gefüllten und geschlossenen Flaschen aus dem aseptischen Bereich entfernt. Der aseptische Bereich ist normalerweise ein Raum, welcher unter leichtem Luftüberdruck steht, wobei der Eingang und der Ausgang dieses Raumes mit Schleusen versehen ist.
• Unter einem pharmazeutischen Produkt, das wie oben oder im Folgenden angegeben zur Anwendung gelangt, wird insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung verstanden, welche vorzugsweise eine wässrige und/oder nicht wässrige pharmazeutische Zusammensetzung oder eine Mischung hiervon ist und vorzugsweise eine flüssige Lösung, ein Gel oder eine Salbe darstellt, wobei sich dieses Pharmazeutikum vorzugsweise auf die Verabreichung eines Ophthalmikums über die Ohren- und/oder die Nase bezieht.
• Das Standardverfahren zur Befüllung der Flaschen mit pharmazeutischen Substanzen, insbesondere mit ophthalmischen Lösungen und Gelen, entspricht aber nicht der Europäischen Pharmacopöe, 3. Auflage, (1997), beispielsweise Seite 283, und/oder der Regulierung durch die EU (Committee of Proprietary Medicinal Products [CPMP], Section 5, Manufacturing Process, Note for Guidance). Entsprechend dieser Regulierung sollte eine ophthalmische pharmazeutische Flüssigkeit oder ein Gel im Endbehältnis abschließend sterilisiert werden, damit eine höchstmögliche Sterilität sichergestellt ist, sofern dies überhaupt möglich ist. Bei Anwendung einer Autoklavierung zur Sterilisation unter einer Temperatur von wenigstens 121 °C während wenigstens 15 min werden die bekannten Flaschen aus Niederdruckpolyethylen aber deformiert, beispielsweise durch Schrumpfung oder Aufblähung, wodurch die Flaschen ihre Elastizität verlieren und geschädigt oder teilweise geschmolzen werden und sich daher nicht mehr zusammendrücken lassen.
• In EP 0 322 134 A wird eine abschließende Dampfsterilisation unter Überdruck einer Blisterpackung beschrieben, welche eine zusammenquetschbare Flasche aus Polypropylen betrifft (im Folgenden auch als PP bezeichnet), die mit einer pharmazeutischen Zusammensetzung gefüllt ist. Weiter geht daraus hervor, dass die zu sterilisierenden Flaschen derart befüllt werden, dass die pharmazeutische Zusammensetzung leicht überläuft, um hierdurch jeglichen Einschluss an Luft in der Flasche zu eliminieren, was mit dem Aufbau eines höheren Druckes verbunden sein würde, als dies dem während der Sterilisation mit Dampf erzeugten Überlaufen entsprechen würde.
• In GB 1 544 260 A wird eine Drucksterilisation verschlossener flexibler Behältnisse, insbesondere von Säckchen – Sachets – für pharmazeutische Flüssigkeiten in einem Autoklav, beschrieben, um hier durch die Innentemperatur und den Innendruck im Autoklav entsprechend den Bedürfnissen von Größe und Material des flexiblen Behältnisses steuern zu können.
• In US 4 150 744 A wird ein Polymerbehältnis zur Aufnahme sauerstoffsensitiver flüssiger Pharmazeutika beschrieben, das in einer für Gas und Licht impermeablen Hülle versiegelt ist, welche aus einem Laminat aus drei Komponenten und einer Folie aus Nylon und Aluminium sowie Polypropylen besteht. Irgendeine Autoklavierung wird darin aber nicht angesprochen.
• Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist nun die Bereitstellung einer pharmazeutischen Verpackung, insbesondere einer Flaschenanordnung, welche mit einem pharmazeutischen Produkt gefüllt ist, vor allem einer ophthalmischen Lösung oder eines Gels, welches die Vorschriften der Regulierung gemäß der Europäischen Pharmacopöe und/oder der Regulierung durch die EU erfüllt, ohne dass es dabei zu einer signifikanten Deformation kommt und dass dabei eine ausreichende Zusammendrückbarkeit verbleibt, um die Flüssigkeit nach der Autoklavierung freigeben zu können.
• Dieses Problem wird nun erfindungsgemäß durch die im Anspruch 1 angegebenen Merkmale gelöst. Weitere substantielle Konstruktionsmerkmale der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Patentansprüchen.
• Der Einsatz einer speziellen Art an Polypropylen als Material der Verpackung ermöglicht die Erfüllung der Regulierung gemäß der Europäischen Pharmacopöe und/oder der EU Regulierung. Die aus speziellem Polypropylen hergestellten Verpackungen sind wärmebeständig und behalten ihre Form und Zusammendrückbarkeit nach der Autoklavierung. Vom Anwender lässt sich daher durch Zusammendrücken der Verpackung ein einzelner Tropfen an pharmazeutischem Produkt aus der Verpackung ausbringen. Dies wird erfindungsgemäß vor allem durch eine Tropfflasche mit einer so hohen Zusammendrückbarkeit erreicht, dass sich die jeweilige ophthalmische Lösung oder das ophthalmische Gel durch Komprimierung der Flasche abgeben lässt.
• Ein Beispiel für die vorliegende Erfindung ist eine Tropfflaschenanordnung aus einer Quetschflasche mit einer Düsenspitze, die so geformt ist, dass sie in den Halsteil der Flasche einschnappt, und aus einer Kappe, welche so konstruiert ist, dass sie über die Düsenspitze passt und auf den mit einem Gewinde versehenen Halsteil geschraubt werden kann. Die Düsenspitze weist einen Auslass auf, der eine Abgabe von Flüssigkeit aus der Flasche ermöglicht. Zwecks dieser Abgabe von Flüssigkeit wird zunächst die Kappe der Tropfflasche entfernt und dann die zylindrische Seitenwand der Flasche mit den Fingern zusammengedrückt, so dass die Flüssigkeit über den Auslass auslaufen kann. Aus Sicherheitsgründen ist die Flaschenanordnung auch noch mit einem Schrumpfring oder mit einem Temperatur beständigen Ring versehen.
• Die Flasche ist aus einem speziellen Polypropylen hergestellt, insbesondere einem Polypropylen mit der Bezeichnung Appryl^®3020 SM 3. Im Vergleich zum Stand der Technik hat die Flasche zwar eine ähnliche Form, wobei ihr Boden aber zweckmäßigerweise konkav ist. Hierdurch wird insbesondere eine Deformation, beispielsweise eine Schrumpfung oder eine Aufblähung während der Autoklavierung vermieden. Durch die konkave Konfiguration ist der Grad des Druckes viel höher, welcher zur Verursachung einer Deformation des Bodens benötigt wird. Am Boden oder an der Seitenwand können selbstverständlich andere Einkerbungen, Rillen, Schlitze oder Nuten vorgesehen sein, um der Flasche eine größere Stabilität während der Autoklavierung zu verleihen. Die Düsenspitze ist insbesondere ebenfalls aus einer speziellen Form von Polypropylen hergestellt, vor allem einem Polypropylen des Typs Appryl^®3020 SM 3. Es treten während der Autoklavierung keine Probleme auf, die durch ein Leckwerden entstehen könnten. Durch Verwendung desselben Materials für die Flasche und die Düsenspitze werden die beiden Komponenten während der Autoklavierung nämlich sogar etwas miteinander verschmolzen. Polypropylen ist ein ziemlich starres Material und erschwert daher einen Einsatz der Düsenspitze in den Halsabschnitt der Flasche durch Einschnappen, so dass die Düsenspitze speziell konfiguriert sein muss, damit eine gute Dichtung zwischen der Flasche und der Düsenspitze gesichert ist. Das Dichtungsteil der Düsenspitze, welches in den Halbabschnitt der Flasche gesteckt wird, ist im oberen Teil nahezu zylindrisch geformt, hat aber im unteren Teil die Form eines Kegelschaftes. Als Stoppfläche ist das Dichtungsteil der Düsenspitze mit einem Kragen versehen. Die Kappe verfügt über ein Innengewinde zum Eingriff in den mit einem Außengewinde versehenen Halsabschnitt. Die Verschlusskappe der Flaschenanordnung kann zwar ebenfalls aus Polyethylen hergestellt sein, besteht aber vorzugsweise aus einem anderen Material als Polypropylen und/oder einem Material, welches so ausgewählt wird, dass diese beiden Materialien unterschiedliche Elastizitätsmodule aufweisen.
• Die Wandstärke der PP Flasche liegt typischerweise im Bereich von 0,3 mm bis 0,6 mm und beträgt vorzugsweise 0,45 mm. Bei zu dünner Wandstärke verliert die Flasche an Stabilität. Bei zu dicker Wandstärke verliert die Flasche dagegen an Zusammendrückbarkeit und wird zu starr. Vorzugsweise ist die Wandstärke auf jeden Fall niedriger als bei den PE Flaschen des Standes der Technik, so dass wesentlich weniger Material zur Formung der Flaschen benötigt wird, was vorzugsweise durch Spritzgießen geschieht.
• Weiter wird die Autoklavierung in vorteilhafter Weise den PP Flaschen derart angepasst, dass Schäden vermieden werden, wie eine Schrumpfung oder eine Aufblähung. Nach der Befüllung der Flaschen mit dem flüssigen oder gelartigen Pharmazeutikum, insbesondere einem flüssigen oder gelartigen Ophthalmikum, werden die Flaschen verschlossen und in eine Autoklavierkammer gebracht. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung werden die Flaschen typischerweise normal befüllt, so dass beispielsweise im oberen Teil der jeweiligen Flasche etwas Luft verbleibt, was im Gegensatz zum Stand der Technik steht, da hierbei die zu sterilisierenden Flaschen so befüllt werden, dass die darin befindliche pharmazeutische Zusammensetzung etwas überfließt, um hierdurch jeglichen Einschluss von Luft in den Flaschen zu vermeiden. Durch die erfindungsgemäße Sterilisation der ganzen Flaschen ist es daher nicht mehr notwendig, dass die Befüllung und Verschließung unter aseptischen Bedingungen stattfinden muss. Dem Stand der Technik entsprechend arbeitet eine solche Autoklavierkammer mit Dampf. Temperatur und Druck werden in der Kammer als Funktion der Zeit betrieben. Die Kammer enthält typischerweise eine oder mehrere Düsen für den Dampfeinlass und mehrere Sensoren zur Überwachung der Temperatur. Vorteilhafterweise kann die Temperatur sehr schnell angepasst werden, sofern Korrekturen notwendig sein sollten.
• Weiter ist die Kammer insbesondere mit einer Druckvorrichtung zur Erzeugung eines Gegendrucks in der Autoklavierkammer versehen. Auch darin kann der Druck erforderlichenfalls sehr schnell angepasst werden. Vorzugsweise wird der Gegendruck elektronisch über einen Rechner gesteuert. Dieser Druckaufbau dient vorteilhafterweise zur Vermeidung eines Aufblähens der Flaschen. Nach Einbringung der Flaschen in die Kammer erhöht sich die Temperatur typischerweise von Raumtemperatur auf 121 °C und steigt der Druck von Atmosphärendruck auf einen Maximalwert, der für den Sterilisationsprozess charakteristisch ist. Die Wahl des Druckes hängt typischerweise von der Form der Flaschen ab.
• Der eingestellte Druck mit einem Wert von 2700 mbar gilt für die 5 ml Flaschen und ist niedriger als der Wert von 3200 mbar für die 10 ml Flaschen. Die 5 ml Flaschen sind im Vergleich zu den 10 ml Flaschen starrer, so dass hier zur Vermeidung einer Aufblähung der Flaschen ein niedrigerer Druckwert erforderlich ist. Zu Beginn des Autoklavierprozesses steigt die Temperatur ziemlich steil an, während der Druckgradient nahezu solange konstant bleibt, bis der Maximalwert erreicht ist. Im Verlaufe der Sterilisation bleiben die Werte der Temperatur und des Drucks konstant. Nach der Sterilisation kommt es zu einer kontinuierlichen Abnahme sowohl der Temperatur als auch des Drucks. Der Autoklavierprozess dauert insgesamt nahezu 1 h. Nach erneuter Erreichung von Raumtemperatur und Atmosphärendruck wird die Kammer zum Herausnehmen der sterilisierten Flaschen geöffnet.
• Anhand mehrerer Testprogramme hat sich gezeigt, dass nach einem Autoklavierprozess bei einer Temperatur von 121 °C während 20 min gemäß der oben beschriebenen schematischen Darstellungen keine Deformation, beispielsweise keine Schrumpfung oder Aufblähung der PP Flaschenanordnung, beobachtet werden konnte. Zwecks Erzielung von typischerweise einer Kompression von 2 mm ist im Vergleich zur normalen Dimension der Flasche typischerweise ein Kraftwert von etwa 9 N für eine 5 ml PP Flasche notwendig. Für eine 10 ml PP Flasche ist dabei typischerweise ein Kraftwert von etwa 14 N erforderlich. Zu Vergleichszwecken wird auch darauf hingewiesen, dass die dem Stand der Technik entsprechenden PE Flaschen typischerweise eine ähnliche Zusammendrückbarkeit aufweisen, wobei beispielsweise die 5 ml PE Flaschen weniger Kraft und die 10 ml PE Flaschen etwas mehr Kraft erfordern. Für den Verbraucher sind diese Werte aber praktisch äquivalent.
• Weitere Versuche bezüglich der Dichtigkeit der Flaschen vor und nach der Autoklavierung zeigen eine Übereinstimmung mit den Vorschriften für Pharmazeutika. Versuche bezüglich des O₂-Barriere-Verhaltens und des H₂O-Barriere-Verhaltens der erfindungsgemäßen Flaschen haben nach einer Aufbewahrung unter Spannung während 4 Wochen bei 80°C – trotz ihrer dünneren Wände – keinen Unterschied gegenüber PE Flaschen des Standes der Technik gezeigt. Außerdem hat sich bei Versuchen bezüglich der bakteriellen Toxizität ergeben, dass für die PP Flaschen keine Toxizität gefunden werden konnte. Die dem Stand der Technik entsprechenden PE Flaschen sind typischerweise doppelt so dick wie die der vorliegenden Erfindung entsprechenden PP Verpackung (PP-Flaschen).
• Durch die vorliegende Erfindung wird daher eine Verpackung, insbesondere eine Tropfflaschenanordnung für pharmazeutische Produkte, insbesondere für ophthalmische pharmazeutische Lösungen und Gele, bereitgestellt, welche als Ganzes nach der Abfüllung des Produktes in die Verpackung durch eine erfindungsgemäße Autoklavierung sterilisiert werden können. Dabei konnte auch nach einer Autoklavierung der erfindungsgemäßen Verpackung ihre Zusammendrückbarkeit beibehalten werden, was für den Verbraucher zur Abgabe insbesondere einer Lösung oder eines Gels aus der Verpackung wichtig ist. Dabei konnte auch nach einer Autoklavierung der erfindungsgemäßen Verpackung keine Deformation beobachtet werden. Demnach erfüllt eine erfindungsgemäße Verpackung, insbesondere eine Tropfflaschenanordnung, welche mit einer Lösung, einem Gel oder einer Salbe eines Ophthalmikums gefüllt ist, die Vorschriften der Europäischen Pharmacopöe, 3. Auflage (1997), und/oder der oben erwähnten EU Regulierung, so dass hierdurch für ein höheres Ausmaß an Sicherheit gesorgt wird.
• Zugleich verfügt das zur Fertigung der erfindungsgemäßen Verpackung verwendete PP Material über physikochemische Eigenschaften, welche die Erfordernisse erfüllen, wie sie im Ergänzungsbericht 1998 der Europäischen Pharmacopöe, 3. Ausgabe (1997) festgelegt sind. Dies ist vor allem auf die Additive zurückzuführen, welche in dem erfindungsgemäß verwendeten PP Material vorhanden sind.

Claims (10)

1. Verfahren zur Herstellung einer sterilisierten zusammendrückbaren Verpackung für ein pharmazeutisches Produkt, wobei diese Verpackung eine Anordnung aus Polypropylenflaschen ist und dieses Verfahren die folgenden Stufen umfasst: Anordnung der Verpackung nach Befüllung mit der pharmazeutischen Zusammensetzung und Verschließung der Verpackung in einer Autoklavierkammer, Einstellung der Temperatur und des Drucks in dieser Kammer als eine Funktion der Zeit entsprechend der Voraussetzungen für das Material der Verpackung, wobei in der Kammer ein Gegendruck erzeugt und dieser elektronisch durch eine Rechnersteuerung geregelt wird, und wobei der Gegendruck eine Deformation der Verpackung vermeidet, so dass die Verpackung nach einer Autoklavierung bei mindestens 121 °C und für mindestens 20 min keine Deformation, wie keine Schrumpfung oder keine Aufblähung, zeigt und die Verpackung eine ausreichend hohe Zusammendrückbarkeit beibehält, um das Produkt abzugeben, dadurch gekennzeichnet, dass diese Anordnung aus Flaschen eine Kappe enthält, deren Material so ausgewählt ist, dass dieses einen Elastizitätsmodul aufweist, der sich vom Material der Flasche unterscheidet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die physikochemischen Eigenschaften des Polypropylens die Erfordernisse erfüllen, welche in der Ergänzung 1998 der Europäischen Pharmacopöe, 3. Auflage (1997) festgelegt sind.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin die Flasche eine Auslassspitze aus Kunststoff aufweist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, worin die Flasche einen Halsabschnitt besitzt, der einen externen mit einem Gewinde versehenen Abschnitt und einen Außenrand umfasst, welcher einen Auslass der Flasche definiert, die Auslassspitze in Fließkontakt mit dem Auslass der Flasche steht und einen Abgabedurchlass besitzt, so dass die in der Flasche befindliche Flüssigkeit aus dem Auslass der Auslassspitze laufen kann, und wobei die Kappe ein Innengewinde zum Eingriff in den mit einem Außengewinde versehenen Abschnitt des Halsabschnitts aufweist.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, worin die Flasche aus Appryl^® 3020 SM 3 und die Auslassdüse aus Appryl^® 3020 SM 3 hergestellt ist.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin der Boden der Flasche eine konkave Konfiguration aufweist.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin die Wandstärke der Verpackung, insbesondere der Flasche, im Bereich von 0,3 mm bis 0,6 mm liegt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, worin die Wandstärke der Verpackung 0,45 mm beträgt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin die Höhe des Drucks der Größe der zu sterilisierenden Verpackungen angepasst ist.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin die Flasche derart gefüllt wird, dass etwas Luft beispielsweise im oberen Teil der Flasche verbleibt.