JP2010536935A - フィプロニルを含有する局所外用投与製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、フィプロニルおよび獣医学的に許容される担体を含む局所外用製剤を使用して、飼育動物上の外部寄生虫の根絶、飼育動物上の外部寄生虫の数の減少および／または飼育動物上の外部寄生虫侵襲の予防において有用な製剤および方法を提供する。

Description

動物は、外部寄生虫（例えば、ハエ、マダニ、ダニおよびシラミ）による侵襲および内部寄生虫（例えば、フィラリアおよび腸内回虫）による感染を受けやすいことが多い。飼育動物、例えばネコおよびイヌは、以下の外部寄生虫：ネコノミおよびイヌノミ（クテノセファリデス・フェリス（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｆｅｌｉｓ）、クテノセファリデス・カニス（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｃａｎｉｓ）など）、マダニ（リピセファルス属種（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ ｓｐｐ．）、イクソデス属種（Ｉｘｏｄｅｓ ｓｐｐ．）、デルマセントル属種（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ ｓｐｐ．）、アムブリオマ属種（Ａｍｂｌｙｏｍａ ｓｐｐ．）など）、ならびにダニ（デモデクス属種（Ｄｅｍｏｄｅｘ ｓｐｐ．）、サルコプテス・スカベイ（Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ ｓｃａｂｅｉ）、オトデクテス・シノチス（Ｏｔｏｄｅｃｔｅｓ ｃｙｎｏｔｉｓ）など）の１種以上により侵襲されることが多い。

ノミは、動物またはヒトの健康に悪影響を及ぼすだけでなく、多大な心理的ストレスをも惹起するので特に問題である。さらに、ノミはヒトを含む動物における病原性物質、例えばイヌ条虫（ジピリジウム・カニヌム（Ｄｉｐｙｌｉｄｉｕｍ ｃａｎｉｎｕｍ））の媒介動物でもある。

同様に、マダニも、動物またはヒトの肉体的および心理的健康にとって有害である。しかしながら、マダニに関連する最も深刻な問題は、マダニが病原性物質、ヒトおよび動物の両方において疾患を惹起する原因物質の媒介動物であることである。マダニにより惹起される主要な疾患は、ボレリア症（ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）により惹起されるライム病）、バベシア症（またはバベシア属種（Ｂａｂｅｓｉａ ｓｐ．）により惹起されるピロプラズマ症）およびリケッチア症（ロッキー山紅斑熱としても知られている。）を含む。マダニは、宿主において炎症または麻痺を惹起する毒素をも放出する。これらの毒素は、宿主にとって命に関わることもある。さらに、ダニは、これらの寄生虫に作用する有効物質がほとんど存在しないので撲滅することが特に困難であり、頻繁な治療が要求される。

同じく、畜産動物も寄生虫の侵襲を受けやすい。例えば、ウシは多数の寄生虫により襲われる。畜産動物に極めて蔓延する寄生虫は、マダニのボオフィルス（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ）属、特にボオフィルス・ミクロプルス（Ｂ．ｍｉｃｒｏｐｌｕｓ）（ウシマダニ）、ボオフィルス・デコロラツス（Ｂ．ｄｅｃｏｌｏｒａｔｕｓ）およびボオフィルス・アヌラツス（Ｂ．ａｎｕｌａｔｕｓ）である。マダニ、例えばボオフィルス・ミクロプルスは、畜産動物が食べる牧草に生息しているので、防除が特に困難である。ウシの他の重要な寄生虫は、幼虫が宿主動物の組織を侵襲するハエ幼虫症をもたらすハエ、例えばデルマトビア・ホミニス（Ｄｅｒｍａｔｏｂｉａ ｈｏｍｉｎｉｓ）（ブラジルにおいてＢｅｒｎｅとして知られている。）およびコクリオミア・ホミニボラクス（Ｃｏｃｈｌｙｏｍｉａ ｈｏｍｉｎｉｖｏｒａｘ）（ラセンウジバエ）を含む。さらに、ルシリア・セリカタ（Ｌｕｃｉｌｉａ ｓｅｒｉｃａｔａ）種（キンバエ）、ルシリア・クプリナ（Ｌｕｃｉｌｉａ ｃｕｐｒｉｎａ）種（このハエにより惹起される損傷は、オーストラリア、ニュージーランドおよび南アフリカにおいて一般にクロバエ皮膚ハエ幼虫症として知られている。）は、ヒツジにおけるハエ幼虫症の重要な原因である。成虫段階が寄生虫を構成する昆虫は：ハエマトビア・イリタンス（Ｈａｅｍａｔｏｂｉａ ｉｒｒｉｔａｎｓ）（ノサシバエ）；シラミ、例えばリノグナツス・ビツリ（Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ ｖｉｔｕｌｉ）など；ならびにダニ、例えばサルコプテス・スカビエイ（Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ ｓｃａｂｉｅｉ）およびプソロプテス・オビス（Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ ｏｖｉｓ）を含む。上記リストは排他的なものではなく、他の外部寄生虫が動物およびヒトにとって有害であることは当分野において周知である。これらの外部寄生虫は、例えば移動性双翅目幼虫、例えばヒポデルマ属種（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ ｓｐｐ．）およびオエストルス・オビス（Ｏｅｓｔｒｕｓ ｏｖｉｓ）を含む。

飼育動物上の外部寄生虫の防除は、種々の殺虫剤を含有するノミ取り首輪を使用して試みられてきた。しかしながら、外部寄生虫は、動物の広い付近、例えば愛玩動物所有者の家屋内に存在し続ける。動物環境内の外部寄生虫の根絶は、環境が殺虫性物質により恒久的に被覆されない限り困難であるが、この場合、毒性および再侵襲が問題をはらむ。

従って、抗外部寄生虫剤の周期性およびコストを減らすため、飼育動物上の外部寄生虫を根絶する持続性の有効な薬剤が当分野において必要とされている。本発明は、これらの必要性および当分野における他の必要性に合致する。

本発明は、飼育動物上の外部寄生虫の防除において有用な改善されたフィプロニル製剤を提供する。幾つかの実施形態においては、フィプロニル製剤は、本明細書に定義の通り、フィプロニルの外部寄生虫有効量および獣医学的に許容される担体を、フィプロニル結晶化阻害剤の有効量の不存在下で含む局所外用製剤である。他の実施形態においては、局所外用投与製剤は、フィプロニルの外部寄生虫有効量および獣医学的に許容される担体から本質的になる。本製剤は、典型的には、フィプロニルを約１０％（ｗ／ｖ）の濃度で含む。獣医学的に許容される担体は、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、炭酸プロピレンまたはＮ，Ｎジメチルアセトアミドであってよい。本製剤は、追加の成分、例えば第２の有効成分、着色剤、酸化防止剤、光安定剤またはこれらの組み合わせをさらに含んでよい。

本発明はまた、飼育動物上の外部寄生虫を防除する方法を提供する。本方法は、本発明の製剤を、飼育動物の全表面積の１０％以下（例えば、５％未満または２％未満）の表面積を有する局所化領域に外用適用することを含む。本製剤は、必要に応じて、通常１週間当たり２回以下で適用することができる。

本発明の方法および製剤は、飼育動物上のノミ、マダニ、ハエまたはシラミを含む種々の外部寄生虫を防除するために使用することができる。飼育動物は、哺乳動物、例えばイヌ科またはネコ科の哺乳動物であってよい。

Ｉ．定義
本明細書において使用される用語「フィプロニル」は、例えば米国特許第６，０９６，３２９号、米国特許第６，３９５，７６５号および米国特許第６，７１６，４４２号（これらは全て参照により本明細書に組み込まれる。）に開示のフェニルピラゾール農薬化合物のグループのメンバーを意味する。フィプロニルは、式１−［２，６−Ｃｌ_２４−ＣＦ_３フェニル］３−ＣＮ４−［ＳＯ−ＣＦ_３］５−ＮＨ_２ピラゾールを有する。フィプロニルおよび関連フェニルピラゾール化合物は、特許出願ＷＯ−Ａ−８７／３７８１、同９３／６０８９および同９４／２１６０６または欧州特許出願ＥＰ−Ａ−２９５，１１７（これらは全て参照により本明細書に組み込まれる。）に記載の方法により調製することができる。

本明細書において使用される「局所外用製剤」は、飼育動物の全表面積の１０％以下に適用した場合、飼育動物上の外部寄生虫の防除（即ち、根絶、数の減少および／または飼育動物上の外部寄生虫侵襲の予防）に有効なフィプロニルの量および獣医学的に許容される担体を含む流動製剤である。「局所外用製剤」は、本明細書において「本発明の製剤」と意味されてよい。「流動製剤」は、例えば液体製剤、例えば、液剤、エマルション（水中油型または油中水型）、サスポエマルション、マイクロエマルション、懸濁液剤（水性または非水性）、油剤、クリームおよび軟膏剤の形態であってよいポアオン製剤、スポットオン製剤およびスプレーオン（ｓｐｒａｙ−ｏｎ）製剤を含む。「流動製剤」は、粉剤、水分散性粒剤、湿潤性散剤およびエアゾール剤を含んでもよい。「流動製剤」は、使用準備済みであってよく、または調製、例えば使用前の水による希釈を必要としてもよい。

本明細書において使用される用語「持続性効力」は、本発明の製剤が一定期間または条件にわたり；例えば水性洗浄の所与数の間、または日数、週数もしくは月数の所与数にわたり外部寄生虫防除能を維持することを意味する。幾つかの実施形態においては、効力は、単回治療後に効力の２０％以下、１０％以下または５％以下の減少が見られるほど十分に持続性を示す。これに関連して、用語「効力」は、製剤の外部寄生虫侵襲防除能を意味する。

本明細書において使用される用語「スポットオン」および「ポアオン」は、動物の全表面積の１０％以下の累積表面積を有する動物上の局所化領域に適用される製剤を意味し、さらに組成物を動物の局所化表面積に適用し、ここで、前記局所化区画は、動物の全表面積の１０％以下を累積的に含む方法を意味する。

本明細書において使用される用語「獣医学的に許容される」は、飼育動物内または飼育動物上で顕著な有害反応を惹起せず、さらにヒトが曝され得る状況のこのような動物の周辺環境においてヒト毒性の危険または他の有害反応を引き起こさない成分、組成物または治療方法を意味する。

本明細書において使用される用語「獣医学的に許容される担体」は、フィプロニルが可溶性を示し、飼育動物内で顕著な有害反応を惹起しない溶媒および／またはエマルションを意味する。

本明細書において使用される語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、挙げられた要素の包含を意味する非限定移行句と意図されるが、他の挙げられていない要素を必ずしも排除するものではない。

語句「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」および「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、本発明の製剤の基本的特性に対する材料効果を有する追加の成分および／または薬剤の排除を意味するものとする。特に、本発明の目的のための材料効果の例は、フィプロニル結晶の形成である。従って、「フィプロニルの結晶化を阻害する薬剤」または「フィプロニル結晶化阻害剤」（以下に定義）の有効量の存在は、用語「から本質的になる」または「から本質的になる」が使用される場合、成分および／または薬剤がこの製剤中に含まれることが明らかでない限り、含まれない。他方、本製剤に非材料効果を提供する追加の成分および／または薬剤（本明細書に定義）、例えば酸化防止剤、着色剤、光安定剤などは含まれてよい。

語句「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」は、軽微微量不純物のみを例外とする、列挙要素以外の全ての排除を意味する転意と意図される。

幾つかの実施形態においては、局所外用製剤は、フィプロニル結晶化阻害剤またはフィプロニルの結晶化を阻害する薬剤の有効量を用いることなく調製される。本明細書において使用される用語「フィプロニル結晶化阻害剤」は、以下の成分または薬剤：トリアセチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンとのコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエトキシ化ソルビタンエステル；レシチン、アクリル酸誘導体、例えばメタクリラートおよび他のもの、アニオン性界面活性剤、例えばステアリン酸アルカリ金属塩、特にナトリウム、カリウムまたはアンモニウムのもの；ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸トリエタノールアミン；アビエチン酸ナトリウム；アルキル硫酸塩、特にラウリル硫酸ナトリウムおよびセチル硫酸ナトリウム；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；脂肪酸、特にコプラ油から誘導されたもの、カチオン性界面活性剤、例えば式Ｎ＋Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’Ｒ’’’’、Ｙ−の水溶性第四級アンモニウム塩（ここで、Ｒ基は、場合によりヒドロキシル化されている炭化水素基であり、Ｙ−は、強酸のアニオン、例えばハロゲン化物、硫酸塩およびスルホン酸塩アニオンであり；臭化セチルトリメチルアンモニウムが利用可能なカチオン性界面活性剤の１種である。）、式Ｎ＋Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’ のアミン塩（ここで、Ｒ基は、場合によりヒドロキシル化されている炭化水素基であり；オクタデシルアミン塩酸塩が利用可能なカチオン性界面活性剤の１種である。）、非イオン性界面活性剤、例えば場合によりポリエトキシ化されているソルビタンエステル、特にポリソルベート８０、ポリエトキシ化アルキルエーテル；ステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリエトキシ化ヒマシ油誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリエトキシ化脂肪族アルコール、ポリエトキシ化脂肪酸、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー、両性界面活性剤、例えば置換ラウリルベタイン化合物の１種以上を意味する。

フィプロニル結晶化阻害剤またはフィプロニルの結晶化を阻害する薬剤の「有効量」は、この量でなければフィプロニル結晶または沈殿物を形成する組成物（フィプロニルおよび獣医学的に許容される担体または溶媒を含む。）中でフィプロニル結晶または沈殿物の形成を実質的に妨害する量である。有効量は、もちろん、特定の製剤およびフィプロニル結晶化阻害剤またはフィプロニルの結晶化を阻害する薬剤に依存する。一般に、阻害剤または薬剤は、１から６０％（Ｗ／Ｖ）、５から５０％（Ｗ／Ｖ）または１０から４０％（Ｗ／Ｖ）の量で存在する。本発明の具体的な実施形態においては、１種以上の：有効成分、獣医学的に許容される溶媒および／または獣医学的に許容される担体の、獣医学的に許容される担体中のフィプロニルの外部寄生虫有効量の製剤への添加は、この添加が製剤中でフィプロニルの結晶化の阻害をもたらす場合であっても、本明細書において使用されるフィプロニルの結晶化を阻害する薬剤の添加とみなされない。

フィプロニルの結晶化を阻害する薬剤またはフィプロニル結晶化阻害剤の有効量の存在は、当分野において一般に公知のアッセイを使用して試験することができる。例えば、フィプロニルおよび獣医学的に許容される担体を含む製剤（結晶化阻害剤を有するまたは有しない。）中のフィプロニル結晶の形成についての試験に使用される１種のこのようなアッセイは、以下の通り実施される：組成物２０μｌをガラススライド上に２０℃で置き、２４時間乾燥させる。２４時間後、スライドを肉眼により観察して実質的な結晶化が存在するか否かを決定する。製剤（結晶化阻害剤を有するまたは有しない。）は、当分野において周知の方法により結晶化妨害能について試験することもできる。または、製剤（結晶化阻害剤を有するまたは有しない。）を飼育動物に室温で適用し、この後、動物を肉眼により観察して実質的な結晶化が存在するか否かを決定する。従って、幾つかの実施形態においては、製剤は、一度付着されると、特に動物の体上に拡散し、次いで結晶化することなく、または外観（特に、いかなる帯白色付着物または粉状の外観も存在しない。）もしくは被毛の感触を変えることなく乾燥する。

「外部寄生虫有効量」は、飼育動物上の外部寄生虫を防除するのに有効な量である。用語「外部寄生虫を防除する」は、動物上の外部寄生虫を根絶させること、または動物上の外部寄生虫の数を減少させること、および／または動物上の外部寄生虫侵襲を予防すること（例えば、外部寄生虫、例えばノミ成虫の侵襲を排除および／または予防すること）を意味する。

本明細書において使用される用語「飼育動物」は、伴侶動物、愛玩動物、使役動物として、または食料、毛皮、皮革、羊毛もしくは他の畜産物のための家畜としてヒトにより飼育される任意の動物；またはこのような動物上の外部寄生虫の防除が望まれるほどヒトと関わることが見出される動物を含む。本発明が特に有用である一般的な飼育動物は、ウシ、ウマ、ロバ、ブタ、ラクダ、トリ、イヌ、ネコ、シカ、ヒツジまたはヤギを含む。

ＩＩ．飼育動物上の外部寄生虫を標的とする製剤および方法
一態様において、本発明は、動物上の外部寄生虫を防除する組成物および方法を提供する。本方法は、飼育動物の全表面積の１０％以下の表面積を有する局所化領域に、フィプロニルおよび獣医学的に許容される担体を含む局所外用製剤の外部寄生虫有効量を外用適用することを含む。

一般に、本発明の製剤は、可視的な結晶化を伴うことなく乾燥するように設計される。幾つかの実施形態においては、この目的は、結晶化阻害剤の有効量の不存在下で達成することができる。このような製剤において有用な担体は、獣医学的に許容される溶媒、例えばジプロピレングリコールモノメチルエーテル、炭酸プロピレンおよびＮ，Ｎジメチルアセトアミドを含む。

種々の獣医学的に許容される溶媒が、本発明において有用である。本明細書において使用される「獣医学的に許容される溶媒」は、飼育動物上に外用適用された場合に非毒性を示し、フィプロニルを十分に溶媒和して溶液を形成することができる溶媒である。例えば、本発明の獣医学的に許容される溶媒は、飼育動物上の皮膚層の発疹または炎症を惹起しない。獣医学的に許容される溶媒は、典型的には、容易に発火することはなく、または発火したとしても、急激に燃焼することはない。幾つかの実施形態においては、獣医学的に許容される溶媒は、非可燃性を示す（即ち、要求される温度を超える引火点を有する。）。獣医学的に許容される溶媒は、前記飼育動物に適用した後に非べとつき性を呈することもできる。

幾つかの実施形態においては、獣医学的に許容される溶媒は、０から８０、０から４０、０から２０または０から１０の誘電率を有する。

好適な獣医学的に許容される溶媒は、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、三酢酸グリセリン、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、安息香酸ベンジル、エチレングリコールモノブチルエーテル、乳酸エチル、酢酸エチレングリコールモノブチルエーテル、イソプロピルアルコール、ベンジルアルコール、アセト酢酸エチル、２−ピロリジノン、ジメチルイソソルビド、ジアセトンアルコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、プロピレングリコールモノメチルエーテル、エタノール、フタル酸ジエチル、酢酸ヘプチル、カプリル酸／カプリン酸メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカプリルアミド、酢酸ペンチル、酢酸ヘキシル、酢酸シクロヘキシル、二酢酸エチレングリコール、酢酸メトキシプロピル、フルフリルアルコール、フタル酸ジブチル、Ｎ−メチルピロリジノン、グリセロールホルマール、サリチル酸メチル、シンナムアルデヒド、ジメチルスルホキシドおよびシクロヘキサノンを含む。

幾つかの実施形態においては、他の成分が製剤中に含まれる。他の成分は、第２の有効成分、例えば農薬であってよい。有用な農薬は、昆虫成長調節剤、抗生物質系農薬、植物性農薬、有機リン酸系農薬、カルバメート系農薬、有機塩素系農薬、ピレスロイド系農薬、ホルムアミジン系農薬、セミカルバゾン系農薬、ネオニコチノイド系農薬、銅含有農薬、駆虫剤、ベンズイミダゾール系農薬、サリチルアニリド系農薬、置換フェノール系農薬、ピリミジン系農薬、大環状ラクトン系農薬およびイミダゾチアゾール系農薬を含む。

幾つかの実施形態においては、抗生物質系農薬は、バチルス・ツリンゲンシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｔｈｕｒｉｎｇｅｎｓｉｓ）毒素である。植物性農薬は、ｄ−リモネン、ニコチン、リアニアまたはピレスリンであってよい。有機リン酸系農薬は、ジクロトホス、テルブホス、ジメトエート、ジアジノン、ジスルホトン、トリクロルホン、アジンホス−メチル、クロルピリホス、マラチオン、オキシデメトン−メチル、メタミドホス、アセフェート、エチルパラチオン、メチルパラチオン、メビンホス、ホレート、カルボフェンチオン、ホサロン、ナフタロホスまたはピラクロホスであってよい。カルバメート系農薬は、カルバリル、カルボフラン、アルジカルブまたはカルボフランであってよい。有機塩素系農薬は、メトキシクロル、ジコホールまたはシクロジエン、例えばエンドスルファンである。ピレスロイド系農薬は、アレスリン、レスメトリン、ペルメトリン、デルタメトリン、シペルメトリン、エスフェンバレラート、フェンバレラート、ラムダ−シハロトリン、シフルトリンまたはトラロメトリンであってよい。ホルムアミジン系は、アミトラズであってよい。セミカルバゾン系は、メタフルミゾンであってよい。ネイニコチノイド系農薬は、イミダクロプリド、ニテンピラムまたはジノテフランであってよい。銅含有農薬は、水酸化銅（ＩＩ）または硫酸オキシ塩化銅（即ち、（Ｃｕ４（ＯＨ）６（ＳＯ４）と混合された（Ｃｕ２Ｃｌ（ＯＨ）３））であってよい。駆虫剤は、大環状ラクトン、例えばアベルメクチン（例えば、イベルメクチン、モキシデクチン）またはミルベマイシン（例えば、ミルベマイシンオキシム）であってよい。ベンズイミダゾール系農薬は、アルベンダゾールまたはトリクラベンダゾールであってよい。サリチルアニリド系農薬は、クロサンテルまたはオキシクロザニドであってよい。イミダゾチアゾール系農薬は、レバミゾールである。ピリミジン系農薬は、ピランテルであってよい。置換フェノール系農薬は、ニトロキシニルであってよい。

幾つかの実施形態においては、農薬は、硫黄、ＫＴ−１９９（駆虫性抗生物質）またはプラジクアンテルである。

昆虫成長調節剤は、キチン合成阻害剤または幼若成長ホルモン模倣体であってよい。ある実施形態においては、昆虫成長調節剤は、アザジラクチン、ジオフェノラン、フェノキシカルブ、ヒドロプレン、キノプレン、メトプレン、ピリプロキシフェン、テトラヒドロアザジラクチン、クロルフルアズロン、シロマジン、ジフルベンズロン、フルアズロン、フルシクロクスロン、フルフェノクスロン、ヘキサフルムロン、ルフェヌロン、ノバルロン、テブフェノジド、テフルベンズロンおよびトリフルムロンである。

本発明の製剤は、追加の薬剤または補助剤、例えば共溶媒、着色剤、展着剤、酸化防止剤、光安定剤および／または粘着付与剤を含んでもよい。着色剤は、動物上での使用が許可されており、溶解または懸濁することができる全ての着色剤である。

幾つかの実施形態においては、酸化防止剤が含まれる。有用な酸化防止剤は、例えばブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩もしくはチオ硫酸塩（例えば、チオ硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウムなど）、没食子酸プロピルおよび／またはトコフェロール、またはこれらの薬剤の２種以下の混合物を含む。

光安定剤の例は、ベンゾフェノンクラスからの物質またはノバンチゾール酸（ｎｏｖａｎｔｉｓｏｌｉｃ ａｃｉｄ）である。

粘着付与剤の例は、セルロース誘導体、デンプン誘導体、ポリアクリラート、ポリビニルピロリドンおよび天然ポリマー、例えばアルギン酸塩およびゼラチンである。

補助剤は、展着剤、例えばミリスチン酸イソプロピル、ペラルゴン酸ジプロピレングリコール、シリコーン油、脂肪酸エステル、トリグリセリド、脂肪族アルコール、エチルノナフルオロイソブチルエーテルおよびエチルノナフルオロブチルエーテルの混合物（Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｆｌｕｉｄ ＣＦ−７６、３Ｍ）、ならびにメチルノナフルオロイソブチルエーテルおよびメチルノナフルオロブチルエーテルの混合物（Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｆｌｕｉｄ ＣＦ−６１、３Ｍ）を含んでよい。例えば、ポアオンおよびスポットオン製剤は、有利には、宿主動物の皮膚表面上および外被内の急速な分布を促進し、一般に展着剤と称される担体を含むことができる。多くの展着油／溶媒の組み合わせ、例えば油性溶液；アルコール性およびイソプロパノール性溶液、例えば２−オクチルドデカノールまたはオレイルアルコールの溶液；モノカルボン酸のエステル、例えばミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸シュウ酸エステル、オレイン酸オレイルエステル、オレイン酸デシルエステル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、鎖長Ｃ_１２−Ｃ_１８の飽和脂肪族アルコールのカプロン酸エステル中の溶液；ジカルボン酸のエステル、例えばフタル酸ジブチル、イソフタル酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピルエステル、アジピン酸ジ−ｎ−ブチルの溶液または脂肪族酸のエステル、例えばグリコールの溶液が好適である。医薬または化粧品工業から公知の分散剤がさらに存在することが有利であり得る。例は、ピロリジン−２−オン、Ｎ−アルキルピロリジン−２−オン、アセトン、ポリエチレングリコールならびにこのエーテルおよびエステル、プロピレングリコールまたは合成トリグリセリドである。

本発明の製剤は、モノラウリン酸ソルビタン、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、トリエタノールアミン、ベンジルアルコール、イソプロピルアルコールおよび／またはアセト酢酸エチルをさらに含んでよい。

幾つかの実施形態においては、獣医学的に許容される担体は、動物の皮膚（例えば、スポットオンタイプの適用におけるような両肩の間）の局所化領域に適用するためのエマルションまたは液剤の形態であってよい。製剤は、動物上に噴霧し、注ぎ、展着させ、もしくはスポットすべき液剤、油剤、クリーム、軟膏剤または外用投与のための任意の他の適切な流動製剤を含んでよい。ポアオンおよびスポットオン製剤は、皮膚の限定された区画上に注ぎ、スポットし、または噴霧することができ、有効化合物は体表面上に展着する。ポアオンおよびスポットオン製剤は、皮膚が耐性を示す好適な溶媒または溶媒混合物中で有効化合物を溶解、懸濁または乳化させることにより調製することができる。製剤は、動物上に外用局所適用される使用準備済み液剤の形態であってよい。

獣医学的に許容されるエマルションは、油中水型または水中油型のもののいずれかである。これらのエマルションは、フィプロニルを疎水相中または親水相中で溶解させ、この相を他相の溶媒により、好適な乳化剤、必要に応じて、他の補助剤、例えば着色剤、展着剤、吸収促進剤、保存剤、酸化防止剤、光安定剤および／または粘度増大物質を用いて均質化することにより調製される。

疎水相（油）の例は、パラフィン油、シリコーン油、天然植物油、例えばゴマ種子油、アーモンド油、ヒマシ油、合成トリグリセリド、例えばカプリル酸／カプリン酸ビグリセリド、鎖長Ｃ８−１２の植物性脂肪酸から形成された、または他の特に選択された天然脂肪酸とのトリグリセリド混合物、ヒドロキシル基を含有してもよい飽和もしくは不飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物、ならびにＣ８／Ｃ１０−脂肪酸のモノ−およびジグリセリドを含む。脂肪酸エステル、例えばステアリン酸エチル、アジピン酸ジ−ｎ−ブチリル、ラウリン酸ヘキシル、ペラルゴン酸ジプロピレングリコール、鎖長Ｃ１６−Ｃ１８の飽和脂肪族アルコールとの中鎖長の分枝鎖脂肪酸のエステル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鎖長Ｃ１２−Ｃ１８の飽和脂肪族アルコールのカプリル酸／カプリン酸エステル、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、オレイン酸エチル、乳酸エチル、ワックス状脂肪酸エステル、例えばフタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、後者に関連するエステル混合物、ならびに脂肪族アルコール、例えばイソトリデシルアルコール、２−オクチルドデカノール、セチルステアリルアルコールおよびオレイルアルコール。

有用な粘度増大物質およびエマルションを安定させる物質は、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロースおよび他のセルロース、ならびにデンプン誘導体、ポリアクリラート、アルギン酸塩、ゼラチン、アラビアガム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸とのコポリマー、ポリエチレングリコール、ワックス、コロイド状シリカまたは上記物質の混合物を含む。

本発明の製剤は、いわゆる「ポアオン」および「スポットオン」製剤を含む。局所化領域は、皮膚層への創傷、例えば切創または糜爛を含んでよく、または完全に皮膚層への創傷、例えば切創または糜爛からなってよい。従って、幾つかの実施形態においては、本発明は、創傷の外部寄生虫侵襲の治療において有用である。

上記の通り、本製剤は、典型的には、動物の全表面積の１０％未満の局所化領域に適用される。幾つかの実施形態においては、局所化領域は、動物の全表面積の５％未満または２％未満である。フィプロニルは、いかなる特定の作用機序にも限定されることなく、飼育動物体上の局所化領域を越えて拡散することが考えられる。幾つかの実施形態においては、本発明の製剤は、「スポットオン」または「ポアオン」適用を使用して皮膚上に付着されることにより適用される。ネコおよびイヌに有用な幾つかの実施形態においては、この適用は、１０ｃｍ^２未満、特に５から１０ｃｍ^２の表面積上で局所化される。幾つかの実施形態においては、本製剤は、１点または２点において、典型的には動物の肩間に適用される。

幾つかの実施形態においては、本製剤は、動物の背中に数点において、または背中の線に沿って適用され、低容量、例えば１００ｋｇ当たり５から２０ｍｌまたは１００ｋｇ当たり１０ｍｌで適用される。幾つかの実施形態においては、全容量は、動物当たり０．０７５ｍｌから１５０ｍｌ、ときに０．１ｍｌから１０ｍｌ、しばしば約５ｍｌ未満である。例えば、動物の重量に応じて、ネコに適用される容量はネコにつき約０．３から１ｍｌであってよく、イヌに適用される容量はイヌにつき約０．１から５ｍｌであってよい。

好ましい製剤は、飼育動物への投与に伴う頻度およびコストを減らすのに十分な持続性を示す。幾つかの場合において、本製剤は、１週間当たり２回以下、１週間当たり１回以下または１ヵ月当たり１回以下で適用される。従って、本発明のある製剤は、持続性効力を少なくとも４８時間、１週間、１ヵ月間、２ヵ月間または幾つかの場合においては最大６カ月間維持する。本製剤は、水溶液（例えば、石鹸および水）による飼育動物の洗浄に耐えるのに十分な持続性を示すこともできる。幾つかの実施形態においては、本発明の方法は、動物を製剤の適用後に水溶液により洗浄することを含む。従って、本製剤は、持続性効力を少なくとも１回または５回の水溶液洗浄後に維持することができる。

種々の外部寄生虫を、本発明の製剤を使用して標的とすることができる。幾つかの実施形態においては、外部寄生虫は、ノミ、ハエまたはシラミであり、ノミ卵、ノミ幼虫、ハエ卵またはハエ幼虫を含む。本発明の製剤がノミ卵、ノミ幼虫、ハエ卵またはハエ幼虫を標的とするように設計される場合、ノミおよび／またはハエの生活環は破壊され、これにより周囲の個体群圧が減る。本発明の目的のために、ノミという用語は、シホナプテラ（Ｓｉｐｈｏｎａｐｔｅｒａ）目、特にクテノセファリデス（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ）属、特にネコノミ（クテノセファリデス・フェリス（Ｃ．ｆｅｌｉｓ））およびイヌノミ（クテノセファリデス・カニス（Ｃ．ｃａｎｉｓ））、ラットノミ（ゼノプシラ・ケオピス（Ｘｅｎｏｐｓｙｌｌａ ｃｈｅｏｐｉｓ））ならびにヒトノミ（プレクス・イリタンス（Ｐｕｌｅｘ ｉｒｒｉｔａｎｓ））の寄生ノミの普通種または偶発種全てを意味するものと解される。

本局所外用製剤は、上記定義の構成成分を簡単に混合することにより調製することができる。例えば、有効材料は、獣医学的に許容される担体中で混合され、次いで他の成分（必要に応じて）が添加される。

本発明の製剤中のフィプロニルの用量および濃度は、製剤の効力および持続性を最適化するように選択される。幾つかの実施形態においては、本製剤中のフィプロニルの濃度は、少なくとも１００ｇ／Ｌ、１５０ｇ／Ｌまたは２００ｇ／Ｌであり；または１から５０％（ｗ／ｖ）、５から３５％（ｗ／ｖ）または１０から２０％（ｗ／ｖ）である。幾つかの好ましい実施形態においては、濃度は、約２００ｇ／Ｌまたは２０％（ｗ／ｖ）である。ある適用（例えば、飼育動物が愛玩動物である場合）においては、濃度は、本製剤の適用後の動物の任意の不所望な外観（例えば、フィプロニルの白色結晶）を最小化するようにも選択される。飼育動物に投与されるフィプロニルの全量は、典型的には、体重１ｋｇ当たり１から５０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり２から２５ｍｇまたは体重１ｋｇ当たり５から１５ｍｇである。

ＩＩＩ．実施例
フィプロニルの外用液剤をイヌ上に適用した後の安全性、外観および流出の潜在性を観察するために設計した実験を実施した。イヌに適用した製剤は、以下の通りであった：ジプロピレングリコールモノメチルエーテル（適量）中１０％（重量／容量）のフィプロニル、炭酸プロピレン（適量）中１０％（重量／容量）のフィプロニルおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（適量）中１０％（重量／容量）のフィプロニル。計１２匹のイヌを、本実験に含めた（４匹／群）。全てのイヌを、０日目に適切な試験製剤により、これらのイヌの個々の体重に応じて０．０７５ｍＬ／ｋｇの用量容量で処置した。処置後の評価を、５分間、１５分間および３０分間、ならびに１時間、３時間および２４時間において行った。全ての製剤は、イヌ上に適用した場合に安全であった。一般的な有害反応も皮膚または毛に対するいかなる悪影響も見られなかった。３種の製剤は全て、乾燥時に許容される外観を有した。

マダニおよび／またはノミの侵襲を治療または予防する、イヌへの外用投与用の展着剤含有スポットオン液剤は、以下の成分を含有してよい：
フィプロニル：１０％
Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｆｌｕｉｄ ＣＦ−７６：２０％
イソプロピルアルコール：２０％
ジプロピレングリコールモノメチルエーテル：１００％まで適量

Claims (21)

1. フィプロニルの外部寄生虫有効量および獣医学的に許容される担体を、フィプロニル結晶化阻害剤の有効量の不存在下で含む局所外用製剤。
2. 前記フィプロニルが約１０％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、請求項１の製剤。
3. 前記獣医学的に許容される担体がジプロピレングリコールモノメチルエーテルである、請求項２の製剤。
4. 前記獣医学的に許容される担体が炭酸プロピレンである、請求項２の製剤。
5. 前記獣医学的に許容される担体がＮ，Ｎジメチルアセトアミドである、請求項２の製剤。
6. 着色剤、酸化防止剤、光安定剤またはこれらの組み合わせをさらに含む、請求項１の製剤。
7. 第２の有効成分をさらに含む、請求項１の製剤。
8. フィプロニルの外部寄生虫有効量および獣医学的に許容される担体から本質的になる局所外用製剤。
9. 前記フィプロニルが約１０％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、請求項８の製剤。
10. 前記獣医学的に許容される担体がジプロピレングリコールモノメチルエーテルである、請求項８の製剤。
11. 前記獣医学的に許容される担体が炭酸プロピレンである、請求項８の製剤。
12. 前記獣医学的に許容される担体がＮ，Ｎジメチルアセトアミドである、請求項８の製剤。
13. 着色剤、酸化防止剤、光安定剤またはこれらの組み合わせをさらに含む、請求項８の製剤。
14. 飼育動物の全表面積の１０％以下の表面積を有する局所化領域に、請求項１または８の製剤を外用適用することを含む、飼育動物上の外部寄生虫を防除する方法。
15. 前記製剤を前記動物の全表面積の５％未満の局所化領域に適用する、請求項１４の方法。
16. 前記製剤を前記動物の全表面積の２％未満の局所化領域に適用する、請求項１４の方法。
17. 前記製剤を１週間当たり２回以下で適用する、請求項１４の方法。
18. 外部寄生虫がノミ、マダニ、ハエまたはシラミである、請求項１４の方法。
19. 外部寄生虫がノミである、請求項１４の方法。
20. 前記飼育動物が哺乳動物である、請求項１４の方法。
21. 前記哺乳動物がイヌ科またはネコ科である、請求項２０の方法。