JP2006502241A

JP2006502241A - 寄生虫を駆除するためのノズリスポル酸誘導体スポットオン製剤

Info

Publication number: JP2006502241A
Application number: JP2005500323A
Authority: JP
Inventors: マークディーソル; アルバートブーク; ローナスデボード; エイクピーターヨハネスセバースサヴィオヴァン
Original assignee: Merial Ltd
Current assignee: Merial Ltd
Priority date: 2002-10-02
Filing date: 2003-09-29
Publication date: 2006-01-19
Also published as: CR7810A; EP1545211B1; UA83199C2; ES2482101T3; BR0314531A; CN100496244C; US20040077703A1; CO5700750A2; CR10319A; ZA200502904B; EA200500579A1; MA27457A1; KR20070099668A; CA2500822A1; ECSP055736A; EP1545211A1; CN1700859A; NZ539227A; AP2047A; AU2003279002A1

Abstract

本発明は、特に哺乳類又は鳥類における寄生虫の侵襲を治療又は予防するためのスポットオン製剤を提供し、そのスポットオン製剤は、（１）少なくとも１つのノズリスポル酸誘導体と、（２）許容性の液体担体ビヒクルと、（３）場合により結晶化阻害薬とを含む。本発明は、哺乳類又は鳥類における寄生虫の侵襲を治療又は予防するための方法も提供し、その方法は前記哺乳類又は鳥類に本発明にしたがう組成物の有効量を局所適用することを含む。さらに、本発明はノズリスポル酸のアミド誘導体を調製するためのアミド化法及びその方法で形成した中間体に関する。

Description

本出願は２００２年１０月２日に出願した「ノズリスポラミド（nodulisporamide）の合成法」という名称の仮出願ＵＳＳＮ６０／４１５６２７及び２００３年７月１４日に出願した「寄生虫を駆除するためのノズリスポル酸誘導体スポットオン製剤」という名称の非仮出願ＵＳＳＮ１０／６１８９７５の優先権を主張するものである。

本出願の参照は、２００２年１０月２４日に出願した同時係属出願ＵＳＳＮ１０／２７９３５６、２００２年５月２４日に出願し現在係属中の一部継続出願ＵＳＳＮ１０／１５５３９７、１９９９年８月１７日に出願した分割出願０９／３７６７３６で２００２年７月３０日に発行された現在の米国特許第６４２６３３３号、１９９９年３月１７日に出願し現在許可された一部継続出願ＵＳＳＮ０９／２７１４７０、及び１９９６年９月１９日に出願した仏国出願第９６／１１４４６号の優先権を主張する、国際出願日１９９７年９月１５日であり米国を指定する一部継続の同時係属国際出願ＰＣＴ／ＦＲ９７／０１５４８に対しても本出願の参照がなされる。２００２年１月１７日に出願した米国出願第１０／０５２５９７号、２００２年４月１１日に出願した米国出願第１０／１２０６９１号、１９９６年９月２５日に出願した米国出願第０８／７１９９４２号、１９９６年８月５日に出願した米国出願第０８／６９２４３０号、１９９７年５月２７日に出願した米国出願第０８／８６３１８２号、１９９６年８月５日に出願した米国出願第０８／６９２１１３号、１９９７年５月２７日に出願した米国出願第０８／８６３３９２号、１９９７年７月１０日に出願した米国出願第０８／８９１０４７号、１９９７年３月２６日に出願した仏国出願第９７０３７０９号、及びＰＣＴ／ＦＲ９８／００６０１に対しても参照がなされる。上に挙げた出願の全て、入手できるならば特許出願を含めたそれらの出願で引用された文書の全て、及び本明細書において引用された文書において参照又は引用された文書は、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、特に鳥類及び哺乳類における寄生虫を駆除するためのスポットオン製剤に関する。具体的には、本発明は少なくとも１つのノズリスポル酸（nodulisporic acid）誘導体と、薬学的又は獣医学的に許容可能な液体担体ビヒクルとを含む組成物を含むスポットオン製剤を提供する。本発明は鳥類及び哺乳類における寄生虫の侵襲を撲滅、防除、及び防止するための改良法も提供する。さらに、本発明はノズリスポル酸のアミド誘導体を調製するためのアミド化法及びその方法で形成した中間体に関する。

哺乳類及び鳥類のような動物は寄生虫の侵襲に感受性であることが多い。これらの寄生虫は昆虫のような外部寄生虫、並びに糸状虫及び蠕形動物のような内部寄生虫であり得る。

ネコ及びイヌのような家畜は１つ又は複数の下記の外部寄生虫に侵襲されていることが多い：
− ネコノミ及びイヌノミ（テノセファリデスフェリス(Ctenocephalides felis)、テノセファリデス種(Ctenocephalides sp.)など）、
− マダニ（リピセファルス種(Rhipicephalus sp.)、イクソデス種(Ixodes sp.)、デルマセンタ種(Dermacentor sp.)、アムブリオンマ種(Amblyomma sp.)など）、
− ダニ（デモデクス種(Demodex sp.)、サルコプテス種(Sarcoptes sp.)、オトデクテス種(Otodectes sp.)など）
− シラミ（トリコデクテス種(Trichodectes sp.)、チェイレチエラ種(Cheyletiella sp.)、リグノナツス種(Lignonathus sp.)など）、及び
− ハエ（ヘマトビア種(Hematobia sp.)、ムスカ種(Musca sp.)、ストモキシス種(Stomoxys sp.)、デルマトビア種(Dermatobia sp.)、コクリオミア種(Coclyomia sp.)など）。

ノミは動物又はヒトの健康に有害に影響するだけでなく、相当な心理的ストレスを引き起こすことから、特に問題である。その上、ノミは瓜実条虫ジピリジウムカニヌム(Dipylidium caninum)のような動物における病原因子及びヒトにおける病原因子の媒介動物でもある。

同様に、マダニも動物又はヒトの身体及び精神的健康に有害である。しかし、マダニに関連した最も深刻な問題は、マダニがヒト及び動物の両方に疾患を引き起こす因子である病原因子の媒介動物であるという点である。マダニにより引き起こされる主な疾患には、ボレリア症（ボレリアブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)により引き起こされるライム病）、バベシア症（又はバベシア種(Babesia sp.)により引き起こされるピロプラスマ症）及びリケッチア症（ロッキー山紅斑熱としても知られる）がある。マダニは宿主に炎症又は麻痺を引き起こす毒素も放出する。ときにこれらの毒素は、オーストラリア麻痺ダニであるイクソデスホロチクルス(Ixodes holocyclus)の場合のように宿主に致命的である。

さらに、ダニ及びシラミに働く活性物質がほとんどなく、それらは頻繁に治療することを必要とするため、これらの寄生虫を駆除することは特に困難である。

同じく、農用動物も寄生虫の侵襲に感受性である。例えばウシは多数の寄生虫に襲われる。同じく、ノミ、シラミ及びマダニのような節足動物である害虫はトリを侵襲する。農用動物に非常に流行している寄生虫は、ボオフィルス(Boophilus)属、具体的には種がミクロプルス(microplus)（ウシマダニ）、デコロラツス(decoloratus)及びアヌラツス(anulatus)であるマダニである。ボオフィルスミクロプルス(Boophilus microplus)のようなマダニは農用動物が草を摂取する牧草地に生息することから、これらのマダニを防除することは特に困難である。他の重要なウシ及びヒツジの寄生虫を重要なものから順に以下に記載する：
− （ブラジルでマカク虫（Berne）として知られている）デルマトビアホミニス(Dermatobia hominis)及びコクリオミアホミニボラクス(Cochlyomia hominivorax)（キンバエ）のようなハエウジ病原虫、ルチリアセリカタ(Lucilia sericata)及び（オーストラリア、ニュージーランド及び南アフリカでクロバエとして知られている）ルチリアクプリナ(Lucilia cuprina)のようなヒツジハエウジ病原虫（これらは幼虫が動物寄生虫を構成するハエである）、
− ヘマトビアイリタンス(Haematobia irritans)（ノサシバエ）のようにすなわち成虫が寄生虫を構成する寄生バエ（flies proper）、
− リノナサスビツロルム(Linognathus vitulorum)などのようなシラミ、並びに
− サルコプテススカビエイ(Sarcoptes scabiei)及びプソロプテスオビス(Psoroptes ovis)のようなダニ。
上記リストは網羅的ではなく、他の外部寄生虫も動物及びヒトに有害であることは当技術分野で十分公知である。これらには例えば双翅類の移行性幼虫がある。

動物及びヒトは、例えば線虫又は回虫として記載される寄生蠕形動物群により引き起こされることが最も多い蠕虫症を含めた内部寄生虫感染症も患う。これらの寄生虫はブタ、ヒツジ、ウマ及びウシに重大な経済的損失を引き起こし、イヌ、ネコ及びトリのような他の家畜も襲う。動物及びヒトの消化管に見いだされる他の寄生虫には、アンシロストマ(Ancylostoma)、アネカトル(Anecator)、アスカリス(Ascaris)、ストロンギロイデス(Strongyloides)、トリキネラ(Trichinella)、カピラリア(Capillaria)、トキソカラ(Toxocara)、トキサスカリス(Toxascaris)、トリキリス(Trichiris)、エンテロビウス(Enterobius)があり、血液又は他の組織及び臓器にみられる寄生虫には糸状虫並びに腸管外期のストロギロイデス(Strogyloides)、トキソカラ(Toxocara)及びトリキネラ(Trichinella)がある。

当技術分野には寄生虫を処置するための多くの殺虫剤が存在する。これらの殺虫剤は特定の寄生虫に対する有効性及び値段が様々である。しかし、これらの殺虫剤の結果は必ずしも満足のいくものではない。それは例えばカルバメート、有機リン化合物及びピレトロイドの場合にみられるように寄生虫による治療剤に対する耐性の発生が原因である。さらに、上に指摘した寄生虫の組を防除するための真に有効な方法は現在のところ存在しない。よって、当技術分野では広範囲の寄生虫について、動物、例えば哺乳類、魚類及び鳥類を治療及び防御するさらに有効な抗寄生虫製剤の必要性がある。さらに、当技術分野では、大きさと外被の性質にかかわらず任意の種類の家畜に使用が容易で、哺乳類、魚類又は鳥類の全身に振りかける必要のない抗寄生虫製剤の必要性がある。さらに、その製剤は長期間有効であることにより、適用しなければならない回数を減らすことができるべきである。

広範囲の外部寄生虫に対してある程度の活性を示す化合物が当技術分野で公知である。１つのクラスとしてアリールピラゾールが当技術分野で公知であり、例えば同時係属出願ＵＳＳＮ０７／７１９９４２、０８／９３３０１６、０９／１７４５９８、０８／８６３１８２、及び０８／８６３６９２、及び米国特許第５５７６４２９号、米国特許第５１２２５３０号、ＥＰ−Ａ−２９５２１７、ＥＰ−Ａ−３５２９４４、及びＥＰ２９５１７７に記載され、それらの開示並びに本明細書において引用された参照は、参照により組み込まれている。参照は例えば米国特許第５５６７４２９号、米国特許第５１２２５３０号、ＥＰ２９５１１７、及びＥＰ８４６６８６Ａ１（又は１９９６年１１月３０日に出願されたBanksのＧＢ９６２５０４５で、これは１９９７年１１月１７日出願のＵＳＳＮ３０９２２９とも対応すると確信される）に対してなされている。このクラスの殺虫剤はマダニ及びノミのような昆虫に対して優れた活性を有することが知られている。フィプロニルはノミ及びマダニに対して特に有効な１−Ｎ−アリールピラゾールである。

当技術分野で有効であることが知られている、他の殺寄生虫薬化合物は、大環式ラクトン環を有する化合物である。これらの化合物はシラミ、クロバエ、ハエ、カ、ダニ、双翅類の移行性幼虫、及びマダニを含めた外部寄生虫、並びに線虫及び回虫のような内部寄生虫に対して特に有効である。この群の化合物にはアベルメクチン、ミルベマイシン、及びこれらの化合物の誘導体、例えばイベルメクチン又はエマメクチンがある。そのような物質は、例えば米国特許第３９５０３６０号、第４１９９５６９号、第４８７９７４９号、第５２６８７１０号に記載されている。

これらの化合物は当業者に十分公知であり、商業的に、又は当技術分野で公知である技術により容易に得られる。広く入手できる技術文献及び商業文献が参照される。アベルメクチン、イベルメクチン及びアバメクチンについては例えば、"Ivermectin and Abamectin", 1989, by M.H. Fischer and H. Mrozik, William C. Campbell, published by Springer Verlag.、又はAlbers-Schonberg et al. (1981), "Avennectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221を参照できる。ドラメクチンについては、"Veterinary Parasitology", vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15を特に調べることができる。ミルベマイシンについては、Davies H.G. et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121、Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins , Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336、米国特許第４１３４９７３号及びＥＰ６７７０５４を特に参照できる。これらの化合物は天然生成物であるか、又はその半合成誘導体のどちらかである。これらの化合物の構造は、例えば１６員環大環式ラクトン環複合体を共通に有することにより密接に関係している。天然生成物であるアベルメクチンはAlbers-Schonbergらの米国特許第４３１０５１９号に開示され、２２，２３−ジヒドロアベルメクチン化合物はChabalaらの米国特許第４１９９５６９号に開示されている。Kitanoの米国特許第４４６８３９０号、Beuvryらの米国特許第５８２４６５３号、１９８０年６月２日に公開された欧州特許出願０００７８１２Ａ１、１９７５年４月９日に公開された英国特許第１３９０３３６号明細書、欧州特許出願０００２９１６Ａ２、及びAncareのニュージーランド特許第２３７０８６号にも特に指摘されている。天然ミルベマイシンはAokiらの米国特許第３９５０３６０号及び"The Merck Index" 12^th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996)に記載されている。これらのクラスの化合物に属する半合成誘導体は当技術分野で十分に公知であり、例えば米国特許第５０７７３０８号、米国特許第４８５９６５７号、米国特許第４９６３５８２号、米国特許第４８５５３１７号、米国特許第４８７１７１９号、米国特許第４８７４７４９号、米国特許第４４２７６６３号、米国特許第４３１０５１９号、米国特許第４１９９５６９号、米国特許第５０５５５９６号、米国特許第４９７３７１１号、米国特許第４９７８６７７号、米国特許第４９２０１４８号、及びＥＰ６６７０５４に記載されている。

他のクラスの化合物には、幼若ホルモンを模倣するかキチンの合成を阻害するかのどちらかである昆虫成長制御（ＩＧＲ）化合物がある。幼若ホルモンを模倣するＩＧＲ化合物には、例えばアザジラクチン、ジオフェノラン、フェノキシカルブ、ヒドロプレン、キノプレン、メトプレン、ピリプロキシフェン、テトラヒドロアザジラクチン及び４−クロロ−２−（２−クロロ−２−メチルプロピル）−５−（６−ヨード−３−ピリジルメトキシ）ピリジジン−３（２Ｈ）−オンがある。キチン合成阻害薬には、例えばクロルフルアズロン、シロマジン、ジフルベンズロン、フルアズロン、フルシクロクスロン、フルフェノクスロン、ヘキサフルムロン、ルフェヌロン、テブフェノジド、テフルベンズロン、トリフルムロン、１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル尿素、１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル尿素及び１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル）フェニル尿素がある。

強力な抗内部寄生虫剤及び抗外部寄生虫剤として当技術分野で公知である別のクラスの化合物は、ノズリスポル酸誘導体である。これらの化合物は３つの構造Ａ、Ｂ又はＣに基づき、それらは下記の構造を有する：

ノズリスポル酸（化合物Ａ）、

２９，３０−ジヒドロ−２０，３０−オキサ−ノズリスポル酸（化合物Ｂ）、及び

３１−ヒドロキシ−２０，３０−オキサ−２９，３０，３１，３２−テトラヒドロ−ノズリスポル酸（化合物Ｃ）。

これらの化合物はノズリスポリウム種(Nodulisporium sp.)ＭＦ−５９５４（ＡＴＣＣ７４２４５）の発酵培養から得られた。これら３つのノズリスポル酸の単離及び精製は米国特許第５３９９５８２号に開示されている。これらの化合物の誘導体はＷＯ９６／２９０７３並びに米国特許第５９４５３１７号、第５９６２４９９号、第５８３４２６０号、第６３９９７９６号、第６２２１８９４号、第６１３６８３８号、第５５９５９９１号、及び第５６１４５４６号に記載されている。

ノズリスポル酸誘導体は、寄生虫、特にヒト、動物及び植物に感染する蠕虫、外部寄生虫、昆虫及びコナダニに対して強力な活性を有する。これらの化合物はヒト及び動物の健康、農業並びに家庭及び工業分野での害虫防除に有益である。

蠕虫症として一般に記載される疾患又は疾患群は、蠕虫として知られている寄生蠕形動物に動物宿主が感染することが原因である。蠕虫症は流行しており、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、イヌ、ネコ、魚、バッファロー、ラクダ、ラマ、トナカイ、実験動物、毛皮動物、動物園の動物及び外来種、並びにトリのような家畜における深刻な経済上の問題である。蠕虫の間で線虫として記載される蠕形動物群は蔓延し、タイミングを図って様々な動物種に重い感染症を引き起こすことが多い。上記の動物に感染する線虫のうち最も一般的な属はヘモンクス(Haemonchus)、トリコストロンギルス(Trichostrongylus)、オステルタジア(Ostertagia)、ネマトジルス(Nematodirus)、クーペリア(Cooperia)、アスカリス(Ascaris)、ブノストムム(Bunostomum)、イソファゴストムム(Oesophagostomum)、カベルティア(Chabertia)、トリクリス(Trichuris)、ストロンギルス(Strongylus)、トリコネマ(Trichonema)、ディクチオカウルス(Dictyocaulus)、カピラリア(Capillaria)、ハブロネマ(Habronema)、ドルスキア(Druschia)、ヘテラキス(Heterakis)、トキソカラ(Toxocara)、アスカルディア(Ascaridia)、オキシウリス(Oxyuris)、アンシロストマ(Ancylostoma)、ウンシナリア(Uncinaria)、トキソカリス(Toxascaris)及びパラソカリス(Parascaris)である。ネマトジルス(Nematodirus)、クーペリア(Cooperia)、及びイソファゴストムム(Oesophagostomum)のようにこれらの属の若干は腸管を主に攻撃し、ヘモンクス(Haemonchus)及びオステルタジア(Ostertagia)のような他の属は胃に存在することが多く、ディクチオカウルス(Dictyocaulus)のようなさらに他の属は肺にみられる。さらに他の寄生虫が心臓、血管、皮下、及びリンパ組織などのような身体の他の組織及び臓器に存在し得る。蠕虫症として知られている寄生虫感染症は貧血、栄養失調、衰弱、体重減少、並びに消化管、他の組織及び他の臓器の壁に重度の損傷をもたらし、未治療で放置すると感染した宿主の死亡を招くおそれがある。本発明の化合物はこれらの寄生虫に対する活性を有し、さらにイヌ及びネコにおけるディロフィラリア(Dirofilaria)、げっ歯類におけるネマトスピロイデス(Nematospiroides)、シファシア(Syphacia)及びアスピクルリス(Aspiculuris)、マダニのような動物及びトリの節足動物外部寄生虫、疥癬虫のようなダニ、ヒツジにおけるテノファリデス(Tenophalides)、イクソデス(Ixodes)、ソロプテス(Psoroptes)及びヘモトビア(Hemotobia)のような家畜及びトリにおけるシラミ、ノミ、クロバエ及び他の刺咬昆虫、ウシにおけるルシリア種(Lucilia sp.)刺咬昆虫及びヒポデルマ種(Hypoderma sp.)のような双翅類の移行性幼虫、ウマにおけるガステロフィルス(Gasterophilus)、げっ歯類におけるクテレブラ種(Cuterebra sp.)、並びに吸血性のハエ及び汚物バエを含めた有害なハエに対しても活性である。

ノズリスポル酸誘導体は、ネコ、イヌ及びヒトのような哺乳類に感染する寄生虫に対しても有用である。ヒト消化管の寄生虫として最も一般的な属は、アンシロストマ(Ancylostoma)、ネカトル(Necator)、アスカリス(Ascaris)、ストロンギロイデス(Strongyloides)、トリキネラ(Trichinella)、カピラリア(Capillaria)、トリクリス(Trichuris)、及びエンテロビウス(Enterobius)である。血液にみられるか、又は消化管以外の他の組織及び臓器にみられる他の医学的に重要な寄生虫属は、ブケレリア(Wuchereria)、ブルギア(Brugia)、オンコセルカ(Onchocerca)、ロア(Loa)及びドラクヌクルス(Dracunuculus)のような糸状虫、並びに腸管外期の腸管蠕形動物ストロンギロイデス(Strongyloides)及びトリキネラ(Trichinella)である。これらの化合物はヒトを麻痺させる節足動物、刺咬昆虫及びヒトを不快にする他の双翅類害虫に対しても価値がある。

ノズリスポル酸誘導体はブラテラ種(Blatella sp.)であるゴキブリ、ティネオラ種(Tineola sp.)であるイガ、アッタゲヌス種(Attagenus sp.)であるカツオブシムシ、ムスカドメスティカ(Musca domestica)であるイエバエ、並びにノミ、イエダニ、シロアリ及びアリのような家庭害虫にも活性である。

ノズリスポル酸誘導体は、トリボリウム種(Tribolium sp.)及びテネブリオ種(Tenebrio sp.)のように貯蔵している穀物の昆虫性害虫、並びにアブラムシ(Acyrthiosiphon sp.)のような農業植物の昆虫性害虫に対して、さらにバッタ及び植物の組織を住みかとする未熟期の昆虫のような移行性直翅類に対しても有用である。これらの化合物は土壌線虫及びメロイドジン種(Meloidogyne sp.)のような植物線虫の防除のための殺線虫薬として有用であり、このことは農業に重要であり得る。これらの化合物はヒアリの巣に侵襲された地所の処理にも極めて有用である。これらの化合物をベイト剤にして侵襲された場所に低レベルでばらまき、そのベイト剤は巣に持ち帰られる。ヒアリに対する直接であるが遅効性の有毒作用以外に、この化合物は女王アリを死滅させることにより巣を効果的に破壊することにより、巣に長期の効果を有する。

ノズリスポル酸及びその誘導体は、例えばテノセファリデス(Ctenophalides)、イクソデス(Ixodes)、プソロプテス(Psoroptes)、ルチリア(Lucilia)、及びヘマトビア(Hematobia)のような家畜及びトリにおけるノミ、マダニ、シラミ及び他の刺咬昆虫である節足動物性の害虫に対しても有効である。

広域スペクトルの活性、又は場合により相乗作用を達成するために上記クラスの化合物を組み合わせることが知られている。例えば米国特許第５９４５３１７号は、ノズリスポル酸誘導体をアベルメクチン若しくはミルベマイシンと共に、又はモランテル、ピランテル、フェバンテル、若しくはベンズイミジゾール(benzimidizole)（チアベンダゾール、カムベンダゾールなど）のような他の抗蠕虫剤と共に同時投与することを開示している。そこに記載された他の薬剤にはルフェヌロン、又はフィプロニルのような１−Ｎ−アリールピラゾールなどのＩＧＲ化合物がある。米国特許第５９６２４９９号及び第６２２１８９４号も参照のこと。抗寄生虫スペクトルを広げるために種々の殺寄生虫薬を組み合わせることが可能な場合があることは当技術分野で公知であるが、どの組み合わせが特定の動物又は疾患状態で作用するかを先験的に予測することは不可能である。この理由から、種々の組み合わせは必ずしも好結果をおさめるわけではなく、当技術分野では動物に容易に投与できるさらに有効な製剤の必要性がある。

抗寄生虫製剤を製剤する種々の方法が当技術分野で公知である。これらには経口剤、ベイト剤、栄養補助剤、粉剤、シャンプーなどがある。抗寄生虫製剤の限局した局所適用のための製剤も当技術分野で公知である。例えばフィプロニルのような１−Ｎ−アリールピラゾールを含むポアオン液は当技術分野で公知であり、本明細書において参照により組み込まれている同時係属出願０８／９３３０１６に記載されている。抗寄生虫剤の他の製剤化法にはスポットオン製剤がある。
仮出願ＵＳＳＮ６０／４１５６２７非仮出願ＵＳＳＮ１０／６１８９７５同時係属出願ＵＳＳＮ１０／２７９３５６一部継続出願ＵＳＳＮ１０／１５５３９７分割出願０９／３７６７３６米国特許第６４２６３３３号一部継続出願ＵＳＳＮ０９／２７１４７０仏国出願第９６／１１４４６号国際出願ＰＣＴ／ＦＲ９７／０１５４８米国出願第１０／０５２５９７号米国出願第１０／１２０６９１号米国出願第０８／７１９９４２号米国出願第０８／６９２４３０号米国出願第０８／８６３１８２号米国出願第０８／６９２１１３号米国出願第０８／８６３３９２号米国出願第０８／８９１０４７号仏国出願第９７０３７０９号ＰＣＴ／ＦＲ９８／００６０１同時係属出願ＵＳＳＮ０７／７１９９４２同時係属出願ＵＳＳＮ０８／９３３０１６同時係属出願ＵＳＳＮ０９／１７４５９８同時係属出願ＵＳＳＮ０８／８６３６９２米国特許第５５７６４２９号米国特許第５１２２５３０号ＥＰ−Ａ−２９５２１７ＥＰ−Ａ−３５２９４４ＥＰ２９５１７７米国特許第５５６７４２９号ＥＰ８４６６８６Ａ１ＧＢ９６２５０４５ＵＳＳＮ３０９２２９米国特許第３９５０３６０号米国特許第４１９９５６９号米国特許第４８７９７４９号米国特許第５２６８７１０号米国特許第４１３４９７３号ＥＰ６７７０５４米国特許第４３１０５１９号米国特許第４１９９５６９号米国特許第４４６８３９０号米国特許第５８２４６５３号欧州特許出願０００７８１２Ａ１英国特許第１３９０３３６号欧州特許出願０００２９１６Ａ２ニュージーランド特許第２３７０８６号米国特許第５０７７３０８号米国特許第４８５９６５７号米国特許第４９６３５８２号米国特許第４８５５３１７号米国特許第４８７１７１９号米国特許第４８７４７４９号米国特許第４４２７６６３号米国特許第５０５５５９６号米国特許第４９７３７１１号米国特許第４９７８６７７号米国特許第４９２０１４８号ＥＰ６６７０５４米国特許第５３９９５８２号ＷＯ９６／２９０７３米国特許第５９４５３１７号米国特許第５９６２４９９号米国特許第５８３４２６０号米国特許第６３９９７９６号米国特許第６２２１８９４号米国特許第６１３６８３８号米国特許第５５９５９９１号米国特許第５６１４５４６号 "Ivermectin and Abamectin", 1989, by M.H. Fischer and H. Mrozik, William C. Campbell, published by Springer Verlag. Albers-Schonberg et al. (1981), "Avennectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221 "Veterinary Parasitology", vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15 Davies H.G. et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121 Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins , Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336 "The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996)

スポットオン製剤は宿主の限定した部位に抗寄生虫剤を局所送達させるための十分に公知の方法である。例えば米国特許第５０４５５３６号は外部寄生虫用のスポットオン製剤を記載している。さらに、アベルメクチン誘導体及びミルベマイシン誘導体をスポットオン製剤として製剤することは当技術分野で一般的に公知である。例えば米国特許第５０４５５３６号、ＥＰ６７７０５４、米国特許第５７３３８７７号、米国特許第５６７７３３２号、米国特許第５５５６８６８号、及び米国特許第５７２３４８８号を参照のこと。米国特許第５９６２４９９号及び第５５９５９９８号は、追加の抗寄生虫剤の存在下又は非存在下でポアオン製剤又はスポットオン製剤としてノズリスポル酸誘導体を製剤することを一般的に論じている。しかし、米国特許第５０４５５３６号に論じられるように当技術分野で記載された多数の溶媒系は限局した局所投与用の製剤を提供するが、それらの製剤は宿主に刺激性又は毒性をもたらすと同時に長期間有効である。ゆえに、当技術分野では長期間さらに有効で、かつ刺激性又は毒性のさらに低い製剤が必要である。よって、鳥類及び哺乳類における広範囲の内部寄生虫及び外部寄生虫に対して長期間有効なスポットオン製剤が当技術分野で必要である。

本発明は、通例として鳥類及び哺乳類が通例遭遇する全ての寄生虫を宿主から除去することを目的に、哺乳類、魚類及び鳥類、具体的にはネコ、イヌ、ウマ、ニワトリ、ヒツジ及びウシの内部寄生虫を治療又は予防するためのスポットオン製剤を特に提供する。本発明はノミ、マダニ、例えばヒゼンダニのようなダニ、カ、ハエ及びシラミのような外部寄生虫の有効で持続性の駆除も提供する。さらに、このスポットオン製剤は、長期間有効性を保持するため、動物に対する製剤の適用回数が減少する。

具体的には、本発明は哺乳類又は鳥類における寄生虫の侵襲を治療又は予防するためのスポットオン製剤を提供し、その製剤は、
（１）少なくとも１つのノズリスポル酸誘導体の有効量を含む組成物と、
（２）薬学的又は獣医学的な液体担体ビヒクルと、
（３）場合により結晶化阻害剤と
を含む。本発明は哺乳類又は鳥類における寄生虫の侵襲を治療又は予防する簡便法も提供し、その方法は上記哺乳類又は鳥類に対して本発明にしたがう製剤の有効量を局所適用することを含む。

本発明は、局所適用されたとき宿主の全身に拡散してから、結晶形成せずに乾燥する製剤をさらに提供し、その製剤は乾燥後に例えば結晶を残したり外被を粘着性にすることにより外被の外見に影響することはない。これは、その治療剤の経口耐容性があまり高くないか、又は他の治療剤と相互作用するおそれがある場合に、自分で毛づくろいする動物において経口摂取されないというさらなる利点を有する。

本発明にしたがう方法及び製剤の非常に高い有効性は、瞬間的な高い有効性だけではなく動物の治療後に非常に長期間の有効性も提供する。

本発明は、ノズリスポル酸のアミド誘導体をより高い純度で、より高収率で調製するアミド化法をさらに提供する。本方法における新規な中間体も本発明の一部を形成する。

本開示及び添付の特許請求の範囲において、「含んでいる（comprising）」及び「含む（comprises）」などのような用語は米国特許判例法におけるものに帰される意味を有する。「含む（comprises）」及び「含んでいる（comprising）」という用語は幅広い解釈ができ(open−ended)、追加の成分又は段階の包含を許す。

獣医学的に許容可能な液体担体ビヒクル中に少なくとも１つのノズリスポル酸誘導体、好都合にはｔ−ブチルノズリスポラミドを含むスポットオン製剤は、明らかなことには本明細書における発明の基本的又は新規な特性であり、さらに例えばイヌやネコである動物にこの製剤を例えば毎月適用することにより寄生虫を防止又は治療する方法、及び例えば成分を投与することによりこの製剤を調整する方法も本発明の新規で基本的な特性である。本明細書において記載されたように本発明が機能することは意外で、予想外であり、自明ではない。

これらの実施形態及び他の実施形態は開示されているか、又は以下の詳細な説明から明白であり、それに包含される。

本発明は哺乳類又は鳥類における寄生虫の侵襲を治療及び予防するためのスポットオン製剤を提供し、その製剤は、
（１）少なくとも１つのノズリスポル酸誘導体の有効量と、
（２）薬学的又は獣医学的に許容可能なの液体担体ビヒクルと、
（３）場合により結晶化阻害剤と
を含む。さらに特に好ましいのは、
（１）少なくとも１つのノズリスポル酸誘導体の有効量と、
（２）溶媒及び場合により共溶媒（cosolvent）を含む液体担体ビヒクルと（ここで、前記溶媒はアセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジプロピレングリコールｎ−ブチルエーテル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液状ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコール、具体的にはＮ−メチルピロリドンである２−ピロリドン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、フタル酸ジエチル、ジエチルエステル、又はアジピン酸ジイソブチルのような脂肪酸エステル、及び少なくとも２つのこれらの溶媒の混合物から成る群から選択され、前記共溶媒は無水エタノール、イソプロパノール又はメタノールから成る群から選択される）、
（３）場合により、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、アミン塩、両性界面活性剤、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニル−ビニルピロリドン共重合体、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、レシチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びアクリル酸誘導体から成る群から選択される結晶化阻害剤、又はこれらの結晶化阻害薬の混合物と
を含むスポットオン製剤である。

本発明は、参照により明示的に組み込まれている上記の先行印刷物に記載されているような全ての立体異性体を含めた当技術分野で公知である全てのノズリスポル酸誘導体を包含する。特に好ましいのは下記の式のノズリスポル酸誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を含むスポットオン製剤である：

［式中、
Ｒ_１は
（１）水素、
（２）場合により置換されているアルキル、
（３）場合により置換されているアルケニル、
（４）場合により置換されているアルキニル、
（５）場合により置換されているシクロアルキル、
（６）場合により置換されているシクロアルケニル
（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル上の置換基は、
（ｉ）アルキル、
（ii）ＸがＯ又はＳ（Ｏ）_ｍであるアルキル、
（iii）シクロアルキル、
（iv）ヒドロキシ、
（ｖ）ハロゲン、
（vi）シアノ、
（vii）カルボキシ、
（viii）Ｙ^１及びＹ^２が独立してＨ又はアルキルであるＮＹ^１Ｙ^２、
（ix）アルカノイルアミノ、並びに
（ｘ）アロイルアミノ（ここで、前記アロイルはＲ^ｆから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている）
から独立して選択される１〜３個の基である）、
（７）アリール若しくはアリールアルキル（ここで、前記アリールはＲ^ｆから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている）、
（８）ペルフルオロアルキル、又は
（９）酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される１〜４個の複素原子を含み、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、及びハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている、飽和若しくは部分的に不飽和であってもよい５若しくは６員複素環であり；
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は独立してＯＲ^ａ、ＯＣＯ_２Ｒ^ｂ若しくはＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄであるか、又は
Ｒ_１及びＲ_２は＝Ｏ、＝ＮＯＲ^ａ若しくは＝Ｎ−ＮＲ^ｃＲ^ｄであり；
Ｒ_５及びＲ_６はＨであるか、又は
Ｒ_５及びＲ_６は一緒になって−Ｏ−を表し；
Ｒ_７は、
（１）ＣＨＯ又は
（２）断片

であり；
Ｒ_８は、
（１）Ｈ、
（２）ＯＲ^ａ、又は
（３）ＮＲ^ｃＲ^ｄ
であり；
Ｒ_９は、
（１）Ｈ又は
（２）ＯＲ^ａ
であり、
Ｒ_１０は、
（１）ＣＮ、
（２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、
（３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^ｂ）Ｒ^ｃ、
（４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（５）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、
（６）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＣＲ^ｄ、
（７）ＣＨ_２ＯＲ^ａ、
（８）ＣＨ_２ＯＣＯ_２Ｒ^ｂ、
（９）ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＮＲ^ｃＲ^ｄ、又は
（１１）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｂであり；

は単結合又は二重結合を表し；
Ｒ^ａは、
（１）水素、
（２）場合により置換されているアルキル、
（３）場合により置換されているアルケニル、
（４）場合により置換されているアルキニル、
（５）場合により置換されているアルカノイル、
（６）場合により置換されているアルケノイル、
（７）場合により置換されているアルキノイル、
（８）場合により置換されているアロイル、
（９）場合により置換されているアリール、
（１０）場合により置換されているシクロアルカノイル、
（１１）場合により置換されているシクロアルケノイル、
（１２）場合により置換されているアルキルスルホニル、
（１３）場合により置換されているシクロアルキル、
（１４）場合により置換されているシクロアルケニル
（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アロイル、アリール、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルキルスルホニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル上の置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アリールアルコキシ、ＮＲ^ｇＲ^ｈ、ＣＯ_２Ｒ_ｂ、ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ及びハロゲンから独立して選択される１〜１０個の基である）、
（１５）ペルフルオロアルキル、
（１６）アルキル、ペルフルオロアルキル、ニトロ、ハロゲン及びシアノから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されているアリールスルホニル、又は
（１７）酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４個の複素原子を含み、アルキル、アルケニル、ペルフルオロアルキル、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、シアノ、ＣＯ_２Ｒ^ｂ及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されている、飽和若しくは部分的に不飽和であってもよい５若しくは６員複素環
であり；
Ｒ^ｂは、
（１）Ｈ
（２）場合により置換されているアリール、
（３）場合により置換されているアルキル、
（４）場合により置換されているアルケニル、
（５）場合により置換されているアルキニル、
（６）場合により置換されているシクロアルキル、
（７）場合により置換されているシクロアルケニル、又は
（８）酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜４個の複素原子を含む、場合により置換されている複素環
であり、
（ここで、前記アリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はアルキニル上の置換基は、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ii）アルキル、
（iii）オキソ、
（iv）ＳＯ_２ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（ｖ）アリールアルコキシ、
（vi）ヒドロキシアルキル、
（vii）アルコキシ、
（viii）ヒドロキシアルコキシ、
（ix）アミノアルコキシ、
（ｘ）シアノ、
（xi）メルカプト、
（xii）アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ、
（xiii）Ｒ^ｅから独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されているシクロアルキル、
（xiv）シクロアルケニル、
（xv）ハロゲン、
（xvi）アルカノイルオキシ、
（xvii）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（xviii）ＣＯ_２Ｒ^ｉ、
（xix）ホルミル、
（xx）−ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（xxi）飽和又は部分不飽和であってもよく、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜４個の複素原子を含み、Ｒ^ｅから独立して選択される１〜５個の基で場合により置換されている５〜９員複素環、
（xxii）場合により置換されているアリール（ここで、アリールの置換基は１，２−メチレンジオキシであるか、又はＲ^ｅから独立して選択される１〜５個の基である）、
（xxiii）場合により置換されているアリールアルコキシ（ここでアリールの置換基は１，２−メチレンジオキシであるか、又はＲ^ｅから独立して選択される１〜５個の基である）、並びに
（xxiv）ペルフルオロアルキル
から独立して選択される１〜１０個の基である）；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは独立してＲ^ｂから選択されるか、又は
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それらが結合するＮと一緒になって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ及びＮから選択される０〜２個の追加の複素原子を含み、Ｒ^ｇ、ヒドロキシ、チオキソ及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている３〜１０員環を形成し；
Ｒ^ｅは、
（１）ハロゲン、
（２）アルキル、
（３）ペルフルオロアルキル、
（４）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
（５）シアノ、
（６）ニトロ、
（７）Ｒ_１０（ＣＨ_２）_ｖ−、
（８）Ｒ^ｉＣＯ_２（ＣＨ_２）_ｖ−
（９）Ｒ^ｉＯＣＯ（ＣＨ_２）_ｖ−、
（１０）置換基が１〜３個のハロゲン、アルキル、アルコキシ、若しくはヒドロキシである、場合により置換されているアリール、
（１１）ＳＯ_２ＮＲ^ｇＲ^ｈ、又は
（１２）アミノ
であり；
Ｒ^ｆは、
（１）アルキル、
（２）ＸがＯ又はＳ（Ｏ）_ｍであるＸ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、
（３）アルケニル、
（４）アルキニル、
（５）ペルフルオロアルキル、
（６）Ｙ^１及びＹ^２が独立してＨ又はアルキルであるＮＹ^１Ｙ^２、
（７）ヒドロキシ、
（８）ハロゲン、並びに
（９）アルカノイルアミノ
であり；
Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは独立して、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、アミノ又はＣＯ_２Ｒ^ｉで場合により置換されているアルキル、
（３）ハロゲン、１，２−メチレンジオキシ、アルコキシ、アルキル又はペルフルオロアルキルで場合により置換されているアリール、
（４）アリールアルキル（ここで、前記アリールはペルフルオロアルキル又は１，２−メチレンジオキシで場合により置換されている）、
（５）アルコキシカルボニル、
（６）アルカノイル、
（７）アルカノイルアルキル、
（９）アリールアルコキシカルボニル、
（１０）アミノカルボニル、
（１１）モノアルキルアミノカルボニル、
（１２）ジアルキルアミノカルボニル
であるか、又は
Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは、それらが結合するＮと一緒になって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ及びＮから選択される０〜２個の追加の複素原子を含み、Ｒ^ｅ及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている３〜７員環を形成し；
Ｒ^ｉは、
（１）水素、
（２）ペルフルオロアルキル、
（３）アルキル、又は
（４）場合により置換されているアリール若しくはアリールアルキル（ここで、前記アリールの置換基はハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の基である）
であり；
ｍは０〜２であり；
ｖは０〜３である。］

好ましい実施形態では、本発明は、
式中、
Ｒ_１は
（１）水素、
（２）場合により置換されているアルキル、
（３）場合により置換されているアルケニル、
（４）場合により置換されているアルキニル、
（５）場合により置換されているシクロアルキル、
（６）場合により置換されているシクロアルケニル
（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル上の置換基は、
（ｉ）アルキル、
（ii）ＸがＯ又はＳ（Ｏ）_ｍであるＸ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
（iii）シクロアルキル、
（iv）ヒドロキシ、
（ｖ）ハロゲン、
（vi）シアノ、
（vii）カルボキシ、並びに
（viii）Ｙ^１及びＹ^２が独立してＨ又はアルキルであるＮＹ^１Ｙ^２
から独立して選択される１〜３個の基である）、
（７）アリール若しくはアリールアルキル（ここで、前記アリールはＲ^ｆから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている）、
（８）ペルフルオロアルキル、又は
（９）酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される１〜４個の複素原子を含み、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、及びハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている、飽和若しくは部分的に不飽和であってもよい５若しくは６員複素環であり；
Ｒ_８は、
（１）Ｈ、
（２）ＯＨ、又は
（３）ＮＨ_２
であり；
Ｒ_９は、
（１）Ｈ又は
（２）ＯＨ
であり；
Ｒ_１０は、
（１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、
（２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^ｂ）Ｒ^ｃ、
（３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（４）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、
（５）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（６）ＣＨ_２ＯＲ^ａ、
（７）ＣＨ_２ＯＣＯ_２Ｒ^ｂ、
（８）ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＮＲ^ｃＲ^ｄ、又は
（１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｂであり；
Ｒ^ａは、
（１）水素、
（２）場合によりアルキル、
（３）場合により置換されているアルケニル、
（４）場合により置換されているアルキニル、
（５）場合により置換されているアルカノイル、
（６）場合により置換されているアルケノイル、
（７）場合により置換されているアルキノイル、
（８）場合により置換されているアロイル、
（９）場合により置換されているアリール、
（１０）場合により置換されているシクロアルカノイル、
（１１）場合により置換されているシクロアルケノイル、
（１２）場合により置換されているアルキルスルホニル、
（１３）場合により置換されているシクロアルキル、
（１４）場合により置換されているシクロアルケニル
（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アロイル、アリール、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルキルスルホニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル上の置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アリールアルコキシ、ＮＲ^ｇＲ^ｈ、ＣＯ_２Ｒ^ｂ、ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ及びハロゲンから独立して選択される１〜１０個の基である）、
（１５）ペルフルオロアルキル、
（１６）アルキル、ペルフルオロアルキル、ハロゲン及びシアノから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されているアリールスルホニル、又は
（１７）酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４個の複素原子を含み、アルキル、アルケニル、ペルフルオロアルキル、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、シアノ、ＣＯ_２Ｒ^ｂ及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されている、飽和若しくは部分的に不飽和であってもよい５若しくは６員複素環
であり；
Ｒ^ｂは、
（１）Ｈ
（２）場合により置換されているアリール、
（３）場合により置換されているアルキル、
（４）場合により置換されているアルケニル、
（５）場合により置換されているアルキニル、
（６）場合により置換されているシクロアルキル、
（７）場合により置換されているシクロアルケニル、又は
（８）酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜４個の複素原子を含む、場合により置換されている５〜１０員複素環
であり、
ここで、前記アリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はアルキニル上の置換基は、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ii）Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、
（iii）オキソ、
（iv）ＳＯ_２ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（ｖ）アリールアルコキシ、
（vi）ヒドロキシアルキル、
（vii）アルコキシ、
（viii）ヒドロキシアルコキシ、
（ix）アミノアルコキシ、
（ｘ）シアノ、
（xi）ペルフルオロアルキル、
（xii）アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ、
（xiii）Ｒ^ｅから独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されているシクロアルキル、
（xiv）シクロアルケニル、
（xv）ハロゲン、
（xvi）アルカノイルオキシ、
（xvii）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（xviii）ＣＯ_２Ｒ^ｉ、
（xix）場合により置換されているアリールアルコキシ（ここで、前記アリールの置換基は１，２−メチレンジオキシであるか、又はＲ^ｅから独立して選択される１〜５個の基である）、
（xx）−ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（xxi）飽和又は部分不飽和であってもよく、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜４個の複素原子を含み、Ｒ^ｅから独立して選択される１〜５個の基で場合により置換されている５〜６員複素環、及び
（xxii）場合により置換されているアリール（ここで、前記アリールの置換基は１，２−メチレンジオキシであるか、又はＲ^ｅから独立して選択される１〜５個の基である）
から独立して選択される１〜１０個の基であり；
Ｒ^ｅは、
（１）ハロゲン、
（２）アルキル、
（３）ペルフルオロアルキル、
（４）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
（５）シアノ、
（６）アミノ、
（７）Ｒ^ｉＯ（ＣＨ_２）_ｖ−、
（８）Ｒ^ｉＣＯ_２（ＣＨ_２）_ｖ−
（９）Ｒ^ｉＯＣＯ（ＣＨ_２）_ｖ−、
（１０）置換基が１〜３個のハロゲン、アルキル、アルコキシ、若しくはヒドロキシである、場合により置換されているアリール、又は
（１１）ＳＯ_２ＮＲ^ｇＲ^ｈ
であり；
Ｒ^ｆは、
（１）メチル、
（２）ＸがＯ又はＳ（Ｏ）_ｍであるＸ−Ｃ１−Ｃ２アルキル、
（３）ハロゲン、
（４）アセチルアミノ、
（５）トリフルオロメチル、
（６）Ｙ^１及びＹ^２が独立してＨ又はメチルであるＮＹ^１Ｙ^２、並びに
（７）ヒドロキシ、
であり；
Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは独立して、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、アミノ又はＣＯ_２Ｒ^ｉで場合により置換されているアルキル、
（３）ハロゲン、１，２−メチレンジオキシ、アルコキシ、アルキル又はペルフルオロアルキルで場合により置換されているアリール、
（４）アリールアルキル（ここで、前記アリールはペルフルオロアルキル又は１，２−メチレンジオキシで場合により置換されている）、
（５）アルコキシカルボニル、
（６）アルカノイル、
（７）アルカノイルアルキル、
（９）アリールアルコキシカルボニル、
（１０）アミノカルボニル、
（１１）モノアルキルアミノカルボニル、
（１２）ジアルキルアミノカルボニル
であるか、又は
Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは、それらが結合するＮと一緒になって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ及びＮから選択される０〜２個の追加の複素原子を含み、Ｒ^ｅ及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている５〜６員環を形成し；
Ｒ^ｉは、
（１）水素、
（２）ペルフルオロアルキル、
（３）アルキル、又は
（４）場合により置換されているアリールアルキル（ここで、前記アリールの置換基はハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の基である）
であり；他の全ての変数は式Ｉに定義されているとおりである、式Ｉの化合物を提供する。］

別の好ましい実施形態では、本発明は、
式中、
Ｒ^ｉは、
（１）水素、
（２）場合により置換されているアルキル、
（３）場合により置換されているアルケニル、
（４）場合により置換されているアルキニル
（ここで、前記アルキル、アルケニル、及びアルキニル上の置換基は、
（ｉ）メチル、
（ii）ＸがＯ又はＳ（Ｏ）_ｍであるＸ−メチル、及び
（iii）ハロゲン
から独立して選択される１〜３個の基である）、
（５）アリール若しくはアリールアルキル（ここで、前記アリールはＲ^ｆから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている）、又は
（６）トリフルオロメチル
であり；
Ｒ_８は、
（１）Ｈ、
（２）ＯＨ、又は
（３）ＮＨ_２
であり；
Ｒ_９は、
（１）Ｈ又は
（２）ＯＨ
であり；
Ｒ_１０は、
（１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、
（２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^ｂ）Ｒ^ｃ、
（３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（４）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、
（５）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（６）ＣＨ_２ＯＲ^ａ、
（７）ＣＨ_２ＯＣＯ_２Ｒ^ｂ、
（８）ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＮＲ^ｃＲ^ｄ、又は
（１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｂ
であり；
Ｒ^ａは、
（１）水素、
（２）場合により置換されているアルキル、
（３）場合により置換されているアルケニル、
（４）場合により置換されているアルキニル、
（５）場合により置換されているアルカノイル、
（６）場合により置換されているアロイル、
（７）場合により置換されているシクロアルカノイル、
（８）場合により置換されているシクロアルケノイル、
（９）場合により置換されているアルキルスルホニル
（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アロイル、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、及びアルキルスルホニル上の置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、ＮＲ^ｇＲ^ｈ、ＣＯ_２Ｒ^ｂ、ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ及びハロゲンから独立して選択される１〜５個の基である）、
（１０）トリフルオロメチル、
（１１）メチル、トリフルオロメチル、及びハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されているアリールスルホニル、又は
（１２）酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４個の複素原子を含み、メチル、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＣＯ_２Ｒ^ｂ、及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されている、飽和若しくは部分不飽和であってもよい５若しくは６員複素環
であり；
Ｒ_ｂは、
（１）Ｈ
（２）場合により置換されているアリール、
（３）場合により置換されているアルキル、
（４）場合により置換されているアルケニル、
（５）場合により置換されているアルキニル、
（６）場合により置換されているシクロアルキル、
（７）場合により置換されているシクロアルケニル、又は
（８）酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜４個の複素原子を含む、場合により置換されている５〜６員複素環
であり、
ここで、前記アリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はアルキニル上の置換基は、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ii）アルキル、
（iii）オキソ、
（iv）ＳＯ_２ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（ｖ）アリールアルコキシ、
（vi）ヒドロキシアルキル、
（vii）アルコキシ、
（viii）ヒドロキシアルコキシ、
（ix）アミノアルコキシ、
（ｘ）シアノ、
（xi）アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ、
（xii）Ｒ^ｅから独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されているシクロアルキル、
（xiii）シクロアルケニル、
（xiv）ハロゲン、
（xv）アルカノイルオキシ、
（xvi）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（xvii）ＣＯ_２Ｒ^ｉ、
（xvii）−ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（xix）飽和又は部分不飽和であってもよく、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜４個の複素原子を含み、Ｒ^ｅから独立して選択される１〜５個の基で場合により置換されている５〜６員複素環、
（xx）場合により置換されているアリール（ここで、前記アリールの置換基は１，２−メチレンジオキシであるか、又はＲ^ｅから独立して選択される１〜５個の基である）、
（xxi）場合により置換されているアリールアルコキシ（このアリールの置換基は１，２−メチレンジオキシであるか、又はＲ^ｅから独立して選択される１〜５個の基である）、及び
（xxii）ペルフルオロアルキル
から独立して選択される１〜１０個の基であり；
Ｒ^ｅは、
（１）ハロゲン、
（２）アルキル、
（３）ペルフルオロアルキル、
（４）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
（５）シアノ、
（６）Ｒ^ｉＯ（ＣＨ_２）_ｖ−、
（７）Ｒ^ｉＣＯ２（ＣＨ_２）_ｖ−
（８）Ｒ_１０ＣＯ（ＣＨ_２）_ｖ−、
（９）置換基が１〜３個のハロゲン、アルキル、アルコキシ、若しくはヒドロキシである、場合により置換されているアリール、
（１０）ＳＯ_２ＮＲ^ｇＲ^ｈ、又は
（１１）アミノ
であり；
Ｒ^ｆは、
（１）メチル、
（２）ＸがＯ又はＳ（Ｏ）_ｍであるＸ−Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、
（３）トリフルオロメチル、
（４）Ｙ^１及びＹ^２が独立してＨ又はメチルであるＮＹ^１Ｙ^２、
（５）ヒドロキシ、
（６）ハロゲン、並びに
（７）アセチルアミノ
であり；
Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは独立して、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、アミノ又はＣＯ_２Ｒ^ｉで場合により置換されているアルキル、
（３）ハロゲン、１，２−メチレンジオキシ、アルコキシ、アルキル又はペルフルオロアルキルで場合により置換されているアリール、
（４）アリールアルキル（ここで、前記アリールはペルフルオロアルキル又は１，２−メチレンジオキシで場合により置換されている）、
（５）アルコキシカルボニル、
（６）アルカノイル、
（７）アルカノイルアルキル、
（９）アリールアルコキシカルボニル、
（１０）アミノカルボニル、
（１１）モノアルキルアミノカルボニル、
（１２）ジアルキルアミノカルボニル
であるか、又は
Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは、結合するＮと一緒になって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ及びＮから選択される０〜２個の追加の複素原子を含み、Ｒ^ｅ及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている５〜６員環を形成し、
Ｒ^ｉは、
（１）水素、
（２）ペルフルオロアルキル、
（３）アルキル、又は
（４）場合により置換されているアリール若しくはアリールアルキル（ここで、前記アリールの置換基はハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の基である）
であり；他の全ての変数は式Ｉに定義されているとおりである、式Ｉの化合物を提供する。本発明の別の態様では、下記の式を有する化合物が提供される。

（式中、Ｒ_１〜Ｒ_６、Ｒ_８及びＲ_９は式Ｉに定義されているとおりであり、
Ｒ_１１は、
（１）ＣＯＣｌ、
（２）ＣＯＮ_３、又は
（３）ＮＣＯ
である。）

最も特に好ましいのはスポットオン組成物であり、その組成物はノズリスポラミドであるノズリスポル酸誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を含み、ノズリスポラミドは下記の式の化合物である。

［式中、
Ｒ_１は、
（１）水素、
（２）場合により置換されているＣ_１−Ｃ_１０アルキル、
（３）場合により置換されているＣ_２−Ｃ_１０アルケニル、
（４）場合により置換されているＣ_２−Ｃ_１０アルキニル、
（５）場合により置換されているＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
（６）場合により置換されているＣ_５−Ｃ_８シクロアルケニル
（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル上の置換基は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルスルホニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_１０モノアルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_１０ジアルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルカノイルアミノ及びベンゾイルアミノから独立して選択される１〜３個の基であり、前記ベンゾイルは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_５モノアルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_５ジアルキルアミノ及びＣ_１−Ｃ_５アルカノイルアミノから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている）、
（７）フェニルＣ_０−Ｃ_５アルキル（ここで、前記フェニルは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_５モノアルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_５ジアルキルアミノ、及びＣ_１−Ｃ_５アルカノイルアミノから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている）、
（８）Ｃ_１−Ｃ_５ペルフルオロアルキル、又は
（９）ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜３個の基により場合により置換されている、モルホリノ、ピリジル及びピペラジノから選択される５若しくは６員環
であり、
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は独立してＯＲ^ａ、ＯＣＯ_２Ｒ^ｂ若しくはＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄであるか、又は
Ｒ^１及びＲ^２は一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＲ^ａ若しくは＝Ｎ−ＮＲ^ｃＲ^ｄを表し；
Ｒ^５はＮＲ^ｃＲ^ｄであり；
Ｒ^ａは、
（１）水素、
（２）場合により置換されているＣ_１−Ｃ_１０アルキル、
（３）場合により置換されているＣ_３−Ｃ_１０アルケニル、
（４）場合により置換されているＣ_３−Ｃ_１０アルキニル、
（５）場合により置換されているＣ_１−Ｃ_１０アルカノイル、
（６）場合により置換されているＣ_１−Ｃ_１０アルケノイル、
（７）場合により置換されているＣ_１−Ｃ_１０アルキノイル、
（８）場合により置換されているベンゾイル、
（９）場合により置換されているフェニル、
（１０）場合により置換されているＣ_１−Ｃ_７シクロアルカノイル、
（１１）場合により置換されているＣ_４−Ｃ_７シクロアルケノイル、
（１２）場合により置換されているＣ_１−Ｃ_１０アルキルスルホニル、
（１３）場合により置換されているＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、
（１４）場合により置換されているＣ_５−Ｃ_８シクロアルケニル
（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、ベンゾイル、フェニル、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルキルスルホニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル上の置換基は、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、アリールＣ_１−Ｃ_３アルコキシ、ＮＲ^ｇＲ^ｈ、ＣＯ_２Ｒ^ｂ、ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ及びハロゲンから独立して選択される１〜５個の基である）、
（１５）Ｃ_１−Ｃ_５ペルフルオロアルキル、
（１６）Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、Ｃ_１−Ｃ_５ペルフルオロアルキル、ニトロ、ハロゲン若しくはシアノから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されているフェニルスルホニル、又は
（１７）Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、Ｃ_１−Ｃ_５アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_５ペルフルオロアルキル、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、シアノ、ＣＯ_２Ｒ^ｂ若しくはハロゲンから独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されている、ピペリジノ、モルホリノ、ピリジル及びピペラジノから選択される５若しくは６員環
であり；
Ｒ^ｂは、
（１）Ｈ
（２）場合により置換されているフェニル、
（３）場合により置換されているＣ_１−Ｃ_１０アルキル、
（４）場合により置換されているＣ_３−Ｃ_１０アルケニル、又は
（５）場合により置換されているＣ_３−Ｃ_１０アルキニル
であり、
ここで、前記フェニル、アルキル、アルケニル、又はアルキニル上の置換基は、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_５アルカノイルオキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＣＯ_２Ｒ^ｂ、ホルミル、−ＮＲ^ｇＲ^ｈ、場合により置換されているフェニル、及び場合により置換されているフェニルＣ_１−Ｃ_３アルコキシから独立して選択される１〜５個の基であり、ここで、前記フェニルの置換基はＲ^ｅから独立して選択される１〜３個の基であり；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは独立してＲ^ｂであるか、又は
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それらが結合するＮと一緒になって、ピペリジノ、モルホリノ、又はＲ^ｇ及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されているピペラジノを形成し；
Ｒ^ｅは、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、
（３）Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキル、
（４）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
（５）シアノ、
（６）ニトロ、
（７）Ｒ^ｊＯ（ＣＨ_２）_ｖ−、
（８）Ｒ^ｊＣＯ_２（ＣＨ_２）_ｖ−
（９）Ｒ^ｊＯＣＯ（ＣＨ_２）_ｖ−、又は
（１０）置換基が１〜３個のハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、若しくはヒドロキシである、場合により置換されているフェニル
であり；
ｖは０〜３であり；
Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
（３）アリール、
（４）アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、
（５）Ｃ_１−Ｃ_５アルコキシカルボニル、
（６）Ｃ_１−Ｃ_５アルキルカルボニル、若しくは
（７）Ｃ_１−Ｃ_５アルカノイルＣ_１−Ｃ_５アルキル
であるか、又は
Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは、それらが結合するＮと一緒になって、ピペリジノ、モルホリノ、若しくはＲ^ｇ及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されているピペラジノを形成し；
Ｒ^ｉ及びＲ^ｊは独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−Ｃ_３ペルフルオロアルキル、
（３）置換基がアリール若しくは置換されたフェニルである、場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、又は
（４）フェニル若しくは置換されたフェニル（ここで、前記置換基はハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、又はヒドロキシから独立して選択される１〜３個の基である）
であり；ｍは０〜２である。］

最も特に好ましいのは下記の式の化合物である。

（式中、Ｒ^ｘは下記から成る群から選択される：
Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、（ＣＨ_２）_３ＯＨ、（ＣＨ_２）_４ＯＨ、（ＣＨ_２）ＳＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨＣ（ＣＨ_３）_３、ＣＨ_２ＣＮ、（ＣＨ_２）_６ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＯＮＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＯＨ）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_２ＯＣＨ_３）ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_２ＳＨ、（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）ＣＨ_２ＯＨ、（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、（ＣＨ_２）_３Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）_３Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、ｃ−Ｃ_３Ｈ_５、ｃ−Ｃ_６Ｈ_１１、（ＣＨ_２）_３ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ≡ＣＨ_２、Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＯＨ）_２、ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、（ＣＨ_２）_３ＯＣＨ_２）_１１ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＮＨＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｃ≡ＣＨ、（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）ＣＯ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（ＣＨ_３）_３、（ＣＨ_２）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、１−アダマンチル、（ＣＨ_２）_８ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）_３ＮＨＣＨ_３、（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２。）

特に好ましいノズリスポラミド誘導体は、Ｒ^ｘがｔ−ブチルを有するものである。

「アルキル」及びアルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニルなどのように「アルク（ａｌｋ）」の接頭辞を有する基は、直鎖若しくは分枝でもよい炭素鎖又はその組み合わせを意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどがある。「アルケニル」、「アルキニル」などの用語は、少なくとも１つの不飽和Ｃ−Ｃ結合を含む炭素鎖を包含する。

「シクロアルキル」という用語は複素原子を含まない炭素環を意味し、単環、二環及び三環式飽和炭素環、並びにベンゾ縮合炭素環を包含する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどがある。同様に、「シクロアルケニル」は複素原子を含まず、少なくとも１つの非芳香族Ｃ−Ｃ二重結合を含む炭素環を意味し、単環、二環及び三環式部分飽和炭素環、並びにベンゾ縮合シクロアルケンを包含する。シクロアルケニルの例には、シクロヘキセニル、インデニルなどがある。

「ハロゲン」という用語は、ハロゲン原子であるフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含することを意図する。

「複素環」という用語は、他に詳記しないかぎり飽和又は部分不飽和の単環又は二環式化合物、及びベンゾ芳香環又は複素芳香環と縮合した飽和複素環又は部分不飽和複素環を意味し、それらの化合物は酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜４個の複素原子を含む。飽和複素環の例には、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾリジン、及びピロリジンがあり、部分不飽和複素環の例にはジヒドロピラン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロピラゾール、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジンなどがある。ベンゾ芳香環又は複素芳香環と縮合した複素環の例には、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾモルホリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジルなどがある。

「アリール」という用語は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される０〜５個の複素原子を含む単環式及び二環式の芳香環及び複素芳香環を包含することを意図する。「アリール」という用語はベンゾ縮合シクロアルキル基、ベンゾ縮合シクロアルケニル基及びベンゾ縮合複素環基を包含することも意味する。「アリール」基の例には、フェニル、ピロリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ナフチル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フロ（２，３−Ｂ）ピリジル、２，３ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾキサジニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、インドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニル、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどがある。

アロイルはアリールカルボニルを意味し、ここでアリールは上記のように定義される。

Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ、及びＮから選択される０〜２個の追加の複素原子を含む３〜１０員環を形成するＮＲ^ｃＲ^ｄ又はＮＲ^ｇＲ^ｈの例は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、チオモルホリン、モルホリン、ピペラジン、オクタヒドロインドール、テトラヒドロイソキノリンなどである。

「場合により置換されている」という用語は、置換及び非置換の両方を包含することを意図する。よって、例えば場合により置換されているアリールはペンタフルオロフェニル環又はフェニル環を表し得る。

上に定義した若干の用語は、上記の式において１回を超えて出現する場合があり、そのような場合には各用語を他方とは独立して定義する。よって、例えばＣ４でのＯＲ^ａはＯＨを表し得る。

式Ｉの化合物を商業的に入手することもできるし、化学合成の専門家である当業者の能力内に入る一方、他方、又は他の任意の方法にしたがって調製できる。本発明の生成物の化学調製のために、当業者は「Chemical Abstracts」及びそこに引用される文書の全内容を特に自由に使用できるとみなされる。半合成法は、例えば米国特許第６３９９７８６号又はＷＯ９６／２９０７３に記載されており、その両方が参照により組み込まれている。

下記の式のノズリスポラミド化合物：

［式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は上に定義され；Ｒ^５１はＮＲ^ｃＲ^ｄであり、ここで、Ｒ^ｃＲ^ｄは独立して、
（１）水素、
（２）場合により置換されているアリール、
（３）場合により置換されているアルキル、
（４）場合により置換されているアルケニル、
（５）場合により置換されているアルキニル、
（６）場合により置換されているシクロアルキル、
（７）場合により置換されているシクロアルケニル、若しくは
（８）酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜４個の複素原子を含む場合により置換されている複素環であるか
（ここで、前記アリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はアルキニル上の置換基は、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ii）アルキル、
（iii）オキソ、
（iv）ＳＯ_２ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（ｖ）アリールアルコキシ、
（vi)ヒドロキシアルキル、
（vii）アルコキシ、
（viii）ヒドロキシアルコキシ、
（ix）アミノアルコキシ、
（ｘ）シアノ、
（xi）メルカプト、
（xii）アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ、
（xiii）Ｒ^ｅから独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されているシクロアルキル、
（xiv）シクロアルケニル、
（xv）ハロゲン、
（xvi）アルカノイルオキシ、
（xvii）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（xviii）ＣＯ_２Ｒ^ｉ、
（xix）ホルミル、
（xx）−ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（xxi）飽和若しくは部分不飽和であってもよく、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜４個の複素原子を含み、Ｒ^ｅから独立して選択される１〜５個の基で場合により置換されている５〜９員複素環、
（xxii）場合により置換されているアリール（ここで、前記アリールの置換基は１，２−メチレンジオキシであるか、又はＲ^ｅから独立して選択される１〜５個の基である）、
（xxiii）場合により置換されているアリールアルコキシ（ここで、前記アリールの置換基は１，２−メチレンジオキシであるか、又はＲ^ｅから独立して選択される１〜５個の基である）、
（xxiv）ペルフルオロアルキル
から独立して選択される１〜１０個の基である）、又は
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それらが結合するＮと一緒になって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ及びＮから選択される０〜２個の追加の複素原子を含み、Ｒ^ｇ、ヒドロキシ、チオキソ及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている３〜１０員環を形成し；
Ｒ^ｅは、
（１）ハロゲン、
（２）アルキル、
（３）ペルフルオロアルキル、
（４）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
（５）シアノ、
（６）ニトロ、
（７）Ｒ^ｉＯ（ＣＨ_２）_ｖ−、
（８）Ｒ^ｉＣＯ_２（ＣＨ_２）_ｖ−
（９）Ｒ^ｉＯＣＯ（ＣＨ_２）_ｖ−、
（１０）置換基が１〜３個のハロゲン、アルキル、アルコキシ、若しくはヒドロキシである、場合により置換されているアリール、
（１１）ＳＯ_２ＮＲ^ｇＲ^ｈ、又は
（１２）アミノ
であり；
Ｒ^ｆは、
（１）アルキル、
（２）ＸがＯ又はＳ（Ｏ）_ｍであるＸ−アルキル、
（３）アルケニル、
（４）アルキニル、
（５）ペルフルオロアルキル、
（６）Ｙ^１及びＹ^２が独立してＨ又はアルキルであるＮＹ^１Ｙ^２、
（７）ヒドロキシ、
（８）ハロゲン、並びに
（９）アルカノイルアミノ
であり；
Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは独立して、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、アミノ又はＣＯ_２Ｒ^ｉで場合により置換されているアルキル、
（３）ハロゲン、１，２−メチレンジオキシ、アルコキシ、アルキル又はペルフルオロアルキルで場合により置換されているアリール、
（４）アリールアルキル（ここで、前記アリールはペルフルオロアルキル又は１，２−メチレンジオキシで場合により置換されている）、
（５）アルコキシカルボニル、
（６）アルカノイル、
（７）アルカノイルアルキル、
（９）アリールアルコキシカルボニル、
（１０）アミノカルボニル、
（１１）モノアルキルアミノカルボニル、
（１２）ジアルキルアミノカルボニル
であるか、又は
Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは、それらが結合するＮと一緒になって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ及びＮから選択される０〜２個の追加の複素原子を含む、Ｒ^ｅ及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている３〜７員環を形成し；
Ｒ^ｉは、
（１）水素、
（２）ペルフルオロアルキル、
（３）アルキル、又は
（４）場合により置換されているアリール若しくはアリールアルキル（ここで、前記アリールの置換基はハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の基である）
であり；
ｍは０〜２であり；
ｖは０〜３である］
を調製するための特に効果的な合成法は、
（１）有機溶媒の存在下で式II’の化合物を式IIIの化合物と結合させ、

（ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は上記に定義されている）

（ここで、Ｒ^６’及びＲ^７’はアルキル、アミノアルキル又はシクロアルキルから独立して選択できる）
下記の式の第一中間体化合物を生成させること、

（２）第一中間体化合物を式IVの化合物のような活性化化合物ＡＣＴと反応させ、

式VI’の第二中間化合物を生成させること、及び

（３）式ＨＮＲ^ｃＲ^ｄのアミンを第二中間体化合物に付加して式Ｉ’の化合物を得ること
を含む。

この方法は、参照により本明細書に組み込まれている、２００２年１０月２日に出願した「ノズリスポラミドの合成法」という名称の仮出願６０／４１５６２７に記載されている。

本発明の方法の利点は、アミド化反応が温和な条件下で起こることにより、出発物質のＣ_２３−Ｃ_２４位での副反応又はＣ_７のエピマー化の可能性が低下することである。これにより、次には最終生成物の全体的な収率及び純度が増加する。酸性条件下でのアミド化はＣ_２３−Ｃ_２４位の脱水を招き、塩基性条件下でのアミド化はＣ_７のエピマー化を引き起こすことが知られている。本発明の方法は、これらの副反応の発生を大きく低下させるに十分なほど温和である。

本発明の方法は、ノズリスポル酸化合物を式IIIの化合物と反応させることにより活性中間体を介してアミド化反応を行うことによってこれらの結果を達成している。好ましい式IIIの化合物は、Ｎ−Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＤＩ）、Ｎ−Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、及び１−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ塩（ＥＤＣ）であり、ＤＣＣが特に好ましい。この中間体を単離してもよいし、又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）［式IV］のような活性化化合物と一段階で反応させてもよい。活性化化合物として使用できる他の化合物には、２−ヒドロキシピリジン−Ｎ−オキシド（ＨＯＰＯ）、２−ヒドロキシピリジン及び１−ヒドロキシスクシンイミドがある。

式ＨＮＲ^ｃＲ^ｄのアミンは当業者に十分公知であり、商業的に、又は当技術分野の専門家に十分公知であり彼らが使用する出典である「Organic Synthesis」にみられるような公知の合成法の変更により入手できる。好ましいアミンには、例えばＲ^ｃがＨであり、Ｒ^ｄが下記から成る群から選択されるアミンがある：
Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、（ＣＨ_２）_３ＯＨ、（ＣＨ_２）_４ＯＨ、（ＣＨ_２）ＳＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨＣ（ＣＨ_３）_３、ＣＨ_２ＣＮ、（ＣＨ_２）_６ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＯＨ）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_２ＯＣＨ_３）ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_２ＳＨ、（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）ＣＨ_２ＯＨ、（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、（ＣＨ_２）_３Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）_３Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、ｃ−Ｃ_３Ｈ_５、ｃＣ_６Ｈ_１１、（ＣＨ_２）_３ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＯＨ）_２、ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、（ＣＨ_２）_３Ｏ（ＣＨ_２）_１１ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＮＨＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ、（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）ＳＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）ＣＯ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｃ（ＣＨ_３）_３、（ＣＨ_２）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、１−アダマンチル、（ＣＨ_２）_８ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）_３ＮＨＣＨ_３、（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２。

この反応に好ましい溶媒には、ジクロロメタン及び塩化エチレンのようなハロゲン化炭化水素；メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジエチルエーテル若しくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のようなエーテル、又は前記の混合物がある。他の溶媒には、ジメトキシメタン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン、ベンゾトリフルオリド及び乳酸メチルを含むがそれらに限定しない極性非プロトン性溶媒がある。好ましくは、本発明の方法はノズリスポル酸誘導体と活性化剤との両方を溶解し、水−有機溶媒の二相系で活性化／結合反応を行う先行法を避ける均一溶媒系を使用し、それにより反応がより迅速に進み、より容易に転化を得ることが可能となる。ＭＴＢＥとＴＨＦとの混合物が特に好ましい。ＭＴＢＥとＴＨＦの好ましい幅は、約５：１から約１：２であり、約４：１から約２：３が特に好ましい。

ＤＣＣ及びＨＯＢＴの量は完全な転化を達成するためにモル過剰であるべきである。好ましい幅は約１．１から約２．５当量であり、約１．２から約１．８当量が特に好ましい。

反応温度は約１０℃から約５０℃の範囲で、約２０℃から約３０℃が特に好ましい。

場合により、ノズリスポラミド誘導体を再結晶化して純度の向上した生成物を得てもよい。適した再結晶化用溶媒には、水、アセトニトリル、アセトンのような極性溶媒、並びにペンタン、ヘキサン、シクロヘパタン、シクロヘキサン、シクロヘパタンを含むがそれらに限定しないアルカン及びシクロアルカンのような非極性溶媒の混合物がある。

再結晶化用の好ましい混合溶媒には、数滴の水を加えたアセトン／ヘプタンがある。特に好ましい混合溶媒は、まず場合によりアセトニトリル／水で、次にアセトン／ヘプタンで再結晶化することを包含する。

式Ｖ’の化合物も新規であり、本発明の一部である。本発明の製剤の投与は時間において間欠的で、毎日、毎週、隔週毎、毎月、隔月毎、３か月毎、又はさらに長期間を空けて投与してもよい。治療の間の期間は、治療の対象となる寄生虫、侵襲の程度、哺乳類又は鳥類の種類、及び寄生虫が定住している環境に依存する。特定の状況での特異的投与期間を決定することは専門家の技術レベル内に十分入る。本発明は、動物が寄生虫による強い圧力を受け、この場合に投与が毎日投与よりも低い頻度であるような環境において永続的に寄生虫を駆除する方法を考慮している。例えば、本発明による治療をイヌ及びネコに毎月行うことが好ましい。

スポットオン製剤は薬学的又は獣医学的に許容可能なビヒクルに活性成分を溶解させることにより調製できる。あるいはまた、スポットオン製剤が、有効成分を封入することにより調製されて、動物の表面に治療剤を残留させることができる。これらの製剤は、治療される宿主動物の種、感染症の重症度及び種類、並びに宿主の体重に応じて、その組み合わせ中の治療剤の重量は変化する。それらの化合物を特に予防のために公知の方法により連続的に投与することもできる。

一般に、約１日から約６０日間、好ましくは約１から３０日間に単回投与又は分割投与される体重１ｋｇあたり約０．００１から約１００ｍｇの用量、特に好ましくは０．２５〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲が十分であるが、もちろんそれよりも高用量又は低用量の範囲が指示される場合もあり、このことは本発明の範囲内に属する。特定の宿主及び寄生虫に対して特定の投与方式を決定することは十分に専門家のルーチンな技術の範囲内である。

徐放性製剤を使用することも好ましい。

本発明は、病原性の帰結を有する寄生虫病の治療及び防止を意図した治療目的を有する方法にも関する。

本発明は、ノズリスポル酸又はその誘導体を殺寄生虫薬のような第二の有効薬剤と組み合わせた製剤も提供する。これらのクラスの化合物の例には、アベルメクチン、ミルベマイシン、１−Ｎ−アリールピラゾール、ＩＧＲ化合物などがあり、それらの一部は上記で述べられている。

本発明の製剤は、動物の一般的には両肩の間にスポットオンする間欠的な適用のための濃縮溶液、懸濁液、マイクロエマルジョン、又はエマルションの局所投与を提供する。本発明の製剤は、その製剤を哺乳類及び鳥類、特にトリ、イヌ、ネコ、ヒツジ、ブタ、ウシ及びウマに適用した場合に寄生虫に対して特に活性であることが見出された。これらの製剤は、薬学的又は獣医学的に許容可能な担体ビヒクルに溶解した少なくとも１つのノズリスポル酸誘導体の有効量の組成物を含み、その組成物には結晶化阻害薬が場合により存在する。このノズリスポル酸誘導体は、約１から約４０％、好ましくは約１から約３０％、そして最も好ましくは約５から約１５％（体積あたりの重量百分率＝Ｗ／Ｖ）の比率で本発明の製剤中に存在することが有利である。液体担体ビヒクルは、薬学的又は獣医学的に許容可能な有機溶媒と、場合により有機共溶媒とを含む。

適用できる場合は、本明細書に提供される有効化合物と、薬学的又は獣医学的に許容可能な酸又は塩基との塩も考慮される。「酸」という用語は、薬学的又は獣医学的に許容可能な全ての無機酸又は有機酸を考慮する。無機酸には臭化水素酸及び塩酸のようなハロゲン水素酸、硫酸、リン酸及び硝酸のような鉱酸がある。有機酸には全ての薬学的又は獣医学的に許容可能な脂肪族、脂環式及び芳香族のカルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸及び脂肪酸が包含される。好ましい酸は、ハロゲン若しくは水酸基で場合により置換されている直鎖若しくは分枝の、飽和若しくは不飽和のＣ_１−Ｃ_２０脂肪族カルボン酸、又はＣ_６−Ｃ_１２芳香族カルボン酸である。これらの酸の例は、炭酸、ギ酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、吉草酸、グリコール酸及び乳酸のようなα−ヒドロキシ酸、クロロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、並びにサリチル酸である。ジカルボン酸の例には、シュウ酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸及びマレイン酸がある。トリカルボン酸の例は、クエン酸である。脂肪酸は４〜２４個の炭素原子を有する全ての薬学的又は獣医学的に許容可能な飽和又は不飽和の脂肪族又は芳香族カルボン酸を包含する。その例には、酪酸、イソ酪酸、ｓｅｃ−酪酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、及びフェニルステアリン酸がある。他の酸にはグルコン酸、グリコヘプトン酸及びラクトビオン酸がある。

「塩基」という用語は、薬学的又は獣医学的に許容可能な全ての無機塩基又は有機塩基を考慮する。そのような塩基には、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩のようなアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩がある。有機塩基には例えばモルホリン塩及びピペリジン塩を含めた一般的なヒドロカルビル塩及び複素環アミン塩がある。

液体担体ビヒクル用の有機溶媒は約１０と約３５の間、好ましくは約２０と約３０の間の誘電率を有することが好ましいであろう。組成物全体におけるこの溶媒の含有率は、組成物１００％に対しての残りを表すことが好ましい。これらのパラメータに基づいて適した溶媒を選択することは十分に専門家の技術レベル内に入る。

液体担体ビヒクル用の有機共溶媒は約１００℃未満、好ましくは約８０℃未満の沸点を有することが好ましく、約１０と約４０の間、好ましくは約２０と約３０の間の誘電率を有する。この共溶媒は溶媒との重量／重量（Ｗ／Ｗ）比が約１／１５と約１／２の間でその組成物中に存在することが有利であり得る。共溶媒は具体的には乾燥促進剤として作用するために揮発性であり、水及び／又は溶媒と混和性である。繰り返すが、これらのパラメータに基づいて適した溶媒を選択することは十分に専門家の技術レベル内に入る。

液体担体用の有機溶媒は、製剤分野で公知である一般的に許容可能な有機溶媒を包含する。これらの溶媒は、例えば「Remington Pharmaceutical Science, 16^th Edition (1986)」に見いだすことができる。これらの溶媒には、例えばアセトン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン又はジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）がある。Ｃ_８−Ｃ_１０トリ（カプリル／カプリン酸）グリセリル（Ｅｓｔａｓａｎ又はＭｉｇｌｙｏｌ８１２）、オレイン酸又はプロピレングリコールのような所望の相の性質に応じた種々の賦形剤をこれらの溶媒に補充できる。

液体担体はマイクロエマルジョンも含んでもよい。マイクロエマルジョンも液体担体ビヒクルに十分適している。マイクロエマルジョンは水相、油相、界面活性剤及びコサーファクタントを含む四相系である。マイクロエマルジョンは半透明で等方性の液体である。

マイクロエマルジョンは油相中に水相の微小滴、又は逆に水相中に油相の微小滴が安定分散したものから成る。これらの微小滴の大きさは２００ｎｍ未満である（エマルションでは１０００〜１０００００ｎｍ）。界面フィルムは交互になった界面活性剤（ＳＡ）分子及びコサーファクタント（Ｃｏ−ＳＡ）分子から成り、そのことから界面張力を低下させることにより自然にマイクロエマルジョンが形成することが可能となる。

油相は具体的には鉱油若しくは植物油から、不飽和ポリグリコシル化グリセリドから、トリグリセリドから、又は代替的にそのような化合物の混合物から形成され得る。油相は好ましくはトリグリセリド、さらに好ましくは中鎖トリグリセリド、例えばＣ_８−Ｃ_１０トリ（カプリル／カプリン酸）グリセリルを含む。油相は、具体的にはマイクロエマルジョンの約２から約１５％、さらに具体的には約７から約１０％、好ましくは約８から約９Ｖ／Ｖ％に相当する。

水相には、例えば水、又はプロピレングリコール、グリコールエーテル、ポリエチレングリコール若しくはグリセロールのようなグリコール誘導体がある。プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル及びジプロピレングリコールモノエチルエーテルが特に好ましい。一般に、水相はマイクロエマルジョン中の約１から約４Ｖ／Ｖ％の比率に相当する。

マイクロエマルジョン用の界面活性剤にはジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ポリグリコシル化Ｃ_８−Ｃ_１０グリセリル又はジオレイン酸ポリグリセリル−６がある。これらの界面活性剤以外に、コサーファクタントにはエタノール及びプロパノールのような短鎖アルコールがある。

いくつかの化合物が上に論じた３つの成分、すなわち水相、界面活性剤及びコサーファクタントに共通である。しかし、同一製剤の各成分に異なる化合物を使用することは専門家の技術レベルの十分範囲内に入る。

界面活性剤に対するコサーファクタントの比は約１／７から約１／２であることが好ましいであろう。マイクロエマルジョン中に界面活性剤が約２５から約７５Ｖ／Ｖ％で、コサーファクタントが約１０から約５５Ｖ／Ｖ％存在することが好ましい。

同様に、共溶媒も製剤分野における専門家に十分公知である。好ましい共溶媒は乾燥促進剤である共溶媒であり、例えば無水エタノール、イソプロパノール（２−プロパノール）又はメタノールがある。

結晶化阻害薬が存在する場合は、それが約１から約２０Ｗ／Ｖ％、好ましくは約５から約１５％の比率で存在することが好ましい。その阻害薬は、液体担体に式Ｉの化合物１０Ｗ／Ｖ％を含む溶液０．３ｍｌ及び１０％の阻害薬をスライドガラス上に載せ、２０℃で２４時間放置する試験に好ましくは該当する。次に、そのスライドガラスを肉眼で観察する。許容できる阻害薬はその添加によりほとんど又は全く結晶を生じない、具体的には１０個未満の結晶、好ましくは０個の結晶しか生じない阻害薬である。

好ましいわけではないが、この製剤は場合により、具体的には０から約３０（容量対容量Ｖ／Ｖ）％の比率の、具体的には０から約５％の水を含み得る。

この製剤は大気による酸化を阻害することを意図する抗酸化剤も含み得る。この抗酸化剤は約０．００５から約１Ｗ／Ｖ％、好ましくは約０．０１から約０．０５％の比率で存在する。

本発明に使用できる結晶化阻害薬には下記がある：
− ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニル−ビニルピロリドン共重合体、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、レシチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム又はメタクリル酸エステルなどのようなアクリル酸誘導体など
− 特にはステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、ステアリン酸アンモニウムであるステアリン酸アルカリ塩；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸トリエタノールアミン；アビエチン酸ナトリウム；特にはラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウムであるアルキル硫酸塩；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；又は特にはヤシ油由来脂肪酸である脂肪酸のような陰イオン界面活性剤、
− 式Ｎ^＋Ｒ’Ｒ”Ｒ’”Ｒ””Ｙ⁻（ここで、Ｒ基類は同一又は異なる、場合によりヒドロキシル化された炭化水素基であり、Ｙ⁻はハロゲン化物イオン、硫酸イオン、及びスルホン酸イオンのような強酸の陰イオンである）の水溶性第四級アンモニウム塩のような陽イオン界面活性剤（臭化セチルトリメチルアンモニウムは使用できる陽イオン界面活性剤の１つである）、
− 式Ｎ^＋Ｒ’Ｒ”Ｒ’”（ここで、Ｒ基類は同一又は異なる、場合によりヒドロキシル化された炭化水素基である）のアミン塩（オクタデシルアミン塩酸塩は使用できる陽イオン界面活性剤の１つである）、
− 特にはポリソルベート８０である場合によりポリオキシエチレン化されたソルビタンエステル、ポリオキシエチレン化アルキルエーテル、ステアリン酸ポリエチレングリコール、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、又はエチレンオキシド−プロピレンオキシド共重合体のような非イオン界面活性剤、
− ベタインの置換ラウリル化合物のような両性界面活性剤、
− 或いは上記の化合物の少なくとも２つの混合物。

特に好ましい実施形態では、結晶化阻害薬の対が使用される。そのような対には、例えばポリマー型のフィルム形成剤と界面活性剤との組み合わせがある。これらの薬剤は、具体的には結晶化阻害薬として上に指摘した化合物から選択される。

特に好ましいポリマー型のフィルム形成剤には、
− 種々の等級のポリビニルピロリドン、
− ポリビニルアルコール及び
− 酢酸ビニル−ビニルピロリドン共重合体
がある。

特に好ましい界面活性剤には、非イオン界面活性剤からできた界面活性剤があり、好ましくはポリオキシエチレン化ソルビタンエステルであり、具体的には種々の等級のポリソルベート、例えばポリソルベート８０である。

フィルム形成剤及び界面活性剤は、特には他で指摘した結晶化阻害薬の総量の限度内で類似量又は同一量組み込まれ得る。

よって、そのように構成された対は外被上で結晶化しないという目的、並びにいわば有効物質が高濃度であるにもかかわらず粘着性になる傾向及び見た目が粘着性になる傾向を示さずに毛衣の審美上の外見を維持するという目的を顕著に保証する。

特に好ましい抗酸化剤は、当技術分野において従来のものであり、例えばブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、チオ硫酸ナトリウム、又はそれらの２つ以下の混合物を包含する。

上で述べた製剤アジュバントは、当技術分野の専門家に十分公知であり、商業的に、又は公知の技術により入手できる。これらの濃縮された組成物は上に定義されたような成分を単に混合することにより一般に調製されるが、出発点が主溶媒中で有効物質を混合することであり、次に他の成分又はアジュバントを加えることが有利である。

適用される容量は、その動物の体重に応じてネコに対して約０．３から約１ｍｌのオーダ、好ましくは約０．５ｍｌのオーダであり、イヌに対しては約０．３から約５ｍｌのオーダである。

本発明に従う製剤は哺乳類、具体的にはイヌ及びネコのような小型哺乳類のノミのような寄生虫の治療において長期間極めて有効である。本発明の製剤は他の寄生昆虫、具体的にはノミ及びマダニに対してある程度の有効性を示す。外部寄生虫及び内部寄生虫により引き起こされる侵襲を治療する場合に、本発明の製剤はさらに相乗効果を示す。

本発明の他の利点及び特徴は、制限することのない実施例として示される以下の記述を読むと明らかになる。

局所用スポットオン製剤（２０ｗ／ｖ％のｔ−ブチルノズリスポラミド）
下記の成分を混合することにより下記の成分を含むスポットオン製剤を調製した。

局所用スポットオン製剤（１０ｗ／ｖ％のｔ−ブチルノズリスポラミド）
下記の成分を混合することによりｔ−ブチルノズリスポラミドを含むスポットオン製剤を調製した。

長期有効性
実施例１に従うスポットオン製剤を、ノミに侵襲された４匹のイヌに３５日間適用した。結果を以下にまとめる。

結果から、本スポットオン製剤が３５日間その有効性を保持することが実証された。

長期有効性
最初の実施例１に従うスポットオン製剤を、ノミに侵襲された４匹のネコに適用し、３５日間の有効性を測定した。結果を以下にまとめる。

ｔ−ブチルノズリスポラミドの合成
撹拌機を備えた反応器に４．８ＬのＭＴＢＥ及び１．２ＬのＴＨＦを投入した。撹拌を開始し、混合後、その反応器にノズリスポル酸Ａを１．１１ｋｇ（１．５ｍｏｌ）加え溶解させた。メタノール及びアセトニトリルからモル比１：１：１で結晶化させることにより調製した溶媒和化合物となったノズリスポル酸Ａを使用した。次に、ＨＯＢＴ．Ｈ_２Ｏ０．２６ｋｇ（１．７０ｍｏｌ）を反応器に入れてから、反応温度を２０〜３０℃に保ちながら１．５時間かけて融解ＤＣＣ０．３５ｋｇ（１．７０ｍｏｌ）を加えた。

次にその混合物を２０〜３０℃で４時間撹拌した。その後再び反応温度を２０〜３０℃に保ちながら１時間かけてＴＢＡ０．２７ｋｇ（３．６９ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を次に２０〜３０℃で１時間撹拌した。

撹拌後、反応混合物を濾布（Ｄｒａｌｏｎ）で濾過し、穏やかな洗浄により固形物を４：１（ｖ／ｖ）のＭＴＢＥ／ＴＨＦ（３×１．０Ｌ）で洗った。固形物（ＤＣＵ）を固体有機廃棄物として回収する（乾燥重量０．２８ｋｇ）。

濾液を合わせ、０．５Ｎ水性塩酸５．０Ｌ及び水性飽和重炭酸ナトリウム５．０Ｌで連続して洗った。洗浄後の濾液（ＭＴＢＥ／ＴＨＦ）を減圧濃縮（３０℃、５０〜１００ｍＢａｒ）し、約６．０Ｌとした。

アセトニトリル６．０Ｌを加え、得られた溶液を減圧濃縮して３．６Ｌにした。次に撹拌しながらそのアセトニトリル溶液に２０〜２５℃で２時間かけて水（２．４Ｌ）を加えた。黄色沈殿が形成し、これを濾布（Ｄｒａｌｏｎ）で濾過してから、アセトニトリル／水（３：２ｖ／ｖ）で洗った（２×１．５Ｌ）。次に、得られた固体を室温で３時間風乾してから４０〜４５℃の減圧下で一定重量になるまで乾燥させた。それから、アセトン２．５Ｌに粗ｔ−ブチルノズリスポラミドをまず溶解させてから、２０〜２５℃で機械的に撹拌しながら２時間かけてヘプタン５．８Ｌを加えることにより、粗ｔ−ブチルノズリスポラミドをアセトン／ヘプタンで再結晶化した。得られた混合物を次に２０℃で２時間熟成させた。

スラリーを濾布で濾過し、固形物を１：４（ｖ／ｖ）アセトン／ヘプタン（２×１．５Ｌ）及びヘプタン（３．０Ｌ）で連続して洗った。その固形物を室温で３時間風乾してから４０〜４５℃の減圧下で一定重量になるまで乾燥させ、ノズリスポル酸Ａに基づくｔ−ブチルノズリスポラミドのモル収率７５％を得た。

本発明についての上の記述は例示を意図し、限定するものではない。本明細書において述べられた実施形態の様々な変化又は変更は当業者に生じ得る。本発明の範囲及び精神から逸脱することなしにこれらの変化又は変更を行うことができる。

Claims

哺乳類又は鳥類における寄生虫の侵襲を治療又は予防するためのスポットオン製剤であって、
（１）少なくとも１つのノズリスポル酸誘導体の有効量と、
（２）薬学的又は獣医学的に許容可能な液体担体ビヒクルと、
（３）場合により結晶化阻害薬と
を含むスポットオン製剤。
下記（１）〜（３）を含む、請求項１に記載のスポットオン製剤：
（１）下記の式の少なくとも１つのノズリスポル酸誘導体又はその薬学的に許容可能な塩の有効量

［式中、
Ｒ_１は、
（１）水素、
（２）場合により置換されているアルキル、
（３）場合により置換されているアルケニル、
（４）場合により置換されているアルキニル、
（５）場合により置換されているシクロアルキル、
（６）場合により置換されているシクロアルケニル
（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル上の置換基は、
（ｉ）アルキル、
（ii）Ｘ−アルキル（ここで、ＸがＯ又はＳ（Ｏ）_ｍである）、
（iii）シクロアルキル、
（iv）ヒドロキシ、
（ｖ）ハロゲン、
（vi）シアノ、
（vii）カルボキシ、
（viii）ＮＹ^１Ｙ^２（ここで、Ｙ^１及びＹ^２が独立してＨ又はアルキルである）、
（ix）アルカノイルアミノ、並びに
（ｘ）アロイルアミノ（ここで、前記アロイルはＲ^ｆから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている）
から独立して選択される１〜３個の基である）、
（７）アリール若しくはアリールアルキル（ここで、前記アリールはＲ^ｆから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている）、
（８）ペルフルオロアルキル、又は
（９）酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される１〜４個の複素原子を含み、ヒドロキシ、オキソ、アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている、飽和若しくは部分不飽和であってもよい５若しくは６員複素環
であり；
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は独立してＯＲ^ａ、ＯＣＯ_２Ｒ^ｂ若しくは、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄであるか、又は
Ｒ_１及びＲ_２は一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＲ^ａ若しくは＝Ｎ−ＮＲ^ｃＲ^ｄを表し；
Ｒ_５及びＲ_６はＨであるか、又は
Ｒ_５及びＲ_６は一緒になって−Ｏ−を表し；
Ｒ_７は、
（１）ＣＨＯ又は
（２）断片

であり；
Ｒ_８は、
（１）Ｈ、
（２）ＯＲ^ａ、又は
（３）ＮＲ^ｃＲ^ｄ
であり；
Ｒ_９は、
（１）Ｈ又は
（２）ＯＲ^ａ
であり；
Ｒ_１０は、
（１）ＣＮ、
（２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、
（３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^ｂ）Ｒ^ｃ、
（４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（５）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、
（６）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（７）ＣＨ_２ＯＲ^ａ、
（８）ＣＨ_２ＯＣＯ_２Ｒ^ｂ、
（９）ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＮＲ^ｃＲ^ｄ、又は
（１１）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｂ
であり；

は単結合又は二重結合を表し；
Ｒ^ａは、
（１）水素、
（２）場合により置換されているアルキル、
（３）場合により置換されているアルケニル、
（４）場合により置換されているアルキニル、
（５）場合により置換されているアルカノイル、
（６）場合により置換されているアルケノイル、
（７）場合により置換されているアルキノイル、
（８）場合により置換されているアロイル、
（９）場合により置換されているアリール、
（１０）場合により置換されているシクロアルカノイル、
（１１）場合により置換されているシクロアルケノイル、
（１２）場合により置換されているアルキルスルホニル、
（１３）場合により置換されているシクロアルキル、
（１４）場合により置換されているシクロアルケニル
（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アロイル、アリール、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルキルスルホニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル上の置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アリールアルコキシ、ＮＲ^ｇＲ^ｈ、ＣＯ_２Ｒ_ｂ、ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ及びハロゲンからなる群より独立して選択される１〜１０個の基である）、
（１５）ペルフルオロアルキル、
（１６）アルキル、ペルフルオロアルキル、ニトロ、ハロゲン及びシアノから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されているアリールスルホニル、又は
（１７）酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４個の複素原子を含み、アルキル、アルケニル、ペルフルオロアルキル、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、シアノ、ＣＯ_２Ｒ^ｂ及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されている、飽和若しくは部分的に不飽和であってもよい５若しくは６員複素環
であり；
Ｒ^ｂは、
（１）Ｈ
（２）場合により置換されているアリール、
（３）場合により置換されているアルキル、
（４）場合により置換されているアルケニル、
（５）場合により置換されているアルキニル、
（６）場合により置換されているシクロアルキル、
（７）場合により置換されているシクロアルケニル、又は
（８）酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜４個の複素原子を含む、場合により置換されている複素環
であり、
ここで、前記アリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はアルキニル上の置換基は、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ii）アルキル、
（iii）オキソ、
（iv）ＳＯ_２ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（ｖ）アリールアルコキシ、
（vi）ヒドロキシアルキル、
（vii）アルコキシ、
（viii）ヒドロキシアルコキシ、
（ix）アミノアルコキシ、
（ｘ）シアノ、
（xi）メルカプト、
（xii）アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ、
（xiii）Ｒ^ｅから独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されているシクロアルキル、
（xiv）シクロアルケニル、
（xv）ハロゲン、
（xvi）アルカノイルオキシ、
（xvii）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（xviii）ＣＯ_２Ｒ^ｉ、
（xix）ホルミル、
（xx）−ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（xxi）飽和又は部分不飽和であってもよく、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜４個の複素原子を含み、Ｒ^ｅから独立して選択される１〜５個の基で場合により置換されている５〜９員複素環、
（xxii）場合により置換されているアリール（ここで、前記アリールの置換基は１，２−メチレンジオキシであるか、又はＲ^ｅから独立して選択される１〜５個の基である）、
（xxiii）場合により置換されているアリールアルコキシ（ここで、前記アリールの置換基は１，２−メチレンジオキシであるか、又はＲ^ｅから独立して選択される１〜５個の基である）、並びに
（xxiv）ペルフルオロアルキル
から独立して選択される１〜１０個の基であり；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄはＲ^ｂから独立して選択されるか、又は
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それらが結合するＮと一緒になって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ及びＮから選択される０〜２個の追加の複素原子を含み、Ｒ^ｇ、ヒドロキシ、チオキソ及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている３〜１０員環を形成し；
Ｒ^ｅは、
（１）ハロゲン、
（２）アルキル、
（３）ペルフルオロアルキル、
（４）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
（５）シアノ、
（６）ニトロ、
（７）Ｒ^ｉＯ（ＣＨ_２）_ｖ−、
（８）Ｒ^ｉＣＯ_２（ＣＨ_２）_ｖ−
（９）Ｒ^ｉＯＣＯ（ＣＨ_２）_ｖ−、
（１０）置換基が１〜３個のハロゲン、アルキル、アルコキシ、若しくはヒドロキシである、場合により置換されているアリール、
（１１）ＳＯ_２ＮＲ^ｇＲ^ｈ、又は
（１２）アミノ
であり；
Ｒ^ｆは、
（１）アルキル、
（２）ＸがＯ又はＳ（Ｏ）_ｍであるＸ−アルキル、
（３）アルケニル、
（４）アルキニル、
（５）ペルフルオロアルキル、
（６）Ｙ^１及びＹ^２が独立してＨ又はアルキルであるＮＹ^１Ｙ^２、
（７）ヒドロキシ、
（８）ハロゲン、並びに
（９）アルカノイルアミノ
であり；
Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは独立して、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、アミノ又はＣＯ_２Ｒ^ｉで場合により置換されているアルキル、
（３）ハロゲン、１，２−メチレンジオキシ、アルコキシ、アルキル若しくはペルフルオロアルキルで場合により置換されているアリール、
（４）アリールアルキル（ここで、前記アリールはペルフルオロアルキル又は１，２−メチレンジオキシで場合により置換されている）、
（５）アルコキシカルボニル、
（６）アルカノイル、
（７）アルカノイルアルキル、
（９）アリールアルコキシカルボニル、
（１０）アミノカルボニル、
（１１）モノアルキルアミノカルボニル、
（１２）ジアルキルアミノカルボニル
であるか、又は
Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは、それらが結合するＮと一緒になって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ及びＮから選択される０〜２個の追加の複素原子を含み、Ｒ^ｅ及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている３〜７員環を形成し；
Ｒ^ｉは、
（１）水素、
（２）ペルフルオロアルキル、
（３）アルキル、又は
（４）場合により置換されているアリール又はアリールアルキル（ここで、前記アリールの置換基はハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の基である）
であり；
ｍは０〜２であり；
ｖは０〜３である］、
（２）溶媒と場合により共溶媒とを含む液体担体ビヒクル（ここで、前記溶媒はアセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジプロピレングリコールｎ−ブチルエーテル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液状ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコール、２−ピロリドン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、フタル酸ジエチル、及びこれらの溶媒の少なくとも２つの混合物から成る群から選択され、前記共溶媒は無水エタノール、イソプロパノール又はメタノールから成る群から選択される）、
（３）場合により、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、アミン塩、両性界面活性剤、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニル−ビニルピロリドン共重合体、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、レシチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びアクリル酸誘導体から成る群から選択される結晶化阻害薬、又はこれらの結晶化阻害薬の混合物。
式中、
Ｒ_１は、
（１）水素、
（２）場合により置換されているアルキル、
（３）場合により置換されているアルケニル、
（４）場合により置換されているアルキニル、
（５）場合により置換されているシクロアルキル、
（６）場合により置換されているシクロアルケニル
（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル上の置換基は、
（ｉ）アルキル、
（ii）ＸがＯ又はＳ（Ｏ）_ｍであるＸ−アルキル、
（iii）シクロアルキル、
（iv）ヒドロキシ、
（ｖ）ハロゲン、
（vi）シアノ、
（vii）カルボキシ、並びに
（viii）Ｙ^１及びＹ^２が独立してＨ又はアルキルであるＮＹ^１Ｙ^２
から独立して選択される１〜３個の基である）、
（７）アリールアルキル（ここで、前記アリールはＲ^ｆから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている）、
（８）ペルフルオロアルキル、又は
（９）酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される１〜４個の複素原子を含み、ヒドロキシ、オキソ、アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている、飽和若しくは部分不飽和であってもよい５若しくは６員複素環
であり；
Ｒ_８は、
（１）Ｈ、
（２）ＯＨ、又は
（３）ＮＨ_２
であり；
Ｒ_９は、
（１）Ｈ又は
（２）ＯＨ
であり；
Ｒ_１０は、
（１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、
（２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^ｂ）Ｒ^ｃ、
（３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（４）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、
（５）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（６）ＣＨ_２ＯＲ^ａ、
（７）ＣＨ_２ＯＣＯ_２Ｒ^ｂ、
（８）ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＮＲ^ｃＲ^ｄ、又は
（１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｂであり；
Ｒ^ａは、
（１）水素、
（２）場合によりアルキル、
（３）場合により置換されているアルケニル、
（４）場合により置換されているアルキニル、
（５）場合により置換されているアルカノイル、
（６）場合により置換されているアルケノイル、
（７）場合により置換されているアルキノイル、
（８）場合により置換されているアロイル、
（９）場合により置換されているアリール、
（１０）場合により置換されているシクロアルカノイル、
（１１）場合により置換されているシクロアルケノイル、
（１２）場合により置換されているアルキルスルホニル、
（１３）場合により置換されているシクロアルキル、
（１４）場合により置換されているシクロアルケニル
（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アロイル、アリール、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルキルスルホニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル上の置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アリールアルコキシ、ＮＲ^ｇＲ^ｈ、ＣＯ_２Ｒ^ｂ、ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ及びハロゲンから独立して選択される１〜１０個の基である）、
（１５）ペルフルオロアルキル、
（１６）アルキル、ペルフルオロアルキル、ハロゲン及びシアノから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されているアリールスルホニル、又は
（１７）酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４個の複素原子を含む、アルキル、アルケニル、ペルフルオロアルキル、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、シアノ、ＣＯ_２Ｒ^ｂ及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されている、飽和若しくは部分的に不飽和であってもよい５若しくは６員複素環
であり；
Ｒ^ｂは、
（１）Ｈ
（２）場合により置換されているアリール、
（３）場合により置換されているアルキル、
（４）場合により置換されているアルケニル、
（５）場合により置換されているアルキニル、
（６）場合により置換されているシクロアルキル、
（７）場合により置換されているシクロアルケニル、又は
（８）酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜４個の複素原子を含む複素環
であり、
ここで、前記アリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はアルキニル上の置換基は、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ii）アルキル、
（iii）オキソ、
（iv）ＳＯ_２ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（ｖ）アリールアルコキシ、
（vi）ヒドロキシアルキル、
（vii）アルコキシ、
（viii）ヒドロキシアルコキシ、
（ix）アミノアルコキシ、
（ｘ）シアノ、
（xi）ペルフルオロアルキル、
（xii）アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ、
（xiii）Ｒ^ｅから独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されているシクロアルキル、
（xiv）シクロアルケニル、
（xv）ハロゲン、
（xvi）アルカノイルオキシ、
（xvii）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（xviii）ＣＯ_２Ｒ^ｉ、
（xix）場合により置換されているアリールアルコキシ（ここで、前記アリールの置換基は１，２−メチレンジオキシ又はＲ^ｅから独立して選択される１〜５個の基である）、
（xx）−ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（xxi）飽和又は部分不飽和であってもよく、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜４個の複素原子を含む、Ｒ^ｅから独立して選択される１〜５個の基で場合により置換されている５〜６員複素環、並びに
（xxii）場合により置換されているアリール（ここで、前記アリールの置換基は１，２−メチレンジオキシであるか、又はＲｅから独立して選択される１〜５個の基である）
から独立して選択される１〜１０個の基であり；
Ｒ^ｅは、
（１）ハロゲン、
（２）アルキル、
（３）ペルフルオロアルキル、
（４）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
（５）シアノ、
（６）アミノ、
（７）Ｒ^ｉＯ（ＣＨ_２）_ｖ−、
（８）Ｒ^ｉＣＯ_２（ＣＨ_２）_ｖ−
（９）Ｒ^ｉＯＣＯ（ＣＨ_２）_ｖ−、
（１０）置換基が１〜３個のハロゲン、アルキル、アルコキシ、若しくはヒドロキシである場合により置換されているアリール、又は
（１１）ＳＯ_２ＮＲ^ｇＲ^ｈ
であり；
Ｒ^ｆは、
（１）メチル、
（２）ＸがＯ又はＳ（Ｏ）_ｍであるＸ−アルキル、
（３）ハロゲン、
（４）アセチルアミノ、
（５）トリフルオロメチル、
（６）Ｙ^１及びＹ^２が独立してＨ又はメチルであるＮＹ^１Ｙ^２、並びに
（７）ヒドロキシ
であり；
Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは独立して、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、アミノ又はＣＯ_２Ｒ^ｉで場合により置換されているアルキル、
（３）ハロゲン、１，２−メチレンジオキシ、アルコキシ、アルキル又はペルフルオロアルキルで場合により置換されているアリール、
（４）アリールアルキル（ここで、前記アリールはペルフルオロアルキル又は１，２−メチレンジオキシで場合により置換されている）、
（５）アルコキシカルボニル、
（６）アルカノイル、
（７）アルカノイルアルキル、
（９）アリールアルコキシカルボニル、
（１０）アミノカルボニル、
（１１）モノアルキルアミノカルボニル、
（１２）ジアルキルアミノカルボニル
であるか、又は
Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは、それらが結合するＮと一緒になって、０、Ｓ（Ｏ）_ｍ及びＮから選択される０〜２個の追加の複素原子を含む、Ｒ^ｅ及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている５〜６員環を形成し；
Ｒ^ｉは、
（１）水素、
（２）ペルフルオロアルキル、
（３）アルキル、又は
（４）場合により置換されているアリールアルキル（ここで、前記アリールの置換基はハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の基である）
である、請求項２に記載のスポットオン製剤。
式中、
Ｒ^１は、
（１）水素、
（２）場合により置換されているアルキル、
（３）場合により置換されているアルケニル、
（４）場合により置換されているアルキニル
（ここで、前記アルキル、アルケニル、及びアルキニル上の置換基は、
（ｉ）メチル、
（ii）ＸがＯ又はＳ（Ｏ）_ｍであるＸ−メチル、及び
（iii）ハロゲン
から独立して選択される１〜３個の基である）
（５）アリールアルキル（ここで、前記アリールはＲ^ｆから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている）、又は
（６）トリフルオロメチル
であり；
Ｒ_８は、
（１）Ｈ、
（２）ＯＨ、又は
（３）ＮＨ_２
であり；
Ｒ_９は、
（１）Ｈ又は
（２）ＯＨ
であり；
Ｒ_１０は、
（１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、
（２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^ｂ）Ｒ^ｃ、
（３）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（４）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、
（５）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（６）ＣＨ_２ＯＲ^ａ、
（７）ＣＨ_２ＯＣＯ_２Ｒ^ｂ、
（８）ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
（９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＮＲ^ｃＲ^ｄ、又は
（１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｂ
であり、
Ｒ^ａは；
（１）水素、
（２）場合により置換されているアルキル、
（３）場合により置換されているアルケニル、
（４）場合により置換されているアルキニル、
（５）場合により置換されているアルカノイル、
（６）場合により置換されているアロイル、
（７）場合により置換されているシクロアルカノイル、
（８）場合により置換されているシクロアルケノイル、
（９）場合により置換されているアルキルスルホニル
（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アロイル、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、及びアルキルスルホニル上の置換基はヒドロキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、ＮＲ^ｇＲ^ｈ、ＣＯ_２Ｒ^ｂ、ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ及びハロゲンから独立して選択される１〜５個の基である）、
（１０）トリフルオロメチル、
（１１）メチル、トリフルオロメチル及びハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されているアリールスルホニル、又は
（１２）酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４個の複素原子を含み、メチル、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＣＯ_２Ｒ^ｂ、及びハロゲンから独立して選択される、１〜４個の基で場合により置換されている、飽和又は部分不飽和であってもよい５若しくは６員複素環
であり；
Ｒ^ｂは、
（１）Ｈ
（２）場合により置換されているアリール、
（３）場合により置換されているアルキル、
（４）場合により置換されているアルケニル、
（５）場合により置換されているアルキニル、
（６）場合により置換されているシクロアルキル、
（７）場合により置換されているシクロアルケニル、又は
（８）酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜４個の複素原子を含む、場合により置換されている５〜６員複素環
であり、
ここで、前記アリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はアルキニル上の置換基は、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ii）アルキル、
（iii）オキソ、
（iv）ＳＯ_２ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（ｖ）アリールアルコキシ、
（vi）ヒドロキシアルキル、
（vii）アルコキシ、
（viii）ヒドロキシアルコキシ、
（ix）アミノアルコキシ、
（ｘ）シアノ、
（xi）アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ、
（xii）Ｒ^ｅから独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されているシクロアルキル、
（xiii）シクロアルケニル、
（xiv）ハロゲン、
（xv）アルカノイルオキシ、
（xvi）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（xvii）ＣＯ_２Ｒ^ｉ、
（xviii）−ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（xix）飽和又は部分不飽和であってもよく、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜４個の複素原子を含む、Ｒ^ｅから独立して選択される１〜５個の基で場合により置換されている５〜６員複素環、
（xx）場合により置換されているアリール（ここで、前記アリールの置換基は１，２−メチレンジオキシであるか、又はＲ^ｅから独立して選択される１〜５個の基である）、
（xxi）場合により置換されているアリールアルコキシ（ここで、前記アリールの置換基は１，２−メチレンジオキシであるか、又はＲ^ｅから独立して選択される１〜５個の基である）、並びに
（xxii）ペルフルオロアルキル
から独立して選択される１〜１０個の基であり；
Ｒ^ｅは、
（１）ハロゲン、
（２）アルキル、
（３）ペルフルオロアルキル、
（４）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
（５）シアノ、
（６）Ｒ^ｉＯ（ＣＨ_２）_ｖ−、
（７）Ｒ^ｉＣＯ_２（ＣＨ_２）_ｖ−
（８）Ｒ^ｉＯＣＯ（ＣＨ_２）_ｖ−、
（９）置換基が１〜３個のハロゲン、アルキル、アルコキシ、若しくはヒドロキシである、場合により置換されているアリール、
（１０）ＳＯ_２ＮＲ^ｇＲ^ｈ、又は
（１１）アミノ
であり；
Ｒ^ｆは、
（１）メチル、
（２）ＸがＯ又はＳ（Ｏ）_ｍであるＸ−アルキル、
（３）トリフルオロメチル、
（４）Ｙ^１及びＹ^２が独立してＨ又はメチルであるＮＹ^１Ｙ^２、
（５）ヒドロキシ、
（６）ハロゲン、及び
（７）アセチルアミノ
であり；
Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは独立して、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、アミノ又はＣＯ_２Ｒ^ｉで場合により置換されているアルキル、
（３）ハロゲン、１，２−メチレンジオキシ、アルコキシ、アルキル又はペルフルオロアルキルで場合により置換されているアリール、
（４）アリール又はアリールアルキル（ここで、前記アリールはペルフルオロアルキル又は１，２−メチレンジオキシで場合により置換されている）、
（５）アルコキシカルボニル、
（６）アルカノイル、
（７）アルカノイルアルキル、
（９）アリールアルコキシカルボニル、
（１０）アミノカルボニル、
（１１）モノアルキルアミノカルボニル、
（１２）ジアルキルアミノカルボニル
であるか、又は
Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは、それらが結合するＮと一緒になって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ及びＮから選択される０〜２個の追加の複素原子を含み、Ｒ^ｅ及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている５〜６員環を形成し；
Ｒ^ｉは、
（１）水素、
（２）ペルフルオロアルキル、
（３）アルキル、又は
（４）場合により置換されているアリール若しくはアリールアルキル（ここで、前記アリールの置換基はハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の基である）
である請求項２に記載のスポットオン製剤。
式中、
Ｒ_１０はＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄであり；
Ｒ^ｂは、
（１）水素、
（２）場合により置換されているアリール、
（３）場合により置換されているアルキル、
（４）場合により置換されているアルケニル、
（５）場合により置換されているアルキニル、
（６）場合により置換されているシクロアルキル、
（７）場合により置換されているシクロアルケニル、又は
（８）酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜４個の複素原子を含む、場合により置換されている５〜６員複素環
であり、
ここで、前記アリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はアルキニル上の置換基は、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ii）アルキル、
（iii）オキソ、
（iv）ＳＯ_２ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（ｖ）アリールアルキル、
（vi）ヒドロキシアルキルフォキシ、
（viii）ヒドロキシアルコキシ、
（ix）アミノアルコキシ、
（ｘ）シアノ、
（xi）ペルフルオロアルキル、
（xii）アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ、
（xiii）Ｒ^ｅから選択される１〜４個の基で場合により置換されているシクロアルキル、
（xiv）シクロアルケニル、
（xv）ハロゲン、
（xvi）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（xvii）ＣＯ_２Ｒ^ｉ、
（xviii）−ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（xix）酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜４個の複素原子を含む、Ｒ^ｅから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている５〜９員複素環、
（xx）場合により置換されているアリール（ここで、前記アリールの置換基は１，２−メチレンジオキシであるか、又はＲ^ｅから独立して選択される１〜５個の基である）、並びに
（xxi）場合により置換されているアリールアルコキシ（ここで、前記アリールの置換基は１，２−メチレンジオキシであるか、又はＲ^ｅから独立して選択される１〜５個の基である）
から成る群から独立して選択される１〜１０個の基であり；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄはＲ^ｂから独立して選択されるか、又は
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それらが結合するＮと一緒になって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ及びＮから選択される０〜２個の追加の複素原子を含み、Ｒ^ｇ、ヒドロキシ、チオキソ及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている３〜１０員環を形成し；
Ｒ^ｅは、
（１）ハロゲン、
（２）アルキル、
（３）ペルフルオロアルキル、
（４）Ｒ^ｉＯ（ＣＨ_２）_ｖ−、
（５）Ｒ^ｉＣＯ_２（ＣＨ_２）_ｖ−
（６）Ｒ^ｉＯＣＯ（ＣＨ_２）_ｖ−、
（７）ＳＯ_２ＮＲ^ｇＲ^ｈ、又は
（８）アミノ
であり；
ｖは０であり；
Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは独立して、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、アミノ又はＣＯ_２Ｒ^ｉで場合により置換されているアルキル、
（３）ハロゲン、１，２−メチレンジオキシ、アルコキシ、アルキル又はペルフルオロアルキルで場合により置換されているアリール、
（４）アリール又はアリールアルキル（ここで、前記アリールはペルフルオロアルキル又は１，２−メチレンジオキシで場合により置換されている）、
（５）アルコキシカルボニル、
（６）アルカノイル、
（７）アリールアルコキシカルボニル、
（８）アミノカルボニル、
であるか、又は
Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは、それらが結合するＮと一緒になって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ及びＮから選択される０〜２個の追加の複素原子を含む、Ｒ^ｅ及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている５〜６員環を形成し；
Ｒ^ｉは、
（１）水素、又は
（２）置換基がアリール又は置換されたアリールである、場合により置換されているアルキル（ここで、前記アリールの置換基はハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の基である）
である、請求項２に記載のスポットオン製剤。
前記ノズリスポル酸誘導体が下記の式の化合物である、請求項２に記載のスポットオン製剤：

（式中、Ｒ^ｘは下記から成る群から選択される：
Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、（ＣＨ_２）_３ＯＨ、（ＣＨ_２）_４ＯＨ、（ＣＨ_２）ＳＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨＣ（ＣＨ_３）_３、ＣＨ_２ＣＮ、（ＣＨ_２）_６ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＯＨ）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_２ＯＣＨ_３）ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_２ＳＨ、（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）ＣＨ_２ＯＨ、（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、（ＣＨ_２）_３Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）_３Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、ｃ−Ｃ_３Ｈ_５、ｃＣ_６Ｈ_１１、（ＣＨ_２）_３ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＯＨ）_２、ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、（ＣＨ_２）_３Ｏ（ＣＨ_２）_１１ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＮＨＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ、（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）ＳＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）ＣＯ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、１−アダマンチル、（ＣＨ_２）_８ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）_３ＮＨＣＨ_３、（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２。

）。
Ｒ^ｘがＣ（ＣＨ_３）_３である、請求項６に記載のスポットオン製剤。
前記液体担体ビヒクルがマイクロエマルジョンを含む、請求項１に記載のスポットオン製剤。
前記液体担体ビヒクルがさらに賦形剤を含む、請求項６に記載のスポットオン製剤。
前記賦形剤がＣ_８−Ｃ_１０トリ（カプリル／カプリン酸）グリセリル、オレイン酸又はプロピレングリコールである、請求項９に記載のスポットオン製剤。
前記スポットオン製剤がさらに抗酸化剤を含む、請求項１０に記載のスポットオン製剤。
前記抗酸化剤がブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、及びチオ硫酸ナトリウムから成る群から選択される、請求項１１に記載のスポットオン製剤。
式Ｉの化合物がｔ−ブチルノズリスポラミドであり、前記担体媒体がジエチレングリコールモノエチルエーテル及びＣ_８−Ｃ_１０トリ（カプリル／カプリン酸）グリセリルを含み、前記抗酸化剤がブチル化ヒドロキシトルエンである、請求項１２に記載のスポットオン製剤。
前記組み合わせが哺乳類又は鳥類の体重１ｋｇあたり約０．００１から約１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、請求項２に記載のスポットオン製剤。
前記組み合わせが哺乳類又は鳥類の体重１ｋｇあたり約１から約５０ｍｇの式Ｉの化合物を含む、請求項７に記載のスポットオン製剤。
結晶化阻害薬を含み、さらに抗酸化剤を含む、請求項２に記載のスポットオン製剤。
式Ｉの前記化合物がｔ−ブチルノズリスポラミドである、スポットオン製剤。
約０．００５から約１Ｗ／Ｖ％の抗酸化剤が存在し、前記抗酸化剤がブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、及びチオ硫酸ナトリウムから成る群から選択される、請求項１６に記載のスポットオン製剤。
前記結晶化阻害薬が約１から約２０Ｗ／Ｖ％の量で存在する、請求項１８に記載のスポットオン製剤。
前記陰イオン界面活性剤がステアリン酸アルカリ塩、アビエチン酸ナトリウム、アルキル硫酸塩、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、及び脂肪酸であり；
前記陽イオン界面活性剤が式Ｎ^＋Ｒ’Ｒ”Ｒ’”Ｒ””Ｙ⁻の水溶性第四級アンモニウム塩であり（ここで、前記Ｒ基類は独立して場合によりヒドロキシル化された炭化水素基であり、Ｙ⁻は強酸の陰イオンである）；
前記アミン塩がＮ^＋Ｒ’Ｒ”Ｒ’”のアミン塩であり（ここで、前記Ｒ基類は独立して、場合によりヒドロキシル化された炭化水素基である）；
前記非イオン界面活性剤が場合によりポリオキシエチレン化されたソルビタンエステル、ポリオキシエチレン化アルキルエーテル、ステアリン酸ポリエチレングリコール、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセリルエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、エチレンオキシド−プロピレンオキシド共重合体であり；
前記両性界面活性剤がラウリル置換ベタイン化合物である、
請求項１９に記載のスポットオン製剤。
前記結晶化阻害薬がポリマー性フィルム形成剤及び界面活性剤を含む結晶化阻害薬系である、請求項１９に記載のスポットオン製剤。
前記ポリマー性フィルム形成剤がポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール又はビニル酢酸−ポリビニルピロリドン共重合体であり、前記界面活性剤が非イオン界面活性剤である、請求項２１に記載のスポットオン製剤。
前記結晶化阻害薬系がポリビニルピロリドン及びモノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンの混合物である、請求項２２に記載のスポットオン製剤。
式Ｉの化合物がｔ−ブチルノズリスポラミドであり、前記液体担体ビヒクルがジエチレングリコールモノエチルエーテルであり、前記結晶化阻害薬がピロリドンであり、前記抗酸化剤がブチル化ヒドロキシトルエンである、請求項１８に記載のスポットオン製剤。
哺乳類、魚類又は鳥類における寄生虫の侵襲を治療又は予防する方法であって、前記哺乳類、魚類又は鳥類に対して、請求項１に記載のスポットオン組成物の有効量を適用することを含む、方法。
前記寄生虫が外部寄生虫である、請求項２５に記載の方法。
前記寄生虫が内部寄生虫である、請求項２５に記載の方法。
前記哺乳類がネコ、イヌ、ウマ、ウシ、又はヒツジである、請求項２５に記載の方法。
前記寄生虫がノミ又はマダニである、請求項２８に記載の方法。
前記哺乳類がヒトである、請求項２５に記載の方法。
前記外部寄生虫がダニ、マダニ、カ、ハエ又は前記の組み合わせである、請求項２５に記載の方法。
哺乳類又は鳥類における寄生虫の侵襲を治療又は予防する方法であって、前記哺乳類又は鳥類に対して、請求項１３に記載のスポットオン製剤の有効量を適用することを含む、方法。
前記寄生虫がノミ又はマダニであり、前記哺乳類がネコ又はイヌである、請求項３２に記載の方法。
前記投与が隔月毎である、請求項２５に記載の方法。
前記投与が３か月毎である、請求項２５に記載の方法。
前記投与が１か月毎である、請求項２５に記載の方法。
哺乳類又は鳥類における寄生虫の侵襲を治療又は予防する方法であって、前記哺乳類又は鳥類に対して、請求項２４に記載のスポットオン製剤の有効量を適用することを含む、方法。
前記哺乳類がネコ又はイヌであり、前記寄生虫がノミ又はマダニである、請求項３７に記載の方法。
前記投与が隔月毎である、請求項３７に記載の方法。
前記投与が３か月毎である、請求項３７に記載の方法。
前記投与が１か月毎である、請求項３７に記載の方法。
哺乳類における寄生虫を駆除するためのスポットオン製剤であって、皮膚への局所的な適用を目的として前記哺乳類に請求項６に記載の組成物を適用し、式Ｉの化合物の吸収及びその結果得られる血漿中濃度を生じさせることを含み、前記液体担体ビヒクルがジエチレングリコールモノエチルエーテル及び少なくとも１つの抗酸化剤を含む、スポットオン製剤。
結晶化阻害薬をさらに含む、請求項４２に記載のスポットオン製剤。
抗酸化剤がＢＨＴであり、前記結晶化阻害薬がピロリドンである、請求項４３に記載のスポットオン製剤。
哺乳類に対して、請求項４２に記載のスポットオン製剤の殺寄生虫有効量を局所投与することを含む、哺乳類における寄生虫を駆除する方法。
前記哺乳類がネコ又はイヌであり、前記寄生虫がノミ又はマダニである、請求項４５に記載の方法。
哺乳類における殺寄生虫薬の検出可能な血漿中濃度を得る方法であって、前記哺乳類の局所領域に請求項４２に記載のスポットオン製剤の殺寄生虫有効量を局所適用することを含む、方法。
ネコ又はイヌの寄生虫を駆除する方法であって、前記方法が前記ネコ又はイヌの両肩の間に月に一度を超えない頻度でスポットオン製剤を皮膚へ局所的に適用することを含み、前記スポットオン製剤が獣医学的に許容可能なビヒクル中に少なくとも１つの下記式の化合物の寄生虫的有効量を含み、

（式中、Ｒ^ｘは下記から成る群から選択される：
Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、（ＣＨ_２）_３ＯＨ、（ＣＨ_２）_４ＯＨ、（ＣＨ_２）ＳＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨＣ（ＣＨ_３）_３、ＣＨ_２ＣＮ、（ＣＨ_２）_６ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＯＨ）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_２ＯＣＨ_３）ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_２ＳＨ、（ＣＨ_２）_４ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）ＣＨ_２ＯＨ、（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、（ＣＨ_２）_３Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）_３Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、ｃ−Ｃ_３Ｈ_５、ｃＣ_６Ｈ_１１、（ＣＨ_２）_３ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＯＨ）_２、ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、（ＣＨ_２）_３Ｏ（ＣＨ_２）_１１ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＮＨＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯ_２ＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ、（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）ＳＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）ＣＯ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、１−アダマンチル、（ＣＨ_２）_８ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、（ＣＨ_２）_３ＮＨＣＨ_３、（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２。
）
前記ビヒクルは前記動物の両肩の間にて皮膚へ局所的に適用するためのもので、有機溶媒、抗酸化剤及び／又は結晶化阻害薬を含有し、
前記有機溶媒はアセトン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン又はジエチルグリコールモノエチルエーテルを含み、前記溶媒にＣ_８−Ｃ_１０トリ（カプリル／カプリン酸）グリセリル、オレイン酸又はプロピレングリコールが場合により補充されており、
前記抗酸化剤がブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、及びチオ硫酸ナトリウムから成る群から選択され、
前記結晶化阻害薬がポリビニルピロリドン、ビニル酢酸−ビニルピロリドン共重合体、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、及びその混合物から成る群から選択され、
前記ネコ又はイヌの体内又は体表で式Ｉの持続放出がある、方法。
前記スポットオン組成物において式Ｉの化合物がｔ−ブチルノズリスポラミドである、請求項４８に記載の方法。
式Ｉの化合物が動物の体重１ｋｇあたり約０．１から約１００ｍｇの量で前記スポットオン製剤中に存在する、請求項４８に記載の方法。
前記液体担体ビヒクルがジエチレングリコールモノエチルエーテルであり、前記抗酸化剤がブチル化ヒドロキシトルエンである、請求項４９に記載の方法。
前記スポットオン組成物が抗酸化剤を含み、前記抗酸化剤がポリビニルピロリドンである、請求項４９に記載の方法。
以下の式を有する化合物：

［式中、
Ｒ_１は、
（１）水素、
（２）場合により置換されているアルキル、
（３）場合により置換されているアルケニル、
（４）場合により置換されているアルキニル、
（５）場合により置換されているシクロアルキル、
（６）場合により置換されているシクロアルケニル
（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル上の置換基は、
（ｉ）アルキル、
（ii）ＸがＯ又はＳ（Ｏ）_ｍであるＸ−アルキル、
（iii）シクロアルキル、
（iv）ヒドロキシ、
（ｖ）ハロゲン、
（vi）シアノ、
（vii）カルボキシ、
（viii）Ｙ^１及びＹ^２が独立してＨ又はアルキルであるＮＹ^１Ｙ^２、
（ix）アルカノイルアミノ、及び
（ｘ）アロイルアミノ（ここで、前記アロイルはＲ^ｆから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている）
から独立して選択される１〜３個の基である）、
（７）アリール若しくはアリールアルキル（ここで、前記アリールはＲ^ｆから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている）、
（８）ペルフルオロアルキル、又は
（９）酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される複素原子１〜４個を含み、ヒドロキシ、オキソ、アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている、飽和又は部分不飽和であってもよい５若しくは６員複素環
であり；
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は独立してＯＲ^ａ、ＯＣＯ_２Ｒ^ｂ若しくはＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄであるか、又は
Ｒ_１及びＲ_２は＝Ｏ、＝ＮＯＲ^ａ若しくは＝Ｎ−ＮＲ^ｃＲ^ｄを表し；
Ｒ^ａは、
（１）水素、
（２）場合により置換されているアルキル、
（３）場合により置換されているアルケニル、
（４）場合により置換されているアルキニル、
（５）場合により置換されているアルカノイル、
（６）場合により置換されているアルケノイル、
（７）場合により置換されているアルキノイル、
（８）場合により置換されているアロイル、
（９）場合により置換されているアリール、
（１０）場合により置換されているシクロアルカノイル、
（１１）場合により置換されているシクロアルケノイル、
（１２）場合により置換されているアルキルスルホニル、
（１３）場合により置換されているシクロアルキル、
（１４）場合により置換されているシクロアルケニル
（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アロイル、アリール、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルキルスルホニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル上の置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アリールアルコキシ、ＮＲ^ｇＲ^ｈ、ＣＯ_２Ｒ_ｂ、ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ及びハロゲンからなる群より独立して選択される１〜１０個の基である）、
（１５）ペルフルオロアルキル、
（１６）アルキル、ペルフルオロアルキル、ニトロ、ハロゲン及びシアノから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されているアリールスルホニル、又は
（１７）酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４個の複素原子を含み、アルキル、アルケニル、ペルフルオロアルキル、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、シアノ、ＣＯ_２Ｒ^ｂ及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されている、飽和若しくは部分的に不飽和であってもよい５若しくは６員複素環
であり；
Ｒ^ｂは、
（１）Ｈ
（２）場合により置換されているアリール、
（３）場合により置換されているアルキル、
（４）場合により置換されているアルケニル、
（５）場合により置換されているアルキニル、
（６）場合により置換されているシクロアルキル、
（７）場合により置換されているシクロアルケニル、又は
（８）酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜４個の複素原子を含む、場合により置換されている複素環
であり、
ここで、前記アリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はアルキニル上の置換基は、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ii）アルキル、
（iii）オキソ、
（iv）ＳＯ_２ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（ｖ）アリールアルコキシ、
（vi）ヒドロキシアルキル、
（vii）アルコキシ、
（viii）ヒドロキシアルコキシ、
（ix）アミノアルコキシ、
（ｘ）シアノ、
（xi）メルカプト、
（xii）アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ、
（xiii）Ｒ^ｅから独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されているシクロアルキル、
（xiv）シクロアルケニル、
（xv）ハロゲン、
（xvi）アルカノイルオキシ、
（xvii）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（xviii）ＣＯ_２Ｒ^ｉ、
（xix）ホルミル、
（xx）−ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（xxi）飽和又は部分不飽和であってもよく、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜４個の複素原子を含み、Ｒ^ｅから独立して選択される１〜５個の基で場合により置換されている５〜９員複素環、
（xxii）場合により置換されているアリール（ここで、前記アリールの置換基は１，２−メチレンジオキシであるか、又はＲ^ｅから独立して選択される１〜５個の基である）、
（xxiii）場合により置換されているアリールアルコキシ（ここで、前記アリールの置換基は１，２−メチレンジオキシであるか、又はＲ^ｅから独立して選択される１〜５個の基である）、並びに
（xxiv）ペルフルオロアルキル
から独立して選択される１〜１０個の基であり；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄはＲ^ｂから独立して選択されるか、又は
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それらが結合するＮと一緒になって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ及びＮから選択される０〜２個の追加の複素原子を含む、Ｒ^ｇ、ヒドロキシ、チオキソ及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている３〜１０員環を形成し；
Ｒ^ｅは、
（１）ハロゲン、
（２）アルキル、
（３）ペルフルオロアルキル、
（４）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
（５）シアノ、
（６）ニトロ、
（７）Ｒ^ｉＯ（ＣＨ_２）_ｖ−、
（８）Ｒ^ｉＣＯ_２（ＣＨ_２）_ｖ−
（９）Ｒ^ｉＯＣＯ（ＣＨ_２）_ｖ−、
（１０）置換基が１〜３個のハロゲン、アルキル、アルコキシ、若しくはヒドロキシである、場合により置換されているアリール、
（１１）ＳＯ_２ＮＲ^ｇＲ^ｈ、又は
（１２）アミノ
であり；
Ｒ^ｆは、
（１）アルキル、
（２）ＸがＯ又はＳ（Ｏ）_ｍであるＸ−アルキル、
（３）アルケニル、
（４）アルキニル、
（５）ペルフルオロアルキル、
（６）Ｙ^１及びＹ^２が独立してＨ又はアルキルであるＮＹ^１Ｙ^２、
（７）ヒドロキシ、
（８）ハロゲン、及び
（９）アルカノイルアミノ
であり；
Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは独立して、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、アミノ又はＣＯ_２Ｒ^ｉで場合により置換されているアルキル、
（３）ハロゲン、１，２−メチレンジオキシ、アルコキシ、アルキル又はペルフルオロアルキルで場合により置換されているアリール、
（４）アリールアルキル（ここで、前記アリールはペルフルオロアルキル又は１，２−メチレンジオキシで場合により置換されている）、
（５）アルコキシカルボニル、
（６）アルカノイル、
（７）アルカノイルアルキル、
（９）アリールアルコキシカルボニル、
（１０）アミノカルボニル、
（１１）モノアルキルアミノカルボニル、
（１２）ジアルキルアミノカルボニル
であるか、又は
Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは、それらが結合するＮと一緒になって、０、Ｓ（Ｏ）_ｍ及びＮから選択される０〜２個の追加の複素原子を含む、Ｒ^ｅ及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている３〜７員環を形成し；
Ｒ^ｉは、
（１）水素、
（２）ペルフルオロアルキル、
（３）アルキル、又は
（４）場合により置換されているアリール又はアリールアルキル（ここで、前記アリールの置換基はハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の基である）
であり；
ｍは０〜２であり；
ｖは０〜３であり；
Ｒ^５１はＲ^ｃ及びＲ^ｄである］
又はその薬学的に許容可能な塩の製造法であって、
（１）式II’の化合物

（ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は上記に定義されている）
を式IIIの化合物

（ここで、Ｒ^６’及びＲ^７’はアルキル及びシクロアルキルから独立して選択できる）
と有機溶媒の存在下で結合させて下記の式の第一中間体化合物を生成させること、

（２）前記第一中間体化合物を活性化化合物Ａｃｔと反応させ下記の式の第二中間体化合物を生成させること、

（３）前記第二中間体化合物に式ＨＮＲ^ｃＲ^ｄのアルキルアミンを付加して式Ｉ’の化合物を得ること
を含む方法。
前記活性化化合物が１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、２−ヒドロキシピリジン−Ｎ−オキシド、２−ヒドロキシピリジン及び１−ヒドロキシスクシンイミドである、請求項５３に記載の方法。
前記第一中間体化合物が下記の式を有するか、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項５３に記載の方法。

（ここで、Ｒ^６’及びＲ^７’はアルキル及びシクロアルキルから独立して選択できる）
前記第二中間体化合物が下記の式を有するか、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項５３に記載の方法。
前記有機溶媒がハロゲン化炭化水素又はハロゲン化炭化水素の混合物である、請求項５３に記載の方法。
前記有機溶媒がエーテル又はエーテルの混合物である、請求項５３に記載の方法。
前記ハロゲン化炭化水素が塩化メチレンである、請求項５６に記載の方法。
前記エーテル又はエーテルの混合物がテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及びメチルｔ−ブチルエーテルから成る群から選択される、請求項５７に記載の方法。
前記方法が第一及び第二中間体化合物を単離することなく一段階で実施される、請求項５２に記載の方法。
第一及び／又は第二中間体化合物の単離を伴い、段階的に実施される、請求項５３に記載の方法。
下記の式の化合物又はその塩。

［式中、
Ｒ_１は、
（１）水素、
（２）場合により置換されているアルキル、
（３）場合により置換されているアルケニル、
（４）場合により置換されているアルキニル、
（５）場合により置換されているシクロアルキル、
（６）場合により置換されているシクロアルケニル
（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル上の置換基は、
（ｉ）アルキル、
（ii）ＸがＯ又はＳ（Ｏ）_ｍであるＸ−アルキル、
（iii）シクロアルキル、
（iv）ヒドロキシ、
（ｖ）ハロゲン、
（vi）シアノ、
（vii）カルボキシ、
（viii）Ｙ^１及びＹ^２が独立してＨ又はアルキルであるＮＹ^１Ｙ^２、
（ix）アルカノイルアミノ、並びに
（ｘ）アロイルアミノ（ここで、前記アロイルはＲ^ｆから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている）
から独立して選択される１〜３個の基である）、
（７）アリール又はアリールアルキル（ここで、前記アリールはＲ^ｆから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている）、
（８）ペルフルオロアルキル、又は
（９）酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から独立して選択される１〜４個の複素原子を含み、ヒドロキシ、オキソ、アルキル及びハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている、飽和又は部分不飽和であってもよい５若しくは６員複素環
であり；
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は独立してＯＲ^ａ、ＯＣＯ_２Ｒ^ｂ若しくはＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄであるか、又は
Ｒ_１及びＲ_２は＝Ｏ、＝ＮＯＲ^ａ若しくは＝Ｎ−ＮＲ^ｃＲ^ｄを表し；
Ｒ^ａは、
（１）水素、
（２）場合により置換されているアルキル、
（３）場合により置換されているアルケニル、
（４）場合により置換されているアルキニル、
（５）場合により置換されているアルカノイル、
（６）場合により置換されているアルケノイル、
（７）場合により置換されているアルキノイル、
（８）場合により置換されているアロイル、
（９）場合により置換されているアリール、
（１０）場合により置換されているシクロアルカノイル、
（１１）場合により置換されているシクロアルケノイル、
（１２）場合により置換されているアルキルスルホニル、
（１３）場合により置換されているシクロアルキル、
（１４）場合により置換されているシクロアルケニル
（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アロイル、アリール、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルキルスルホニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル上の置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、アリールアルコキシ、ＮＲ^ｇＲ^ｈ、ＣＯ_２Ｒ_ｂ、ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ及びハロゲンからなる群から独立して選択される１〜１０個の基である）、
（１５）ペルフルオロアルキル、
（１６）アルキル、ペルフルオロアルキル、ニトロ、ハロゲン及びシアノから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されているアリールスルホニル、又は
（１７）酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜４個の複素原子を含み、アルキル、アルケニル、ペルフルオロアルキル、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、シアノ、ＣＯ_２Ｒ^ｂ及びハロゲンから独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されている、飽和若しくは部分的に不飽和であってもよい５若しくは６員複素環
であり；
Ｒ^ｂは、
（１）Ｈ
（２）場合により置換されているアリール、
（３）場合により置換されているアルキル、
（４）場合により置換されているアルケニル、
（５）場合により置換されているアルキニル、
（６）場合により置換されているシクロアルキル、
（７）場合により置換されているシクロアルケニル、又は
（８）酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜４個の複素原子を含む、場合により置換されている複素環
であり、
ここで、前記アリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、又はアルキニル上の置換基は、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ii）アルキル、
（iii）オキソ、
（iv）ＳＯ_２ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（ｖ）アリールアルコキシ、
（vi）ヒドロキシアルキル、
（vii）アルコキシ、
（viii）ヒドロキシアルコキシ、
（ix）アミノアルコキシ、
（ｘ）シアノ、
（xi）メルカプト、
（xii）アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｍ、
（xiii）Ｒ^ｅから独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されているシクロアルキル、
（xiv）シクロアルケニル、
（xv）ハロゲン、
（xvi）アルカノイルオキシ、
（xvii）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（xviii）ＣＯ_２Ｒ^ｉ、
（xix）ホルミル、
（xx）−ＮＲ^ｇＲ^ｈ、
（xxi）飽和又は部分不飽和であってもよく、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜４個の複素原子を含み、Ｒ^ｅから独立して選択される１〜５個の基で場合により置換されている５〜９員複素環、
（xxii）場合により置換されているアリール（ここで、前記アリールの置換基は１，２−メチレンジオキシであるか、又はＲ^ｅから独立して選択される１〜５個の基である）、
（xxiii）場合により置換されているアリールアルコキシ（ここで、前記アリールの置換基は１，２−メチレンジオキシであるか、又はＲ^ｅから独立して選択される１〜５個の基である）、並びに
（xxiv）ペルフルオロアルキル
から独立して選択される１〜１０個の基であり；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄはＲ^ｂから独立して選択されるか、又は
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それらが結合するＮと一緒になって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ及びＮから選択される０〜２個の追加の複素原子を含む、Ｒ^ｇ、ヒドロキシ、チオキソ及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている３〜１０員環を形成し；
Ｒ^ｅは、
（１）ハロゲン、
（２）アルキル、
（３）ペルフルオロアルキル、
（４）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｉ、
（５）シアノ、
（６）ニトロ、
（７）Ｒ^ｉＯ（ＣＨ_２）_ｖ−、
（８）Ｒ^ｉＣＯ_２（ＣＨ_２）_ｖ−
（９）Ｒ^ｉＯＣＯ（ＣＨ_２）_ｖ−、
（１０）置換基が１〜３個のハロゲン、アルキル、アルコキシ、若しくはヒドロキシである、場合により置換されているアリール、
（１１）ＳＯ_２ＮＲ^ｇＲ^ｈ、又は
（１２）アミノ
であり；
Ｒ^ｆは、
（１）アルキル、
（２）ＸがＯ又はＳ（Ｏ）_ｍであるＸ−アルキル、
（３）アルケニル、
（４）アルキニル、
（５）ペルフルオロアルキル、
（６）Ｙ^１及びＹ^２が独立してＨ又はアルキルであるＮＹ^１Ｙ^２、
（７）ヒドロキシ、
（８）ハロゲン、並びに
（９）アルカノイルアミノ
であり、
Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは独立して、
（１）水素、
（２）ヒドロキシ、アミノ又はＣＯ_２Ｒ^ｉで場合により置換されているアルキル、
（３）ハロゲン、１，２−メチレンジオキシ、アルコキシ、アルキル若しくはペルフルオロアルキルで場合により置換されているアリール、
（４）アリールアルキル（ここで、前記アリールはペルフルオロアルキル又は１，２−メチレンジオキシで場合により置換されている）、
（５）アルコキシカルボニル、
（６）アルカノイル、
（７）アルカノイルアルキル、
（９）アリールアルコキシカルボニル、
（１０）アミノカルボニル、
（１１）モノアルキルアミノカルボニル、
（１２）ジアルキルアミノカルボニル
であるか、又は
Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは、それらが結合するＮと一緒になって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍ及びＮから選択される０〜２個の追加の複素原子を含む、Ｒ^ｅ及びオキソから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている３〜７員環を形成し；
Ｒ^ｉは、
（１）水素、
（２）ペルフルオロアルキル、
（３）アルキル、又は
（４）場合により置換されているアリール又はアリールアルキル（ここで、前記アリールの置換基はハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の基である）
であり；
ｍは０〜２であり；
ｖは０〜３であり；
Ｒ^６’及びＲ^７’はアルキル及びシクロアルキルから独立して選択できる］