PL206463B1 - Sposób sterylizacji ściskanego opakowania wyrobu farmaceutycznego - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu sterylizacji ściskanego opakowania wyrobu farmaceutycznego. Opakowanie ma korzystnie formę tubki lub zespołu butelki z wkraplaczem, stosowanych do dozowania cieczy, aerozoli lub pasm.

W szczególności, zespoły butelek z wkraplaczem używane są do dozowania różnych cieczy, zwykle po jednej kropli. Przykładowo, dozowanie ciekłego odczynnika stosowanego w laboratoriach, dozowanie leku do oczu, dozowanie leku do uszu, dozowanie leku do nosa lub w dowolnym innym środowisku, gdzie pożądane jest dozowanie cieczy kontrolowanymi kroplami.

Typowy znany zespół butelki zawiera zgniataną butelką z tworzywa sztucznego, końcówkę dyszową lub wkraplacz, który jest zatrzaskowo wprowadzony w butelkę oraz zakrywkę lub zamknięcie, które jest nakręcone na gwint butelki. Ciecz dozowana jest po jednej kropli przez ściskanie butelki tak, aby wyciskać ciecz z końca końcówki dyszowej. Butelka, końcówka dyszowa i nakrywka są wykonane z polietylenu o małej gęstoś ci, ponieważ materiał ten ma dość duży moduł sprężystości by przy zgniataniu cylindrycznej ścianki bocznej butelki palcami zawarta w niej ciecz przechodziła przez kanał.

Przy napełnianiu butelki wyrobem farmaceutycznym, zwłaszcza cieczą oftalmiczną, która musi spełniać warunki sterylności, zgodnie z rozwiązaniami ze stanu techniki, filtruje się i sterylizuje roztwór lub ciecz, która ma być wlana do butelek, przez filtrację lub obróbkę w autoklawie. Ponadto butelki, końcówki dyszowe i zakrywki sterylizuje się, np. przez obróbkę tlenkiem etylenu, promieniowaniem ultrafioletowym, promieniowaniem gamma lub wiązką elektronów. Napełnianie butelek przeprowadza się w aseptycznym pomieszczeniu. Jednakże po napełnieniu butelek, wprowadzeniu końcówki dyszowej w szyjkę i nakręceniu zakrywki na gwint butelki nie przeprowadza się już dalszej sterylizacji. Napełnione i zamknięte butelki wyprowadza się z obszaru aseptycznego. Obszarem aseptycznym jest normalnie pomieszczenie, w którym panuje niewielkie nadciśnienie, a wchodzenie i wychodzenie z tego pomieszczenia odbywa się poprzez ś luzy.

Przez produkt farmaceutyczny w niniejszym opisie rozumiana jest zwłaszcza kompozycja farmaceutyczna, która jest korzystnie farmaceutyczną kompozycją wodną i/lub nie wodną lub mieszaniną nie wodnej i wodnej kompozycji farmaceutycznej, która jest korzystnie ciekłym roztworem, żelem lub maścią, przy czym przymiotnik farmaceutyczna oznacza korzystnie podawanie oftalmiczne, do ucha i/lub do nosa.

Jednakże standardowy sposób napełniania butelek substancjami farmaceutycznymi, zwłaszcza oftalmicznymi roztworami i żelami, nie spełnia wymagań Europejskiej Farmakopei, wydanie 3 (1997), np. strona 283, i/lub przepisów Unii Europejskiej (Committee for Proprietory Medicinal Products [CPMP], Section 5, Manufacturing Process, Note for Guidance - Komisja ds. Produktów Medycznych Prawnie Zastrzeżonych (CPMP), rozdział 5, Proces Wytwarzania, Notka Wprowadzająca). Według tych przepisów oftalmiczną farmaceutyczna ciecz lub żel powinny być ostatecznie sterylizowane w swym końcowym pojemniku, by osią gnąć najwyż szy poziom zabezpieczenia przez sterylizację, jeżeli to jest możliwe. Jednakże stosowanie do sterylizacji obróbki w autoklawie w temperaturze co najmniej 121°C przez co najmniej 15 minut wobec znanych butelek z polietylenu o małej gęstości powoduje odkształcenia, przykładowo skurcz lub wydęcie, a butelki tracą swą sprężystość, tak że są one uszkodzone lub częściowo roztopione i nie nadają się do ściskania.

Wynalazek zajmuje się problemem związanym ze sterylizacja opakowania farmaceutycznego, zwłaszcza zespołu butelki lub tubki napełnionej wyrobem farmaceutycznym, zwłaszcza oftalmicznym roztworem lub żelem, która spełnia wymagania Europejskiej Farmakopei i/lub przepisy Unii Europejskiej bez znacznego odkształcenia i z utrzymaniem wystarczających możliwości zgniatania, by dozować ciecz po obróbce w autoklawie.

Przedmiotem wynalazku jest sposób sterylizacji ściskanego opakowania wyrobu farmaceutycznego, stanowiącego tubkę wielowarstwową, utworzoną, z co najmniej jednej warstwy polipropylenu oraz co najmniej jednej warstwy glinu, względnie butelkę polipropylenową zawierającą nakrywkę z materiału, którego moduł sprężystości podłużnej jest różny niż moduł sprężystości podłużnej materiału butelki, w którym zamknięte opakowanie umieszcza się w komorze autoklawu, reguluje się temperaturę i ciśnienie we wspomnianej komorze w funkcji czasu zgodnie ze wstępnymi wymaganiami materiału opakowania, charakteryzujący się tym, że we wspomnianej komorze wytwarza się przeciwciśnienie, regulowane elektronicznie za pomocą sterowania komputerowego, gdzie wspomniane przeciwciśnienie przeciwdziała odkształceniom opakowania, po czym obrabia się opakowanie wyrobu farmaceutycznego w temperaturze równej, co najmniej 121°C przez co najmniej 20 minut w taki sposób, aby w opakowaniu

PL 206 463 B1 nie powstawały odkształcenia takie jak skurcz czy wydęcie, oraz aby została zachowana wysoka zdolność zgniatania wystarczająca do podawania wyrobu.

Korzystnie, wartość ciśnienia reguluje się w zależności od rozmiaru opakowania przeznaczonego do sterylizowania.

Korzystnie, sterylizowana butelka zawiera końcówkę dyszową wykonaną z tworzywa sztucznego.

W szczególnie korzystnym wariancie wynalazku butelkę napeł nia się w taki sposób, aby wewnątrz butelki, przykładowo w górnej części, pozostało powietrze.

Korzystnie, sterylizowana butelka posiada szyjkę, która zawiera część z gwintem zewnętrznym oraz zewnętrzne obrzeże, które tworzy wylot butelki, a wymieniona dyszowa końcówka jest w płynowym kontakcie z wylotem butelki i ma dozujący kanał, umożliwiający przejście cieczy z butelki poprzez wylot dyszowej końcówki, zaś nakrywka ma wewnętrzny gwint współpracujący z zewnętrznie gwintowaną częścią szyjki.

W innym korzystnym wariancie wynalazku sterylizowana butelka ma dno wklęsłe.

Korzystnie, grubość ścianki butelki zawarta jest w zakresie od 0,3 do 0,6 mm.

W szczególnie korzystnym wariancie wynalazku grubość ścianki butelki wynosi 0,45 mm.

Korzystnie, fizykochemiczne właściwości polipropylenu spełniają wymagania określone w dodatku z 1998 r. do Farmakopei Europejskiej, 3 wydanie (1997).

Użycie określonej postaci polipropylenu, jako materiału na opakowanie umożliwia spełnienie wymagań Europejskiej Farmakopei i/lub przepisów Unii Europejskiej. Opakowania wykonane z tej postaci polipropylenu są odporne na wysoką temperaturę i zachowują swój kształt oraz swe właściwości ściskania po obróbce w autoklawie. Użytkownik może, zatem łatwo dozować po jednej kropli ściskając opakowanie tak, aby wyciskać wyrób farmaceutyczny z opakowania. Szczególną postacią wynalazku jest tubka lub zespół butelki z wkraplaczem o wystarczająco wysokiej ściskalności, by dozować roztwór lub żel oftalmiczny przez ściskanie tubki lub butelki. Dalsze szczegóły i zalety wynalazku wynikają z poniższego opisu.

Przykładową realizację wynalazku stanowi sposób sterylizacji zespołu butelki z wkraplaczem, który to zespół zawiera ściskaną butelkę posiadającą dyszową końcówkę wchodzącą zatrzaskowo w szyjkę butelki oraz zakrywkę wchodząc ą na dyszową końcówkę i współpracującą z gwintowaną częścią szyjki. Dyszowa końcówka ma kanał umożliwiający dozowanie płynu zawartego w butelce poprzez wylot. Ciecz jest dozowana przez zdjęcie najpierw zakrywki, a następnie ściśnięcie cylindrycznej bocznej ścianki butelki palcami, na skutek, czego ciecz przechodzi poprzez kanał. Dla bezpieczeństwa zespół butelki jest ponadto wyposażony albo w skurczowy kołnierz, albo w pierścień zabezpieczający przed nieautoryzowaną manipulacją.

Butelka jest wykonana ze określonej postaci polipropylenu, zwłaszcza z polipropylenu Appryl 3020 SM 3. W porównaniu ze stanem techniki butelka ma podobny kształt z tym wyjątkiem, że dno ma korzystnie kształt wklęsły. Ma to na celu zwłaszcza uniknięcie odkształcenia, np. skurczu lub rozdmuchania butelki podczas obróbki w autoklawie. Na skutek wklęsłego kształtu wartość ciśnienia potrzebnego do spowodowania odkształcenia dna jest znacznie większa. Oczywiście, na dnie lub na ściance bocznej mogą być wykonane inne wgłębienia, rowki, szczeliny lub nacięcia, aby spowodować większą stabilność butelki podczas obróbki w autoklawie. Dyszowa końcówka jest również w szczególności wykonana ze specjalnej postaci polipropylenu, zwłaszcza z polipropylenu typu Appryl 3020 SM 3. Podczas obróbki w autoklawie nie występują żadne problemy, które mogłyby spowodować problemy z nieszczelnoś cią . Przez zastosowanie takiego samego materiał u na butelkę i na ko ń cówkę dyszową te dwie części zostają nieco uszczelnione względem siebie podczas obróbki w autoklawie. Ponadto, ponieważ polipropylen jest materiałem dość sztywnym i trudniej jest wpasować zatrzaskowo końcówkę dyszową w szyjkę butelki, końcówka dyszowa ma specjalny kształt, by zapewnić dobre uszczelnienie pomiędzy butelką a końcówką dyszową. Uszczelniająca część końcówki dyszowej użyta do wklejenia końcówki dyszowej w szyjkę butelki ma w górnej części kształt prawie cylindryczny, natomiast w dolnej części ma kształt zwężającego się trzonu. Jako powierzchnia zderzakowa uszczelniającej części dyszowej końcówki przewidziany jest kołnierz. Zakrywka jest nakręcona na szyjkę butelki posiadającą zewnętrzny gwint. Zakrywka, jako zamknięcie zespołu butelki jest wykonana z polietylenu o duż ej gę stoś ci, zwł aszcza HDPE GC 7260. Zakrywka moż e być również wykonana z polipropylenu, jednakże w takim wypadku podczas obróbki w autoklawie może nastąpić połączenie pomiędzy końcówką dyszową a nakrywką, tak że jest dość trudno otworzyć butelkę albo też końcówka dyszowa zostaje uszkodzona przy otwieraniu butelki. Jeżeli zakrywka jest wykonana z innego materiału niż

PL 206 463 B1 polipropylen, zwłaszcza z polietylenu o dużej gęstości, ryzyka połączenia można uniknąć, jeżeli te dwa materiały mają różny moduł sprężystości podłużnej.

Grubość ścianki butelki z polipropylenu jest typowo w zakresie 0,3-0,6 mm, korzystnie 0,45 mm. Jeżeli grubość ścianki jest za mała, wówczas stabilność butelki maleje. Jednakże, jeżeli grubość ścianki jest zbyt duża, wówczas możliwość ściskania butelki zmniejsza się i butelka staje się zbyt sztywna. Faktycznie korzystna wartość grubości ścianki jest mniejsza niż w porównaniu z dotychczasowymi butelkami z polietylenu, tak że potrzeba znacznie mniej materiału do formowania butelek, korzystnie przez formowanie wtryskowe.

Kiedy opakowaniem jest tubka, materiałem może również być tak zwana laminowana folia polipropylenowa (tubka wielowarstwowa) o strukturze sandwiczowej. Zwykle taka folia laminowana zawiera co najmniej jedną warstwę polipropylenu, korzystnie dwie warstwy (np. warstwę górną i warstwę dolną) oraz co najmniej jedną warstwę glinu, korzystnie jedną (np. warstwa środkowa). Taki materiał laminowany zapewnia zwykle większą wytrzymałość.

Ponadto, korzystne jest ustawienie obróbki w autoklawie na butelki z polipropylenu, aby uniknąć uszkodzeń, takich jak skurcz lub rozdęcie. Po napełnieniu butelek farmaceutyczną cieczą lub żelem, zwłaszcza oftalmiczną cieczą lub żelem, zamknięte butelki wprowadza się do komory autoklawu. W kontekś cie niniejszego zgł oszenia napeł nienie butelek oznacza zwykle normalne napeł nienie, takie że przykładowo w górnej części butelki pozostaje nieco powietrza. Ponieważ całe butelki będą sterylizowane, nie ma potrzeby, by napełnianie i zamykanie butelek przeprowadzać w warunkach aseptycznych. Jak to wiadomo ze stanu techniki, taka komora autoklawu działa z parą wodną. Temperatura i ciśnienie w komorze zmieniają się w funkcji czasu. Komora zawiera zwykle jedną lub więcej dysz wlotu pary i zwykle kilka czujników do kontrolowania temperatury. Korzystnie temperaturę można regulować bardzo szybko, jeżeli byłyby potrzebne pewne korekty.

Ponadto, zwłaszcza komora jest wyposażona w urządzenie do wytwarzania przeciwciśnienia w komorze autoklawu. Ciśnienie to może być również bardzo szybko regulowane, gdyby były potrzebne pewne korekty. Korzystnie, przeciwciśnienie jest regulowane elektronicznie poprzez sterowanie komputerowe. Takie ustawianie ciśnienia jest korzystnie stosowane, by zapobiec wydęciu butelek. Po wprowadzeniu butelek do komory temperatura wzrasta zwykle od temperatury pokojowej do 121°C, a ciśnienie wzrasta zwykle od ciśnienia atmosferycznego do maksymalnej wartości, która jest charakterystyczna dla procesu sterylizacji. Zwykle wybór wartości ciśnienia zależy od kształtu butelek.

Ustawione ciśnienie o wartości 0,27 MPa (2700 mbar) jest mniejsze dla butelek 5 ml niż dla butelek 10 ml, gdzie wartość ciśnienia wynosi 0,32 MPa (3200 mbar). Ponieważ butelki 5 ml są sztywniejsze w porównaniu z butelkami 10 ml, potrzebna jest mniejsza wartość ciśnienia, by zapobiec wydęciu butelek. Na początku procesu w autoklawie wzrost temperatury jest dość stromy, natomiast gradient ciśnienia pozostaje prawie stały aż do osiągnięcia wartości maksymalnej. Podczas sterylizacji wartości temperatury i ciśnienia pozostają stałe.

Po sterylizacji zarówno temperatura jak i ciśnienie maleją w sposób ciągły. Obróbka w autoklawie zajmuje prawie jedną godzinę. Po osiągnięciu z powrotem temperatury pokojowej i ciśnienia atmosferycznego komorę otwiera się, aby wyjąć wysterylizowane butelki.

Kilka programów testowych wykazało, że po obróbce w autoklawie w temperaturze 121°C przez 20 minut, gdy procedura obróbki w autoklawie przebiegała według opisanych powyżej wykresów, nie zaobserwowano żadnego odkształcenia, np. skurczu lub wydęcia zespołu butelki z polipropylenu. Aby uzyskać zwykle ściśnięcie 2 mm w porównaniu z normalnym wymiarem butelki, potrzebna jest zwykle siła o wartości około 9 N dla butelki polipropylenowej 5 ml. W wypadku butelki polipropylenowej 10 ml potrzebna jest zwykle siła o wartości około 14 N. Dla celów porównawczych należy wspomnieć, że butelki polietylenowe według stanu techniki wykazują zwykle podobną możliwość zgniatania, np. butelka polietylenowa 5 ml potrzebuje nieco mniejszej, a butelki polietylenowe 10 ml nieco większej siły. Dla użytkownika wartości te są faktycznie równoważne.

Dalsze badania dotyczące szczelności butelek przed i po obróbce w autoklawie wykazują zgodność z przepisami obowiązującymi wobec leków. Badania dotyczące właściwości barierowych opisanych tu butelek wobec tlenu i wody (pomimo cieńszych ścianek) po składowaniu pod naprężeniem przez 4 tygodnie w temperaturze 80°C wykazują brak różnicy wobec butelek polietylenowych znanych ze stanu techniki. Ponadto, badania dotyczące toksyczności bakteryjnej wykazują, że wobec butelek polipropylenowych nie można wykazać żadnej toksyczności. Butelki polietylenowe znane ze stanu techniki są zwykle dwukrotnie grubsze niż opakowanie polipropylenowe (butelki polipropylenowe) według przedmiotowego wynalazku.

PL 206 463 B1

Wynalazek zapewnia, zatem sterylizacje opakowania, zwłaszcza tubki lub zespołu butelki z wkraplaczem, do wyrobów farmaceutycznych, zwłaszcza farmaceutycznych roztworów i żeli oftalmicznych, które może być sterylizowane, jako całość po napełnieniu opakowania wyrobem, poprzez proces obróbki w autoklawie według wynalazku. Opakowanie po obróbce w autoklawie zachowuje swą zdolność zgniatania, co jest ważne dla użytkownika zwłaszcza podczas dozowania roztworu lub żelu z opakowania. Ponadto, po poddaniu takiego opakowania obróbce w autoklawie według wynalazku nie można zaobserwować żadnego odkształcenia. Oznacza to, ze w/w opakowanie zwłaszcza zespół butelki z wkraplaczem, napełnione oftalmicznym roztworem, żelem lub maścią, spełnia wymagania Europejskiej Farmakopei, wydanie 3 (1997), i/lub wymienionych powyżej przepisów Unii Europejskiej, co zapewnia wyższy poziom bezpieczeństwa.

Ponadto, materiał polipropylenowy używany do wytwarzania opisanego tu opakowania ma właściwości fizykochemiczne, które spełniają wymagania podane w suplemencie z 1998 roku do Europejskiej Farmakopei, wydanie 3 (1997). Odnosi się to zwłaszcza do dodatków zawartych w wymienionym wyżej materiale polipropylenowym.

Claims (8)

1. Sposób sterylizacji ściskanego opakowania wyrobu farmaceutycznego, stanowiącego tubkę wielowarstwową, utworzoną, z co najmniej jednej warstwy polipropylenu oraz co najmniej jednej warstwy glinu, względnie butelkę polipropylenową zawierającą nakrywkę z materiału, którego moduł sprężystości podłużnej jest różny niż moduł sprężystości podłużnej materiału butelki, w którym zamknięte opakowanie umieszcza się w komorze autoklawu, reguluje się temperaturę i ciśnienie we wspomnianej komorze w funkcji czasu zgodnie ze wstępnymi wymaganiami materiału opakowania, znamienny tym, że we wspomnianej komorze wytwarza się przeciwciśnienie, regulowane elektronicznie za pomocą sterowania komputerowego, gdzie wspomniane przeciwciśnienie przeciwdziała odkształceniom opakowania, po czym obrabia się opakowanie wyrobu farmaceutycznego w temperaturze równej, co najmniej 121°C, przez co najmniej 20 minut w taki sposób, aby w opakowaniu nie powstawały odkształcenia takie jak skurcz czy wydęcie, oraz aby została zachowana wysoka zdolność zgniatania wystarczająca do podawania wyrobu.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wartość ciśnienia reguluje się w zależności od rozmiaru opakowania przeznaczonego do sterylizowania.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że sterylizowana butelka zawiera końcówkę dyszową wykonaną z tworzywa sztucznego.

4. Sposób według zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, że butelkę napełnia się w taki sposób, aby wewnątrz butelki, przykładowo w górnej części, pozostało powietrze.

5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że sterylizowana butelka posiada szyjkę, która zawiera część z gwintem zewnętrznym oraz zewnętrzne obrzeże, które tworzy wylot butelki, a wymieniona dyszowa końcówka jest w płynowym kontakcie z wylotem butelki i ma dozujący kanał, umożliwiający przejście cieczy z butelki poprzez wylot dyszowej końcówki, zaś nakrywka ma wewnętrzny gwint współpracujący z zewnętrznie gwintowaną częścią szyjki.

5. Sposób według zastrz. 1 albo 3, albo 5, znamienny tym, że sterylizowana butelka ma dno wklęsłe.

7. Sposób według zastrz. 1 albo 3, albo 5, znamienny tym, że grubość ścianki butelki zawarta jest w zakresie od 0,3 do 0,6 mm.

8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że grubość ścianki butelki wynosi 0,45 mm.

9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że fizykochemiczne właściwości polipropylenu spełniają wymagania określone w dodatku z 1998 r. do Farmakopei Europejskiej, 3 wydanie (1997).