ES2208327T3 - Envase para un producto farmaceutico y metodo de esterilizacion de dicho envase. - Google Patents

Abstract

Procedimiento para la fabricación de un envase comprimible esterilizado para un producto farmacéutico, cuyo envase consiste en un tubo de polyfoil constituido por una o más capas de polipropileno y por una o más capas de aluminio, o en un frasco de polipropileno que comprende una caperuza consistente en polietileno de alta densidad, cuyo procedimiento comprende las etapas de: colocar el envase cerrado en una cámara de autoclaveado; ajustar la temperatura y la presión en dicha cámara como una función del tiempo de acuerdo con los requisitos previos del material de dicho envase; en donde se genera una contrapresión en dicha cámara y en donde esta es regulada electrónicamente por medio de un control por ordenador; y en donde dicha contrapresión evita la deformación de dicho envase, de manera que dicho envase, después de un procedimiento de autoclaveado a por lo menos 121º C y durante al menos 20 minutos, no muestra deformación alguna, tal como contracción o hinchamiento, y retiene una capacidad de compresión suficientemente alta para poder dispensar dicho producto.

Description

Envase para un producto farmacéutico y método de esterilización de dicho envase.

La invención se refiere a un envase para un producto farmacéutico, en particular a un tubo o un conjunto de frasco cuentagotas utilizado para dispensar líquidos, aerosoles o cordones, y a un método de esterilización de dicho envase.

En particular, los conjuntos de frascos cuentagotas se emplean para dispensar una variedad de líquidos, habitualmente gota a gota. Por ejemplo, resulta conveniente la dispensación de un reactivo líquido usado en laboratorios, la dispensación de medicación para los ojos, la dispensación de medicación para los oídos, la dispensación de medicación para la nariz o en cualquier otro entorno en donde se desee la dispensación de un líquido en incrementos controlados de tales gotas.

Un conjunto de frasco típico del estado de la técnica comprende un frasco de material plástico comprimible, una punta de boquilla o cuentagotas que se ajusta a presión en el frasco y una caperuza o cierre que se acopla a rosca en el frasco. El líquido es dispensado gota a gota al comprimir el frasco con el fin de obligar al líquido a que salga por el extremo de la punta de la boquilla. El frasco, la punta de la boquilla y la caperuza son de polietileno de baja densidad debido a que este material tiene un módulo de elasticidad suficientemente alto para comprimir la pared lateral cilíndrica del frasco con los dedos del usuario, de manera que el líquido allí presente pase a través de un conducto.

Para rellenar el frasco con un producto farmacéutico, en particular un líquido oftálmico que ha de cumplimentar plenamente las condiciones referentes a esterilidad, el estado de la técnica recoge las operaciones de filtrar y esterilizar la solución o líquido, que deberá introducirse en los frascos, mediante filtración o autoclaveado. Igualmente, se esterilizan los frascos, las puntas de las boquillas y las caperuzas, por ejemplo, mediante tratamiento con óxido de etileno o irradiación con rayos UV, gamma o de electrones. El llenado de los frascos tiene lugar en condiciones ambientales asépticas. Sin embargo, después de llenar los frascos, insertar la punta de la boquilla en la porción de cuello y roscar la caperuza en el frasco, ya no procederá la esterilización adicional. Los frascos llenos y cerrados se retiran de la zona aséptica. La zona aséptica es normalmente una habitación que se encuentra bajo un ligero exceso de presión de aire y la entrada y la salida de la habitación están construidas como compuertas. El término "producto farmacéutico" tal y como se ha utilizado anteriormente o como se utilizará de aquí en adelante, ha de ser entendido como relacionado en particular con una composición farmacéutica, la cual es preferentemente una composición farmacéutica acuosa y/o no acuosa o bien una mezcla de una composición farmacéutica no acuosa y de una composición farmacéutica acuosa, la cual es preferentemente una solución líquida, un gel o un ungüento, en donde el término farmacéutico se refiere preferentemente a una administración oftálmica, óptica y/o nasal.

Sin embargo, el método estándar de rellenar frascos con sustancias farmacéuticas, en particular con soluciones y geles de uso oftálmico, no satisface plenamente la European Pharmacopoeia, 3ª edición (1997), por ejemplo, página 283 y/o el reglamento de la EU (Committee of Proprietory Medicinal Products (CPMP), Sección 5, Manufacturing Process, Note for Guidance). De acuerdo con este reglamento, un líquido o gel farmacéutico de uso oftálmico deberá ser esterilizado finalmente en su recipiente final para conseguir el nivel más alto de seguridad en la esterilidad, siempre que ello sea posible. Sin embargo, el uso en la esterilización de un método de autoclaveado con una temperatura de al menos 121º C durante al menos 15 minutos para los frascos de polietileno de baja densidad conocidos por el estado de la técnica, puede traducirse en una deformación, por ejemplo, contracción o hinchamiento de los frascos y éstos últimos pierden su elasticidad de manera que resultan dañados o parcialmente fundidos y dejan ya de poder ser comprimidos.

La EP-A-0 322 134 describe la esterilización terminal con vapor de agua a sobrepresión de un envase de blisters que comprende un frasco de polipropileno relleno con una composición farmacéutica y cerrado con una caperuza de polipropileno.

La presente invención enfoca el problema de proporcionar un envase farmacéutico, en particular un conjunto de frasco o un tubo lleno con un producto farmacéutico, en particular una solución o gel de uso oftálmico, que satisface los requisitos del reglamento de la European Pharmacopoeia y/o del reglamento de la EU sin que se produzca una deformación importante y conservando la suficiente capacidad de compresión para dispensar el líquido después del procedimiento de autoclaveado.

La invención resuelve este problema con las características indicadas en la reivindicación 1. Con respecto a otras características de diseño importantes, se hace referencia a las reivindicaciones dependientes.

El uso de una forma específica de polipropileno para el material del envase permite satisfacer plenamente el reglamento de la European Pharmacopoeia y/o el reglamento de la EU. Los envases hechos con una forma específica de polipropileno son termo- resistentes y retienen su conformación y sus características de compresión después del procedimiento de autoclaveado. Por tanto, el usuario puede dispensar fácilmente una gota tras otra comprimiendo el envase con el fin de obligar a que el producto farmacéutico salga del envase. En particular, la invención proporciona un tubo o un conjunto de frasco cuentagotas con una capacidad de compresión suficientemente alta para poder dispensar una solución o gel de uso oftálmico mediante la compresión del tubo o del frasco.

Un ejemplo de la invención consiste en un conjunto de frasco cuentagotas que comprende un frasco comprimible que tiene una punta de boquilla diseñada para ajustarse a presión dentro de la porción de cuello del frasco, y una caperuza diseñada para ajustarse sobre la punta de la boquilla y acoplarse con una porción roscada de la porción de cuello. La punta de la boquilla tiene un conducto para que el fluido contenido dentro del frasco pueda ser dispensado a través de una salida. El líquido es dispensado retirando en primer lugar la caperuza y comprimiendo entonces la pared lateral cilíndrica del frasco con los dedos del usuario, de manera que el líquido allí existente pase a través del conducto. Por motivos de seguridad, el conjunto de frasco está provisto además de un collarín de contracción o de un anillo resistentes a las manipulaciones indebidas.

El frasco está hecho de una forma específica de polipropileno, en particular un polipropileno del tipo Appryl®3020 SM3. En comparación con el estado de la técnica, el frasco tiene una forma similar a excepción de que el fondo presenta convenientemente una configuración cóncava. Esto está destinado en particular a evitar la deformación, por ejemplo contracción o hinchamiento, del frasco durante el procedimiento de autoclaveado. Debido a la configuración cóncava, el grado de presión necesaria para causar la deformación del fondo es mucho más alto. Naturalmente, se pueden diseñar otras muescas, acanaladuras, rendijas o ranuras en el fondo o en la pared lateral para que el frasco presente una mayor estabilidad durante el procedimiento de autoclaveado. La punta de la boquilla está formada también particularmente de una forma específica de polipropileno, en particular un polipropileno del tipo Appryl®3020 SM3. En este caso no surgen problemas durante el procedimiento de autoclaveado que pudieran dar lugar a problemas de fugas. En realidad, mediante el uso del mismo material para el frasco y para la punta de la boquilla, los dos componentes quedan sellados al producirse una pequeña mordedura entre ambos durante el procedimiento de autoclaveado. Por otro lado, dado que el polipropileno es un material muy rígido y es más difícil ajustar a presión la punta de la boquilla en la porción de cuello del frasco, la punta de la boquilla presenta una configuración especial para asegurar una buena junta estanca entre el frasco y la punta de la boquilla. La parte de sellado estanco de la punta de la boquilla, usada para adherir la punta de la boquilla en la porción de cuello del frasco, está formada en la parte superior de un modo casi cilíndrico, mientras que la parte inferior presenta la forma de un fuste ahusado. Como una superficie de tope, la parte de sellado estanco de la punta de la boquilla está provista de un collarín. La caperuza es roscada en la porción de cuello del frasco la cual presenta una rosca exterior. La caperuza, como el cierre del conjunto de frasco, está formada particularmente de un polietileno de alta densidad, en particular de HDPE GC 7260. La caperuza podría estar hecha de polipropileno, pero en este caso, durante el procedimiento de autoclaveado, puede presentarse un sellado entre la punta de la boquilla y la caperuza, de manera que resulta muy difícil abrir el frasco, o bien la punta de la boquilla resulta dañada después de la apertura del frasco. En el caso de que la caperuza esté hecha de otro material distinto de polipropileno, en particular de polietileno de alta densidad, como aquí se reivindica, puede evitarse el riesgo de que se produzca un sellado estanco u otros daños dado que estos dos materiales tienen distinto módulo de elasticidad.

El espesor de la pared del frasco de PP es habitualmente del orden de 0,3 a 0,6 mm, preferentemente 0,45 mm. Si el espesor de pared es demasiado pequeño, entonces disminuye la estabilidad del frasco. Sin embargo, si el espesor de la pared es demasiado grande, entonces disminuye la capacidad de compresión del frasco y este se vuelve demasiado rígido. En realidad, el valor preferido del espesor de la pared es más pequeño que en comparación con los frascos de PE del estado de la técnica, de manera que se necesita mucho menos material para moldear los frascos, preferentemente mediante un proceso de moldeo por inyección.

Cuando el envase de la presente invención se refiere a un tubo, el material puede ser también un material conocido como papel laminado de PP (tubo de polyfoil) que exhibe una estructura de tipo emparedado. Normalmente, dicho papel laminado contiene una o más capas de polipropileno (PP), preferentemente dos (por ejemplo, una capa superior y una capa inferior), y una o más capas de aluminio, preferentemente una (por ejemplo, la capa intermedia). Dicho material laminado proporciona normalmente una estabilidad mejorada.

Por otro lado, es conveniente ajustar el procedimiento de autoclaveado a los frascos de PP para evitar daños tales como contracción o hinchamiento. Después de llenar los frascos con el líquido o gel farmacéutico, en particular un líquido o un gel de uso oftálmico, los frascos cerrados se introducen en una cámara de autoclaveado. En el contexto de la presente invención, el llenado de los frascos representa habitualmente un llenado normal, de manera que, por ejemplo, en la parte superior de dicho frasco permanecerá una cierta cantidad de aire. Dado que se esterilizarán los frascos enteros, deja de ser necesario que el llenado y el cierre de los frascos tengan lugar bajo condiciones asépticas. Como es conocido en el estado de la técnica, dicha cámara de autoclaveado trabaja con vapor de agua. La temperatura y la presión operan en la cámara como una función del tiempo. La cámara contiene generalmente una o más boquillas para la admisión de vapor de agua y normalmente varios sensores para controlar la temperatura. Convenientemente, la temperatura puede ser ajustada muy rápidamente en el caso de que fuese necesario efectuar ciertas correcciones.

Además, la cámara está provista de un dispositivo de presión para generar una contrapresión en la cámara de autoclaveado. Igualmente, la presión puede ser ajustada muy rápidamente en el caso de que fuese necesario realizar ciertas correcciones. Con preferencia, la contrapresión es regulada electrónicamente por medio de un control por ordenador. Dicho ajuste de la presión se emplea convenientemente para evitar el hinchamiento de los frascos. Una vez introducidos los frascos en la cámara, la temperatura sube habitualmente desde temperatura ambiente a 121ºC y la presión sube generalmente desde la presión atmosférica hasta un valor máximo que es característico del proceso de esterilización. Habitualmente, la elección del valor de la presión depende de la forma de los frascos.

La presión ajustada con un valor de 2700 mbar es más baja para los frascos de 5 ml que para los frascos de 10 ml con un valor de 3200 mbar. Dado que los frascos de 5 ml son más rígidos en comparación con los frascos de 10 ml, es necesario un valor de presión más bajo para evitar el hinchamiento de los frascos. Al comienzo del proceso de autoclaveado, el incremento de la temperatura es muy brusco, mientras que el gradiente de la presión permanece casi constante hasta alcanzar el valor máximo. Durante la esterilización, los valores de la temperatura y de la presión se mantienen constantes. Después de la esterilización, tanto la temperatura como la presión descienden de forma continua. El procedimiento de autoclaveado en su conjunto dura casi una hora. Después de alcanzar de nuevo la temperatura ambiente y la presión atmosférica, la cámara será abierta para extraer los frascos esterilizados.

Varios programas de ensayo han demostrado que, después de un procedimiento de autoclaveado a una temperatura de 121ºC durante 20 minutos, con un procedimiento de autoclaveado de acuerdo con los diagramas antes descritos no pudo observarse deformación alguna, por ejemplo, contracción o hinchamiento, del conjunto de frasco de PP. Para conseguir normalmente una compresión de 2 mm en comparación con la dimensión normal del frasco, habitualmente es necesario un valor de fuerza de alrededor de 9 N para un frasco de PP de 5 ml. Para un frasco de PP de 10 ml, normalmente se requiere un valor de fuerza de alrededor de 14 N. Con fines comparativos, ha de mencionarse que los frascos de PE del estado de la técnica exhiben habitualmente una capacidad de compresión similar, por ejemplo, ligeramente menor para el frasco de PE de 5 ml y una fuerza muy poco mayor para los frascos de PE de 10 ml. Para el usuario, estos valores son prácticamente equivalentes.

Otros ensayos referentes al espesor de los frascos antes y después del procedimiento de autoclaveado han demostrado estar de acuerdo con los reglamentos existentes para productos farmacéuticos. Los ensayos referentes a las propiedades de barrera al O_{2} y de barrera al H_{2}O de los frascos de acuerdo con la invención (a pesar de tener paredes más delgadas) después del almacenamiento bajo tensión durante 4 semanas a 80ºC, no mostraron diferencia alguna respecto a los frascos de PE conocidos por el estado de la técnica. Además, los ensayos con respecto a la toxicidad bacteriana han demostrado que no pudo ponerse de manifiesto toxicidad alguna para los frascos de PP. Los frascos de PE conocidos por el estado de la técnica presentan habitualmente un espesor doble que el envase de PP (frascos de PP) de la presente invención.

Por tanto, la invención proporciona un envase, en particular un tubo o un conjunto de frasco cuentagotas, para productos farmacéuticos, en especial para soluciones y geles de uso oftálmico, que puede ser esterilizado como un conjunto, después de introducir el producto en el envase, mediante un procedimiento de autoclaveado según la invención. El envase conserva, después del procedimiento de autoclaveado, su capacidad de compresión, lo cual es importante para el usuario que dispensa especialmente una solución o gel a partir del envase. Por otro lado, no pudo observarse deformación alguna después de exponer dicho envase a un procedimiento de autoclaveado según la invención. Esto significa que un envase según la invención, en especial un conjunto de frasco cuentagotas lleno de una solución, gel o ungüento de uso oftálmico, satisface plenamente los reglamentos de la European Pharmacopoeia, 3ª edición (1997) y/o de la EU antes mencionados, los cuales tienen por objeto garantizar un mayor nivel de seguridad.

Además, el material de PP usado para la fabricación del envase según la invención exhibe propiedades físico-químicas que satisfacen los requisitos contemplados en el suplemento de 1998 de la European Pharmacopoeia, 3ª edición (1997). Este es de una aplicación particular a los aditivos incluidos en el material de PP de acuerdo con la invención.

Claims (10)

1. Procedimiento para la fabricación de un envase comprimible esterilizado para un producto farmacéutico, cuyo envase consiste en un tubo de polyfoil constituido por una o más capas de polipropileno y por una o más capas de aluminio, o en un frasco de polipropileno que comprende una caperuza consistente en polietileno de alta densidad, cuyo procedimiento comprende las etapas de:

colocar el envase cerrado en una cámara de autoclaveado;

ajustar la temperatura y la presión en dicha cámara como una función del tiempo de acuerdo con los requisitos previos del material de dicho envase;

en donde se genera una contrapresión en dicha cámara y en donde esta es regulada electrónicamente por medio de un control por ordenador; y

en donde dicha contrapresión evita la deformación de dicho envase, de manera que dicho envase, después de un procedimiento de autoclaveado a por lo menos 121º C y durante al menos 20 minutos, no muestra deformación alguna, tal como contracción o hinchamiento, y retiene una capacidad de compresión suficientemente alta para poder dispensar dicho producto.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde las propiedades físico- químicas de dicho polipropileno satisfacen los requisitos recogidos en el suplemento de 1998 de la European Pharmacopoeia, 3ª edición (1997).

3. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, en donde dicho frasco comprende una punta de boquilla de material plástico.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, en donde dicho frasco tiene una porción de cuello que incluye una porción roscada exteriormente y un reborde exterior que define una salida del frasco, y en donde dicha punta de la boquilla se encuentra en contacto fluídico con dicha salida del frasco y tiene un conducto de dispensación para permitir que el líquido existente dentro de dicho frasco pueda salir por la salida de la punta de dicha boquilla, y en donde dicha caperuza tiene una rosca interna para acoplarse con la porción roscada exteriormente de dicha porción de cuello.

5. Procedimiento según la reivindicación 3 o 4, en donde dicho frasco está hecho de material Appryl®3020 SM 3 y la punta de la boquilla está hecha de material Appryl®3020 SM 3.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde el fondo del frasco tiene una configuración cóncava.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el espesor de la pared del envase, particularmente del frasco, es del orden de 0,3 mm a 0,6 mm.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, en donde el espesor de la pared del envase es de 0,45 mm.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el valor de la presión se ajusta con respecto al tamaño de los envases que han de ser esterilizados.

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde dicho frasco se llena de tal manera que permanezca cierta cantidad de aire en el mismo, por ejemplo, en la parte superior de dicho frasco.