JP2001503390A

JP2001503390A - 殺寄生虫薬の新規な組み合せ

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Publication number: JP2001503390A
Application number: JP51433498A
Authority: JP
Inventors: ユエ，アンヌ―マリー; ジュリア，ブルーノ; エシュガレー，ジャン―ピエール; ヴェーユ，アンドレ; ジャニン，フィリップ
Original assignee: メリアル
Priority date: 1996-09-19
Filing date: 1997-09-15
Publication date: 2001-03-13
Anticipated expiration: 2017-09-15
Also published as: AU4211097A; JP2006056897A; IT1297193B1; BR9713469B1; GB2334888B; ZA978355B; GB2334888A; AU733408C; BE1011370A5; JP3756194B2; FR2753377A1; ITTO970823A1; IE970675A1; CH693732A5; US6482425B1; HRP970510A2; WO1998011780A1; SE9900893L; DE19781981T1; GB9906314D0

Abstract

(57)【要約】下記式〔I〕の化合物（Ａ）と、大環状ラクトン型のエンデクトシダル殺寄生虫薬から成る化合物（Ｂ）とを含む、小型哺乳動物、特に犬猫の寄生虫、特に外寄生生物（好ましくはさらに内寄生生物）の駆除方法および組成物。

Description

【発明の詳細な説明】殺寄生虫薬の新規な組み合せ本発明は動物寄生虫すなわち小型哺乳動物および鳥の寄生虫、特に外部寄生昆虫および内部寄生虫、特にフィラリアおよび蠕虫類の駆除方法の改良に関するものである。本発明はさらに、公知の殺寄生虫薬を組み合せたものをベースにした上記用途のための相乗効果を有する新しい組成物に関するものである。本発明はさらに、上記寄生虫の駆除用組成物の製造での公知の殺寄生虫薬の使用に関するものである。欧州特許第295,217号および欧州特許第352,944号には１−Ｎ−フェニルピラゾールをベースとする新規な殺虫剤が記載されている。この特許に記載の化合物は活性度が高い。その１つである１−［２，６−Ｃｌ₂−４−ＣＦ₃フェニル］−３ −ＣＮ−４−［ＳＯ−ＣＦ₃］−５−ＮＨ₂ピラゾール（一般名称はフィプロニル、fipronil）は穀物の寄生虫だけでなく、哺乳動物の外部寄生虫、特にノミ、ダニ（これらに限定されるものではない）にも有効であることが証明されている。外部寄生虫に対する活性度を示すアベルメクチン（avermetin）とその誘導体およびイベルメクチン（ivermectin）のようなこの関連化合物からなるエンデクトシダル（endectocidal）化合物も知られている。これらの物質は例えば米国特許第3,950,360号および4,199,569号に記載されている。抗寄生虫スペクトルを拡大するために殺寄生虫薬を組み合わせることは頻繁に提案されており、１−Ｎ−フェニルピラゾールの上記誘導体とアヴェルメクチン、イヴェルメクチンおよびミルベマイシンとの組み合わせも記載はされているが、複雑な宿主−寄生虫の多くの相互作用を考えると、この組み合わせが有する特定の利点は分かっていない。オーストラリア国特許第16 427/95号には極めて多数の種類のフィプロニルを含む殺虫剤または殺寄生虫剤の中にこのタイプの置換１−Ｎ−フェニル誘導体と、アヴェルメクチン、イヴェルメクチンまたはモキシデクチン（moxidectin）との組み合わせが記載されているが、この組み合せから成る組成物に関する情報は無く、可能性のある無数の寄生虫の中で特定の組み合わせで達成される標的が特定されていない。すなわち、公知文献は極めて一般的な教示しかしておらず、特定のケースに特定の組み合わせがとの動物と寄生虫に有効かは分からず、また、この組み合わせを含む組成物の形態の分かっていない。また、公知文献には作用部位、作用法、作用期間および標的が互いに大きく異なる殺寄生虫剤の組み合わせ物の形状、投与量、薬量学および投与経路に関する記載はない。本発明は、特に小型哺乳動物、特に犬猫が一般に遭遇する全ての寄生虫を除去するための駆除方法の改良にある。本発明は特に、猫および犬のノミおよびダニ、さらには痒みダニやシラミなどの外部寄生虫と、フィラリア、特にイヌ糸状虫や消化管回虫等の内部寄生虫とに対して有効で、効果が持続する駆除法を提供する。回虫および線虫の中では特に回虫類(ascarids)（特に、イヌ回虫:Toxocaracan is）、鉤虫種(ancylostoma species)、特に、イヌ鉤虫:Ancylostoma caninum）およびエキノコックス(Echinococcus)および鞭虫種(Trichuris species)、特にキツネ鞭虫(Trichuris vulpis)が挙げられる。本発明の対象は、ノミ（必要な場合にはさらにダニ）に対して極めて活性のある組成物を製造するための公知殺寄生虫薬の使用にある。本発明の他の対象は、特定の内部寄生虫、特にフィラリアや回虫を効果的に駆除できる組成物を製造することにある。本発明の方法および組成物の非常に高い効果は即効性が高く、しかも、動物に処置した後の有効期間が非常に長い。ノミとはネコやイヌにおける特にイヌノミ(Ｃtenocephalides species)を意味する。フィラリアは特にイヌ糸状虫immitisを意味する。他の線虫類とは特にイヌ回虫、イヌ鉤虫およびキツネ鞭虫を意味する。本発明の対象は、下記式（Ｉ）に属する少なくとも１種の化合物（Ａ）と、大環状ラクトン型のエンデクトシダル殺寄生虫薬から成る少なくとも１種の化合物（Ｂ）とを殺寄生虫剤として有効な量および比で投与することを特徴とする、予防または治療処置としての、小型哺乳動物、特に犬猫の寄生虫、特に外部寄生虫（好ましくはさらに内部寄生虫）の駆除方法にある：（ここで、Ｒ₁はハロゲン原子、ＣＮまたはメチルであり、Ｒ₂はＳ（Ｏ）_NＲ₃または４，５−ジシアノイミダゾール−２−イルまたはハロアルキルであり、Ｒ₃はアルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ₄は水素またはハロゲン原子であるか、ＮＲ₅Ｒ₆、Ｓ（Ｏ）_mＲ₇、Ｃ（Ｏ）Ｒ₇またはＣ（Ｏ）ＯＲ₇、アルキル、ハロアルキルまたはＯＲ₈基または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ₉）（Ｒ₁₀）基を表し、Ｒ₅とＲ₆はそれぞれ独立に水素原子またはアルキル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキルまたはＳ（Ｏ）_rＣＦ₃基またはアルコキシカルボニル基を表し、Ｒ₅とＲ₆は一緒になって１つまたは２つの酸素や硫黄のような二価ヘテロ原子を含むことのできる二価アルキレン基を形成することができ、Ｒ₇はアルキルまたはハロアルキル基を表し、Ｒ₈はアルキルまたはハロアルキル基または水素原子を表し、Ｒ₉はアルキル基または水素原子を表し、Ｒ₁₀はフェニルまたはヘテロアリール基を表し、必要に応じてＯＨ，−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、シアノまたはアルキルのような一つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ₁₁とＲ₁₂は互いに独立して水素またはハロゲン原子を表し、必要に応じてＣＮまたはＮＯ₂を表すが、Ｈまたはハロゲンが好ましく、Ｒ₁₃はハロゲン原子またはハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）_qＣＦ₃またはＳＦ₅基を表し、ｍ、ｎ、ｑおよびｒはそれぞれ独立に０、１または２に等しい整数を表し、Ｘは三価の窒素原子またはＣ−Ｒ₁₂基を表し、炭素原子の他の３つの原子価は芳香環の一部を成し、ただし、Ｒ₁がメチルの時は、Ｒ₃がハロアルキル、Ｒ₄がＮＨ₂、Ｒ₁₁がＣｌ、Ｒ₁₃がＣＦ₃で、ＸがＮであるか、Ｒ₂が４，５−ジシアノイミダゾル−２−ｙｌ、Ｒ₄がＣｌ、Ｒ₁₁がＣｌ、Ｒ₁₃がＣＦ₃で、Ｘが＝Ｃ−Ｃｌである）。殺寄生虫薬（Ｂ）はアヴェルメクチン、イヴェルメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、モキシデクチン、ミルベマイシンおよびこれら化合物の誘導体から成る群の中から選択するのが好ましい。タイプ（Ｂ）の化合物の構造、特性および製造方法は当業者に周知で、各種文献を広く参照することができる。アヴェルメクチン、イヴェルメクチン、アバメクチンについては例えば文献"Ivermectin and Abamectin",1989,by M.H．Fische r and H.Mrozik,William C.Campbell,Springer Verlag出版、または Chem.Soc.,103,4216-4221(1981)を参照できる。ドラメクチンについては"Veteri nary Parasitology",vol.49,No.1,July 1993,5-15を参照できる。ミルベマイシンについてはDavies H.G．達,1986の"Avermectin and Milbemycins"，Nat．Pr od．Rep.，3，87-121、Mrozik H．達,1983のSynthesis of Milbemycins from Av ermectins,Tetrahdron Lett.,24,5333-5336および米国特許第4,134,973号を参照できる。化学式（Ｉ）の化合物（Ａ）のアルキル基は一般に１〜６の炭素原子を含む。Ｒ₅とＲ₆で表される二価のアルキレン基とＲ₅およびＲ₆が付いた窒素原子とで形成される環は一般に５，６または７員環である。化学式（Ｉ）の好ましい化合物（Ａ）にはＲ₁がＣＮで、Ｒ₃がハロアルキル、Ｒ₄がＮＨ₂で、Ｒ₁₁とＲ₁₂がそれぞれ独立してハロゲン原子で、Ｒ₁₃がハロアルキルである化合物が含まれる。さらにＸがＣ−Ｒ₁₂であるのも好ましい。本発明で特に好ましい化学式（Ｉ）の化合物（Ａ）は１−［２，６−Ｃｌ₂− ４−ＣＦ₃フェニル］−３−ＣＮ−４−［ＳＯ−ＣＦ₃］−５−ＮＨ₂ピラゾールである。以下、この化合物を化合物Ａとよぶが、その一般名称はフィプロニル（ fipronil）である。化学式（Ｉ）の化合物（Ａ）は、国際特許出願ＷＯ８７/３７８１号、９３/６０８９号、９４/２１６０６号または欧州特許第２９５１１７号に記載の方法か、化学合成技術者に通常の方法で製造することができる。本発明化合物の製造に当たっては「ケミカルアブストラクト」の内容とその引用文献は自在に使用できるということが前提である。２つのタイプの化合物は前後して、好ましくは１つの組成物として同時に投与することができる。投与は断続的でよい。この場合、本発明の処置を犬猫に対して毎月実施するのが好ましい。毎月よりも少ない頻度、例えば２月毎または４半月毎あるいはそれ以下の頻度で投与することもできる。換言すれば、動物が強力な寄生虫の被害に曝される環境で毎日の投与よりはるかに少ない回数の投与で永久に寄生虫を駆除する方法である。化合物の遊離または放出を遅くするそれ自体は周知の手段を用いて投与を継続的にすることもできる。特に、ポリ乳酸ポリマーまたはポリラクト−グリコール酸コポリマーをベースとした微粒子を挙げることができる。この場合は、化合物（Ａ）および化合物（Ｂ）を含む２つの徐放処方の組み合わせを全身によく拡散する経路で動物に投与するのが好ましい。処置用化合物は仝身経路、例えば経口または非経口で投与するのが好ましい。局所的投与の場合は、化合物（Ａ）および（Ｂ）を実質的に液体の媒体中に、１回または少ない回数塗布できる形で含む単一の組成物を動物の非常に局限された部位、好ましくは両肩の間に投与するのが好ましい（点状塗布処方）。このような処方でペット動物における標的の外部寄生虫と標的の内部寄生虫に対する高い効果が得られることがはっきりと分かった。０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇの誘導体（Ａ）と０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇのタイプ（Ｂ）の化合物とを用量を好ましくは１回で動物へ投与するのが好ましい（特に直接的局所投与の場合）。小型の動物に対する化合物（Ａ）の量は動物の体重ｋｇ当たり好ましくは０．０１ｍｇ以上、特に好ましいのは１〜５０ｍｇである。経口または非経口投与の場合には、上記と同じ量で化合物（Ａ）および（Ｂ）を含むことができる。本発明化合物を例えば全身拡散放出手段で連続投与する場合の放出率は化合物（Ａ）を一日０．００１〜０．５ｍｇ、好ましくは０．０５〜０．１ｍｇ／ｋｇ、化合物（Ｂ）を一日０．１〜２００μｇ／ｋｇにするのが好ましい。経口または非経口の全身投与の場合には、化合物の血中濃度を１ｎｇ以上、例えば１〜５０ｎｇ／ｍｌにするのが好ましい。そのためには徐放処方を用いるのが好ましいが、フィプロニルおよびタイプ（Ｂ）の誘導体は活性が持続的であるので、通常の媒体を用いて全身投与する方が簡潔性からも好ましい。本発明方法は処置目的でない動物の外皮や皮膚の清浄化方法でもある。すなわち、動物の寄生虫やその廃棄物、排泄物を除去することによって動物の外皮の外見、手触を良くすることにある。本発明の対象は病気を引き起こす寄生虫病の処置および防御を目的とする治療方法にある。本発明の他の対象は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物（Ａ）と少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物（Ｂ）とをノミや蠕虫類に対する殺寄生虫効果のある量および比率で動物に許容される媒体中に含むことを特徴とする小型哺乳動物、特に犬猫のノミの駆除用組成物にある。式（Ｉ）の化合物の好ましい例は上記のものであり、本発明で特に好ましい式（Ｉ）の化合物は１−［２，６−Ｃｌ₂−４−ＣＦ₃フェニル］−３−ＣＮ−４− ［ＳＯ−ＣＦ₃］−５−ＮＨ₂ピラゾールである。小動物用にはタイプ（Ｂ）の化合物をイヴェルメクチンおよびミルベマイシンから成る群から選択するのが好ましい。１回の用量における化合物（Ａ）の有効量は、動物の体重１ｋｇ当たり０．００１、好ましくは０．１〜１００ｍｇ、特に好ましいのは１〜５０ｍｇであり、動物の体内または体外での徐放が非常に長い場合には投与量も増加する。１回の用量における化合物（Ｂ）の有効量は動物の体重１ｋｇ当たり０．１μ ｇ、好ましくは１μｇ〜２００μｇ、特に好ましいのは５〜２００μｇである。化学式（Ｉ）の殺寄生虫薬と化合物（Ｂ）との重量比率は５／１〜１００００／１であるのが好ましい。媒体は単純媒体でも複雑媒体でもよく、選択した投与経路および方法に適したものとする。本発明組成物は局所投与の形、特に液体、懸濁液、微小乳剤や乳剤を動物に注ぐまたは塗る形態（洗浄型溶液）や、断続塗布用の濃縮液体、懸濁液、微小乳剤を一般には動物の両肩の間に点状塗布する形態（点状塗布型溶液）または油脂、クリーム、軟膏または局所投与用の他の任意の液体処方の形で提供することができる。特に犬猫および小型哺乳動物に対して驚くべき効果を示す処方は断続塗布用の濃縮懸濁液または液体（いわゆる点状塗布型溶液）である。特に好ましい製剤は有機溶剤、好ましくは有機補助溶剤および／または結晶化抑制剤を含む皮膚塗布用媒体中に化合物（Ａ）および（Ｂ）を含む。式（Ｉ）の化合物（Ａ）はこの処方の１〜２０％、好ましくは５〜１５％の比率で存在するのが好ましい（容積に対する重量の比＝Ｗ／Ｖ）。結晶化抑制剤は１〜２０％、好ましくは５〜１５％の比率（Ｗ／Ｖ）で存在することができ、この抑制剤は以下のテストに対応するのが好ましい。すなわち、下記ｃ）に記載の溶媒中に式（Ｉ）の化合物を１０％（Ｗ／Ｖ）、抑制剤を１０％含む０．３ｍｌの溶液をガラススライド上に２０℃で２４時間放置した後、ガラススライドに結晶がほとんど無いか全く無く、特に１０個以下、好ましくは０個の結晶しか見られないことが肉眼で確認する。有機溶剤の比誘電率は１０〜３５、好ましくは２０〜３０であるのが好ましく、組成物全体中のこの溶剤の含有率は組成物を１００％にする量であるのが好ましい。有機補助溶剤は沸点が１００℃以下、好ましくは８０℃以下で、比誘電率が１０〜４０、好ましくは２０〜３０であり、組成物における溶剤の重量／重量（Ｗ／Ｗ）比が１／１５〜１／２であるのが好ましく、補助溶剤は揮発性で乾燥を促進させる作用をし、水および／または溶剤と混和性である。好ましくはないが、組成物は必要に応じて０〜３０％（容量対容量、Ｖ／Ｖ）、特に０〜５％の比率で水を含んでもよい。本発明組成物はまた空気酸化を抑制するための酸化防止剤を含むことができる。この酸化防止剤は０．００５〜１％（Ｗ／Ｖ）、特に０．０１〜０．０５％の比率で存在する。有機溶剤としては以下のものを使用することができる；アセトン、エチルアセテート、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンまたはジエチレングリコールモノエチルエーテル（Transcutol）。これらの溶剤には所望する相の種類に応じて各種賦形剤Ｃ₈−Ｃ₁₀カプリル／カプリルトリグリセリド（EstasanまたはMiglyol 812）、オレイン酸またはプロピレングリコール等を追加することができる。本発明で使用可能な結晶化抑制剤としては下記のものを挙げることができる：ａ）ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンとのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトールまたはポリオキシエチレン化ソルビタンエステル；レシチンまたはナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはメタクリル酸塩等のアクリル誘導体、ｂ）アニオン界面活性剤、例えばアリカリ性ステアレート、特にステアリン酸ナトリウム、カリウムまたはアンモニウム；ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸トリエタノールアミン；アビエチン酸ナトリウム；硫酸アルキル、特に硫酸ナトリウムラウリルおよび硫酸ナトリウムセチル；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホ琥珀酸ナトリウム；脂肪酸、特にヤシ油から得られた脂肪酸、ｃ）カチオン界面活性剤、例えば、式：Ｎ⁺Ｒ'Ｒ''Ｒ'''Ｒ''''Ｙ^-（ここで、基Ｒは必要に応じてヒドロキシル化した炭化水素基であり、Ｙ^-はハロゲン化物、硫酸塩およびスルホン酸塩アニオン等の強酸のアニオンである）で表される水溶性第４アンモニウム塩；臭化セチルトリメチルアンモニウムは使用可能なカチオン界面活性剤に含まれる。ｄ）式：Ｎ⁺Ｒ'Ｒ''Ｒ'''（ここで、基Ｒは炭化水素基で、必要に応じてヒドロキシル化されていてもよい）で表されるアミン。オクタデシルアミン塩酸は使用可能なアニオン界面活性剤に含まれる。ｅ）非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンエステル（必要に応じてポリオキシエチレン化されていてもよい）、特にポリソルベート８０、ポリオキシエチレン化アルキルエーテル；ステアリン酸ポリエチレングリコール、キャスターオイルのポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、酸化エチレンおよび酸化プロピレンのコポリマー。ｆ）ベタインの置換ラウリル化合物等の両性界面活性剤ｅ）これら結晶化抑制剤の少なくとも２つの混合物。一対の結晶化抑制剤すなわちポリマータイプの被膜形成剤と界面活性剤とを組み合わせを用いるのが好ましい。これらの薬剤は結晶化抑制剤として挙げた上記化合物から選択することができる。ポリマータイプの被膜形成剤の中では下記のものが特に好ましい：１）各種ポリビニルピロリドン、２）ポリビニルアルコール、３）酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー。界面活性剤としては非イオン界面活性剤、好ましくはポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、特に各種のポリソルベート、例えばポリソルベート８０を挙げることができる。これらの被膜形成剤と界面活性剤は結晶化抑制剤の全体量の範囲内または同一量で均質混合することができる。上記の組み合わせによって外皮が結晶化せず、毛の外観が非常に好ましなり、活性材料を高濃度にしても外観が粘着性または粘着質になる傾向がない。乾燥を促進する補助溶剤としては無水エタノール、イソプロパノール（２−プロパノール）またはメタノールを挙げることができる。酸化防止剤としては通常の薬剤、特にブチル化ヒドロキシアニゾール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、メタ亜硫酸水素ナトリウム、プロピル没食子酸塩およびチオ硫酸ナトリウムまたはこれらの薬剤の２つ以上の混合物を用いることができる。濃縮組成物は一般に上記定義の構成要素を単純に混合するだけで製造できるが、最初に活性材料を主溶剤中に混合した後に他の成分または補助剤を添加するのが有利である。使用量は動物の体重に応じて０．３〜１ｍｌ、特に猫については約０．５ｍｌ、犬については約０．３〜３ｍｌが好ましい。微小乳剤（ミクロエマルジョン）は断続的な局所塗布に適している。微小乳剤は水性相、油性相、界面活性剤および補助界面活性剤から成る四成分形で、透明な等方性液体である。この微小乳剤は、油性相中の微小粒滴水相の安定な分散物または逆に水性相中の微小粒滴油相の安定な分散物から成る。微小粒滴の寸法は２Ｏ０ｎｍ以下である（乳剤では１０００〜１０００００ｎｍ）。界面被膜は界面活性（ＳＡ）分子と補助界面活性（Ｃｏ−ＳＡ）分子とが交互に形成されたものから成り、界面張力を下げることで微小乳剤が自然に形成される。油性相は鉱油または植物油、不飽和ポリグリコシ化グリセリドまたはトリグリセリドあるいはこれら化合物の組み合わせで形成される。トリグリセリド、特に平均的鎖のトリグリセリド、例えばＣ₈−Ｃ₁₀カプリル／カプリルトリグリセリドが好ましい。油性相は特に微小乳剤のＶ／Ｖの２〜１５％、さらに７〜１０％、好ましくは８〜９％で存在する。水性相は水、一般のグリコール誘導体、プロピレングリコール、グリコールエーテル、ポリエチレングリコールまたはグリセロール等から選択することができる。ピロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびジプロピレングリコールモノエチルエーテルも好ましい。水性相は特に微小乳剤中に１〜４％Ｖ／Ｖの比率となる。界面活性剤はジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ポリグリコール化Ｃ₈−Ｃ₁₀グリセリドまたはポリグリセリル−６ジオレートから選択するのが好ましい。補助界面活性剤はエタノールおよびプロパノール等の短鎖アルコールから選択するのが好ましい。界面活性剤として挙げた化合物の一つでもよい。化合物のいくつかは３つの成分：水性相、界面活性剤および補助界面活性剤に共通しているが、同じ処方の各成分に異なる化合物を用いるように構成する。界面活性剤に対する補助界面活性剤の比率は１／７〜１／２であるのが好ましい。微小乳剤中に２５〜７５％Ｖ／Ｖの界面活性剤と１０〜５５％Ｖ／Ｖの補助界面活性剤とがあるのが好ましい。上記定義の一種または複数の結晶化抑制剤を微小乳剤に添加するのが有利である。一対の結晶化抑制剤はポリソルベート８０とポリビドン（ポリビニルピロリドン）、例えばドイツBASF社製のKollidon 17 PF等であるのが好ましい。用量は皮膚への点状塗布溶液で例えば結晶化抑制剤の各化合物が約５％Ｎ／Ｖである。活性化合物（Ａ）および（Ｂ）は点状塗布型の皮膚用溶液として示した比率で存在することができる。経口投与には一般処方、例えば、溶液、微小乳剤、乳剤または懸濁液等を餌に混ぜるか、ペレット、錠剤、粉末、固形ゼラチンカプセル、その他の所望処方を使用することができる。経口摂取の場合、化合物（Ａ）は式（ＩＩ）の誘導体であるのが好ましい：非経口投与には皮下経路で注射可能な溶液状処方、例えば油性賦形剤を用いた有機溶剤および植物油の混合物等が好ましい。非経口投与の組成物は特殊な形、粒子、特にナノ粒子、ナノカプセル、微小粒子、微小カプセルまたはリポゾームにすることができ、あるいは移植片の形に製造することもできる。これらの粒子は例えば水や植物油または平均的鎖を有するトリグリセリド中にポリラクト酸のポリマーまたはポリラクト−グリコール酸ポリマーから製造することができる。本発明組成物は哺乳動物、特に犬猫のような小型哺乳動物のノミに対して非常に長く持続する処置として極めて有効であることが証明されている。上記組成物は、他の寄生虫、特にダニおよびハエに対する効果も発揮し、本発明組成物は真の効用を持つことが実際に証明されている外部寄生虫の他に、主要な内部寄生虫、中でもイヌ糸状虫系寄生虫及び／または線形動物にする処置にまで拡大することができるということが分かっている。例えば、フィプロニルとミルベマイシンをベースとした組成物も糸状虫および線形動物に対して使用することができる。本発明の他の対象は少なくとも一種の式（Ｉ）の化合物と少なくとも一種のタイプ（Ｂ）の化合物との上記組成物製造での使用にある。本発明の上記以外の利点および特性は下記実施例の説明から明らかになるであろう。しかし、本発明が下記実施例に限定されるものではない。実施例１犬の経口摂取用製剤の製造フィプロニルとイヴェルメクチンとの混合物を製造し、通常の固形ゼラチンカプセルに詰めた。２００ｍｇのフィプロニルおよび２．５ｍｇのイヴェルメクチンを含む固形ゼラチンカプセル１つで１０ｋｇの体重の犬を一匹処置するようになっている。犬は経口で処置し、処置後４２日までは１日目（Ｄ−１）、７日目（Ｄ７）、それ以降は１週間毎にノミ１００匹とダニ５０匹を実験的に感染させた。結果はこの処置の有効性を示した。固形ゼラチンカプセル中のイヴェルメクチンは他のエンデクトサイド（Ｂ）、例えば動物の体重１ｋｇ当たり５００μｇのミルベマイシンと交換できる。同様に、フィプロニルは好ましくは同容量のヴァニリプロルと交換できる。実施例２断続的塗布（点状塗布）用濃縮溶液の製造皮膚への塗布用の濃縮溶液は、溶液容量に対する重量で１０％のフィプロニルと０．２５％のイヴェルメクチンとを含むように製造する。投与量は動物の体重１０ｋｇにつき１ｍｌである。その組成は重量／容量で下記の通りである：フィプロニル１０％イヴェルメクチン０．２５％ポリビニルピロリドン（Kollidon 17 PF）５％ポリソルベート８０（Tween 80）５％エタノール１０％トランスキュートル（Transcutol） q.s １００％実施例３断続的塗布（点状塗布）用濃縮微小乳剤の製造下記成分を使用する：油相：Ｃ₈−Ｃ₁₀カプリル／カプリルトリグリセリド（Estasan）水相：プロピレングリコール界面活性剤：ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Transcutol）補助界面活性剤：エタノールまたは２−プロパノール一対の結晶化抑制剤：ポリソルベート８０（Tween 80）とポリビニルピロリドン（Kollidon 17 PF）本実施例の組成物は下記の通り：フィプロニル１０ｇイヴェルメクチン０．５ｇ Estasan ８．５ｍｌ Transcutol ６０ｍｌエタノール１５ｍｌ Kollidon 17 PF ５ｇ Tween 80 ５ｇプロピレングリコール q.s １００ｍｌ上記製剤では、Transcutolが界面活性剤（ＳＡ）として作用し、エタノールまたは２−プロパノルが補助界面活性剤（Ｃｏ−ＳＡ）として作用する。プロピレングリコールと不溶な平均的な鎖を有するトリグリセリド（Estasan）との混合物から等方性の透明な微小乳剤を得ることができる。微小乳剤が形成されたら、一対の結晶化抑制剤を添加する。実施例４実施例２または３の組成物１ｍｌすなわち１００ｍｇのフイプロニルと２．５ｍｇのイヴェルメクチンとを体重１２ｋｇの５匹の犬の両肩の間の局部的皮膚へ塗布した。動物の血漿の測定から、イヴェルメクチンのピークが１０００から１５００から２０００ｐｇ／ｍｌとなることが示される。１カ月毎または２カ月毎に犬を処置することで、ノミやダニ、イヌ糸状寄生虫を完全に制御することができる。実施例５注射可能な組成物の製造有機溶剤と植物油または平均的鎖を有するトリグリセリドとの混合物中に３．３％Ｍ／Ｖのフィプロニルと０．０８％のイヴェルメクチンとを含む溶液を１群の犬の皮下に処置した。フィプロニル３．３ｇイヴェルメクチン０．０８ｇ Estasan １５ｍｌ Transcutol q.s. １００ｍｌノミおよびダニに対する最小有効血漿濃度が少なくとも３カ月の間得られ、イヌ糸状症の周期は中断される。実施例６３．３％Ｍ／Ｖのフィプロニルと０．０８％Ｍ／Ｖのイヴェルメクチンとを含む分子重量が約１００，０００のポリラクト酸ポリマーまたはポリラクト−グリコール酸コポリマーPLA 1OO D.L．の微粒子を水、植物油または平均的鎖を有するトリグリセリド中に１５％Ｍ／Ｖ含むものを犬の皮下に０．３ｍｌ／ｋｇの比率で処置した。ノミやダニに対するフィプロニルの有効血漿濃度が少なくとも６〜７カ月の間得られた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 33/14 Ａ６１Ｐ 33/14 Ｃ０７Ｄ 231/38 Ｃ０７Ｄ 231/38 Ｂ 401/04 401/04 401/14 401/14 (Ａ０１Ｎ 43/56 37:02） (81)指定国ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者エシュガレー，ジャン―ピエールフランス国 31100 トゥールーズリュレグロング 124 (72)発明者ヴェーユ，アンドレフランス国 31270 キュグノーアンパスドプレザンス４ (72)発明者ジャニン，フィリップフランス国 31170 トゥルヌフィーユシュマンドュラペイレット 104

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物（Ａ）と、大環状ラクトン型のエンデクトシダル殺寄生虫薬から成る少なくとも１種の化合物（Ｂ）とを、ノミおよび蠕虫類に対する殺寄生虫効果のある量と比率で、動物に許容される媒体中に含むことを特徴とする、小型哺乳動物特に犬猫の寄生虫、特に外部寄生虫、好ましくはさらに内部寄生虫を駆除する組成物：（ここで、Ｒ₁はハロゲン原子、ＣＮまたはメチルであり、Ｒ₂はＳ（Ｏ）_NＲ₃または４，５−ジシアノイミダゾール−２−イルまたはハロアルキルであり、Ｒ₃はアルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ₄は水素またはハロゲン原子であるか、ＮＲ₅Ｒ₆、Ｓ（Ｏ）_mＲ₇、Ｃ（Ｏ）Ｒ₇またはＣ（Ｏ）ＯＲ₇、アルキル、ハロアルキルまたはＯＲ₈基または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ₉）（Ｒ₁₀）基を表し、Ｒ₅とＲ₆はそれぞれ独立に水素原子またはアルキル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキルまたはＳ（Ｏ）_rＣＦ₃基またはアルコキシカルボニル基を表し、Ｒ₅とＲ₆は一緒になって１つまたは２つの酸素や硫黄のような二価ヘテロ原子を含むことのできる二価アルキレン基を形成することができ、Ｒ₇はアルキルまたはハロアルキル基を表し、Ｒ₈はアルキルまたはハロアルキル基または水素原子を表し、Ｒ₉はアルキル基または水素原子を表し、Ｒ₁₀はフェニルまたはヘテロアリール基を表し、必要に応じてＯＨ，−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、シアノまたはアルキルのような一つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ₁₁とＲ₁₂は互いに独立して水素またはハロゲン原子を表し、必要に応じてＣＮまたはＮＯ₂を表すが、Ｈまたはハロゲンが好ましく、Ｒ₁₃はハロゲン原子またはハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）_qＣＦ₃またはＳＦ₅基を表し、ｍ、ｎ、ｑおよびｒはそれぞれ独立に０、１または２に等しい整数を表し、ｘは三価の窒素原子またはＣ−Ｒ₁₂基を表し、炭素原子の他の３つの原子価は芳香環の一部を成し、ただし、Ｒ₁がメチルの時は、Ｒ₃がハロアルキル、Ｒ₄がＮＨ₂、Ｒ₁₁がＣｌ、Ｒ₁₃がＣＦ₃で、ＸがＮであるか、Ｒ₂が４，５−ジシアノイミダゾル−２−ｙｌ、Ｒ₄がＣｌ、Ｒ₁₁がＣｌ、Ｒ₁₃がＣＦ₃で、Ｘが＝Ｃ−Ｃｌである）。２．化合物（Ｂ）がアヴェルメクチン、イヴェルメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、モキシデクチン、ミルベマイシンおよびこれらの誘導体から成る群から選択される請求項１に記載の組成物。３．アルキル基が１〜６の炭素原子を含む請求項１または２に記載の組成物。４．Ｒ₅とＲ₆で表される二価のアルキレン基と、Ｒ₅およびＲ₆が付いた窒素原子で形成される環が５、６または７員環を形成する請求項１〜３のいづれか１項に記載の組成物。５．化合物（Ａ）のＲ₁がＣＮで、Ｒ₃がハロアルキル、Ｒ₄がＮＨ₂で、Ｒ₁₁とＲ₁₂ がそれぞれ独立してハロゲン原子、Ｒ₁₃がハロアルキルである請求項１に記載の組成物。６．化合物（Ａ）が１−［２，６−Ｃｌ₂−４−ＣＦ₃フェニル］−３−ＣＮ−４ −［ＳＯ−ＣＦ₃］−５−ＮＨ₂ピラゾールである請求項５に記載の組成物。７．化合物タイプ（Ｂ）がイヴェルメクチンおよびミルベマイシンから選択する請求項１〜６いずれか一項に記載の組成物。８．１回の用量の有効量が化合物（Ａ）では動物の体重１ｋｇ当たり０．００１、好ましくは０．１〜１００ｍｇ、化合物（Ｂ）では動物の体重１ｋｇ当たり０．１μｇ、好ましくは１μｇ〜１ｍｇ／ｋｇである請求項１〜７いずれか一項に記載の組成物。９．１回の用量での化合物（Ａ）の量が動物の体重１ｋｇ当たり１〜５０ｍｇである請求項８に記載の組成物。１０．１回の用量での化合物（Ｂ）の量が動物の体重１ｋｇ当たり５〜２００μ ｇである請求項８に記載の組成物。１１．化学式（Ｉ）の殺寄生虫薬と、化合物（Ｂ）との重量比が５／１〜１００００／１である請求項１〜１０いずれか一項に記載の組成物。１２．断続塗布用に濃縮した溶液、懸濁液、微小乳剤または乳剤の形をしている請求項１〜１１いずれか一項に記載の組成物。１３．有機溶剤（必要な場合にはさらに有機補助溶剤）および／または結晶化抑制剤、好ましくは２つの結晶化抑制剤を含む皮膚塗布用の媒体中に化合物（Ａ）および（Ｂ）を有する請求項１２に記載の組成物。１４．餌に混ぜる溶液、微小乳剤、乳剤または懸濁液か、ペレット、錠剤、粉末または固形ゼラチンカプセル等の所望形状をした、経口投与用の請求項１〜１１いずれか一項に記載の組成物。１５．化合物（Ａ）が下記式〔II〕の誘導体である請求項１４に記載の組成物: １６．注射用溶液の形をした請求項１〜１１いずれか一項に記載の組成物。１７．油性賦形剤を含む請求項１６に記載の組成物。１８．徐放用粒子、特にナノ粒子、ナノカプセル、微小粒子、微小カプセル、リポゾームの形をしている請求項１６に記載の組成物。１９．下記式（Ｉ）に属する少なくとも１種の化合物（Ａ）と、大環状ラクトン型のエンデクトシダル殺寄生虫薬から成る少なくとも１種の化合物（Ｂ）との、小型哺乳動物、特に犬猫の寄生虫、特に外部寄生虫（好ましくはさらに内部寄生虫）を駆除する組成物の製造での使用：（ここで、Ｒ₁はハロゲン原子、ＣＮまたはメチルであり、Ｒ₂はＳ（Ｏ）_NＲ₃または４，５−ジシアノイミダゾール−２−イルまたはハロアルキルであり、Ｒ₃はアルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ₄は水素またはハロゲン原子であるか、ＮＲ₅Ｒ₆、Ｓ（Ｏ）_mＲ₇、Ｃ（Ｏ）Ｒ₇またはＣ（Ｏ）ＯＲ₇、アルキル、ハロアルキルまたはＯＲ₈基または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ₉）（Ｒ₁₀）基を表し、Ｒ₅とＲ₆はそれぞれ独立に水素原子またはアルキル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキルまたはＳ（Ｏ）_rＣＦ₃基を表し、Ｒ₅とＲ₆は一緒になって１つまたは２つの酸素や硫黄のような二価ヘテロ原子を含むことのできる二価アルキレン基を形成することができ、Ｒ₇はアルキルまたはハロアルキル基を表し、Ｒ₈はアルキルまたはハロアルキル基または水素原子を表し、Ｒ₉はアルキル基または水素原子を表し、Ｒ₁₀はフェニルまたはヘテロアリール基を表し、必要に応じてＯＨ，−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、シアノまたはアルキルのような一つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ₁₁とＲ₁₂は互いに独立して水素またはハロゲン原子を表し、必要に応じてＣＮまたはＮＯ₂を表すが、Ｈまたはハロゲンが好ましく、Ｒ₁₃はハロゲン原子またはハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）_qＣＦ₃またはＳＦ₅基を表し、ｍ、ｎ、ｑおよびｒはそれぞれ独立に０、１または２に等しい整数を表し、Ｘは三価の窒素原子またはＣ−Ｒ₁₂基を表し、炭素原子の他の３つの原子価は芳香環の一部を成し、ただし、Ｒ₁がメチルの時は、Ｒ₃がハロアルキル、Ｒ₄がＮＨ₂、Ｒ₁₁がＣｌ、Ｒ₁₃がＣＦ₃で、ＸがＮであるか、Ｒ₂が４，５−ジシアノイミダゾル−２−ｙｌ、Ｒ₄がＣｌ、Ｒ₁₁がＣｌ、Ｒ₁₃がＣＦ₃で、Ｘが＝Ｃ−Ｃｌである）。２０．請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物の製造での請求項１９に記載の使用。２１．下記式（Ｉ）に属する少なくとも１種の化合物（Ａ）と、大環状ラクトン型のエンデクトシダル殺寄生虫薬から成る少なくとも１種の化合物（Ｂ）とを殺寄生虫剤として有効な量および比率で投与することを特徴とする、予防または治療処置としての、小型哺乳動物、特に犬猫の寄生虫、特に外部寄生虫（好ましくはさらに内部寄生虫）を駆除する方法：（ここで、Ｒ₁はハロゲン原子、ＣＮまたはメチルであり、Ｒ₂はＳ（Ｏ）_NＲ₃または４，５−ジシアノイミダゾール−２−イルまたはハロアルキルであり、Ｒ₃はアルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ₄は水素またはハロゲン原子であるか、ＮＲ₅Ｒ₆、Ｓ（Ｏ）_mＲ₇、Ｃ（Ｏ）Ｒ₇またはＣ（Ｏ）ＯＲ₇、アルキル、ハロアルキルまたはＯＲ₈基または−Ｎ＝Ｃ（Ｒ₉）（Ｒ₁₀）基を表し、Ｒ₅とＲ₆はそれぞれ独立に水素原子またはアルキル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキルまたはＳ（Ｏ）_rＣＦ₃基またはアルコキシカルボニル基を表し、Ｒ₅とＲ₆は一緒になって１つまたは２つの酸素や硫黄のような二価ヘテロ原子を含むことのできる二価アルキレン基を形成することができ、Ｒ₇はアルキルまたはハロアルキル基を表し、Ｒ₈はアルキルまたはハロアルキル基または水素原子を表し、Ｒ₉はアルキル基または水素原子を表し、Ｒ₁₀はフェニルまたはヘテロアリール基を表し、必要に応じてＯＨ，−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキル、シアノまたはアルキルのような一つまたは複数の基で置換されていてもよく、Ｒ₁₁とＲ₁₂は互いに独立して水素またはハロゲン原子を表し、必要に応じてＣＮまたはＮＯ₂を表すが、Ｈまたはハロゲンが好ましく、Ｒ₁₃はハロゲン原子またはハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｓ（Ｏ）_qＣＦ₃またはＳＦ₅基を表し、ｍ、ｎ、ｑおよびｒはそれぞれ独立に０、１または２に等しい整数を表し、Ｘは三価の窒素原子またはＣ−Ｒ₁₂基を表し、炭素原子の他の３つの原子価は芳香環の一部を成し、ただし、Ｒ₁がメチルの時は、Ｒ₃がハロアルキル、Ｒ₄がＮＨ₂、Ｒ₁₁がＣｌ、Ｒ₁₃がＣＦ₃で、ＸがＮであるか、Ｒ₂が４，５−ジシアノイミダゾル−２−ｙｌ、Ｒ₄がＣｌ、Ｒ₁₁がＣｌ、Ｒ₁₃がＣＦ₃で、Ｘが＝Ｃ−Ｃｌである）。２２．殺寄生虫剤（Ｂ）がアヴェルメクチン、イヴェルメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、モキシデクチン、ミルベマイシンおよびこれらの誘導体から成る群から選択される請求項２１に記載の方法。２３．請求項１〜１８のいづれか一項に記載の組成物を投与して動物を処置する請求項２１または２２に記載の方法。２４．動物を毎日の投与よりも少ない頻度の投与、特に２カ月毎または４半月の投与、好ましくは毎月の投与で動物を処置する請求項２１〜２３のいづれか一項に記載の方法。２５．化合物（Ａ）および（Ｂ）を遊離または放出が遅い状態で投与する請求項２１〜２３のいづれか一項に記載の方法。２６．化合物（Ａ）と化合物（Ｂ）とを含む２つの徐放処方の組み合わせを全身に拡散可能な投与経路で動物を処置する請求項２５に記載の方法。２７．動物を全身経路、例えば経口または非経口で処置する２１〜２５のいづれか一項に記載の方法。２８．動物に局所投与、特に点状塗布処方を用いて処置する請求項２１〜２４のいづれか一項に記載の方法。