ES2258675T3 - Proceso para la fabricacion de un empaque comprimible esteril para un producto farmaceutico. - Google Patents

Abstract

Un proceso para fabricar un empaque comprimible estéril de un producto farmacéutico, dicho empaque siendo un montaje de frasco de polipropileno cuyo proceso comprende las etapas de: colocar el empaque después de haber sido llenado con dicha composición farmacéutica y sellado, en una cámara para autoclavado, ajustar la temperatura y la presión en dicha cámara como una función del tiempo de acuerdo a los prerrequisitos del material de dicho empaque, en donde una presión contraria se genera en dicha cámara y en donde ésta se regula electrónicamente a través de control por computador, y en donde dicha presión contraria evita una deformación de dicho empaque de tal manera que dicho empaque no muestre, después de un proceso de autoclavado de al menos 121°C al menos durante 20 minutos, una deformación tal como encogimiento o soplado y retenga una compresibilidad suficientemente alta con el propósito de dispensar dicho producto; caracterizado porque, dicho montaje de frasco comprende una etapa cuyomaterial se escoge de tal manera que tenga un módulo de elasticidad diferente del material de dicho frasco.

Description

Proceso para la fabricación de un empaque comprimible estéril para un producto farmacéutico.

La invención se relaciona con un proceso para la fabricación de un empaque estéril para un producto farmacéutico, particularmente un montaje de frasco gotero utilizado para dispensar líquidos, aerosoles o cadenas.

Los montajes de frascos goteros son utilizados particularmente para dispensar una variedad de líquidos, típicamente una gota a la vez. Por ejemplo, la dispensación de un reactivo líquido utilizado en laboratorios, la dispensación de un medicamento para los ojos, la dispensación de un medicamento para los oídos, la dispensación de un medicamento para la nariz, o en cualquier otro ambiente en donde se desee la dispensación de un líquido en incrementos controlados de gota.

Un montaje típico de gotero del estado de la técnica comprende un frasco plástico comprimible, una boquilla intercambiable o gotero que se fija a presión al frasco y una tapa o cierre que se enrosca sobre la botella. El líquido se dispensa una gota a la vez cuando se comprime el frasco para forzar el líquido por el extremo de la boquilla intercambiable. El frasco, la boquilla intercambiable y la tapa están hechos de polietileno de baja densidad (también se utiliza la abreviatura PE en vez de polietileno de ahora en adelante) ya que este material tiene un módulo de elasticidad suficientemente alto para comprimir la pared cilíndrica con los dedos lo cual causa que el líquido contenido allí dentro pase a través de un pasadizo.

Para llenar el frasco con un producto farmacéutico, particularmente un líquido oftálmico que deba cumplir con el requisito de esterilidad, es condición del estado de la técnica el filtrar y esterilizar la solución o el líquido que deben introducirse en los frascos por medio de filtración o autoclavado. Así como las botellas, las boquillas intercambiables y las tapas también se esterilizan, por ejemplo por medio de tratamiento con óxido de etileno, radiación UV, gama o haz de electrones. El llenado de los frascos tiene lugar en condiciones de asepsia. Sin embargo, después del llenado de los frascos, la inserción de la boquilla intercambiable en la porción del cuello de los mismos y el roscado de la tapa sobre el frasco no se adelantará con esterilización adicional. Los frascos una vez llenos y tapados se remueven del área aséptica. El área aséptica es normalmente una habitación que permanece bajo un ligero exceso de presión de aire, y la entrada y la salida de la habitación se construyen como compuertas.

Un producto farmacéutico como el utilizado aquí anteriormente o de aquí en adelante, se entiende que se relaciona en particular con una composición farmacéutica, que es preferiblemente una composición farmacéutica acuosa y/o no acuosa o una mezcla de una composición farmacéutica acuosa y una no acuosa, que es preferiblemente una solución líquida, un gel o un ungüento, en donde el producto farmacéutico se relaciona preferiblemente con una administración oftálmica, ótica y/o nasal.

Sin embargo, el método estándar de llenado de frascos con sustancias farmacéuticas, particularmente con solucione oftálmicas y geles, no cumple con la European Pharmacopoeia, 3era edición (1997), por ejemplo la página 283, y/o con la regulación de la UE (Comité de Especialidades Farmacéuticas, CPMP. Sección 5, Proceso de Fabricación. Directriz). De acuerdo con esta regulación, un líquido farmacéutico oftálmico o gel debe ser esterilizado irremediablemente en su contenedor final para lograr el más alto nivel de aseguramiento de la esterilidad posible. Pero por el uso de un método de autoclavado para esterilización con una temperatura de al menos 121ºC al menos durante 15 minutos para los frascos de polietileno de baja densidad conocidos en el estado del arte, ocurre una deformación, por ejemplo encogimiento o soplado, y los frascos han perdido su elasticidad de tal manera que se dañan o se funden parcialmente y no pueden comprimirse más.

EP-A-0 322 describe la esterilización final por vapor sobrepresionado de un empaque tipo blister que comprende un frasco de polipropileno de tipo comprimible (de ahora en adelante PP) lleno con una composición farmacéutica. Enseña además que los frascos que se van a esterilizar se llenan para crear un ligero sobreflujo de la composición farmacéutica con el propósito de eliminar cualquier aire atrapado dentro del frasco ya que produciría una presión mayor a la sobrepresión creada durante el ciclo de esterilización con vapor.

GP-1.544.260 describe la esterilización a presión de contenedores flexibles sellados, en particular bolsitas, para líquidos farmacéuticos en un autoclave, controlando así la temperatura interna y la presión en el autoclave de acuerdo con los requerimientos de tamaño y material del contenedor flexible.

US 4.150.744 describe un vaso polimérico para productos farmacéuticos líquidos sensibles al oxígeno cuyo vaso polimérico se sella en una envoltura impermeable al gas y a la luz, la cual consta de un material laminado de tres componentes que es una hoja delgada de aluminio con nylon y polipropileno. US 4.150.744 no consagra el autoclavado.

La presente invención está encaminada al problema de proveer un empaque farmacéutico, particularmente un montaje de frasco lleno con un producto farmacéutico, particularmente una solución oftálmica o gel, que reúne los requerimientos de las regulaciones de la Farmacopea Europea y/o las regulaciones de la UE sin ninguna deformación significativa y reteniendo una compresibilidad suficiente para dispensar el líquido después de los procedimientos de autoclavado.

La invención resuelve este problema con las características indicadas en la reivindicación 1. Con relación a otros rasgos sustanciales de diseño, se hace referencia a las reivindicaciones dependientes.

El uso de una forma específica de polietileno para el material del empaque permite cumplir las regulaciones de la Farmacopea Europea y/o las regulaciones de la UE. Los empaques elaborados con una forma específica de polipropileno son resistentes al calor y retienen su forma y sus características de compresibilidad después del procedimiento de autoclavado. Por lo tanto, el consumidor puede dispensar fácilmente una gota a la vez comprimiendo el empaque para forzar al producto farmacéutico fuera del empaque. La invención provee particularmente un montaje de frasco gotero con una compresibilidad suficientemente alta para dispensar una solución oftálmica o gel por medio de la compresión de la botella.

Un ejemplo de la invención es un montaje de frasco gotero que comprende un gotero comprimible que tiene una boquilla intercambiable diseñada para fijarse a presión dentro de la porción del cuello del frasco, y una tapa diseñada para fijarse sobre la boquilla intercambiable y ajustarse a una porción roscada de la porción del cuello. La boquilla intercambiable tiene un pasadizo para permitir fluido dentro del frasco para ser dispensado a través de una salida. El líquido se dispensa removiendo primero la tapa y luego comprimiendo la pared lateral cilíndrica del frasco con los dedos lo cual hace que el líquido contenido allí pase a través del pasadizo.

El frasco está hecho de una forma específica de polipropileno, particularmente un polipropileno del tipo Appryl®3020 SM 3. En comparación con el arte previo, el frasco tiene una forma similar con la excepción de que el fondo tiene una configuración convenientemente cóncava. Esto es en particular para evitar la deformación, por ejemplo, encogimiento o soplado, del frasco durante el proceso de autoclavado. Debido a la configuración cóncava, el grado de presión necesario para causar la deformación del fondo es mucho mayor. Naturalmente, pueden diseñarse otras muescas, acanaladuras, ranuras o hendiduras en el fondo o en las paredes laterales para darle al frasco una mayor estabilidad durante el proceso de autoclavado. La boquilla intercambiable también se forma particularmente de una forma específica de polipropileno, particularmente un polipropileno del tipo Appryl®3020 SM 3. No se presentan problemas durante el proceso de autoclavado lo cual podría generar problemas de escapes. En vez de eso, por medio del uso del mismo material para el frasco y para la boquilla intercambiable, los dos componentes se sellan un poco durante el proceso de autoclavado. Además, ya que el polipropileno es un material muy rígido y es más difícil para fijar a presión la boquilla intercambiable dentro de la porción del cuello del frasco, la boquilla intercambiable tiene una configuración especial para asegurar un buen sello entre el frasco y la boquilla intercambiable. La parte de sellamiento de la boquilla intercambiable utilizada para introducir la boquilla intercambiable dentro de la porción del cuello del frasco se forma en la parte superior casi cilíndrica mientras que la parte inferior tiene la forma de un vástago ahusado. Como superficie de bloqueo, se provee a la parte del sellamiento de la boquilla intercambiable con un collar. La tapa se enrosca sobre la porción del cuello del frasco que tiene la rosca externa. La tapa como cierre del ensamblaje del frasco también puede elaborarse de polipropileno, sin embargo, la tapa se elabora preferiblemente de otro material diferente del polipropileno y/o un material escogido de tal manera que esos dos materiales tengan un módulo de elasticidad diferente.

El espesor de la pared del frasco de PP está típicamente en el rango de 0,3 mm a 0,6 mm, preferiblemente 0,45 mm. Si el espesor de la pared es muy delgado, disminuye entonces la estabilidad del frasco. Sin embargo, si el espesor de la pared es muy grueso, entonces la compresibilidad del frasco disminuye y éste se hace muy rígido. En realidad, el valor preferido de espesor de pared es menor en comparación con los frascos de PE del estado de la técnica de modo que se requiere mucho menos material para moldear los frascos, preferiblemente a través de un proceso la inyección de moldeo por inyección.

Además, es conveniente ajustar el proceso de autoclavado a los frascos de PP para evitar daños como el encogimiento y el soplado. Después de llenar los frascos con el líquido o el gel farmacéutico, particularmente un líquido o un gel oftálmico, se introducen los frascos dosificados dentro de una cámara de autoclavado. En el contexto de la presente solicitud, el llenado de los frascos denota típicamente un llenado normal, de tal manera que por ejemplo en la parte superior de dicho frasco permanecerá algo de aire, a diferencia del arte previo en donde los frascos que van a ser esterilizados se llenan para crear un ligero sobreflujo de la composición farmacéutica con el propósito de eliminar cualquier aire atrapado dentro del frasco. Ya que se esterilizarán todas las botellas, ya no es necesario que el llenado y la dosificación de los frascos deban realizarse bajo condiciones asépticas. Como se sabe por el arte previo, tal cámara de autoclavado opera con vapor. La temperatura y la presión corren en la cámara como una función del tiempo. La cámara contiene típicamente una o más boquillas para la entrada e vapor y típicamente varios sensores para hacer seguimiento a la temperatura. Convenientemente, la temperatura puede ajustarse muy rápidamente si algunas modificaciones son necesarias.

Además, particularmente la cámara está provista con un dispositivo de presión para generar una presión contraria en la cámara de autoclavado. La presión también puede ser ajustada muy rápidamente si algunas correcciones son necesarias. Preferiblemente, la presión contraria se regula electrónicamente a través del control de un computador. El establecimiento de dicha presión es utilizada convenientemente para evitar el soplado de los frascos. Después de la introducción de los frascos dentro de la cámara, la temperatura se eleva típicamente desde temperatura ambiente hasta 121ºC, y la presión se eleva típicamente desde la presión atmosférica hasta un valor máximo que es característico para el proceso de esterilización. Típicamente, la escogencia del valor del valor de la presión depende de la forma de los frascos.

La presión ajustada con un valor de 2700 mbar es menor para los frascos de 5 ml que para los frascos de 10 ml con un valor de 3200 mbar. Ya que los frascos de 5 ml son más rígidos en comparación con los frascos de 10 ml, se necesita un valor de presión menor para evitar el soplado de los frascos. Al comienzo del proceso de autoclavado, el incremento de la temperatura es bastante grande, mientras que el gradiente de la presión permanece casi constante hasta alcanzar el valor máximo. Durante la esterilización, los valores de la temperatura y de la presión se mantienen constantes. Después de la esterilización, tanto la temperatura como la presión disminuyen continuamente. El proceso de autoclavado toma en total cerca de una hora. Después de alcanzar nuevamente la temperatura ambiente y la presión atmosférica, se abrirá la cámara para sacar los frascos esterilizados.

Diferentes programas de prueba han mostrado que después de un procedimiento de autoclavado a una temperatura de 121ºC durante 20 minutos, con un procedimiento de autoclavado de acuerdo con los diagramas anteriormente descritos, no se podía observar deformación, por ejemplo encogimiento o soplado del montaje de frasco de PP. Para lograr típicamente una compresión de 2 mm en comparación con la dimensión normal del frasco, se requiere típicamente una potencia con un valor aproximado de 9 N para un frasco de PP de 5 ml. Para un frasco de 10 ml de PP, se requiere un valor típico de potencia aproximadamente 14 N. Para propósitos de comparación debe mencionarse que los frascos de PE del estado de la técnica exhiben típicamente una compresibilidad similar, por ejemplo, el frasco de 5 ml de PE ligeramente menor, los frascos de 10 ml de PE un poco más de potencia. Para el consumidor estos valores son virtualmente equivalentes.

Otras pruebas relacionadas con la liviandad de los frascos, antes y después del procedimiento de autoclavado, muestran estar de acuerdo con las regulaciones para los productos farmacéuticos. Las pruebas relacionadas con las propiedades de barrera de los frascos contra el O_{2} y el H_{2}O de acuerdo a la invención (a pesar de las paredes más delgadas) después de la tensión de almacenamiento durante 4 semanas a 80ºC, no muestra diferencia con los frascos de PE conocidos en el estado de la técnica. Además, las pruebas con relación a toxicidad bacterial muestran que no podría demostrarse toxicidad para los frascos de PP. Las botellas de PE conocidas en el estado de la técnica son típicamente dos veces más gruesas que el empaque de PP (frascos de PP) de la presente invención.

Por lo tanto, la invención provee un empaque, particularmente un montaje de frasco gotero para productos farmacéuticos, especialmente para soluciones farmacéuticas oftálmicas y geles que pueden esterilizarse como un todo después de llenar el producto dentro del empaque por medio de un proceso de autoclavado de acuerdo con la invención. El empaque retiene después del procedimiento de autoclavado su compresibilidad que es importante para el consumidor, especialmente para dispensar una solución o un gel fuera del empaque. Además, no puede observarse deformación después de haber expuesto dicho empaque a un proceso de autoclavado de acuerdo con la invención. Esto significa que un empaque de acuerdo con la invención, especialmente un montaje de frasco gotero lleno con una solución oftálmica, gel o ungüento, cumple con la Farmacopea Europea, 3era edición (1997), y/o la regulación de la UE mencionada anteriormente, que asegura un nivel más alto de seguridad.

Además, el material de PP utilizado para la fabricación del empaque de acuerdo con la invención, exhibe propiedades fisicoquímicas que cumple con los requerimientos establecidos en el suplemento de 1998 de la Farmacopea Europea, 3era edición (1997). Esto es aplicable en particular a los aditivos comprendidos en el material de PP de acuerdo con la invención.

Claims (10)

1. Un proceso para fabricar un empaque comprimible estéril de un producto farmacéutico, dicho empaque siendo un montaje de frasco de polipropileno cuyo proceso comprende las etapas de:

colocar el empaque después de haber sido llenado con dicha composición farmacéutica y sellado, en una cámara para autoclavado,

ajustar la temperatura y la presión en dicha cámara como una función del tiempo de acuerdo a los prerrequisitos del material de dicho empaque,

en donde una presión contraria se genera en dicha cámara y en donde ésta se regula electrónicamente a través de control por computador, y

en donde dicha presión contraria evita una deformación de dicho empaque de tal manera que dicho empaque no muestre, después de un proceso de autoclavado de al menos 121ºC al menos durante 20 minutos, una deformación tal como encogimiento o soplado y retenga una compresibilidad suficientemente alta con el propósito de dispensar dicho producto;

caracterizado porque, dicho montaje de frasco comprende una etapa cuyo material se escoge de tal manera que tenga un módulo de elasticidad diferente del material de dicho frasco.

2. Un proceso de acuerdo a la reivindicación 1, en donde las propiedades fisicoquímicas de dicho polipropileno reúnan los requerimientos establecidos en el suplemento de 1998 de la farmacopea Europea, 3era edición (1997).

3. Un proceso de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2, en donde dicho frasco comprende una boquilla intercambiable plástica.

4. Un proceso de acuerdo a la reivindicación 3, en donde dicho frasco tiene una porción de cuello que incluye una porción roscada externamente y un borde exterior que define un desagüe del frasco, y dicha boquilla intercambiable está en contacto fluido con dicho desagüe de dicho frasco y tiene un pasadizo dispensador para permitir que el líquido contenido dentro de dicho frasco pase a través de la salida de dicha boquilla intercambiable, y dicha etapa tiene una rosca interna para ajustarse con dicha porción roscada externamente de dicha porción de cuello.

5. Un proceso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 3 a 4, en donde dicho frasco está hecho de Appryl®3020 SM 3 y la boquilla intercambiable está hecha de Appryl®3020 SM 3.

6. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el fondo del frasco tiene una configuración cóncava.

7. Un proceso de acuerdo a cualquiera de reivindicaciones 1 a 6, en donde el espesor de la pared del empaque, particularmente del frasco, está en el rango de 0,3 mm a 0,6 mm.

8. Un proceso de acuerdo a la reivindicación 7, en donde el espesor de la pared del empaque es de 0,45 mm.

9. Un proceso de acuerdo a cualquiera de reivindicaciones 1 a 8, en donde el valor de la presión se ajusta al tamaño de los empaques que se van a esterilizar.

10. Un proceso de acuerdo a cualquiera que las reivindicaciones 1 a 9, en donde dicho frasco se llena de tal manera que algo de aire permanezca por ejemplo en la parte superior de dicho frasco.