KR20100075440A - 피프로닐을 함유하는 국소 국부 투여 제제 - Google Patents

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KR20100075440A
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키이스 에이 프리하프
첸 차오 왕
피터 앤드류 오닐
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인터벳 인터내셔널 비.브이.
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Abstract

본 발명은 피프로닐 및 수의학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 국소 국부 제제를 이용하여, 가축에서 체외 기생충을 박멸하고, 가축에서 체외 기생충의 수를 줄이고/줄이거나 가축에서 체외 기생충의 체내 침입(infestation)을 예방하는데 유용한 제제 및 방법을 제공한다.

Description

피프로닐을 함유하는 국소 국부 투여 제제{LOCAL TOPICAL ADMINISTRATION FORMULATIONS CONTAINING FIPRONIL}
본 발명은 피프로닐 및 수의학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 국소 국부 제제를 이용하여, 가축에서 체외 기생충을 박멸하고, 가축에서 체외 기생충의 수를 줄이고/줄이거나 가축에서 체외 기생충의 체내 침입(infestation)을 예방하는데 유용한 제제 및 방법을 제공한다.
배경 기술
동물들은 종종 체외 기생충(예, 파리, 진드기, 응애 및 이)에 의한 체내 침입(infestation) 및 체내 기생충(예, 사상충 및 장내 회충)에 의한 감염에 민감하다. 길들여지는 동물, 예컨대, 고양이 및 개는 종종 고양이 벼룩 및 개 벼룩(테노세팔리데스 펠리스(Ctenocephalides felis), 테노세팔리데스 카니스(Ctenocephalides canis) 등), 진드기(tick) (리피세팔루스 종, 익소데스 종, 데마센토르 종, 암블리오마 종 등) 및 응애(mite) (데모덱스 종, 사르콥테스 스카베, 옥토덱테스 시노티스 등) 중 하나 이상으로 감염된다.
벼룩은 동물이나 인간의 건강에 부정적인 영향을 줄 뿐만 아니라 상당한 심리적 스트레스를 야기하기 때문에 특히 문제가 된다. 더 나아가, 벼룩은 또한 인간을 비롯한 동물에 있어서, 병원체, 예컨대, 개 촌충(디필리듐 칸니움)의 매개체이다.
유사하게, 진드기 또한 동물이나 인간의 정신적 및 신체적 건강에 유해하다. 그러나, 진드기와 관련된 가장 심각한 문제는 인간 및 동물 모두에 질병을 야기하는 병원체의 매개체라는 점이다. 진드기에 의해 야기되는 주요 질병은 보렐리오시스(보렐리아 부르그도르페리에 의해 야기되는 라임병), 바베시오시스(또는 바베시아 종에 의해 야기되는 피로플라스모시스) 및 리켓치오시스(로키산 홍반열병으로도 알려짐)을 포함한다. 또한 진드기는 숙주에서 염증이나 마비를 야기하는 독소를 방출한다. 경우에 따라 이들 독소는 숙주에게 치명적이다. 또한 응애는 이 기생충에 작용하는 활성 물질이 거의 없기 때문에 방지하는 것이 어렵고 잦은 치료를 필요로 한다.
유사하게, 농장 동물들 또한 기생충 체내 침입에 민감하다. 예를 들어, 소는 많은 기생충에 의해 영향을 받는다. 농장 동물 중 매우 유행하는 기생충은 진드기속 부필러스(Boophilus), 특히 B. 마이크로플러스 (소 진드기), B. 데코로라투스 및 B. 아누라투스이다. 부필러스 마이크로플러스와 같은 진드기는 농장 동물들이 방목하는 목초지에 살기 때문에 억제하기가 특히 어렵다. 소의 다른 중요 기생충은 이들의 유충이 숙주 동물의 조직을 감염시키는 데르마토비아 호미니스(브라질의 베른(Berne)으로 알려져 있음) 및 코킬로미아 호미니보락스(나선구더기)와 같은 마이아시스 생성 파리(myiases-producing fly)를 포함한다. 또한 종 루시리아 세르카타(녹색병파리), 루시리아 쿠프리나(이 파리에 의한 유해성은 호주, 뉴질랜드 및 남아프리카에서 검정파리 스트라이크(blowfly strike)로 일반적으로 알려져 있음)는 양의 마이아시스의 주요 원인이다. 이의 성충 단계가 기생충을 구성하는 곤충은 하기를 포함한다: 해마토비아 이리탄스(혼 파리); 이, 예컨대, 리노간투스 비툴리 등; 및 응애 예컨대, 사르콥테스 스카비에이 및 프소롭테스 오비스. 상기 리스트는 완전한 것은 아니며, 동물 및 인간에게 유해한 다른 체외 기생충은 당해 분야에 잘 알려져 있다. 이들은 예를 들어, 하이포데르마 종 및 오에스트루스 오비스와 같은 파리구더기 유충의 이주를 포함한다.
가축 상의 체외 기생충의 억제는 다양한 살충제를 함유하는 벼룩 칼라(flea collar)를 이용하여 시도되어 왔다. 그러나, 체외 기생충은 애완견 주인의 집 내에서와 같이 동물의 일반적인 부근에서만 유효하게 유지된다. 환경이 살충 물질로 영구적으로 도포되지 않는 한, 동물 환경에서 체외 기생충의 박멸은 어려우며, 이러한 경우, 독성 및 재침입이 문제된다. 따라서, 당해 분야에서 항-체외 기생충 제제의 비용 및 사용주기를 줄이기 위해서 가축의 체외 기생충 박멸을 위한 지속적이며 효과적인 제제에 대한 요구가 있어왔다. 본 발명은 당해 분야에서 이들 및 다른 요구를 충족한다.
발명의 개요
본 발명은 가축에서 체외 기생충의 억제에 유용한 향상된 피프로닐 제제를 제공한다. 일부 구체예에서, 피프로닐 제제는 본 명세서에 정의된 바와 같이 유효량의 피프로닐 결정화 제제의 부재하에, 체외 기생충에 효과적인 양의 피프로닐 및 수의학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 국소 국부 제제이다. 다른 구체예에서, 국소 국부 투여 제제는 본질적으로 체외 기생충에 효과적인 양의 피프로닐 및 수의학적으로 허용가능한 담체로 구성된다. 본 제제는 일반적으로 약 10% (w/v)의 농도의 피프로닐을 포함할 것이다. 수의학적으로 허용가능한 담체는 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 카보네이트 또는 N,N-디메틸아세트아미드일 수 있다. 본 제제는 추가의 구성성분, 예컨대, 제2 활성 성분, 착색제, 항산화제, 광 안정화제 또는 이의 조합을 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 가축에서의 체외 기생충의 억제 방법을 제공한다. 본 방법은 본 발명의 제제를 표면적이 가축의 총 표면적의 10% 이하(예를 들어, 5% 미만 또는 2% 미만)인 국소 영역에 국부적으로 적용하는 것을 포함한다. 본 제제는 일반적으로 필요에 따라 종종 일주일에 2회 이하로 적용될 수 있다.
본 발명의 제제 및 방법은 가축에서 벼룩, 진드기, 파리 또는 이를 비롯한 다양한 체외 기생충을 억제하는데 사용될 수 있다. 가축은 예컨대, 개과 또는 고양이과 포유동물과 같은 포유동물일 수 있다.
본 발명의 상세한 설명
I. 정의
본 명세서에 사용되는 용어 "피프로닐"은 예를 들어, 미국 특허 번호 6,096,329, 6,395,765, 및 6,716,442에 개시된 페닐피라졸 살충제 화합물의 그룹의 멤버를 나타내며, 상기 문헌 모두는 본 명세서에 참고로 포함된다. 피프로닐의 화학식은 1-[2,6-Cl2 4-CF3 페닐]-3-CN 4-[SO-CF3] 5-NH2 피라졸이다. 피프로닐 및 관련 페닐프라졸 화합물은 특허 출원 WO-A-87/3781, 93/6089 및 94/21606 또는 유럽 특허 출원 EP-A-295,117에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이들 모든 문헌은 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서에 사용된 "국소 국부 제제"는 가축 총 표면적의 10% 이하에 적용하는 경우, 가축에서 체외 기생충을 억제(즉, 가축에서 체외 기생충의 체내 침입을 박멸, 수 감소 및/또는 예방)하는데 효과적인 양의 피프로닐 및 수의학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 유체 제제이다. "국소 국부 제제"는 본 명세서에서 "본 발명의 제제"로서 언급될 수 있다. "유체 제제"는 예를 들어, 용액, 에멀젼(수중유 또는 유중수), 서스포에멀젼(suspoemulsion), 마이크로에멀젼, 현탁제(수성 또는 비수성), 오일, 크림 및 연고의 형태일 수 있는, 푸어-온(pour-on) 제제, 스팟-온(spot-on) 제제 및 스프레이-온(spray-on) 제제와 같은 액체 제제를 포함한다. "유체 제제"는 또한 분제(dust), 수 분산성 과립(water dispersible granule), 수화제(wettable powder), 및 에어로졸을 포함할 수 있다. "유체 제제"는 사용 전에 물로 희석하는 것과 같은 준비를 필요로 하거나 즉시 사용할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "지속적인 효능"은 본 발명의 제제가 특정 기간 또는 조건에 걸쳐, 예를 들어, 제시된 수의 물 세척, 또는 제시된 수의 일 수, 주 수 또는 개월 수에 걸쳐, 체외 기생충을 억제하는 능력이 유지되는 것을 의미한다. 일부 구체예에서, 단일 치료 후 효능의 20%, 10% 또는 5% 이하의 감소만이 발생하도록 충분히 지속된다. 이와 관련하여 용어 "효능"은 체외 기생충 체내 침입을 억제하기 위한 제제의 능력을 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 용어 "스팟-온" 및 "푸어-온"은 동물 총 표면적의 10% 이하의 누적 표면적을 갖는 동물의 영역 또는 국소 영역에 적용하는 제제, 및 또한 동물의 국소 표면적에 조성물을 가하는 방법을 나타내며, 여기서, 상기 국소 영역 또는 영역은 누계적으로 동물 총 표면적의 10% 이하를 포함한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "수의학적으로 허용가능한"은 가축에게 또는 가축 상에 심각한 부작용 반응을 야기하지 않는 성분, 조성물 또는 치료 방법을 나타내며, 추가적으로 인간이 이러한 환경에 노출될 수 있는, 상황에서 이러한 동물의 주변 환경에서 다른 부작용 반응 또는 인간 독성에의 위험을 제공하지 않는다.
본 명세서에 사용된, 용어 "수의학적으로 허용가능한 담체"는 피프로닐이 용해되는 용매 및/또는 에멀젼을 나타내며, 이는 가축에서 심각한 부작용 반응을 야기하지 않는다.
본 명세서에 사용된, 용어 "포함하다" 또는 "포함하는"은 다른 비지정된 원소를 본질적으로 배제하는 것이 아닌, 지정 원소의 포함을 의미하는 개방형 이행 문구로서 의도된다.
용어 "본질적으로...구성된다" 및 "본질적으로...구성되는"은 본 발명 제제의 기본 성질에 대한 중요한 효과(material effect)를 갖는 추가적인 구성성분 및/또는 제제의 배제를 의미하는 것을 의도한다. 특히, 이 발명의 목적에 대한 재료 효과의 예는 피프로닐 결정의 형성이다. 따라서, "본질적으로...구성되는" 또는 "본질적으로...구성된다"의 표현을 사용하는 경우, 구성성분 및/또는 제제가 본 제제내에 명백히 포함되는 경우가 아닌 한, 유효량의 (하기 정의된 바와 같은) "피프로닐 결정화를 억제하는 제제" 또는 "피프로닐 결정화 억제제"의 존재가 사용되지 않는다. 반면, 제제에 (명세서에 정의된) 비-재료 효과를 제공하는 추가 구성성분 및/또는 제제, 예컨대, 항산화제, 착색제, 광 안정화제 등이 포함될 수 있다.
용어 "구성되는" 또는 "구성된다"는 미량의 불순물만을 예외로 하는, 인용된 모든 원소외의 모두를 배제하는 것을 의미하는 것으로 의도된다.
일부 구체예에서, 국소 국부 제제는 유효량의 피프로닐 결정화 억제제 또는 피프로닐 결정화를 억제하는 제제 없이 제조될 것이다. 본 명세서에 사용되는, 용어 "피프로닐 결정화 억제제"는 하기 구성성분 또는 제제 중 하나 이상을 나타낸다: 트리아세틴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 비닐 아세테이트 및 비닐 피롤리돈의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에톡실화 소르비탄 에스테르; 레시틴, 아크릴 유도체, 예컨대, 메타크릴레이트 및 기타, 음이온성 계면활성제, 예컨대, 알칼리 금속 스테아레이트, 특히, 나트륨, 칼륨, 또는 암모늄의 알칼리 금속 스테아레이트; 칼슘 스테아레이트; 트리에탄올아민 스테아레이트; 나트륨 아비에테이트(abietate); 알킬설페이트, 특히 나트륨 라우릴설페이트 및 나트륨 세틸설페이트; 나트륨 도데실벤젠설포네이트, 나트륨 디옥틸설포숙시네이트; 지방산, 특히 코프라 오일로부터 유래되는 지방산, 양이온성 계면활성제, 예컨대 화학식 N+ R'R"'R"'R"", Y-의 수용성 4급 암모늄 염[식 중, R 라디칼은 임의 히드록실화되는 탄화수소 라디칼이며, Y-는 할라이드, 설페이트 및 설포네이트 음이온과 같이 강산의 음이온임]; 세틸트리메틸암무늄 브로마이드는 이용가능한 양이온성 계면활성제 중이며, 화학식 N+R'R"R'"의 아민염[식 중, R 라디칼은 임의 히드록실화된 탄화수소 라디칼임]; 옥타데실아민 히드로클로라이드는 이용가능한 양이온성 계면활성제 중이며, 임의 폴리에톡실화된 소르비탄 에스테르와 같은 비이온성 계면활성제, 특히 폴리소르베이트 80, 폴리에톡실화 알킬 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트, 폴리에톡실화 캐스터 오일 유도체, 폴리글리세롤 에스테르, 폴리에톡실화 지방 알콜, 폴리에톡실화 지방산, 산화 에틸렌 및 산화 프로필렌의 공중합체이며, 양성성 계면활성제, 예컨대, 치환된 라우릴 베타인 화합물.
"유효량"의 피프로닐 결정화 억제제 또는 피프로닐의 결정화를 억제하는 제제는 실질적으로 (피프로닐 및 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 용매를 포함하는) 조성물 중 피프로닐 결정 또는 침전물의 형성, 다르게는 이러한 결정 또는 침전물을 형성하는 것을 억제하는 양이다. 물론, 유효량은 특정 제제 및 피프로닐 결정화 억제제 또는 피프로닐 결정화를 억제하는 제제에 따라 달라질 것이다. 일반적으로 억제제 또는 제제는 1 내지 60% (W/V), 5 내지 50% (W/V), 또는 10 내지 40% (W/V)의 양으로 존재할 것이다. 본 발명의 특정 구체예에서, 수의학적으로 허용가능한 담체 중 체외 기생충에 효과적인 양의 피프로닐 제제에 활성 성분, 수의학적으로 허용가능한 용매 및/또는 수의학적으로 허용가능한 담체 중 하나 이상의 첨가는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 이러한 첨가가 본 제제에서 피프로닐의 결정화를 억제하는 결과를 초래하는 경우에도, 피프로닐의 결정화를 억제하는 제제의 첨가로 간주되지 않는다.
유효량의 피프로닐 결정화를 억제하는 제제 또는 피프로닐 결정화 억제제의 존재는 당해 분야에 일반적으로 알려진 분석법을 이용하여 테스트될 수 있다. 예를 들어, 피프로닐 및 수의학적으로 허용가능한 담체(결정화 억제제 포함/불포함)를 포함하는 제제 중 피프로닐 결정의 형성을 테스트하기 위해 사용되는 이러한 일 분석법은 하기와 같은 조건에서 수행된다: 20㎕의 조성물을 20℃의 유리 슬라이드 상에 두고, 24시간 동안 건조시킨다. 24시간 후, 실질적인 결정화가 존재하는지 여부를 측정하기 위해 맨눈으로 슬라이드를 관찰한다. 또한 제제(결정화 억제제 포함 또는 불포함)는 당해 분야에 잘 알려진 방법에 따라 결정화를 예방하는 능력을 테스트할 수 있다. 대안적으로, 실질적으로 결정화가 존재하는지를 측정하기 위해 맨눈으로 동물을 관찰한 후, 실온에서 가축에게 제제(결정화 제제 포함 또는 불포함)를 적용한다. 따라서, 일부 구체예에서, 일단 침착되면, 제제는 특히 동물의 몸 위에 분포되고, 그 후 털의 촉감이나 외관(특히, 임의의 흰색 침착물의 부재 또는 먼지 외형)의 변형이나 결정화 없이 건조된다.
"체외 기생충에 효과적인 양"은 가축에서의 체외 기생충을 억제하는데 효과적인 양이다. 용어 "체외 기생충을 억제하는"은 동물 상의 체외 기생충의 수를 줄이거나 박멸 및/또는 동물 상의 체외 기생충을 예방하는 것을 의미한다(예를 들어, 성충 벼룩과 같은 체외 기생충의 체내 침입을 제거 및/또는 예방).
본 명세서에 사용되는 용어 "가축"은 반려 동물, 애완용 동물, 일하는 동물(working animal)과 같은 인간이 키우는 임의의 동물, 또는 식품, 털, 가축, 울 또는 기타 동물 생산물을 위한 가축; 또는 인간과 관련하여 발견되는 동물을 포함하며, 이러한 동물상에서 체외 기생충의 억제가 요구된다. 본 발명에서 일반 가축은 특히 유용한 소, 말, 당나귀, 돼지, 낙타, 새, 개, 고양이, 사슴, 양 또는 거위를 포함할 것이다.
II . 가축에서의 체외 기생충을 타켓으로 하는 제제 및 방법.
일 양태에서, 본 발명은 동물에서 체외 기생충을 억제하는 조성물 및 방법을 제공한다. 본 방법은 가축 총 표면적의 10% 이하의 표면적을 갖는 국소 영역에, 체외 기생충에 유효한 양의 피프로닐 및 수의학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 국소 국부 제제를 국부 적용하는 것을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 제제는 가시적인 결정화 없이 건조되는 것을 의도한다. 일부 구체예에서, 이 목적은 유효량의 결정화 억제제 없이 획득될 수 있다. 이러한 제제에 유용한 담체는 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 카보네이트 및 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 수의학적으로 허용가능한 용매를 포함한다.
다양한 수의학적으로 허용가능한 용매는 본 발명에 유용하다. 본 명세서에 사용되는 "수의학적으로 허용가능한 용매"는 가축에 국부 적용되는 경우, 비독성 용매이며, 피프로닐을 충분히 용해시킬 능력이 있어 용액을 형성한다. 예를 들어, 본 발명의 수의학적으로 허용가능한 용매는 가축 피부층의 염증 또는 발진을 야기하지 않는다. 수의학적으로 허용가능한 용매는 일반적으로 쉽게 발화되지 않으며 발화되면 빠르게 타오르지 않는다. 일부 구체예에서, 수의학적으로 허용가능한 용매는 비-화염성이다(즉, 소정 온도 초과의 인화점을 갖는다). 수의학적으로 허용가능한 용매는 상기 가축에 적용한 이후에도 지성을 나타내지 않을 수 있다.
일부 구체예에서, 수의학적으로 허용가능한 용매는 0 내지 80, 0 내지 40, 0 내지 20, 또는 0 내지 10의 유전상수를 갖는다.
적당한 수의학적으로 허용가능한 용매는 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, N,N-디메틸아세트아미드, 프로필렌 카보네이트, 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 글리세린 트리아세테이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 벤질 벤조에이트, 에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 에틸 락테이트, 에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르 아세테이트, 이소프로필 알콜, 벤질 알콜, 에틸 아세토아세테이트, 2-피롤리디논, 디메틸 이소소르비드, 디아세톤 알콜, 테트라히드로퍼푸릴 알콜, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 에탄올, 디에틸 프탈레이트, 헵틸 아세테이트, 메틸 카프릴레이트/카프레이트, N,N-디메틸카프릴아미드, 펜틸 아세테이트, 헥실 아세테이트, 시클로헥실 아세테이트, 에틸렌 글리콜 디아세테이트, 메톡시프로필 아세테이트, 퍼푸릴 알콜, 디부틸 프탈레이트, N-메틸 피롤리디논, 글리세롤 포르말, 메틸 살리실레이트, 신남알데히드, 디메틸 설폭시드 및 시클로헥사논을 포함한다.
일부 구체예에서, 다른 구성성분이 제제에 포함된다. 다른 구성성분, 예를 들어, 살충제가 제2 활성 성분일 수 있다. 유용한 살충제는 곤충 성장 조절제, 항생물질 살충제, 식물성 살충제, 유기인산 살충제, 카르바메이트 살충제, 유기염소 살충제, 피레트로이드 살충제, 포름아미딘 살충제, 세미카바존 살충제, 네오니코티노이드 살충제, 구리 함유 살충제, 구충제, 벤즈이미다졸 살충제, 살리실아닐리드 살충제, 치환된 페놀 살충제, 피리미딘 살충제, 마크로시클릭 락톤 살충제 및 이미다조티아졸 살충제를 포함한다.
일부 구체예에서, 항생물질 살충제는 바실러스 투린겐시스(Bcillus thuringensis) 독소이다. 식물성 살충제는 d-리모넨, 니코틴, 리아니아 또는 피레트린일 수 있다. 유기인산 살충제는 디크로토포스, 테르부포스, 디메토에이트, 디아지논, 디설포톤, 트리크로폰, 아진포스-메틸, 클로피리토스, 말아티온, 옥시데메톤-메틸, 메타이도포스, 아세페이트, 에틸 파라티온, 메틸 파라티온, 메빈포스, 포레이트, 카보펜티온, 포살론, 나프탈로포스 또는 피라클로포스일 수 있다. 카바메이트 살충제는 카바릴, 카보푸란, 알디카브, 또는 카보푸란일 수 있다. 유기염소 살충제는 메톡시클로, 디코폴 또는 엔도설판과 같은 시클로디엔이다. 피레트로이드 살충제는 알레트린, 레스메트린, 페르메트린, 델타메트린 시페르메트린 에스펜발러레이트, 펜발러레이트, 람다-시할로트린, 시플루트린 또는 트랄로메트린일 수 있다. 포름아미딘은 아미트라즈일 수 있다. 세미카바존은 메타플루미존일 수 있다. 네오니코티노이드 살충제는 이미다클로프리드, 니텐피람 또는 디노테푸란일 수 있다. 구리 함유 살충제는 (Cu4(OH)6(SO4))와 혼합된 쿠퍼 옥시클로라이드 설페이트 (즉, Cu2Cl(OH)3) 또는 쿠퍼하이드록시드(II)일 수 있다. 구충제는 마크로시클릭 락톤, 예컨대 아베르멕틴 (예, 이베르멕틴, 목시덱틴) 또는 밀베마이신(예, 밀베마이신 옥심)일 수 있다. 벤즈이미다졸 살충제는 알벤다졸 또는 트리클라벤다졸일 수 있다. 살리실아닐리드 살충제는 클로산텔 또는 옥시클로자나이드일 수 있다. 이미다졸티아졸 살충제는 레바미솔이다. 피리디민 살충제는 피란텔일 수 있다. 치환된 페놀 살충제는 니트로지닐일 수 있다.
일부 구체예에서, 살충제는 설퍼, KT-199 (항구충성 항생물질) 또는 피라지콴텔이다.
곤충 성장 조절제는 키틴 합성 억제제 또는 쥬베나일(juvenile) 성장 호르몬 유사체(mimic)일 수 있다. 특정 구체예에서, 곤충 성장 조절제는 아자디락틴, 디오페노란, 페녹시카르브, 히드로프렌, 키노프렌, 메토프렌, 피리프록시펜, 테트라히드로아자디락틴, 클로로플루아주론, 시로마진, 디플루벤주론, 플루아주론, 플루시클로주론, 플루페노주론, 헥사플루무론, 루페누론, 노발루론, 테부페로자이드, 테플루벤주론 및 트리플루무론이다.
본 발명의 제제는 또한 추가 제제 또는 보조제, 예컨대 공-용매, 착색제, 산포제(spreading agent), 항산화제, 광 안정화제 및/또는 점착부여제(tackifiers)를 포함할 수 있다. 착색제는 동물에게 사용이 허용되며 용해되거나 현탁될 수 있는 모든 착색제이다.
일부 구체예에서, 항산화제가 포함된다. 유용한 항산화제는 예를 들어, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 아스코르브산, 설파이트(sulphite), 메타비스설파이트, 또는 티오설페이트(예, 티오설페이트 나트륨, 메타비스설파이트 나트륨, 메타비스설파이트 칼륨 등), 피로필 갈레이트 및/또는 토코페롤, 또는 이들 제제 중 2 이하의 혼합물을 포함한다.
광 안정화제의 예는 벤조페논계 또는 노반티졸산(novantisolic acid)으로부터 유래한 물질이다.
점착 부여제의 예는 셀룰로오스 유도체, 전분 유도체, 폴리아크릴레이트, 폴리비닐 피롤리돈, 및 중성 중합체 예컨대, 알기네이트 및 젤라틴이다.
보조제는 분산제, 예컨대, 이소프로필 미리스테이트, 디프로필렌 글리콜 펠아르고네이트, 실리콘 오일, 지방산 에스테르, 트리글리세라이드, 지방 알콜, 에틸 노나플루오로이소부틸 에테르 및 에틸 노나플루오로부틸 에테르의 혼합물(코스메틱 유액 CF-76, 3M) 및 메틸 노나플루오로이소부틸 에테르 및 메틸 노나플루오로부틸 에테르의 혼합물(코스메틱 유액 CF-61, 3M)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 푸어-온 제제 및 스팟-온 제제는 이롭게는 숙주 동물의 털 내 및 피부 표면 상에 빠르게 분포되는 것을 도와주는 담체를 포함할 수 있으며 일반적으로 산포제로 일컬어진다. 많은 분산 오일/용매 조합이 적절하며, 예를 들어, 오일 용액; 알콜성 용액 및 이소프로판올성 용액, 예, 2-옥틸 도데카놀 또는 올레일 알콜의 용액; 모노카르복실산의 에스테르 중 용액, 예컨대, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 라우르산 옥살릭 에스테르, 올레산 올레일 에스테르, 올레산 데실 에스테르, 헥실 라우레이트, 올레일 올레이트, 데실 올레이트, 사슬 길이 C12-C18의 포화 지방알콜의 카프로산 에스테르; 디카르복실산 에스테르의 용액, 예컨대, 디부틸 프탈레이트, 디이소프로필 이소프탈레이트, 아디프산 디이소프로필 에스테르, 디-n-부틸 아디페이트 또는 지방족 산의 에스테르의 용액, 예, 글리콜이다. 또한 제약 산업 또는 미용 산업에 알려진 분산제(dispersant)가 존재하는 것이 유리할 것이다. 예는 피롤리딘-2-원, N-알킬피롤리딘-2-원, 아세톤, 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 에테르 및 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 합성 트리글리세라이드이다.
본 발명의 제제는 소르비탄 모노라우레이트, 디프로필렌글리콜 모노메틸 에테르, 트리에탄올아민, 벤질 알콜, 이소프로필 알콜 및/또는 에틸 아세토아세테이트를 추가적으로 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 수의학적으로 허용가능한 담체는 동물 피부(예, 스팟-온 타입 적용의 경우 2 어깨 사이)의 국소 영역에 적용하기 위한 에멀젼 또는 용액의 형태일 수 있다. 제제는 동물에 분무되거나, 쏟거나, 분산되거나 스팟되기 위한 용액, 오일, 크림, 연고 또는 국부 투여를 위한 임의의 적절한 다른 유체 제제를 포함할 수 있다. 푸어-온 제제 및 스팟-온 제제는 피부의 한정된 부위상에 부어지거나, 스팟되거나 분산될 수 있으며, 활성 화합물은 신체 표면상에 분산된다. 푸어-온 및 스팟-온 제제는 피부에 허용되는 적절한 용매 또는 용매 혼합물 중 활성 화합물을 용해하거나, 현탁하거나 에멀젼화되어 제조될 수 있다. 제제는 동물 상에 국소 및 국부적으로 적용되는 즉시 사용가능한 용액의 형태일 수 있다.
수의학적으로 허용가능한 에멀젼은 유중수 타입 또는 수중유 타입 중 하나이다. 이들은 소수성 또는 친수성 상 중 어느 하나에 피프로닐을 용해시키고, 적절한 에멀젼화제 및 적절하게는, 착색제, 산포제, 흡수 가속화제, 보존제, 항산화제, 광 안정화제 및/또는 점성 증강 물질과 같은 다른 보조제의 도움으로 다른 상의 용매와 함께 이 상을 균질화하여 제조된다.
소수성 상(오일)의 예는 파라핀 오일, 실리콘 오일, 천연 식물성 오일, 예컨대, 참깨 오일, 아몬드 오일, 캐스터 오일, 합성 트리글리세라이드, 예컨대, 카프릴산(caprylic)/카프릭산(capric acid) 바이글리세라이드, 사슬 길이 C8-12의 식물성 지방산으로부터 형성되거나 천연 지방산에서 특이적으로 선택되는 것과의 트리글리세라이드 혼합물, 히드록실기를 포함할 수 있는 포화 또는 불포화 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 및 C8/10-지방산의 모노- 및 디글리세라이드를 포함한다. 지방산 에스테르, 예컨대, 에틸 스테아레이트, 디-n-부티릴 아디페이트, 헥실 라우레이트, 디프로필렌 글리콜 펠아르고네이트, 사슬 길이 C16-18의 포화 지방 알콜과 중간 사슬 길이의 분지 지방산 에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 사슬 길이 C12-C18의 포화 지방 알콜의 카프릴산/카프릭산 에스테르, 이소프로필 스테아레이트, 올레일 올레이트, 데실 올레이트, 에틸 올레이트, 에틸 락테이트, 왁스성 지방산 에스테르, 예컨대, 디부틸 프탈레이트, 디이소프로필 아디페이트, 후자와 관련된 에스테르 혼합물, 및 지방 알콜, 예컨대, 이소트리데실 알콜, 2-옥틸도데카놀, 세틸스테아릴 알콜 및 올레일 알콜.
유용한 점성 증강 물질 및 에멀젼을 안정화하는 물질은 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 기타 셀룰로오스, 및 전분 유도체, 폴리아크릴레이트, 알기네이트, 젤라틴, 아라비아 고무, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 메틸 비닐 에테르 및 말레산 무수물의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 콜로이드성 실리카 또는 언급한 물질들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 제제는 소위 "푸어-온" 제제 및 "스팟-온" 제제를 포함한다. 국소 영역은 커트(cut) 또는 쏘어(sore)와 같이 피부 층의 상처를 포함하거나 전적으로 포함할 수 있다. 따라서 일부 구체예에서, 본 발명은 환부의 체외 기생충 감염을 치료하는 데 유용하다.
전술한 바와 같이, 제제는 일반적으로 동물 총 표면적의 10% 이하의 국소 영역에 적용된다. 일부 구체예에서, 국소 영역은 동물 총 표면적의 5% 미만 또는 2% 미만이다. 임의의 특정 활성 메카니즘에 구속되지 않는다면, 피프로닐은 가축 신체상의 국소 영역 위에 분산된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 제제는 "스팟-온" 또는 "푸어-온" 적용을 이용하여 피부 상에 침착되어 적용된다. 개 및 고양이에 유용한 일부 구체예에서, 이 적용은 10 cm2 미만, 특히 5 내지 10 cm2의 표면적에 대하여 국소화된다. 일부 구체예에서, 제제는 일반적으로는 동물의 어깨 사이에 1 또는 2 지점에서 적용된다.
일부 구체예에서, 제제는 동물의 등 및 등의 라인을 따라 또는 여러 지점에 적용되며, 소량, 예컨대 100 kg 당 5 내지 20 ml, 또는 100 kg 당 10 ml로 적용된다. 일부 구체예에서, 총 부피는 동물 당 0.075 ml 내지 150 ml이며, 때때로 0.1 ml 내지 10 ml, 종종 약 5 ml 미만이다. 예를 들어, 고양이에게 적용되는 부피는 동물의 체중에 따라, 고양이의 경우, 약 0.3 내지 1 ml일 수 있으며, 개의 경우 약 0.1 내지 5 ml일 수 있다.
바람직한 제제는 가축에게 투여하는 것과 관련하여 빈도 및 비용을 줄이기 위해 충분히 지속적이여야 한다. 일부 경우에서, 제제는 1주 2회 이하로 적용되며, 1주 1회 이하, 또는 1 달에 1회 이하로 적용된다. 따라서, 본 발명의 특정 제제는 48 시간 이상, 1주 이상, 1달 이상, 2달 이상 또는 일부 경우에서는 6개월까지 지속적인 효능을 유지한다. 본 제제는 적절한 용액(예, 비누 및 물)으로 가축의 세척을 견디는데 있어서 충분히 지속적이여야 한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 제제를 적용한 후에 적당한 용액으로 동물을 세척하는 것은 포함한다. 따라서 본 제제는 1 내지 5회의 수용액 세척 이후에도 효능이 유지될 수 있다.
다양한 체외 기생충이 본 발명의 제제를 이용하는 타겟일 수 있다. 일부 구체예에서, 체외 기생충은 벼룩 알, 벼룩 유충, 파리 알 또는 파리 유충을 비롯한 벼룩, 파리 또는 이이다. 본 발명의 제제가 벼룩 알, 벼룩 유충, 파리 알, 또는 파리 유충을 타겟으로 고안된 경우, 벼룩 및/또는 파리의 라이프 사이클이 파괴됨으로써 환경 인구 압력이 감소하게 된다. 본 발명의 목적에서, 용어 벼룩은 시포나프테라(Siphonaptera) 목의 기생충 벼룩의 우생종 또는 일반종 모두를 나타내며, 특히 테노세탈리데스 속, 특히 고양이 벼룩 (C. 펠리스) 및 개 벼룩 (C. 캐니스), 쥐 벼룩(제놉실라 케놉시스) 및 인간 벼룩(풀렉스 이리탄스)을 나타낸다.
국소 국부 제제는 상기 정의된 구성성분을 단순히 혼합하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 활성 물질은 수의학적으로 허용가능한 담체와 혼합되며, 다른 성분(필요한 경우)이 그 후 가해진다.
본 발명의 제제 중 피프로닐의 용량 및 농도는 제제의 효능 및 지속성을 최적화하기 위해 선택된다. 일부 구체예에서, 제제 중 피프로닐의 농도는 적어도 100 g/L, 150 g/L, 또는 200 g/L이며, 또는 1 내지 50% (w/v), 5 내지 35% (w/v), 또는 10 내지 20% (w/v)이다. 일부 바람직한 구체예에서, 농도는 약 200 g/L 또는 20% (w/v)이다. 특정 적용의 경우(예를 들어, 가축이 애완 동물인 경우), 농도는 또한 제제의 적용 후 동물의 임의의 비의도적인 외형(예를 들어, 피프로닐의 흰색 결정)을 최소화하기 위해 선택된다. 가축에게 투여되는 피프로닐이 총량은 일반적으로 체중 당 1 내지 50 mg, 체중 당 2 내지 25 mg, 또는 체중 당 5 내지 15 mg 이다.
III . 실시예
개에의 적용 후 피프로닐의 국소 용액의 안정성, 외관 및 런-오프의 가능성을 관찰하기 위해 스터디를 고안하고 실시하였다. 개에 사용된 본 제제는 하기와 같다: 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르 중 10% (중량/부피) 피프로닐(적당량), 프로필렌 카르보네이트 중 10% (중량/부피) 피프로닐 (적당량), 및 N,N-디메틸아세트아미드 중 10% (중량/부피) 피프로로닐 (적당량). 총 12마리의 개가 본 스터디에 포함되었다(4마리/군). 0 일에 모든 개를 각각의 개별적인 체중에 따라 0.075 mL/Kg의 용량 부피에서 적절한 테스트 제제로 처치하였다. 처치후 측정은 5, 15 및 30분, 및 1, 3 및 24시간에 수행하였다. 개에게 사용하였을 때, 모든 제제는 안전했다. 피부나 털에 부정적인 효과가 없었으며 일반적인 부작용 반응도 없었다. 건조시 모든 3가지 제제의 외관은 허용가능하였다.
진드기 및/또는 벼룩 체내 침입의 치료 또는 예방을 위해 개에 국소 투여하기 위한 살포 제제를 함유하는 스팟-온 제제는 하기 성분을 함유할 수 있다:
피프로닐: 10%
코스메틱 유체 CF-76: 20%
이소프로필 알콜: 20%
디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르: 적당량 내지 100%

Claims (21)

  1. 유효량의 피프로닐 결정화 억제제의 부존재하에서, 체외 기생충에 유효한 양의 피브로닐 및 수의학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 국소 국부 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 피프로닐은 약 10% (w/v)의 농도로 존재하는 것인 제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 수의학적으로 허용가능한 담체는 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르인 것인 제제.
  4. 제2항에 있어서, 상기 수의학적으로 허용가능한 담체는 프로필렌 카보네이트인 것인 제제.
  5. 제2항에 있어서, 상기 수의학적으로 허용가능한 담체는 N,N-디메틸아세트아미드인 것인 제제.
  6. 제1항에 있어서, 착색제, 항산화제, 광 안정화제, 또는 이의 조합을 더 포함하는 것인 제제.
  7. 제1항에 있어서, 제2 활성 성분을 더 포함하는 것인 제제.
  8. 본질적으로 체외 기생충에 유효한 양의 피프로닐 및 수의학적으로 허용가능한 담체로 구성되는 국소 국부 제제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 피프로닐은 약 10% (w/v)의 농도로 존재하는 것인 제제.
  10. 제8항에 있어서, 상기 수의학적으로 허용가능한 담체는 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르인 것인 제제.
  11. 제8항에 있어서, 상기 수의학적으로 허용가능한 담체는 프로필렌 카보네이트인 것인 제제.
  12. 제8항에 있어서, 상기 수의학적으로 허용가능한 담체는 N,N-디메틸아세트아미드인 것인 제제.
  13. 제8항에 있어서, 착색제, 항산화제, 광 안정화제, 또는 이의 조합을 더 포함하는 것인 제제.
  14. 가축상에서 체외 기생충을 억제하는 방법으로서, 표면적이 상기 가축의 총 표면적의 10% 이하인 국소 영역에 제1항 또는 제8항의 제제를 국부적으로 적용하는 단계를 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 제제는 상기 가축의 총 표면적의 5% 미만의 국소 영역에 적용되는 것인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 제제는 상기 가축의 총 표면적의 2% 미만의 국소 영역에 적용되는 것인 방법.
  17. 제14항에 있어서, 상기 제제는 주 2회 이하로 적용되는 것인 방법.
  18. 제14항에 있어서, 체외 기생충은 벼룩, 진드기, 파리, 또는 이인 것인 방법.
  19. 제14항에 있어서, 체외 기생충은 벼룩인 것인 방법.
  20. 제14항에 있어서, 상기 가축은 포유동물인 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 포유동물은 개과동물(canine) 또는 고양이과동물(feline)인 것인 방법.
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