HU229782B1 - Process for manufacturing a sterilized squeezable package for a pharmaceutical product - Google Patents

Description

Eljárás sterilizált összenyomható csomagolás előállítására gyógyászati termékhez

A találmány tárgya csomagolás gyógyászati termékek számára, előnyösen tubus vagy csepegtető feltéttel ellátott flakon folyadékok vagy aeroszolok adagoláséhoz.

Az előnyös, csepegtető feltéttel ellátott flakon különféle folyadékok adagolására, jellemzően eseppenként történő adagolására alkalmazható. Az adagolás például laboré tóriumokban használt folyékony reagensek, szemészeti vagy fülészeti készítmények adagolására, orrba juttatandó készítmények és más olyan készítmények adagolására vonatkozik, ahol a folyadékot szabályozott csepegtetéssel kell adagolni.

A technika állásához tartozó, feltéttel ellátott flakon egy összenyomható műanyag flakonból, egy csovégböl vagy csepegtető feltétből, amely szorosan illeszkedik a flakonba, és egy sapkából vagy záróvégből áll, amely a flakonra csavarható. A folyadék a flakon megnyomásával eseppenként adagolható, mivel igy a folyadék a csepegtető feltéten át kinyomódik, A flakon, a csepegtető feltét és a sapka kis sűrűségű polietilénből készüli a továbbiakban a polietilén helyett a PE rövidítést ís használjuk), mert ennek az anyagnak a rugalmassági modulusza elég nagy ahhoz, hogy ha a flakon hengeres oldalfalát újjal megnyomjuk, az edényben levő folyadék áthaladjon a feltét kifolyócsövén.

A gyógyászati termékeknek, előnyösen a szemgyógyászati folyadékoknak meg kell felelniük a sterilitási követelményeknek, ezért ezeket az oldatokat vagy folyadékokat a technika állása szerint szűrni és autoklávozássai sterilizálni kell ahhoz, hogy a flakonba tölthessük. A flakont, a csepegtető feltétet és a sapkát is sterilizálni kell, például etllénoxidos kezeléssel vagy ultraibolya-, gamma- vagy elektronsugárzással. A fiakonok megtöltése aszeptikus térben történik. Azután, hogy a flakont megtöltik, a csepegtető feltétet az edény nyakába illesztik, és a sapkát az edényre csavarják, már nem végeznek további sterilizálást. A megtöltött és lezárt flakonokat eltávolítják az aszeptikus térből. Az aszeptikus tér általában olyan helyiség, amelyben csekély levegő-túlnyomás uralkodik, és a helyiség bemente és kimenete zsilipéivé van,

Gyógyászati terméken a fentiekben és az alábbiakban előnyösen olyan gyógyászati készítményt értünk, amely vizes és/vagy nemvizes gyógyászati készítmény vagy nentvízes és vizes győgyá-szati készítmények elegye, amely előnyösen folyékony oldat, gél vagy kenőcs, ahol a gyógyászati megjelölés előnyösen szemészeti, fülészeti és/vagy orron át alkalmazható készítményre vonatkozik,

A flakonok gyógyászati anyagokkal, különösen szemészeti oldatokkal és gélekkel való töltésének standard módszerei nem felelnek meg a European Pharmacopoeia (3. kiadás, 19971

283, oldalán található előírásoknak és/vagy az Eü szabályozásoknak íCommittee of Proprietory flcinal Products (CPMP), Section 5, Manuíacturing Process, Nóta for Guídanoe], Ezen szabályozás szerint a szemgyógyászafi folyadékot vagy gélt a tárolásra szolgáló edényben sterilizálni kell, azért, hogy a lehető legnagyobb fokú sterilitást biztosítsuk. Ha azonban a sterilizálást autokíávban végezzük legalább 121'^JC-on ás legalább 15 percig, a technika állása szerinti kis sűrűségű polietilén flakon deformálódik, például zsugorodik vagy felfúvódik, és a flakon elveszti rugalmasságát, megsérül, részben megolvad, és többé már nem lesz összenyomható.

Az EP-A-0 322 134 sz. közzétételi irat egy büszter csomagolás végső, túlnyomáson végzett gőz-sterilizálását, melynek során polipropilénből fe továbbiakban PP le) készült összenyomható, gyógyszerrel töltött flakont alkalmaznak. A dokumentum lelne, hogy a sterilizálandó flakonok oly módon vannak megtöltve, hogy a gyógyszerkészítmény enyhén túlfolyik, ezáltal megakadályozzák, hogy a flakonban levegő-zárvány maradjon vissza, mivel az nagyobb nyomást okozna, mint amennyi a gőz-sterilizálási ciklus során keletkezne.

A GB-l,544,260 sz, szabadalmi leírás lezárt flexibilis tartályok, különösen gyógyászati folyadékok tárolására alkalmazott zacskók nyomás alatti sterilizálását ismerteti autokíávban, ily módon szabályozva az autokíávban a belső hőmérsékletet és nyomást, a flexibilis fertály méretétől és anyagától függően.

Az US 4.150,744 sz, szabadalmi leírás polimer tartályt ismertet oxigén-érzékeny folyékony gyógyszerek számára, ahol a polimer tartályt egy gázt és fényt át nem eresztő borítékba zárják, amely boríték egy három-rétegű, nyion-aíuminiumfóíia és PP lammétum. Ez a leírás nem fesz említést autokíávozásrói.

A találmány célja, hogy olyan gyógyászat; csomagolást, előnyösen csepegtető feltéttel ellátott flakont vagy tubust bocsássunk rendelkezésre, amely gyógyászati termékkel, előnyösen szemészeti oldattal vagy géllel ven töltve, és amely megfelel a European Pharmacopoela előírásainak és/vagy az EU szabályozásoknak, mivel az autoklávozás után az edény lényegében nem deformálódik és kellően összenyomható marad ahhoz, hogy a folyadék adagolható legyen.

A találmány megoldja a feladatot az 1. Igénypontban feltüntetett jellemzőkkel. További előnyös kialakítási jellemzőkkel kapcsolatban az aílgénypontokra utalunk.

Azzal, hogy a csomagolás anyagaként egy speciális polipropilént alkalmazunk, a csomagolás megfelel a European Pharmacopoela előírásainak és/vagy az EU szabályozásoknak. A polipropilén e speciális fajtájából készült csomagolások hőállóak és megtartják a tormájukat és összenyomhafóságukat az autoklávozás után, Ezért a fogyasztó a flakon összenyomásával a gyógyászati terméket az flakonból tudja cseppenként adagolni. A találmány előnyösen olyan tubusra vagy csepegtető feltéttel ellátott flakonra vonatkozik, amely kellően összenyomható ahhoz, hogy a szemészeti oldatot vagy gélt a tubus vagy flakon összenyomásával adagolhassuk.

A találmány példája egy csepegtető feltéttel ellátott flakon amely egy összenyomható flakonból, amelyen egy csepegtető feltét van, és a feltét úgy van kialakítva, hogy szorosan 11leszkedjen az edény nyakrészébe, ás egy sapkából áll. amely ágy ven kialakítva, hogy illeszkedjen a csepegtető feltéthez, és van egy menetes része, amely a nyakrészre csavarható. A csepegtető feltétnek van egy kifolyócső része, amelyen át a folyadék kifolyhat a flakonból a nyíláson keresztül, A folyadék adagolása ágy történik, hogy eltávolítjuk a sapkát, ujjal összenyomjuk a flakon hengeres oldalfalát, aminek hatására a folyadék áthalad a kifolyócsövön, Biztonsági célokból a csepegtető feltéttel ellátott edény el van látva egy zsugorodó gallérral vagy hőálló gyűrűvel.

A flakon speciális polipropilénből, előnyösen Appryi '3020 SM 3 típusú polipropilénből készül. A flakon alakja hasonló a technika állása szerinti flakon alakjához, azzal az eltéréssel, hogy a fenék előnyösen konkáv kialakítású, elsősorban az autokíávozás alatti deformálódás, például zsugorodás vagy szétrobbanás elkerülése céljából. A konkáv kialakításnak tulajdoníthatóan az a nyomásérték, amelynél a fenék deformálódik, lényegesen magasabb. Természetesen másféle bordázás, bemélyedés, horony vagy vajat is kialakítható a fenéken vagy az 9 oldalfalon annak érdekében, hogy a flakon az autokíávozás! művelet alatt stabilabb legyen. A csepegtető feltét anyaga is speciális polipropilén, előnyösen Appryi 3020 SM 3. így az autokíávozás! művelet nem okoz olyan problémát, ami szivárgáshoz vezetne, sőt, ha a flakon és a csepegtető feltét anyaga azonos, akkor ezek az autokíávozás alatt egy kicsit össze is tapadnak. A polipropilén eléggé merev anyag, így nehéz a csepegtető feltétet a flakon nyakrészébe szorosan Illeszteni, ezért a csepegtető feltét kialakítása olyan, amely elősegíti, hogy az illeszkedjen a flakonba, A csepegtető feltét Illeszkedő része, ami biztosítja, hogy a csepegtető feltét a flakon nyaki részébe illeszkedjen, a felső részén hengeres, az alsó részén pedig kúpos kialakítású, A csepegtető feltét Illeszkedő része záró felületként el van látva egy gallérral. A sapka a flakon menettel ellátott nyakrészére csavarható. A csepegtető feltéttel ellátott flakon lezárására szolgáló sapka anyaga előnyösen nagy sűrűségű polietilén, különösen HDPE GC 7260 típusú polietilén. A sapka előállítható polipropilénből is, de ebben az esetben előfordulhat, hogy az autokíávozasi művelet közben a csepegtető feltét és a sapka annyira összetapad, hogy utána nehéz kinyitni a flakont, vagy a csepegető feltét megsérül a flakon kinyitása közben. Ha a sapka nem polipropilénből készül, hanem előnyösen nagy sűrűségű polietilénből,, az összetapadás vagy egyéb károsodás veszélye elkerülhető, mert a két anyag rugalmassági moduiusza eltérő.

A polipropilén flakon falvastagsága jellemzően 0,3 mm és 0,3 mm közötti, előnyösen 0,43 mm, Ha a fa! túl vékony, akkor a flakon kevésbé stabil. Ha fal túl vastag, akkor a flakon túlságosan merev, és kevésbé nyomható össze. A falvastagság előnyösen kisebb, mint a technika állásához tartozó polietilén flakonoké, ezért jóval kevesebb anyag kell a flakon öntéséhez, ami előnyösen fröccsöntés,

Az autokíávozasi műveletet előnyösen olyan körülmények között végezzük, hogy a polipropilén fiakonok ne károsodjanak, így ne zsugorodjanak vagy robbanjanak fel. Miután a flakont megtöltöttük a gyógyászati folyadékkal vagy géllel, előnyösen szemészeti folyadékkal vagy géltel, a lezárt flakont autoklávozó kamrába helyezzük. A jelen találmány szerint; flakonok megtöltésén élteiében azt értjük, hogy a flakont a szokásos módon, például úgy töltjük meg, hegy a flakon felső részén marad valamennyi levegő. Minthogy az egész flakont sterilizáljuk, már nincs szükség arra, hogy ez edény töltését és lezárását aszeptikus körülmények között végezzük. Amint az a technika állásából ismert, az autoklávozó kamra gőzzel működik. A kamrában a hőmérséklet és a nyomás időben változik. A kamrában általában egy vagy két gözbevezetö csó és jellemzően több hőmérsékletérzékeiő van, igy a hőmérséklet változása követhető. A hőmérséklet előnyösen nagyon gyorsan beállítható, ha korrekcióra van szükség,

A kamra el van látva olyan szerkezettel, amely ellennyomást hoz létre az autokláv kamrájában. A nyomás is nagyon gyorsan utána állítható, ha korrekcióra van szükség. .Az ellennyomást elektronikusom számitógépes vezérléssel szabályozzuk.. A nyomás beállítása előnyösen arra szolgál, hogy elkerüljük a flakon szétrobbanását. Miután a flakont a kamrába helyeztük, a hőmérséklet általában szobahőmérsékletről l2r‘C-ra, a nyomás pedig általában légköri nyomásról a sterilizálás folyamatára jellemző maximális értékre emelkedik, A nyomásérték megválasztása általában a flakon formájától függ.

Az 5 ml-es flakon esetében 2700 mbar, a 10 ml-es flakon esetében pedig ennél nagyobb, 3200 mbar nyomást alkalmazunk. Mivel az 5 ml-es flakonok merevebbek mint a 10 mlesek, kisebb nyomást kell alkalmazni a flakon szétrobbanásának elkerülésére. Az autoklévozásl művelet elején a hőmérséklet meredeken emelkedik, míg a nyomás gradiens közel éiiandö marad a maximális érték eléréséig, A sterilizálás alatt a nyomás és a hőmérséklet állandó, A sterilizálás befejeződésével a hőmérséklet ée a nyomás is folyamatosan csökken. Az autoklávozás művelete összesen csaknem egy érát vesz igénybe. Miután a kamrában e nyomás elérte a légköri nyomást, e hőmérséklet pedig a szobahőmérsékletet, a kamrát kinyitjuk, és a sterilizált flakonokat kivesszük a kamrából,

Több kísérleti autoklávozási program mutatta, hogy 12ΓΟ~οη 20 percig végezve az autoklávozást a fentiekben leírt autoklávozási program szerint, nem figyelhető meg a polipropilénből készült, csepegtető feltéttel ellátott flakon deformálődasa, azaz zsugorodása vagy szétrobbanása. Ahhoz, hogy egy δ ml-es flakon mérete az eredeti méretnél 2 mm-rel kisebb legyen, általában δ N erő szükséges, 10 ml-es flakon esetében ugyanehhez 14 N erő szükséges, öszszehasonlítás céljából meg kell említenünk, hogy a technika állása szerinti polietilén flakonok ősszenyomhafósága körülbelül azonos, közelebbről az 5 ml-es poüetiiénflakoné valamivel kisebb, a 10 ml-es flakoné valamivel nagyobb a találmány szerinti megfelelő méretű flakonokénál, A fogyasztó szempontjából ez gyakorlatilag nem jelent különbséget.

A flakon záródását autoklávozás előtt és után vizsgálva azt találtuk, hogy a záródás összhangban van a gyógyszerészeti előírásokkal. A találmány szerinti flakont 4 héten át 80Con tároltuk, és az. O₂~ és H₂O-gát vizsgálata azt mutatta, hogy a kapott értékek fa flakon vékonyabb fala ellenére) nem különböznek a technika állásához tartozó polletiiéoflakonra kapott '-γ értékektől A baktérium toxioitásra vonatkozó vizsgálatok szerint a polipropilén flakonok esetében nem mutatható ki toxlcltás. A technika állásához tartozó polietilén flakonok falvastagsága jellemzően kétszerese a találmány szerinti polipropilén csomagolásénak (polipropilén fiakonoEzért a találmány gyógyszerészeti termékekhez, különösen szemgyögyászati Olgátokhoz és gélekhez olyan csomagolást, különösen tubust vagy csepegtető feltéttel ellátott flakont bocsát rendelkezésre, amely a terméknek a csomagolásba való töltése után a találmány szerint egészében autoklávozással sterilizálható, A csomagolás az autoklávozás után is megtartja őszszenyomhatöságát, ami a fogyasztó szempontjából fontos, különösen a folyadéknak vagy a gélnek a csomagolásból vaió adagolásakor, A találmány szerinti autoklávozás után nem figyelhető meg a csomagolás deformációja, Ez azt jelenti, hogy a találmány szerinti csomagolás, különösen a szemgyógyászati oldattal, géllel vagy kenőccsel töltőit, csepegtető feltéttel ellátott flakon megfelel e European Pharmacopeela (3, kiadás, 1997} és vagy a fent említett EU irányelvek előírásainak, ami a biztonság magasabb szintiét jelenti,

A találmány szerinti csomagolás előállításához alkalmazott polipropilén anyag fizikai és kémiai tulajdonságai megfelelnek a European Pharmaoepoeía (3, kiadás, 1997) 1998-ban készült kiegészítésében található előírásoknak. Ez különösen vonatkozik a találmány szerinti polipropilén anyagban levő adalékanyagokra is.

Claims (10)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás sterilizált összenyomható csomagolás előállítására gyógyászati termékhez, ahol a csomagolás egy polipropilén flakon szerkezet, mely a következő lépéseket foglalja magában:

   lezárt csomagolás behelyezése egy autokíávozó kamrába, a kamrában a hőmérséklet és a nyomás időbeli változásának beállítása a csomagolás anyaga által megszabott előfeltételeknek megfelelően, ahol a kamrában ellennyomást hozunk létre, és ezt számítógép segítségével elektronikusan vezéreljük, és az ellennyomás következtében a csomagolás nem deformálódik és nem robban szét, és amely 121°C-on 20 percig autoklávozást végezve nem deformálódik, így zsugorodik vagy szétrobban, és a termék adagolásához kellően összenyomható marad, azzal jellemezve, hogy a flakon elrendezés egy sapkát tartalmaz, melynek rugalmassági modulusa eltér a flakonétól
2. 2. Az 1, igénypont szerinti eljárás, ahol a polipropilén fizikai és kémiai tulajdonságai megfelelnek a European Pbarmacopoela (1997, 3, kiadás) 1998-ban készült kiegészítése szerinti előírásoknak,
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, ahol a flakon egy műanyag csepegtető feltétet tartalmaz.
4. 4. A 3. Igénypont szerinti eljárás, ahol a flakonnak van egy nyakrésze, amelynek van egy kívül menetes része és egy külső karimája, ami meghatározza a flakon nyílását, és egy csepegtető feltét szivárgásmentesen Illeszkedik az edény nyílásához, és rendelkezik egy adagolásra szolgáló kifolyócsővel, amely lehetővé teszi, hogy a flakonban lévő folyadék áthaladjon a csepegtető feltét nyílásán, és a sapka belül menetes, hogy a nyakrész külső menetes részére csatlakoztatható legyen.
5. 5. A 3, vagy 4, igénypont szerinti eljárás, ahol a flakon Appryi 3020 SM 3-bői, a csepegtető feltét Appryl 3020 SM 3-bol készül.
6. 6. A 3-5. igénypontok bármelyik© szerinti eljárás, ahol a flakon fenekének kialakítása konkáv,
7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a csomagolás, különösen a flakon falvastagsága 0,3 és 0,6 mm közötti.
8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a csomagolás falvastagsága 0,45 mm,
9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol az alkalmazott nyomást a sterilizálandó csomagolások méretének megfelelően állítjuk be,
10. 10, Az 1-9. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás., ahol a flakon oly módon van tőit hogy - például a flakon felső részén - valamennyi levegő marad.