CZ298427B6 - Tekutý, vuci oxidaci stabilní prostredek na bázi paracetamolu - Google Patents

Tekutý, vuci oxidaci stabilní prostredek na bázi paracetamolu Download PDF

Info

Publication number
CZ298427B6
CZ298427B6 CZ0104898A CZ104898A CZ298427B6 CZ 298427 B6 CZ298427 B6 CZ 298427B6 CZ 0104898 A CZ0104898 A CZ 0104898A CZ 104898 A CZ104898 A CZ 104898A CZ 298427 B6 CZ298427 B6 CZ 298427B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
paracetamol
solution
liquid stable
composition according
acid
Prior art date
Application number
CZ0104898A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ104898A3 (cs
Inventor
Dietlin@Francois
Fredj@Daniéle
Original Assignee
Scr Pharmatop
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9494820&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ298427(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Scr Pharmatop filed Critical Scr Pharmatop
Publication of CZ104898A3 publication Critical patent/CZ104898A3/cs
Publication of CZ298427B6 publication Critical patent/CZ298427B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Tekutý, vuci oxidaci stabilní prostredek na bázi paracetamolu ve vodném rozpouštedle, ve kterém je uvedené vodné rozpouštedlo tvorené vodou nebo smesí na bázi vody a polyolu, nebo ve vode rozpustnéhoalkanolu; pH uvedeného vodného rozpouštedla je prídavkem pufrovacího cinidla upraveno na hodnotu v rozmezí od 4 do 8; a uvedené vodné rozpouštedlo jezbaveno kyslíku probubláváním inertním, ve vode nerozpustným plynem.

Description

Předkládaný vynález se týká stabilních, tekutých analgetických prostředků na bázi paracetamolu, které mohou případně obsahovat další analgetikum.
Dosavadní stav techniky
Je známo již řadu let, a zejména z článku J. E. Fairbrother s názvem Acetaminophen, který byl publikován vAnalytical Profíles of Drug Substances (1974), svazek 3, strana 1- 109, že paracetamol v přítomnosti vlhkosti a tím spíše, je-li uveden do vodného roztoku, může podléhat hydrolýze za vzniku p-aminofenolu, který má schopnost se dále odbourávat na chinonimin. Rychlost odbourávání paracetamolu se zvyšuje s rostoucí teplotou a při vystavení na světlo.
Kromě toho, nestabilita paracetamolu ve vodném roztoku v závislosti na pH roztoku byla již dostatečně popsána v odborné literatuře. Tak například podle článku nazvaného „Stability of aqueous solutions of A-acetyl-p-aminophenol“ (Koshy K. T. a Lach J. I. - J. Pharm. Sci., 50 (1961), 113-118) vykazuje paracetamol ve vodném roztoku určitou nestálost, což je skutečnost, která primárně koreluje s hydrolýzou jak v kyselém, tak i bazickém prostředí. Tento proces odbourávání se minimalizuje při hodnotě pH v blízkosti 6, kdy poločas rozpadu uvedeného produktu dosahuje 21,8 roku při teplotě 25 °C.
Aplikací Arrheniova zákona a znalostí specifické reakční konstanty, jež byla stanovena shora uvedenými autory, bylo předpovězeno, že doba potřebná k 5% snížení koncentrace paracetamolu ve vodném roztoku skladovaném při teplotě 25 °C a optimálním pH činí přibližně 19 měsíců. Kromě hydrolýzy podléhá molekula paracetamolu dalšímu typu rozkladu, který zahrnuje tvorbu chinoniminu, který může snadno polymerovat za vzniku polymerů obsahujících dusík.
Tyto polymery a zejména pak polymery vznikající zN-acetyl p-benzochinoniminu byly dále popsány jakožto toxické metabolity paracetamolu, které jsou vybaveny zejména cytotoxickým a hemolytickým účinkem. Rozklad tohoto metabolitu ve vodném prostředí je ještě složitější a vzniká při něm p-benzochinon a hydrochinon (D. Dahlin, J. Med. Chem. 25 (1982) 885 - 886).
Za současného stavu techniky a s ohledem na požadavky týkající se kvality, které jsou specifické pro farmaceutickou praxi, je tedy stabilita paracetamolu ve vodných roztocích nedostatečná a neumožňuje přípravu injikovatelných tekutých farmaceutických kompozic. V důsledku nebylo dosud dosaženo úspěšné přípravy tekutých farmaceutických prostředků na bázi paracetamolu pro parenterální podávání.
Byla provedena řada pokusů s cílem omezit rozklad paracetamolu ve vodném roztoku. V článku nazvaném Stabilisation by ethylenediamine tetraacetic acid of amid and other groups in drug compound, (Fogg Q. G. a Summan A. M., J. Clin. Pharm. Ther., 17, (1992) 107- 109) je uvedeno, že 0,1% vodný roztok paracetamolu obsahuje po skladování v temnu po dobu 120 dní p-aminofenol, vzniklý hydrolýzou paracetamolu, v množství přibližně 19,8 % výchozí koncentrace paracetamolu. Přidáním EDTA v množství 0,0075 % se sníží uvedený rozklad na úroveň přibližně 7 %. Na druhé straně destilace alkalického roztoku paracetamolu v přítomnosti nebo bez přítomnosti 1000 ppm kyseliny askorbové vede k dosažení koncentrace amoniaku ve výši 14 %. Díky svým vlastnostem je tato kyselina skutečně vhodná pro stabilizaci. Nicméně, roztok paracetamolu s obsahem 1000 ppm kyseliny askorbové, vystavený působení intenzivního světla, produkuje amoniak ve výtěžku 98 %. V kontrastu s tímto faktem přidáním EDTA (0,0075 %) k takovémuto roztoku omezí míru rozkladu, přičemž výtěžek amoniaku v tomto případě nepřesahuje 14 %.
-1 CZ 298427 B6
Přes všechny tyto snahy se nepodařilo připravit tekuté vodné roztoky paracetamolu a zejména pak ne roztoky injikovatelné, jejichž stálost by mohla být garantována.
Podstata vynálezu
Cílem předkládaného vynálezu je vyřešení shora uvedeného problému pohodlným a uspokojivým způsobem. Vynález se tedy týká tekutého, vůči oxidaci stabilního prostředku na bázi paracetamolu ve vodném rozpouštědle, který je charakteristický tím, že uvedené vodné rozpouštědlo je tvořené vodou nebo směsí na bázi vody a polyolu, nebo ve vodě rozpustného alkanolu; tím, že pH uvedeného vodného rozpouštědla je přídavkem pufrovacího činidla upraveno na hodnotu v rozmezí od 4 do 8; a tím, že uvedené vodné rozpouštědlo je zbaveno kyslíku probubláváním inertním, ve vodě nerozpustným plynem. Uvedený prostředek může ve výhodném provedení dále obsahovat protiradikálové činidlo nebo zachycovač volných radikálů. Uvedeným vodným rozpouštědlem pak může být voda nebo vodné směsi s obsahem vody a vícemocný alkohol, jako je polyethylenglykol (PEG) 300, 400, 1000, 1540, 4000 nebo 8000, propylenglykol nebo tetraglykol. Rovněž je možné použít alkanol rozpustný ve vodě, jako na příklad ethanol.
Stabilita těchto vodných roztoků není podmíněna pouze volbou vehikula. Je určována rovněž dalšími parametry, jako je pečlivá úprava hodnoty pH, odstranění kyslíku rozpuštěného ve vehikulu a přidání protiradikálového činidla nebo zachycovače volných radikálů.
Rozpuštěný kyslík se dá snadno odstranit probubláváním inertním plynem, výhodně dusíkem.
Vhodné protiradikálové činidlo je vybráno ze skupiny zahrnující deriváty kyseliny askorbové, organické sloučeniny nesoucí alespoň jednu thiolovou funkční skupinu a polyoly.
Uvedeným derivátem kyseliny askorbové je výhodně kyselina D- nebo L-askorbová, askorbát alkalického kovu, askorbát kovu alkalických zemin nebo ester kyseliny askorbové rozpustný ve vodném médiu.
Uvedeným zachycovačem volných radikálů nesoucím thiolovou funkční skupinu může být organická sloučenina alifatické řady, substituovaná jednou nebo více thiolovými funkčními skupinami, jako je cystein, acetylcystein, kyselina thioglykolová a její soli, kyselina thiomléčná a její soli, dithiothreitol, redukovaný glutathion, thiomočovina, α-thioglycerol, methionin a kyselina merkaptoethansulfonová.
Uvedeným polyolem, který se používá jakožto zachycovač volných radikálů, je výhodně lineární nebo cyklický vícesytný alkohol, jako je mannitol, sorbitol, inositol, izosorbid, glycerol, glukóza a různé propylenglykoly.
Z uvedených zachycovačů volných radikálů, které je třeba použít pro zajištění stability paracetamolu, se jakožto výhodný derivát kyseliny askorbové používá askorbát sodný. Výhodnými organickými sloučeninami nesoucími alespoň jednu thiolovou funkční skupinu jsou cystein, redukovaný glutathion, N-acetylcystein a kyselina merkaptoethansulfonová.
Kombinování několika zachycovačů volných radikálů může být vhodné do té míry, jsou-li rozpustné ve vodě a vzájemně mezi sebou kompatibilní. Obzvláště vhodným zachycovačem volných radikálů je mannitol, glukóza, sorbitol nebo glycerol. Tyto láky mohou být kombinovány bez jakýchkoliv problémů.
Rovněž výhodně se k prostředku podle tohoto vynálezu může přidávat jedno nebo více komplexačních činidel, které zlepšují stabilitu aktivní sloučeniny, protože uvedená aktivní složka je citlivá na přítomnost stopových kovů, které v konečném důsledku zrychlují její rozklad.
-2CZ 298427 B6
Komplexačními činidly jsou například kyselina nitriltrioctová, kyselina ethylendiamintetraoctová, kyselina ethylendiamin-TV, A^-dioctová-V.A^-dipropionová, kyselina ethylendiamintetrafosfonová, kyselina 2,2'-(ethylendiamin)-dimáselná nebo kyselina ethylenglykolbis(diaminoethylether)-V, VA/A-tetraoctová a její vápenatá nebo sodná sůl.
Uvedené komplexační činidlo rovněž komplexuje dvojvazné ionty (mědi, zinku, vápníku), které mohou být v prostředku přítomné a které mají negativní vliv na stárnutí prostředku podle tohoto vynálezu během jeho skladování.
Plynem použitým pro probublávání roztoku za účelem vypuzení kyslíku může být dusík nebo oxid uhličitý nebo inertní plyn. Výhodně se používá dusík.
Izotonicity přípravku může být dosaženo přidáním vhodného množství chloridu sodného, glukózy, levulózy, chloridu draselného, chloridu vápenatého nebo glukonoglukoheptonátu vápenatého nebo směsí těchto sloučenin. Výhodným izotonikem je chlorid sodný.
Pufr, jenž se používá podle tohoto vynálezu, je pufr kompatibilní s parenterálním podáváním lidem, jehož pH se může pohybovat v rozmezí od 4 do 8. Výhodně používanými pufry jsou pufry na bázi octanů nebo fosforečnanů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin. Výhodnějším pufrem je octan/hydrogenfosforečnan sodný, jehož pH je upraveno na požadovanou hodnotu kyselinou chlorovodíkovou nebo hydroxidem sodným. Koncentrace tohoto pufru se pohybuje v rozmezí od 0,1 do 10 mg/ml. Přednost se v této souvislosti dává koncentraci pohybující se v rozmezí od 0,25 do 5 mg/ml.
Na druhé straně, injikovatelné prostředky musí být sterilní a musí být schopné sterilizace teplem. Je dobře známo, že za určitých podmínek dochází k rozkladu antioxidantů, jako je glutathion (Fialaire A. et al., J. Pharm. Biomed. Anal., 10(6), 457^460 (1992)). Stupeň rozkladu redukovaného glutathionu během sterilizace teplem se pohybuje v rozmezí od 40 do 77 %, a to v závislosti na zvolených teplotních podmínkách. Během takovéto sterilizace je vhodné použít prostředky, které jsou schopné zachovat integritu těchto antioxidantů. Přídavek komplexačních činidel do vodných roztoků inhibuje tepelný rozklad thiolových derivátů, jako je například glutathion.
Tekutými farmaceutickými prostředky podle předmětného vynálezu jsou výhodně kompozice určené pro injekční aplikaci. Koncentrace paracetamolu v roztoku se může pohybovat v rozmezí od 2 mg/ml do 50 mg/ml, jedná-li se o tzv. zředěné roztoky, tj. roztoky, jež je možné použít přímo k podání infuzní cestou, a v rozmezí od 60 mg/ml do 350 mg/ml, jedná-li se o tzv. koncentrované roztoky, tj. roztoky určené buď k přímé aplikaci intravenózní nebo intramuskulámí cestou, nebo určené ktomu, aby byly zředěny ještě před podáním formou pomalé infuze. Výhodně se uvedená koncentrace pohybuje v rozmezí od 5 do 20 mg/ml u zředěných roztoků a od 100 do 250 mg/ml u koncentrovaných roztoků.
Farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu mohou dále obsahovat další aktivní složku, která posiluje specifický účinek paracetamolu.
Zejména pak farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu mohou zahrnovat centrální analgetikum, jako je například morfinové analgetikum.
Uvedené morfinové analgetikum je vybráno ze skupiny zahrnující morfinové deriváty přírodního, semisyntetického nebo syntetického původu a deriváty piperidinu vybrané z následujícího nevyčerpávajícího seznamu: buprenorfin, dramadol, kodein, dextromoramid, dextropropoxyfen, hydrokodon, hydromorfon, ketobemidon, levometadon, levorfanol, meptazinol, metadon, morfin, nalbufín, nikomorfin, dizocin, diamorfin, dihydrokodein, dipipanon, methorfan a dextromethorfan.
Výhodnými morfinovými deriváty jsou kodeinsulfát a hydrochlorid morfinu.
-3 CZ 298427 B6
Koncentrace kodeinu nebo jeho derivátu, vyjádřená jakožto koncentrace kodeinové báze, se pohybuje v rozmezí od 0,2 do 25 %, vztaženo na obsah paracetamolu. Výhodným derivátem kodeinu je kodeinsulfát. Koncentrace tohoto derivátu se pohybuje v rozmezí od 0,5 do 15 %, vztaženo na obsah paracetamolu.
Koncentrace morfinu nebo jeho derivátu, vyjádřená jakožto koncentrace morfinové báze, se pohybuje v rozmezí od 0,05 do 5 %, vztaženo na obsah paracetamolu. Výhodným derivátem morfinu je hydrochlorid morfinu, jehož koncentrace se výhodně pohybuje v rozmezí od 0,5 do 15 %, vztaženo na obsah paracetamolu.
Do prostředků podle předmětného vynálezu se dále může přidávat protizánětlivé činidlo typu AINS a zejména pak derivát kyseliny fenyloctové. Příkladem takovéhoto činidla je ketoprofen, flurbiprofen, kyselina thiaprofenová, kyselina niflumová, diklofenak nebo naproxen.
Prostředky podle předmětného vynálezu mohou dále zahrnovat antiemetikum, a to buď s centrální působností, jako je haloperidol nebo chlorpromazin nebo metopimazin, nebo s působností gastrokinetickou, jako je metochlopramid nebo domperidon nebo jiné serotoninergické činidlo.
Prostředky podle předmětného vynálezu mohou dále zahrnovat antiepileptikum, jako je sodná sůl valproátu, klonazepam, karbamazepin nebo fenytoin.
Dále je možné paracetamol kombinovat s kortikosteroidem, jako je například prednison, prednisolon, methylprednison, dexamethazon, betametazon nebo jeho ester.
Paracetamol je rovněž možné kombinovat s tricyklickým antidepresivem, jako je amitriptilin, imipramin nebo klomipramin.
Koncentrace protizánětlivých činidel se mohou pohybovat v rozmezí od 0,100 g do 0,500 g na 1000 ml formulovaného produktu.
Koncentrované roztoky
Použité množství vody, vyjádřené v procentech, je výhodně vyšší než 5 % z celkového objemu a ještě výhodněji se pohybuje v rozmezí od 10 do 65 %.
Použité množství propylenglykolu, vyjádřené v procentech, je výhodně vyšší než 5 % a výhodněji se pohybuje v rozmezí od 20 do 50 %.
Použitým PEGem je výhodně PEG 300, PEG 400, PEG 1000, PEG 1540 nebo PEG 4000. Použité koncentrace se pohybují v rozmezí od 10 do 60 % hmotn. Zvlášť výhodně se používá PEG 300 a PEG 400. Výhodně se koncentrace pohybují v rozmezí od 20 do 60 %.
Koncentrace ethanolu se pohybují v rozmezí od 0 do 30 % z celkového objemu a výhodně pak v rozmezí od 0 do 20 %.
Použité koncentrace tetraglykolu nepřesahují 15%, aby bylo splněno hledisko maximálního množství této látky, které je možné aplikovat denně parenterální cestou, přičemž tato maximální denní dávka činí 0,7 ml/kg tělesné hmotnosti.
Koncentrace glycerolu se pohybuje od 0,5 do 5 %, a to v závislosti na viskozitě média vhodného pro použití při aplikaci prostředku vybraným způsobem podávání.
Zředěné roztoky
Použité množství vody, vyjádřené v procentech, je výhodně vyšší než 20 % z celkového objemu a výhodně se pohybuje v rozmezí od 25 do 100 %.
-4CZ 298427 B6
Použité množství propylenglykolu, vyjádřené v procentech, se výhodně pohybuje v rozmezí od
Odo 10%.
Použitým PEGem je výhodně PEG 300, PEG 400 nebo PEG 4000, nejvýhodněji pak PEG 4000. Výhodné koncentrace se pohybují v rozmezí od 0 do 10 %. Použité koncentrace tetraglykolu nepřesahují 5 %. Výhodně se tyto koncentrace pohybují v rozmezí od 0 do 4 %.
Použitá koncentrace kyseliny askorbové nebo jejího derivátu přesahuje výhodně 0,05 mg/ml a výhodněji se uvedená koncentrace pohybuje v rozsahu od 0,15 mg/ml do 5 mg/ml. Může se však používat i větší množství, aniž by však byly překročeny hranice rozpustnosti. Vyšší dávky kyseliny askorbové nebo jejího derivátu se aplikují lidem za účelem profylaxe nebo terapie.
Koncentrace organické sloučeniny nesoucí alespoň jednu thiolovou funkční skupinu se pro zředěné roztoky pohybuje v rozmezí od 0,001 do 30 %, výhodněji v rozmezí od 0,005 do 0,5 % a pro koncentrované roztoky v rozmezí od 0,1 do 20 %.
Hodnota pH roztoku se upravuje výhodně s přihlédnutím k optimálním podmínkám stability paracetamolu ve vodném roztoku, tj. při hodnotě pH přibližně 6,0.
Takto připravený prostředek se může balit do těsně uzavřených skleněných lékovek, nebo do uzavřených skleněných lékovek nebo do lahví vyrobených z polymemího materiálu, jako je polyethylen, nebo do měkkých vaků vyrobených z polyethylenu, polyvinylchloridu nebo polypropylenu.
Prostředek podle tohoto vynálezu může být sterilizován tepelně, například při teplotě 121 °C po dobu 20 minut, nebo může být sterilizován pomocí filtrace.
V současné době mají výhodné prostředky podle tohoto vynálezu následující složení:
Koncentrované roztoky
Složka Injikovatelný roztok samotného paracetamolu (na mililitr) Injikovatelný roztok paracetamolu ve směsi s derivátem morfínu
Kodein Morfin
Paracetamol 0,160 g 0,160 g 0,160 g
Kodeinsulfát.3H2O - 0,0036 g —
Hydrochlorid - - 0,00037 g
morfínu.3H2O
Propylenglykol 0,270 ml 0,270 ml 0,270 ml
PEG 400 0,360 ml 0,360 ml 0,360 ml
Octan sodný 0,002 g 0,002 g 0,002 g
Redukovaný glutathion 0,002 g 0,002 g 0,002 g
Kyselina chloro-
vodíková IN q.s. pH 6,0* q.s. pH 6,0* q.s. pH 6,0*
Voda pro injekce q.s. 1000 ml q.s. 1000 ml q.s. 1000 ml
g.s.f g.s.f. g-s.f
Dusík probublávání probublávání probublávání
Uvedená hodnota pH je skutečnou hodnotou pH, která byla naměřena pH-metrem po
5násobném zředění roztoku destilovanou vodou. Je třeba zmínit, že zdánlivá hodnota pH čistých roztoků bude jiná.
-5 CZ 298427 B6
S použitím tohoto roztoku složeného ze směsi rozpouštědel, která je tvořena 30 % propylenglykolu, 40 % polyethylenglykolu 400 a 30 % vody (roztok č. 20) je možné rozpustit přibližně
200 mg/ml paracetamolu při 20 °C. Zvolení koncentrace 160 mg/ml umožňuje vyhnout se jakémukoli riziku rekrystalizace, zejména pak při nízkých teplotách. Za těchto podmínek obsahuje 6,25 ml uvedeného roztoku 1000 mg paracetamolu.
Zředěné roztoky
Injikovatelný roztok Injikovatelný roztok paracetamolu ve směsi s kodeinem
Složka samotného paracetamolu Morfínikem je Morfínikem je
(na mililitr) kodein morfín
Paracetamol 0,0125 g 0,125 g 0,125 g
Kodeinsulfát.3H2O - 0,00018 g —
Hydrochlorid morfinu.3H2O 0,000019 g
Mannitol 0,025 g 0,025 g 0,025 g
Dihydrát hydrogenfosforečnanu 0,0025 g 0,00025 g 0,00025 g
sodného Chlorid sodný 0,002 g 0,002 g 0,002 g
Disodná sůl kyseliny ethylen- 0,0001 g 0,0001 g 0,0001 g
diamintetraoctové Kyselina chlorovodíková nebo q.s. pH 5,5 q.s. pH 5,5 q.s. pH 5,5
hydroxid sodný Voda pro injekce q.s. 1000 ml q.s. 1000 ml q.s. 1000 ml
g.s.f. g.s.f. g.s.f.
Dusík probublávání probublávání probublávání
Prostředky podle předkládaného vynálezu nalézají terapeutické využití, jakožto prostředky tišící bolest. V případě mírných bolestí obsahují použité roztoky pouze paracetamol. V případě akutních bolestí obsahují roztoky navíc ještě analgetikum na bázi morfinu. Dále uvedené paracetamolové roztoky mají výrazné antipyretické účinky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Stanovení optimální směsi rozpouštědel
1.1 Koncentrované roztoky
Do jednotlivých směsí rozpouštědel bylo přidáváno zvyšující se množství paracetamolu. Rychlost rozpouštění paracetamolu roste se vzrůstající teplotou, a proto testy rozpustnosti v jednotlivých médiích byly prováděny při teplotě 60 °C. Po úplném rozpuštění paracetamolu byly roztoky skladovány 72 hodin při teplotě 25 °C nebo 4 °C.
Zjištěné hodnoty rozpustnosti jsou uvedeny v následující tabulce:
-6CZ 298427 B6
Pokus č. 1 Voda (ml) Propylenglykol (ml) PEG 400 (ml) Ethanol (ml) Tetraglykol (ml) Rozpustnost při + 4 °C (mg/ml) Rozpustnost při + 25 °C (mg/ml)
1 0, 3 0,4 0,3 - — 110 130
2 0,4 0,3 0,3 - - 110 130
3 0,15 0, 3 0,4 - 0,15 190 230
4 0,5 - 0, 5 - - 110 150
5 0,4 0, 3 0,2 0,1 - <110 120
6 0,5 0,3 0,1 0,1 - <100 130
7 0,4 0,4 0,1 0,1 - <100 150
8 0,5 0,3 0,2 - - <100 120
9 0, 6 0,3 0,1 - <100 <100
10 0, 5 0,4 0,1 - - <100 110
11 0, 55 0,3 0, 05 0,1 - <100 <100
12 0, 45 0,4 0,05 0,1 - <100 120
13 0,65 0,3 0,05 - - <100 <100
14 0,55 0,4 0, 05 - - <100 <100
15 0,4 0,4 0,2 - — <100 150
16 0,45 0, 45 0,1 . - - <100 110
17 0,4 0, 2 0,4 - - 160 200
18 0,5 0,2 0, 3 - 100 160
19 0, 5 0,1 0,3 0,1 - 100 190
20 0,3 0,3 0,4 - - 190 200
21 0,3 0,2 0,35 - 0,15 160 210
22 0,25 0,25 0,35 - 0,15 170 220
Rozpustnost v uvedených směsích rozpouštědel neroste konzistentně se zvyšující se teplotou. Přidání ethanolu nemá na zvýšení rozpustnosti vliv.
Kromě toho, v důsledku přesycení, které je u takovýchto roztoků pozorováno, zejména pak v prostředí obsahujícím PEG, byla po zchlazení pozorována zpožděná krystalizace. Za těchto podmínek byly tyto roztoky skladovány 14 dní při teplotě 20 °C a následně byl do roztoků, které po uplynutí této doby neobsahovaly žádné krystaly, přidán očkovací krystal paracetamolu a io účelem vyvolání krystalizace potenciálně přesycených roztoků. Konečně bylo zjištěno, že roztoky číslo 20 a 3 vykazovaly nejvyšší rozpustnost paracetamolu, jejíž práh se pohyboval v rozmezí od 160 mg/ml do 170 mg/ml, v závislosti na teplotě.
1.2 Zředěné roztoky
Množství paracetamolu značně přesahující hranici rozpustnosti byla přidána do směsí rozpouštědel zahřátých na 30 °C. Po promíchání a zchlazení na 20 °C byly roztoky přefiltrovány. Obsah paracetamolu v těchto roztocích byl určen na základě měření absorbance filtrátu při 240 nm a ve zředění 1:200.
Výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách:
Typ roztoku (není-li uvedeno jinak, je hlavním rozpouštědlem destilovaná voda)
Voda
Glukóza 5 %
Levulóza 4,82 %
Mannitol 7 %
Sorbitol
Chlorid sodný 0,9 %
Glukonoglukoheptanoát vápenatý 10 %
Lestradetův roztok (glukóza 5 %, chlorid sodný 0,2 %, chlorid draselný 0,15 %,0,2 %, glukonoglukoheptanoát vápenatý 1,1 %)
Koncentrace paracetamolu (mg/50 ml)
720
710
730
680
685
615
670
730
Typ roztoku (není-li uvedeno jinak, je hlavním rozpouštědlem destilovaná voda)
Ringerův roztok (chlorid sodný 0,7 %, chlorid draselný 0,1 %, chlorid sodný 0,013 %)
Ringerův roztok -fosfátový (chlorid sodný 0,7 %, dihydrogenfosforečnan draselný 0,182 %, chlorid vápenatý 0,182 %)
Koncentrace paracetamolu (mg/50 ml)
730
710
Typ roztoku (není-li uvedeno jinak, je hlavním rozpouštědlem destilovaná voda)
Ringerův roztok - acetátový (chlorid sodný 0,7 %, octan draselný 0,1 %, chlorid vápenatý 0,013 %) Močovina 0,3 M
Koncentrace paracetamolu (mg/50 ml)
715
725
Typ roztoku (následující roztoky byly připraveny
V Ringerově roztoku)
Čistý Ringerův roztok + PEG 4000 4,0 % + propylenglykol 1,0 % + ethanol 0,5 % + PEG 4000 4,0 % + propylenglykol 1,0 % + ethanol 1,0% + PEG 4000 4,0 % + propylenglykol 1,0 % + ethanol 2,0 %
Koncentrace paracetamolu (mg/50 ml)
735
905
905
930
-8CZ 298427 B6
Typ roztoku Koncentrace
(následující roztoky byly připraveny paracetamolu
v 0,9% roztoku chloridu sodného) (mg/50 ml)
Chlorid sodný 0,9 % 615
+ tetraglykol 0,6 % 640
+ tetraglykol 1,2 % 680
+ tetraglykol 3,0 % 720
+ PEG 4000 1,0 % 630
+ PEG 4000 1,0 % + tetraglykol 0,6 % 660
Typ roztoku (následující roztoky byly připraveny v 0,9% roztoku chloridu sodného) + PEG 4000 1,0 % + tetraglykol 1,2 % + PEG 4000 3,0 % + tetraglykol 2,0 % Koncentrace paracetamolu (mg/50 ml) 710 950
Přítomnost PEG zvyšuje rozpustnost paracetamolu.
Byly stanoveny hodnoty rozpustnosti paracetamolu ve směsích PEG 4000 a 0,9% roztoku chloridu sodného v destilované vodě při koncentraci od 0 do 7 % v závislosti na teplotě.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
Konc. PEG 4000 (%/v)
0,9% roztoku chloridu sodného
Objem (ml) rozpouštědla nutného k rozpuštění 1000 mg paracetamolu, v závislosti na teplotě
4 °C 17 °C 22 °C 30 °C 42 °C
0% 130 92 80 65 42
1 % 99 78 67 63 47
2% 91 72 63 59 45
3 % 80 64 56 54 41
4% 82 62 57 49 36
5 % 79 59 51 46 34
7% 78 61 48 42 30
4.1 Koncentrovaný roztok
Množství
Složka Roztok bez probublávání N2 Roztok s probubláváním N2
Paracetamol 0,160 g 0,160 g
Propylenglykol 0,270 ml 0,270 ml
PEG 400 0,360 ml 0,360 ml
Hydroxid sodný či HC1 IN g.s. pH 6,0 g.s. pH 6,0
Dusík 0 g.s.f. propláchnutí a probublávání
Voda pro injekce g.s.f. 1,000 ml g.s.f. 1,000 ml
Roztok 20, obsahující paracetamol v množství 160 mg/ml, jehož pH bylo pomocí hydroxidu sodného nebo IN kyseliny chlorovodíkové upraveno na hodnotu 6,0, byl nebo nebyl podroben probublávání dusíkem. Těsně uzavřené lékovky, které byly naplněny v dusíkové atmosféře nebo na vzduchu 10 ml uvedených roztoků, byly sterilizovány 20 minut v autoklávu při teplotě 121 °C.
Následně byl kapalinovou chromatografií stanoven procentní podíl sekundárních píků, vzhledem
-9CZ 298427 B6 k hlavnímu píku paracetamolu, jakož i intenzita růžového zbarvení, která byla stanovena jakožto absorbance daného roztoku při absorpční spektrofotometrii prováděné při maximálně absorbované vlnové délce, tj. při 500 nm.
Výsledky
Testovaný roztok Sekundární píky v % hlavního píku paracetamolu Absorbance roztoku při 500 nm
Autoklávovaný roztok balený bez N2 0,054 0,08
Autoklávovaný roztok balený v N2 0,036 0,03
Je tedy patrné, že rozdíl v zabarvení roztoku baleného pod dusíkem je velmi výrazný.
Aby bylo možno prověřit, že roztok paracetamolu obsahující 0 % a 1 % PEG zůstává při skladování v chladu čirý, byly připraveny následující roztoky:
Složka Roztok bez PEG Roztok s 1 % PEG
Paracetamol 1 g 1 g
PEG 400 - 1 g
0,9% roztok chloridu
sodného ve vodě pro injekce q.s. 125 ml q.s. 100 ml
Po skladování těchto roztoků po dobu 10 dnů při teplotě 4 °C žádná testovaná lékovka nevykazovala krystalizaci. Přítomnost PEG tedy není nezbytná pro zachování čirosti roztoku po sledovaný časový úsek.
Příklad 2
Testy provedené s cílem charakteristiky rozkladu paracetamolu v roztoku
2.1 Demonstrace nestability paracetamolu v roztoku
Roztok paracetamolu ve vodě nebo v roztoku č. 20 se při skladování na světle nebo při zvýšené teplotě velmi rychle zbarví do růžová. Při 50 °C dojde k tomuto zbarvení po 2 týdnech. Vzhled tohoto zbarvení koreluje se zvýšením absorbance roztoku při maximálně absorbované vlnové délce 500 nm. Podle výše zmíněného článku Fairbrothera může vystavení paracetamolu vlhkosti vést k hydrolýze za vzniku para-aminofenolu, po které dochází k oxidaci, jež je provázena vznikem růžového zbarvení, které je charakteristickým znakem vzniku chinoniminu.
2.2 Identifikace produktů rozkladu paracetamolu
Ve vodných nebo částečně vodných roztocích není během skladování p-aminofenol detekován. Je možné pozorovat velice rychlou tvorbu produktů s růžovým zabarvením, přičemž rychlost reakce závisí na teplotě a množství dopadajícího světla. V průběhu času se intenzita zbarvení těchto derivátů zvyšuje a barva se postupně mění na hnědou.
Všechno tedy probíhá jakoby opačně k tomu, co je uvedeno v odborné literatuře. Rozklad paracetamolu zahrnuje nejprve oxidaci a teprve po ní dochází k hydrolýze. Podle této teorie může paracetamol reagovat s přítomným oxidačním činidlem, jako je například kyslík, rozpuštěným ve vodné fázi. Tento mechanizmus může zahrnovat tvorbu volných radikálů, která vede ke vzniku molekulárních vazeb, což může být příčinou skutečnosti, že při rozkladu vznikají barevné deriváty, jejichž barva se mění z růžové na hnědou.
-10CZ 298427 B6
2.3 Testy za účelem demonstrace inhibice tvorby volných radikálů
Typická reakce zahrnující tvorbu volných radikálů zahrnuje přídavek 30% vodného roztoku peroxidu vodíku a pentahydrátu síranu měďnatého o koncentraci 62,5 mg/ml k 1,25% vodnému roztoku paracetamolu. Během několika minut začne reakce zbarvování od žluté do tmavohnědé barvy. Pozorovaná intenzita dosaženého zbarvení se snižuje, jestliže se k roztoku paracetamolu předem přidají zachycovače volných radikálů nebo glycerol. Intenzita zbarvení závisí na povaze přidaných zachycovačů volných radikálů v následujícím sestupném pořadí, které bylo stanoveno na základě posouzení intenzity zbarvení:
samotný paracetamol > paracetamol + V-acetylcystein > paracetamol + cystein > paracetamol + sorbitol > paracetamol + mannitol > paracetamol + glycerol.
Příklad 3
Stabilizace roztoku paracetamolu volbou hodnoty pH, která umožňuje dosažení maximální stability
3.1 Koncentrovaný roztok
Složka
Paracetamol
Propylenglykol
PEG 400
Hydroxid sodný IN nebo kyselina chlorovodíková IN g.s.f.
Dusík g.s.f.
Voda pro injekce
Množství
0,160 g
0,270 ml
0,360 ML pH 7,0-7,0-8,5-9,0-9,5-10,0, což odpovídá skutečnému pH: 5,8-6,77,1-8,0-8,5 probublávání a plnění
g.s. 1000 ml
Roztok č. 20, obsahující paracetamol v množství 160 mg/ml, byl upraven na různou hodnotu pH; zdánlivá hodnota pH je uvedena pro srovnání s hodnotou skutečnou (v závorce) naměřenou po 5násobném zředění: 7,0 (5,8) - 8,0 (6,7) - 8,5 (7,1) - 9,0 (7,1) - 9,5 (8,0) - 10,0 (8,5), přičemž tyto úpravy pH byly provedeny pomocí roztoku hydroxidu sodného nebo normální kyseliny chlorovodíkové. Lékovky, které byly naplněny v dusíkové atmosféře vždy 10 ml těchto roztoků a těsně uzavřeny, byly 20 minut sterilizovány v autoklávu při 121 °C a následně vystaveny buď teplotě 105 °C ve tmě po dobu 72 hodin nebo záření aktinického světla o barvené teplotě 5000 K po dobu 264 hodin při teplotě 25 °C.
Výsledky
Po ošetření v autoklávu vykázal růžové zabarvení pouze roztok s hodnotou pH 10. Po skladování při 105 °C po dobu 72 hodin byla absorbance při 500 nm, jakožto i koncentrace produktů rozkladu paracetamolu, minimální pro roztoky o pH v rozmezí od 7,0 do 9,5. Po skladování v přítomnosti světla intenzita zbarvení roztoku rostla se snižující se hodnotou pH. Tvorba zbarvení byla extrémně slabá při pH 7,0 (skutečná hodnota 5,8). Jak obsah paracetamolu, tak obsah produktů odbourávání nebyly hodnotou pH nijak ovlivněny.
3.2 Zředěný roztok
Složka
Množství
Paracetamol
Chlorid sodný
Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného
0,008 g
0,0067 g
0,0012 g
-11 CZ 298427 B6
5% kyselina citrónová q.s.f. Dusík q.s.f. Voda pro injekce pH 5,0-6,0-7,0 probublávání a plnění q.s.f. 1000 ml
Zředěný a pufrovaný vodný roztok s obsahem paracetamolu 8 mg/ml byl upraven na různou hodnotu pH: 5,0 - 6,0 - 7,0, a to pomocí roztoku kyseliny citrónové.
Lékovky, které byly naplněny v dusíkové atmosféře vždy 10 ml těchto roztoků a těsně uzavřeny, byly sterilizovány 20 minut v autoklávu při 121 °C a následně ve všech případech vystaveny teplotě 70 °C ve tmě po dobu 231 hodin.
Výsledky
Po ošetření v autoklávu vykazoval růžové zabarvení pouze roztok s hodnotou pH 7. Po skladování vykazoval stejný roztok nej intenzivnější růžové zabarvení. Při hodnotě pH 6,0 a 5,0 vykazovaly roztoky jen slabé zabarvení.
Příklad 4
Stabilizace paracetamolu v roztoku odstraněním kyslíku pomocí probublání dusíkem
4.2 Zředěný roztok Množství
Složka Roztok probublaný Roztok neprobublaný dusíkem dusíkem
Paracetamol Chlorid sodný Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného 5% kys. citrónová Dusík Voda pro injekce 0,008 g 0,008 g 0,008 g 0,008 g 0,001 g 0,001 g q.s.f. pH 6,0 q.s.f. pH 6,0 žádný q.s.f. probublávání a plnění q.s.f. 1000 ml q.s.f. 1000 ml
Zředěný vodný roztok obsahující paracetamol byl upraven na pH 6,0, a to pomocí roztoku kyseliny citrónové.
Lékovky, které byly naplněné v dusíkové atmosféře vždy 10 ml uvedených roztoků a těsně uzavřeny, byly skladovány 15 hodin v inkubátoru při teplotě 98 °C.
Následně bylo pomocí kapalinové chromatografie stanoveno procento sekundárních píků vzhledem k hlavnímu píku paracetamolu. Byla měřena rovněž intenzita růžového zbarvení, a to měřením absorbance roztoku absorpční spektrofotometru při maximální absorbované vlnové délce, která činila 500 nm.
Výsledky Testovaný roztok Sek. píky v % Absorbance hlavního píku roztoku při paracetamolu 500 nm
Roztok balený bez dusíku Roztok balený s dusíkem 1,57 0,036 0,44 0,016
Růžové zabarvení roztoku baleného pod dusíkem bylo výrazně slabší než zabarvení roztoku pozorované pro roztok získaný sterilizací roztoku baleného bez dusíku, která byla prováděna v dusíkové atmosféře.
- 12CZ 298427 B6
Příklad 5
Stabilizace roztoků paracetamolu přidáním protiradikálových činidel
5.1 Koncentrovaný roztok
Složka
Paracetamol
Propylenglykol
PEG 400
Kyselina chlorovodíková
IN nebo NaOH IN q.s.f.
Zachycovač volných radikálů (viz kvantitativní výsledky) Dusík q.s.f.
Voda pro injekce
Množství
0,160 g
0,270 ml
0,360 ml pH 6,0
q.s.f. (viz kvantitativní výsledky) probublávání a plnění
q.s.f. 1000 ml
Takto připravené roztoky byly rozděleny do lékovek po 10 ml, které byly uzavřeny brombutylovou zátkou, jež byla překryta hliníkovou krytkou. Po 20minutové sterilizaci v autoklávu při teplotě 121 °C byly lékovky skladovány 48 hodin, a to buď při aktinickém světle o barevné teplotě 5500 K a při teplotě místnosti nebo ve tmě při 70 °C. Bylo sledováno případné zabarvení přípravku.
Výsledky
Zachycovač volných radikálů Koncentrace Vzhled roztoku po vystavení světlu Barva Intenzit Vzhled roztoku při 70 °C a Barva Intenzita
Bez zachycovače — růžový (+) růžový (++)
Disiřičitan sodný 0,295 mg/ml bezbarvý bezbarvý
Askorbát sodný 1,0 mg/ml žlutý (+) žlutý (+)
Redukovaný glutathion 1 mg/ml bezbarvý bezbarvý
Redukovaný glutathion 8 mg/ml bezbarvý bezbarvý
Hydrochlorid cysteinu 1 mg/ml zakalený zakalený
a-Monothioglycerol 1 mg/ml bezbarvý bezbarvý
Dithiothreitol 1 mg/ml bezbarvý bezbarvý
Mannitol 50 mg/ml bezbarvý bezbarvý
5.2 Zředěný roztok
Testované roztoky
Složka Množství
Prostř. A Prostř. B Prostř. C
Paracetamol 0,008 g 0,01 g 0,0125 g
Chlorid sodný 0,008 g 0,008 g 0,00486 g
Hydrogenfosforečnan sodný
nebo octan sodný 0,001 g 0,001 g 0,00125 g
Kys. chlorovodíková q.s. pH 6,0 q.s. pH 6,0 q.s. pH 6,0
C.R.L. q.s. (viz kvantitativní výsledky)
Dusík q.s.f.
Voda pro injekce probublávání a plnění
q.s.f. 1000 ml
- 13 CZ 298427 B6
Takto připravené roztoky byly rozděleny do lékovek po 10, 80 nebo 100 ml, lékovky byly následně uzavřeny brombutylovou zátkou, jež byla překryta hliníkovou krytkou. Bylo sledováno případné růžové zabarvování přípravku.
Po 20minutové sterilizaci v autoklávu při teplotě 121 °C byly lékovky skladovány 48 hodin, a to buď při aktinickém světle o barevné teplotě 5500 K a při teplotě místnosti nebo ve tmě při 70 °C (prostředek A).
Po 7minutové sterilizaci v autoklávu při teplotě 124 °C byly lékovky skladovány 48 hodin ve tmě při teplotě místnosti (prostředky B a C). Byly sledovány jakékoli změny v intenzitě růžového zbarvení a v případě, kdy byl použit thiolový derivát, byl stanovován obsah paracetamolu a C.R.L.
Výsledky (C.R.L. = zachycovač volných radikálů)
Zachycovač volných radikálů Koncentrace Vzhled roztoku po vystavení světlu Barva Intenzita Vzhled roztoku při 70 °C Barva Intenzita
Bez zachycovače — růžový (+) růžový (++)
Thiomočovina 0,5 mg/ml bezbarvý bezbarvý
Dithiothreitol 1 mg/ml bezbarvý bezbarvý
a-monothioglycerol 1 mg/ml bezbarvý bezbarvý
Glutathion 1 mg/ml bezbarvý bezbarvý
Askorbát sodný 0,2 mg/ml růžový (+) růžový (+)
0,4 mg/ml bezbarvý žlutý (+)
0,6 mg/ml růžový (+) žlutý (+)
1,0 mg/ml bezbarvý žlutý (+)
Hydrochlorid cysteinu 0,05 mg/ml bezbarvý bezbarvý
0,1 mg/ml bezbarvý bezbarvý
0,25 mg/ml bezbarvý bezbarvý
0,5 mg/ml bezbarvý bezbarvý
0,75 mg/ml bezbarvý bezbarvý
1 mg/ml bezbarvý bezbarvý
2 mg/ml bezbarvý bezbarvý
5 mg/ml bezbarvý bezbarvý
Zachycovač Vzhled roztoku Dávky (v %
volných teor. obsahu)
radikálů Koncentrace Barva Intenzita C.R.L. paracetamol
Hydrochlorid
cysteinu.H2O 0,2 mg/ml bezbarvý 80 99,2
Hydrochlorid
cysteinu.H2O 0,5 mg/ml bezbarvý 95 99,6
A-acetylcystein 0,2 mg/ml bezbarvý 88 99,2
Mannitol 20 mg/ml bezbarvý
Mannitol 40 mg/ml bezbarvý
Mannitol 50 mg/ml bezbarvý
Glukóza 50 mg/ml bezbarvý
- 14CZ 298427 B6
Příklad 6
Stabilizace roztoků paracetamolu obsahujících derivát morfinu přidáním zachycovače volných radikálů
6.1 Koncentrovaný roztok
Testovaný roztok
Složka
Paracetamol
Kodeinfosfát
Propylenglykol
PEG 400
Kyselina chlorovodíková IN q.s. Zachycovač volných radikálů Voda pro injekce
Množství
0,160 g
0,008 g
0,270 ml
0,360 ml
q.s. pH 6,0
q.s. (viz kvant, výsledky)
q.s.f. 1000 ml
Takto připravené roztoky byly rozděleny do lékovek po 10 ml, které byly uzavřeny brombutylovou zátkou, jež byla překryta hliníkovou krytkou. Po 20minutové sterilizaci v autoklávu při teplotě 121 °C byly lékovky skladovány 48 hodin, a to buď při aktinickém světle o barevné teplotě 5500 K a při teplotě místnosti nebo ve tmě při 70 °C. Bylo sledováno případné zabarvení přípravku.
Výsledky
Zachycovač volných radikálů Koncentrace Vzhled roztoku po vystavení světlu Barva Intenzita Vzhled roztoku při 70 °C Barva Intenzita
Bez zachycovače — růžový (+) růžový (++)
Disiřičitan sodný 0,295mg/ml žlutý (+) žlutý (++)
Askorbát sodný 1,0 mg/ml žlutý (+) žlutý (+++)
Redukovaný glutathion 1 mg/ml žlutý (+) jantarově žlutý (+++)
8 mg/ml bezbarvý (+) žlutý (++)
16 mg/ml bezbarvý žlutý (+)
Dithiothreitol 1 mg/ml fialovo- fialovo-
růžový (+++) růžový (++++)
Fosforan sodný 5 mg/ml růžový (+) růžový (++)
6.2 Zředěný roztok
Testovaný roztok
Složka Množství
Paracetamol 0,008 g
Kodeinfosfát 0,0004 g
Chlorid sodný Dihydrát hydrogen- 0,008 g
fosforečnanu sodného 0,0015 g
Kyselina chlorovodíková q.s.f. pH 6,0
Zachycovač volných radikálů q.s. (viz výsledky)
Dusík q.s.f. probublávání a plnění
Voda pro injekce q.s.f. 1,000 ml
- 15 CZ 298427 B6
Takto připravené roztoky byly rozděleny do lékovek po 10 ml, které byly uzavřeny brombutylovou zátkou, jež byla překryta hliníkovou krytkou. Po 20minutové sterilizaci v autoklávu při teplotě 121 °C byly lékovky skladovány 48 hodin, a to buď při aktinickém světle o barevné teplotě
5500 K a při teplotě místnosti nebo ve tmě při 70 °C. Bylo sledováno případné zabarvení přípravku.
U roztoku neobsahujícího zachycovač volných radikálů a u roztoku s obsahem 0,5 mg/ml hydrochloridu cysteinu jakožto protiradikálového činidla byl obsah paracetamolu a kodeinu stanoven prostřednictvím kapalinové chromatografie, a to bezprostředně po sterilizaci v autoklávu, komparativně ke stejným roztokům, které nebyly podrobeny sterilizaci v autoklávu.
Hodnocení vzhledu roztoků
Zachycovač volných radikálů Koncentrace Vzhled roztoku po vystavení světlu Barva Intenzita Vzhled roztoku při 70 °C Barva Intenzita
Bez zachycovače — růžový (+) růžový (+)
Disiřičitan sodný 0,295 mg/ml bezbarvý bezbarvý
Dithiothreitol 0,5 mg/ml bezbarvý bezbarvý
Monothioglycerol 0,5 mg/ml šedý šedý
Redukovaný glutathion 2,0 mg/ml bezbarvý bezbarvý
V-acetylcystein 2,0 mg/ml šedý (+) šedý (+)
Hydrochlorid cysteinu 0,05 mg/ml bezbarvý bezbarvý
0,1 mg/ml bezbarvý bezbarvý
0,25 mg/ml bezbarvý bezbarvý
0,5 mg/ml bezbarvý bezbarvý
0,75 mg/ml bezbarvý bezbarvý
1,0 mg/ml bezbarvý bezbarvý
2,0 mg/ml bezbarvý bezbarvý
5,0 mg/ml bezbarvý bezbarvý
Výsledky testů obsahu paracetamolu a kodeinu
Testované roztoky Testovaná složka Roztok
nesterilizovaný po sterilizaci
Roztok bez Paracetamol 0,0078 g/ml 0,0077 g/ml
zachycovače Kodein 0,00043 g/ml 0,00042 g/ml
volných radikálů
Roztok obsahující Paracetamol 0,0082 g/ml 0,0081 g/ml
0,5 mg/ml Kodein 0,00042 g/ml 0,00042 g/ml
hydrochloridu cysteinu
Na jedné straně je tedy možné konstatovat, že nedošlo k zabarvení roztoku a na druhé straně že po tepelné sterilizaci došlo k vynikajícímu zachování aktivních složek.
Příklad 7
Biologická tolerance prostředku
7.1 Hematologická tolerance
Testovaný roztok
-16CZ 298427 B6
Složka
Paracetamol 0
Propylenglykol
PEG 400
Dusík q.s.f.
Voda pro injekce
Množství
0,160 g
0,270 ml
0,360 ml probublávání a plnění
q.s.f. 1000 ml pH tohoto roztoku nebylo upravováno. Zdánlivé pH roztoku bylo 7.6, skutečné pH pak 6,5.
Lidská krev byla inkubována se stejným objemem testovaného roztoku. Každých 10 minut byly odebrány 2 ml směsi, které byly vždy 5 minut odstřeďovány rychlostí 5000 otáček/minutu. 100 μΐ supernatantu bylo zředěno 1 ml destilované vody. Byla stanovena absorbance tohoto roztoku při vlnové délce 540 nm, což je vlnová délka, jež je maximálně absorbována hemoglobinem, přičemž tato absorbance byla měřena proti slepému vzorku, kterým byla voda.
Studie byla provedena komparativně s negativním srovnávacím vzorkem (fyziologické sérum) a pozitivním srovnávacím vzorkem (čistá voda pro injekce).
Výsledky
Hodnoty absorbance jednotlivých roztoků po různých dobách inkubace jsou shrnuty v následující tabulce:
Roztok TO 10 min 20 min 30 min 40 min 50 min 60 min
Voda p.i. 2,23 2,52 2,30 2,37 2,38 2,33 2,36
Fyziol. sérum 0,04 0,05 0,05 0,05 0,04 0,05 0,04
Testovaný
roztok 0,09 0,19 0,27 0,25 0,24 0,24 0,25
Legenda: p.i. - pro injekce
Nebyl zjištěn žádný hemolytický účinek.
7.2 Muskulámí tolerance
Testovaný roztok
Složka
Paracetamol Propylenglykol PEG 400 Dusík q.s.f. Voda pro injekce
Množství
0,160 g
0,270 ml
0,360 ml probublávání a plnění
q.s.f. 1000 ml pH tohoto roztoku nebylo upravováno. Zdánlivé pH roztoku bylo 7,6.
Potkani (Sprague-Dawley) o hmotnosti 260 g až 450 g byli anestezováni i.p. injekcí ethylkarbamátu (2 ml/kg 50% vodného roztoku). Sval extensor digitorum longus byl odebrán z levé nebo pravé zadní končetiny a byl umístěn do pufrovacího média následujícího složení:
Složka Množství
Chlorid sodný Chlorid draselný Dextróza Hydrogenuhličitan sodný 6,8 g 0,4 g 1,0 g 2,2 g
- 17CZ 298427 B6
Fenolová červeň (Na sůl) 0,005 g
Destilovaná voda q.s.f. 1 litr
Kyselina chlorovodíková IN q.s.f. pH 7,4
Sval byl dočasně fixován na podložce a udržován ve zvolené poloze šlachami. Studovaný produkt byl injikován v množství 15 μΐ, a to Hamiltonovou stříkačkou č. 702 o objemu 25 μΐ. Následně byl sval umístěn na mřížku a ponořen do pufrovacího roztoku a udržován při 37 °C za současného probublávání roztoku směsí kyslíku a oxidu uhličitého (karbogenem) po celou dobu inkubace. Každých 30 minut byly svaly vloženy při teplotě 37 °C do zkumavky obsahující čerstvý pufr. Celý postup byl opakován čtyřikrát. Inkubovaný pufr byl následně analyzován za účelem zjištění kreatinkinázové aktivity.
Studie byla prováděna paralelně se:
- samotným neinjikovaným svalem (slepý pokus),
- samotnou jehlou (zavedení jehly bez injikování produktu),
- fyziologickým sérem,
- roztokem Triton X-100 (negativní srovnání),
- roztokem 20,
- roztokem 20 + paracetamolem 160 mg/ml.
Aktivita kreatinkinázy byla měřena pomocí analyzátoru Hitachi 704 ve spojení se soupravou reakčních činidel prodávanou pod obchodním názvem high performance Enzyline CK NAC 10 (Biomérieux).
Výsledky
Hodnoty aktivity kreatinkinázy (1U/1) v jednotlivých roztocích po různě dlouhé inkubační době jsou uvedeny v následující tabulce:
Testovaný roztok 30 min. 60 min. 90 min. 120 min. Celkem
Samotný sval 23 ±6 24 ± 12 15 ± 7 13 ±5 75
Samotná jehla 35 ±6 33 ± 10 20 ±4 18 ± 7 106
Fyziol. sérum 30 ±6 30 ± 12 17 ± 5 23 ±4 100
Triton
X-100 12802±2114 1716±978 155±89 289±251 14962
Roztok 20
(excipienty) 71 ±24 89 ±40 39 ±27 62 ±39 261
Roztok 20
+paracetamol 141 ±40 150 ±60 68 ±63 34 ±24 393
Při použití prostředků podle předkládaného vynálezu nebyly zjištěny žádné znaky nekrózy, protože rozdíly mezi výsledky pro testované roztoky a pro roztoky sloužící jako vehikulum nebyly nijak významné.
-18CZ 298427 B6
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Tekutý, vůči oxidaci stabilní prostředek na bázi paracetamolu ve vodném rozpouštědle, vyznačující se tím, že
    - uvedené vodné rozpouštědlo je tvořené vodou nebo směsí na bázi vody a polyolu, nebo ve vodě rozpustného alkanolu,
    - pH uvedeného vodného rozpouštědla je přídavkem pufrovacího činidla upraveno na hodnotu v rozmezí od 4 do 8,
    - uvedené vodné rozpouštědlo je zbaveno kyslíku probubláváním inertním, ve vodě nerozpustným plynem.
  2. 2. Tekutý prostředek na bázi paracetamolu podle nároku 1, vyznačující se tím, že přídavek pufrovacího činidla zajišťuje dosažení hodnoty pH přibližně 6,0.
  3. 3. Tekutý prostředek na bázi paracetamolu podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený prostředek dále obsahuje protiradikálové činidlo nebo zachycovač volných radikálů.
  4. 4. Stabilní tekutý prostředek na bázi paracetamolu podle nároku 3, vyznačující se tím, že uvedený zachycovač volných radikálů je vybraný ze skupiny zahrnující deriváty kyseliny askorbové, organické sloučeniny nesoucí alespoň jednu thiolovou funkční skupinu a polyoly.
  5. 5. Tekutý stabilní prostředek na bázi paracetamolu podle nároku 3 nebo nároku 4, vyznačující se tím, že uvedené deriváty kyseliny askorbové jsou vybrané ze skupiny tvořené kyselinou D-askorbovou, kyselinou L-askorbovou, askorbáty alkalických kovů, askorbáty kovů alkalických zemin a estery kyseliny askorbové, jež jsou rozpustné ve vodném médiu.
  6. 6. Tekutý stabilní prostředek na bázi paracetamolu podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedená organická sloučenina, která nese alespoň jednu thiolovou funkční skupinu, je vybraná ze skupiny alifatických nebo cyklických sloučenin obsahujících jednu nebo několik thiolových funkčních skupin.
  7. 7. Tekutý stabilní prostředek na bázi paracetamolu podle nároku 4 nebo nároku 6, vyznačující se tím, že uvedená organická sloučenina, která nese alespoň jednu thiolovou funkční skupinu, je vybraná ze skupiny tvořené kyselinou thioglykolovou, kyselinou thiomléčnou, dithiothreitolem, redukovaným glutathionem, thiomočovinou, α-thioglycerolem, cysteinem, acetylcysteinem a kyselinou merkaptoethansulfonovou.
  8. 8. Tekutý stabilní prostředek na bázi paracetamolu podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedeným polyolem je alifatický polyhydroxylovaný alkohol obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku.
  9. 9. Tekutý stabilní prostředek na bázi paracetamolu podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedeným polyolem je sacharid, lineární nebo cyklický glucitol obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, který je vybraný ze skupiny zahrnující mannitol, sorbitol, inositol a glukózu.
  10. 10. Tekutý stabilní prostředek na bázi paracetamolu podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedeným polyolem je glycerol.
  11. 11. Tekutý stabilní prostředek na bázi paracetamolu podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jedno komplexační činidlo.
    -19CZ 298427 B6
  12. 12. Tekutý stabilní prostředek na bázi paracetamolu podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že koncentrace paracetamolu se pro ředěné roztoky pohybuje v rozmezí od 2 do 50 mg/ml.
  13. 13. Tekutý stabilní prostředek na bázi paracetamolu podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že koncentrace paracetamolu se pro koncentrované roztoky pohybuje v rozmezí od 60 do 350 mg/ml.
  14. 14. Tekutý stabilní prostředek na bázi paracetamolu podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, vyznačující se t í m , že se do něj přidává přesně vypočtené množství izotonika.
  15. 15. Tekutý stabilní prostředek na bázi paracetamolu podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že pro podání parenterálním způsobem se uvedený roztok sterilizuje teplem.
  16. 16. Tekutý stabilní prostředek na bázi paracetamolu podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, vyznačující se tím,že dále obsahuje centrální analgetikum, jako je například morfínové analgetikum.
  17. 17. Tekutý stabilní prostředek na bázi paracetamolu podle nároku 16, vyznačující se tím, že uvedeným morfinovým analgetikem je derivát morfinu získaný extrakcí, hemisyntézou, nebo syntézou derivátu fenylpiperidinu, derivátu kyseliny nipekotové (3-piperidinkarboxylové), derivátu fenylcyklohexanolu nebo derivátu fenylazepinu.
  18. 18. Tekutý stabilní prostředek na bázi paracetamolu podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že je v něm přítomno morfmové analgetikum v dávce pohybující se od 0,05 do 5 % z množství přítomného paracetamolu, v případě morfinu, nebo, v případě kodeinu, od 0,2 do 2,5 % z množství přítomného paracetamolu.
  19. 19. Tekutý stabilní prostředek na bázi paracetamolu podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že dále obsahuje protizánětlivé činidlo typu kyseliny fenyloctové.
  20. 20. Tekutý stabilní prostředek na bázi paracetamolu podle nároku 19, vyznačující se tím, že uvedeným protizánětlivým činidlem je ketoprofen.
  21. 21. Tekutý stabilní prostředek na bázi paracetamolu podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že dále obsahuje antiemetikum.
  22. 22. Tekutý stabilní prostředek na bázi paracetamolu podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že dále obsahuje antiepileptikum.
  23. 23. Tekutý stabilní prostředek na bázi paracetamolu podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, vyznačující se t í m , že dále obsahuje kortikosteroid.
  24. 24. Tekutý stabilní prostředek na bázi paracetamolu podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že dále obsahuje tricyklické antidepresivum.
CZ0104898A 1996-08-05 1997-08-05 Tekutý, vuci oxidaci stabilní prostredek na bázi paracetamolu CZ298427B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9609858A FR2751875B1 (fr) 1996-08-05 1996-08-05 Nouvelles formulations liquides stables a base de paracetamol et leur mode de preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ104898A3 CZ104898A3 (cs) 1998-09-16
CZ298427B6 true CZ298427B6 (cs) 2007-10-03

Family

ID=9494820

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0104898A CZ298427B6 (cs) 1996-08-05 1997-08-05 Tekutý, vuci oxidaci stabilní prostredek na bázi paracetamolu

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6028222A (cs)
EP (1) EP0858329B1 (cs)
JP (2) JP5060681B2 (cs)
KR (1) KR100521235B1 (cs)
CN (1) CN1133426C (cs)
AP (1) AP957A (cs)
AT (1) ATE241972T1 (cs)
AU (1) AU742576B2 (cs)
BR (1) BR9702362A (cs)
CA (1) CA2233924C (cs)
CZ (1) CZ298427B6 (cs)
DE (1) DE69722580T2 (cs)
DK (1) DK0858329T3 (cs)
ES (1) ES2201316T3 (cs)
FR (1) FR2751875B1 (cs)
HU (1) HU226117B1 (cs)
MX (1) MX9802734A (cs)
NZ (1) NZ330136A (cs)
OA (1) OA10678A (cs)
PL (1) PL193104B1 (cs)
PT (1) PT858329E (cs)
RU (1) RU2192249C2 (cs)
WO (1) WO1998005314A1 (cs)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6160020A (en) * 1996-12-20 2000-12-12 Mcneill-Ppc, Inc. Alkali metal and alkaline-earth metal salts of acetaminophen
US8524277B2 (en) 1998-03-06 2013-09-03 Alza Corporation Extended release dosage form
US6245357B1 (en) * 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
FR2779061B1 (fr) * 1998-04-14 2004-08-20 Pharmatop Nouveau procede de stabilisation de composes phenoliques et les compositions pharmaceutiques en resultant
IT1301976B1 (it) * 1998-07-31 2000-07-20 Angelini Ricerche Spa Composizione farmaceutica iniettabile a base di paracetamolo
AU759894B2 (en) * 1999-05-28 2003-05-01 Novartis Ag Package for a pharmaceutical product and method of sterilising the package
DE19932157A1 (de) * 1999-07-13 2001-01-18 Pharmasol Gmbh Verfahren zur schonenden Herstellung von hochfeinen Mikropartikeln und Nanopartikeln
US6334859B1 (en) 1999-07-26 2002-01-01 Zuli Holdings Ltd. Subcutaneous apparatus and subcutaneous method for treating bodily tissues with electricity or medicaments
IT1313579B1 (it) * 1999-07-30 2002-09-09 Acraf Composizione farmaceutica liquida a base di paracetamolo.
GB0006897D0 (en) * 2000-03-23 2000-05-10 Smithkline Beecham Plc Medicaments
AU2006203741B2 (en) * 2000-06-06 2009-11-05 Scr Pharmatop Method for obtaining aqueous formulations with active principles susceptible to oxidation and the aqueous solutions thus obtained
FR2809619B1 (fr) * 2000-06-06 2004-09-24 Pharmatop Nouvelles formulations aqueuses de principes actifs sensibles a l'oxydation et leur procede d'obtention
DE10112325A1 (de) * 2001-03-13 2002-10-02 Fresenius Kabi De Gmbh Lagerstabile Fertiginfusionslösungen des Paracetamols
ITMI20012135A1 (it) * 2001-10-16 2003-04-16 Bioren S A Soluzioni iniettabili pronte all'uso di paracetamolo
HUP0402549A3 (en) * 2001-12-18 2006-01-30 Tseti Ioulia Parenteral composition of paracetamol
FR2851164B1 (fr) * 2003-02-14 2005-04-22 Xuan Tho Nguyen Formulation liquide injectable de paracetamol
BG65674B1 (bg) * 2003-07-10 2009-06-30 Нихфи Ад Течна форма на комбинирано лекарствено средство за лечение на простудни и грипни заболявания
DK1767219T3 (da) * 2004-03-10 2010-05-10 Shimoda Biotech Pty Ltd Stabile injicerbare diclofenac-sammensætninger
US20060205752A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-14 Keith Whitehead Stabilized hydrocodone pharmaceutical compositions with ethylenediaminetetraacetic acid
DE102005037653A1 (de) * 2005-08-05 2007-02-15 Theraselect Gmbh Stabile, flüssige Formulierung von Paracetamol
US20070098790A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-03 David Jiang Nutritional supplement for the enhancement of the health of the liver
FR2894154B1 (fr) * 2005-12-06 2008-03-14 Pharmatop Scr Nouveau procede de stabilisation de substances minerales ou organiques sensibles a l'oxydation.
AU2007230716B2 (en) * 2006-03-28 2012-05-03 Javelin Pharmaceuticals, Inc. Formulations of low dose diclofenac and beta-cyclodextrin
US10022339B2 (en) 2006-04-21 2018-07-17 The Procter & Gamble Company Compositions and methods useful for treatment of respiratory illness
US20070249727A1 (en) 2006-04-21 2007-10-25 The Proctor & Gamble Company Compositions and kits useful for treatment of respiratory illness
CA2628806C (en) * 2006-07-18 2012-08-21 Genfarma Laboratorio S.L. Injectable liquid paracetamol formulation
EP1992334A1 (en) * 2007-05-08 2008-11-19 Docpharma NV/SA Storage-stable formulation of oxidation-sensitive phenolic drug, especially paracetamol, comprises aqueous drug solution deoxygenated by a temperature-controlled manufacturing process of the formulation
EP2170313A2 (en) * 2007-06-18 2010-04-07 Combino Pharm, S.L. Aqueous formulations of acetaminophen for injection
WO2009081283A2 (en) * 2007-06-18 2009-07-02 Combino Pharm, S.L. Aqueous formulations of acetaminophen for injection
WO2009064928A1 (en) * 2007-11-13 2009-05-22 Cadence Pharmaceuticals Reduced dose intravenous acetaminophen
WO2009098716A2 (en) * 2008-01-17 2009-08-13 Aptuit Laurus Private Limited Stable pharmaceutical aqueous compositions
FR2926992B1 (fr) * 2008-02-06 2011-01-14 Moly Pharma Formulation d'une solution de paracetamol injectable,procede de preparation et de conditionnement d'une telle solution et dispositif de conditionnement d'une telle solution
WO2009157010A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Akums Drugs And Pharmaceuticals Limited An intravenous drug delivery system
WO2009157009A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Akums Drugs And Pharmaceuticals Limited An intravenous drug delivery system
EP2243477A1 (de) 2009-04-22 2010-10-27 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Paracetamol zur parenteralen Verabreichung
JP2012533559A (ja) * 2009-07-15 2012-12-27 ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ アセトアミノフェンの治療効果を改善するためのｎ−アセチルシステイン組成物および方法
SI2277546T1 (sl) * 2009-07-23 2015-09-30 Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S.A. Stabilen pripravljen za uporabo injekcijski sestavek paracetamola
EP2464332B1 (en) 2009-08-13 2016-03-02 Neogen N.V. Storage-stable formulation of paracetamol in aqueous solution
US8404748B2 (en) * 2009-08-13 2013-03-26 Neogen N.V. Storage-stable formulation of paracetamol in aqueous solution
FR2950533B1 (fr) * 2009-09-28 2012-01-13 Maco Pharma Sa Formulation liquide, stable, prete a l'emploi de ketoprofene
EP2308463A1 (en) * 2009-10-12 2011-04-13 EMP Pharma GmbH Aqueous acetaminophen compositions and method of preparation
WO2011071400A1 (en) 2009-12-10 2011-06-16 Tecnimede - Sociedade Técnico-Medicinal, S.A. Method and composition for preparing stable liquid formulations of paracetamol
RU2446799C2 (ru) * 2010-01-22 2012-04-10 Анатолий Брониславович Гаврилов Антиоксидантная композиция
US20110207824A1 (en) * 2010-02-25 2011-08-25 Moly Pharma Formulation of an injectable paracetamol solution, method for preparing and packaging such a solution and device for packaging such a solution
ES2389760T3 (es) * 2010-04-14 2012-10-31 B. Braun Melsungen Ag Composición de acetaminofeno
GR1007315B (el) * 2010-04-19 2011-06-14 Uni-Pharma Κλεων Τσετης Φαρμακευτικα Εργαστηρια Αβεε Με Δ.Τ. Uni-Pharma Abee, Υγρομορφη παρεντερικης χορηγησης συνθεση που περιλαμβανει τραμαδολη hci και παρακεταμολη
PL2389923T3 (pl) 2010-05-19 2013-06-28 Uni Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S A Trwały, gotowy do użycia iniekcyjny preparat paracetamolu
EP2389931A1 (en) 2010-05-21 2011-11-30 Raw Materials Internatinal LLC Pharmaceutical aqueous compositions comprising lipoic acid as an antioxidant
BR112012031928B1 (pt) * 2010-06-30 2021-08-31 Troikaa Pharmaceuticals Ltd Composições farmacêuticas as quais incluem paracetamol e processo para preparação do mesmo
WO2012077696A1 (ja) 2010-12-09 2012-06-14 丸石製薬株式会社 アセトアミノフェンの安定化剤
AU2011200289B2 (en) * 2011-01-24 2016-10-13 Ioulia Tseti Stable ready to use injectable paracetamol formulation
CN102600068A (zh) * 2011-01-24 2012-07-25 联康药业克雷恩特塞提斯制药实验室有限责任公司 稳定即用的可注射扑热息痛制剂
AU2011359032A1 (en) 2011-02-10 2013-08-29 Neogen N.V. Storage-stable formulation of paracetamol in aqueous solution
ES2414557B1 (es) 2012-01-16 2014-06-10 Novocat Farma, S.A. Composición acuosa de paracetamol para inyección
ITMI20121154A1 (it) 2012-06-29 2013-12-30 Sint Sa Soluzione iniettabile di acetaminofene per la somministrazione spinale
US8568747B1 (en) 2012-10-05 2013-10-29 Silvergate Pharmaceuticals, Inc. Enalapril compositions
ZA201300398B (en) 2012-11-27 2013-09-25 Genfarma Laboratories S L Injectable liquid formulation of the combination of tramadol and paracetamol
MX2016008459A (es) 2013-12-24 2016-10-14 Univ Virginia Commonwealth Usos de sulfatos de colesterol oxigenados (soc).
BR102014005885B1 (pt) 2014-03-13 2021-04-13 Biotec Biológica Indústria Farmacêutica Ltda E.P.P Formulação farmacêutica líquida injetável estável de paracetamol em bolsa plástica pronta para uso
EP3171868B1 (en) 2014-07-25 2020-09-30 Terumo Kabushiki Kaisha Packaged acetaminophen injection solution preparation
PE20171305A1 (es) 2014-12-20 2017-09-05 Troikaa Pharmaceuticals Ltd Formulaciones inyectables de paracetamol
US9463183B1 (en) 2015-10-30 2016-10-11 Silvergate Pharmaceuticals, Inc. Lisinopril formulations
HUE053952T4 (hu) * 2016-02-05 2021-09-28 Innopharma Inc Eljárás oxidációra érzékeny készítményhez stabil, alkalmazásra kész infúziós tasak elõállítására
US9669008B1 (en) 2016-03-18 2017-06-06 Silvergate Pharmaceuticals, Inc. Enalapril formulations
KR20190057349A (ko) * 2016-09-23 2019-05-28 그뤼넨탈 게엠베하 타펜타돌의 비경구 투여용 안정한 제제
WO2018139842A1 (ko) * 2017-01-24 2018-08-02 주식회사 우성제약 아세트아미노펜을 함유하는 주사제 조성물
WO2018140894A1 (en) 2017-01-30 2018-08-02 Nevakar, Inc Norepinephrine compositions and methods therefor
WO2018192664A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 Hyloris Developments Sa METHOD FOR PREPARING A COMPOSITION WITH A LOW DISSOLVED OXYGEN CONTENT, COMPRISING ACETAMINOPHEN, AND OPTIONALLY ONE OR MORE NSAIDs, AND A COMPOSITION OBTAINED THEREOF
RU2737852C2 (ru) * 2017-12-28 2020-12-03 Беккер Герман Петрович Способ получения лекарственного средства на основе олигопептида аллоферона-1, имеющего противовирусную и иммуномодулирующую направленность, и лекарственное средство увеличенного срока хранения, полученное с его помощью
CN115385818B (zh) * 2022-09-01 2023-09-29 江苏海洋大学 一种扑热息痛杂质及制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4314989A (en) * 1980-05-07 1982-02-09 Rosen Gerald M Methionine sulfoxide amflioration of acetaminophen toxicity
WO1995023595A1 (en) * 1994-03-02 1995-09-08 The Procter & Gamble Company Concentrated acetaminophen solution compositions
US5474757A (en) * 1992-10-16 1995-12-12 Rutgers University Prevention of acetaminophen overdose toxicity with organosulfur compounds

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RO82841A2 (ro) * 1981-08-04 1983-11-01 Intreprinderea De Medicamente "Biofarm",Ro Suspensie cu paracetamol
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4855326A (en) * 1987-04-20 1989-08-08 Fuisz Pharmaceutical Ltd. Rapidly dissoluble medicinal dosage unit and method of manufacture
FR2646773B1 (fr) * 1989-05-12 1994-05-13 Chauvin Sa Laboratoire Composition pharmaceutique a base de paracetamol
JPH0714872B2 (ja) * 1990-02-06 1995-02-22 昭和薬品化工株式会社 シロップ剤組成物
JPH0672897A (ja) * 1991-03-27 1994-03-15 Cullim & Assoc Inc 月経前の及び月経の不快な諸症状を軽減するための組成物
US5252313A (en) * 1991-12-20 1993-10-12 Colgate-Palmolive Company Visually clear gel dentifrice
US5272137A (en) * 1992-02-14 1993-12-21 Mcneil-Pfc, Inc. Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives
EP0620001A1 (en) * 1993-04-16 1994-10-19 McNEIL-PPC, INC. Aqueous pharmaceutical suspension and process for preparation thereof
DE4327462A1 (de) * 1993-08-16 1995-02-23 Carl Heinrich Dr Weischer Neue N-Acetyl-p-Aminophenol-Derivate zur Bekämpfung von Schmerzzuständen
JPH07206689A (ja) * 1994-01-21 1995-08-08 Barnett Lab Ltd 治療組成物および宿酔の治療のためのこの組成物の使用法
WO1995019759A1 (en) * 1994-01-24 1995-07-27 The Procter & Gamble Company Process for solubilizing difficultly soluble pharmaceutical actives
JPH09286724A (ja) * 1996-04-19 1997-11-04 Takeda Chem Ind Ltd 経口用安定液剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4314989A (en) * 1980-05-07 1982-02-09 Rosen Gerald M Methionine sulfoxide amflioration of acetaminophen toxicity
US5474757A (en) * 1992-10-16 1995-12-12 Rutgers University Prevention of acetaminophen overdose toxicity with organosulfur compounds
WO1995023595A1 (en) * 1994-03-02 1995-09-08 The Procter & Gamble Company Concentrated acetaminophen solution compositions

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9901893A2 (hu) 1999-09-28
WO1998005314A1 (fr) 1998-02-12
RU2192249C2 (ru) 2002-11-10
PL326069A1 (en) 1998-08-17
JP5060681B2 (ja) 2012-10-31
FR2751875A1 (fr) 1998-02-06
DE69722580D1 (de) 2003-07-10
US6028222A (en) 2000-02-22
KR100521235B1 (ko) 2006-01-27
DE69722580T2 (de) 2004-04-29
JPH11514013A (ja) 1999-11-30
HU226117B1 (en) 2008-04-28
NZ330136A (en) 2000-03-27
CZ104898A3 (cs) 1998-09-16
CN1133426C (zh) 2004-01-07
AP9801223A0 (en) 1998-06-30
CN1204960A (zh) 1999-01-13
KR19990063978A (ko) 1999-07-26
JP2010163462A (ja) 2010-07-29
FR2751875B1 (fr) 1998-12-24
PT858329E (pt) 2003-09-30
EP0858329A1 (fr) 1998-08-19
PL193104B1 (pl) 2007-01-31
ES2201316T3 (es) 2004-03-16
CA2233924A1 (fr) 1998-02-12
JP5122604B2 (ja) 2013-01-16
HUP9901893A3 (en) 2000-06-28
CA2233924C (fr) 2012-08-21
ATE241972T1 (de) 2003-06-15
MX9802734A (es) 1998-11-30
EP0858329B1 (fr) 2003-06-04
AU3945197A (en) 1998-02-25
AP957A (en) 2001-04-12
BR9702362A (pt) 1999-12-28
AU742576B2 (en) 2002-01-10
OA10678A (fr) 2002-11-20
DK0858329T3 (da) 2003-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ298427B6 (cs) Tekutý, vuci oxidaci stabilní prostredek na bázi paracetamolu
ES2933198T3 (es) Formulaciones de ketorolaco listas para usar
JP5847643B2 (ja) メチルナルトレキソンを含む医薬処方物
EP2307056B1 (en) Stabilized aqueous formulation containing paracetamol
JP6300906B2 (ja) 併用医薬有効成分（ａｐｉ）用安定性経口液剤
EA005765B1 (ru) Высококонцентрированные стабильные растворы мелоксикама
CA2573241A1 (en) Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron
EP4000601A1 (en) Stable ast-3424 injection preparation and preparation method
AU2004314154B2 (en) Pharmaceutical composition of vinflunine which is intended for parenteral administration preparation method thereof and use of same
US20220096414A1 (en) Levothyroxine liquid formulations
JPWO2008023807A1 (ja) 安定化された医薬組成物
EP2804597A1 (en) Aqueous paracetamol composition for injection
WO2014083071A1 (en) Injectable liquid formulation of the combination of tramadol and paracetamol
WO2014062568A2 (en) Amoxicillin formulation and method of using such formulation

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170805