MX2007014346A - Formulaciones de colocacion determinada para combatir parasitos. - Google Patents

Formulaciones de colocacion determinada para combatir parasitos.

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Philippe Jeannin
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Abstract

En particular esta invencion proporciona composiciones de colocacion determinada para el tratamiento o profilaxis de infestaciones de parasitos en mamiferos o aves, que comprenden: (1) una composicion que comprende (A) una cantidad efectiva de un derivado de 1-fenilpirazol; y (B) una cantidad efectiva de emamectina, latidectina o lepimectina; (2) un vehiculo portador liquido aceptable y (3) opcionalmente, un inhibidor de cristalizacion. La invencion tambien proporciona un metodo para tratar infestaciones por parasitos o para la profilaxis de infestaciones de parasitos en mamiferos o aves, que comprende aplicar topicamente al mamifero para tratar infestaciones por parasitos o para la profilaxis de infestaciones de parasitos en mamiferos o aves, que comprende aplicar topicamente al mamifero o ave una cantidad efectiva de una composicion de acuerdo con la presente invencion.

Description

FORMULACIONES DE COLOCACIÓN DETERMINADA PARA COMBATIR PARÁSITOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona a formulaciones de colocación determinada para combatir parásitos en aves y mamíferos. En particular, esta invención proporciona formulaciones de colocación determinada que comprenden una composición que comprende un derivado de 1-N-fenilpirazol y/o un agente macrólido antihelmíntico o antiparasítico, y un vehículo portador líquido farmacéuticamente o veterinariamente aceptable. Esta invención también proporciona un método para erradicar, controlar y prevenir la infestación de parásitos en aves y mamíferos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Animales tales como mamíferos y aves son frecuentemente susceptibles a infestaciones de parásitos. Estos parásitos pueden ser ectoparásitos, tales como insectos y endoparásitos tales como filarías y gusanos. Animales domesticados, tales como gatos y perros, son frecuentemente infestados con uno o más de los siguientes ectoparásitos : - pulgas de gato y perro { Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. y los similares), garrapatas ( Rhipi cepha l us sp., Ixodes sp., Derma cen tor sp., Amblyoma sp . y los similares), y - ácaros ( Demodex sp . , Sarcoptes sp., Otodectes sp. y los similares), - piojos { Tpchodectes sp., Cheyletiella sp., Lignona thus sp. y los similares), - mosquitos {Aedes sp., Culex sp., Anopheles sp. y los similares) y - moscas ( Hema tobia sp., Musca sp., Stomoxys sp., Derma tobia sp., Cochlyomia sp. y los similares). Las pulgas son un problema particular debido a que no solamente afectan adversamente la salud del animal o humano, sino que también causan una gran cantidad de estrés psicológico. Por otro parte, las moscas también son vectores de agentes patogénicos en animales, tal como solitaria de perro ( Dipylidi um caninum) y de humanos. De manera similar, las garrapatas también son peligrosas a la salud física y psicológica del animal o humano. Sin embargo, el problema más serio asociado con las garrapatas es que son el vector de agentes patogénicos, agentes que causan enfermedades en tanto humanos como en animales. Las enfermedades mayores que son causadas por garrapatas incluyen borreliosis (enfermedad de Lyme causada por Borrelia burgdorferi ) , babesiosis (o piroplasmosis causada por Babesia sp.) y pcketsiosis (también conocida como fiebre de manchado de Montaña Rocosa) . Las garrapatas también liberan toxinas que causan inflamación o parálisis en el hospedero. Ocasionalmente, estas toxinas son fatales para el hospedero. Por otra parte, los ácaros y piojos son particularmente difíciles de combatir puesto que hay muy pocas sustancias activas que actúan sobre estos parásitos y ellos requieren tratamiento frecuente. De igual manera, los animales de granja también son susceptibles a infestaciones de parásitos. Por ejemplo, ganado vacuno son afectados por un gran número de parásitos. Un parásito que es muy frecuente entre animales de granja es una garrapata de género Boophil us, especialmente aquellas de las especies microplus (garrapata de ganado vacuno) , decoloratus y anulatus. Las garrapatas, tales como Boophilus micropl us, son particularmente difíciles de controlar debido a que ellas viven en la pastura donde los animales de granja pastorean. Otros importantes parásitos de ganado vacuno y ovejas están listados como sigue en orden de importancia disminuyente : - miasis tal como Derma tobia hominis (conocida como Berne en Brazil) y Cochlyomia homini vorax (botella verde); miasis de ovejas tales como Lucilia serica ta , Lucilia cuprina (conocida como mosca azul picadora en Australia, Nueva Zelanda y Sur de África) . Estas son moscas cuya larva constituye el parásito de animales; - moscas particulares, específicamente aquellas cuya etapa adulta constituyen el parásito, tal como Haema tobía irri tans (mosca de antena); - piojos tales como Linogna thus vi tulorum, etc . ; y - ácaros tales como Sarcoptes scabiei y Psoroptes ovis . La lista anterior no es exhaustiva y otros ectoparásitos son bien conocidos en la técnica que son peligrosos para animales y humanos. Estos incluyen, por ejemplo larvas dípteras migrantes. Los animales y humanos también sufren de infecciones endoparasíticas que incluyen, por ejemplo, helmintiasis la cual es mucho más frecuentemente causada por un grupo de gusanos parasíticos descritos como nemátodos o gusanos de corazón o ascárides. Estos parásitos causan varias pérdidas económicas en puercos, ovejas, caballos y ganado vacuno así como que afectan animales domésticos y aves de corral. Otros parásitos que ocurren en el tracto gastrointestinal de los animales y humanos incluyen Ancylostoma , Neca tor , Ascaris, Strongyloides , Trichinella , Capillaria , Toxocara , Toxascaris , Trichuris , En terobius y parásitos que se encuentran en la sangre u otros tejidos y órganos tales como gusanos filáricos y las etapas extra intestinales de Strogyloides , Toxocara y Trichinella . Muchos insecticidas existen en la técnica para tratar parásitos. Estos insecticidas varían en su efectividad para un parásito particular así como su costo. Sin embargo, los resultados de estos insecticidas no es siempre satisfactorio debido a que, por ejemplo, el desarrollo de la resistencia por el parásito al agente terapéutico, como es el caso, por ejemplo, con carbamatos, compuestos de organofósforo y piretroides. Por otra parte, no hay en el tiempo presente método verdaderamente efectivo para controlar tanto garrapatas como helmintos y todavía menos una ruta efectiva de controlar el conjunto de parásitos indicados anteriormente. Así, hay una necesidad en la técnica para mayor tratamiento de la formulación antiparasítica efectiva y protección del animal, por ejemplo mamíferos, pescados y aves para una amplia gama de parásitos. Por otro parte, hay una necesidad en la técnica para la formulación antiparasítica que es fácil de usar sobre cualquier tipo de animal doméstico, sin consideración a su tamaño y la naturaleza de su pelaje y que no necesita ser rociado sobre el cuerpo completo del mamífero, pez o ave. Una nueva familia de insecticidas basadas en 1-N-fenilpirazoles es descrita en las Patentes EP-A-295,217 y EP-A-352,944. Los compuestos de las familias definidas en estas .patentes son extremadamente activos y uno de estos compuestos, 1- [2, 6-Cl2-4-CF3fenil] -3-CN-4- [SO-CF3] -5-NH2pirazol, o fipronil, es particularmente efectivo, no solamente contra parásitos de cultivo sino también contra ectoparásitos de mamíferos y aves. El fipronil es particularmente, pero no exclusivamente, efectivo contra pulgas y garrapatas. Compuestos endectocidales, que exhiben un grado de actividad contra una amplia gama de endoparásitos, son conocidos en la técnica. Estos compuestos poseen un anillo de lactona macrocíclica y son conocidos en la técnica para ser particularmente efectivos contra ectoparásitos, que incluyen piojos, moscas azules, moscas, mosquitos, ácaros, larvas dípteras que migran y garrapatas, así como endoparásitos, tales como nemátodos, gusanos de corazón y ascárides. Los compuestos de este grupo incluyen avermectinas, milbemicinas y derivados de estos compuestos, por ejemplo, abamectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, milbemectina, moxidectina o selamectina. Tales sustancias se describen, por ejemplo, en las Patentes Norteamericanas Nos. 3,950,360; 4,199,569; 4,879,749; y 5,268,710. Mientras que se conoce en la técnica que es posible algunas veces combinar varios parasiticidas para ampliar el espectro antiparasítico, no es posible para predecir, a priori , que las combinaciones se elaborarán para un animal particular o estado de enfermedad. Por esta razón, los resultados de varias combinaciones no siempre es exitoso y hay una necesidad en la técnica para más formulaciones efectivas que pueden ser fácilmente administradas al animal. La eficacia de las formulaciones que comprenden derivados de 1-N-fenilpirazol y agentes antihelmínticos o parasíticos de lactona macrólida, tales como avermectinas, ivermectinas y milbemicina, contra un endoparásito o un ectoparásito en un hospedero específico es especialmente difícil predecir debido al número e interacciones del parásito hospedero complejo. La solicitud de Patente AU-A-16 427/95 muy ampliamente menciona la combinación de un derivado de 1-N-pirazol sustituido con una avermectina, ivermectina o moxidectina en una discusión que involucra tanto un número muy grande de insecticidas o parasiticidas de varios tipos, que incluyen fipronil. Sin embargo, esta solicitud de patente no proporciona guías específicas para el artífice experto sobre quien formula un derivado de 1-N-pirazol con un compuesto de tipo avermectina o milbemicína, dejando quien formula una composición de colocación determinada que comprende estos compuestos. Por otra parte, la solicitud no indica que parásitos específicos son susceptibles a esa combinación específica. Varios métodos para formular formulaciones antiparasíticas son conocidos en la técnica. Estos incluyen formulaciones orales, cebos, complementos dietéticos, polvos, shampoo, etc. Formulaciones para localizar aplicaciones tópicas de formulaciones antiparasíticas son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, soluciones de vaciado que comprenden 1-N-fenilpirazoles, tales como fipronil, son conocidas en la técnica y son descritas en la solicitud copendiente 08/933,016, incorporada en la presente por referencia. Otros métodos para formular agentes antiparasíticos incluyen formulaciones de colocación determinada . Formulaciones de colocación determinada son fénicas bien conocidas para típicamente suministrar un agente antiparasítico a un área limitada del hospedero. Por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,045,536 describe tales formulaciones para ectoparásitos. Por otra parte, es generalmente conocido en la técnica para formular avermectina y derivados de milbemicina como formulaciones de colocación determinada. Ver, por ejemplo la Patente Norteamericana No. 5,045,536; EP 677,054; la Patente Norteamericana No. 5,733,877; la Patente Norteamericana No. 5,677,332; la Patente Norteamericana No. 5,556,868; y la Patente Norteamericana No. 5,723,488. Sin embargo, como es discutido en la Patente Norteamericana No. 5,045,536, un gran número de sistemas de solvente descritos en la técnica proporcionan formulaciones para la aplicación tópica localizada que causa irritación o toxicidad al hospedero. Por consiguiente, hay una necesidad en la técnica por formulaciones tanto para más efecto como menos aspecto irritante o tóxicas. Así, hay una necesidad en la técnica para una formulación de colocación determinada que sea efectiva contra una amplia gama de endoparásitos y ectoparásitos en aves y mamíferos. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Fig. 1 compara la eficacia contra garrapatas en perros para la aplicación tópica de una composición tópica que comprende fipronil contra la eficacia de una aplicación tópica que comprende fipronil y emamectina. La Fig. 2 compara la eficacia contra pulgas en perros para la aplicación tópica de una composición tópica que comprende fipronil contra la eficacia de una aplicación tópica que comprende singfipronil y emamectina. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención proporciona formulaciones de colocación determinada para el tratamiento o profilaxis de parásitos de mamíferos, peces y aves, y en particular, gatos, perros, caballos, gallinas, ovejas y ganado vacuno con el objetivo de librar a estos hospederos de todos los parásitos comúnmente encontrados en aves y mamíferos. La invención también proporciona destrucción efectiva y duradera de ectoparásitos, tales como pulgas, garrapatas, ácaros, por ej emplo ácaros, mosquitos, moscas y piojos, y de endoparásitos, nemátodos, tales como filarías, gusanos de corazón y ascárides del tracto digestivo de animales y humanos . En particular esta invención proporciona formulaciones de colocación determinada para el tratamiento o profilaxis de infestaciones de parásitos en mamíferos o aves, que comprenden: (1) una composición que comprende (A) una cantidad efectiva de un derivado de 1-N-fenilpirazol; y (B) una cantidad efectiva de un agente antihelmíntico o antiparasítico de lactona macrocíclica seleccionado del grupo que consiste de una avermectina, una milbemicina, abamectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, milbemectina, mo>xidectina, selamectina, mezclas de los mismos y una sal/sales de los mimos; (2) un vehículo portador líquido farmacéuticamente o veterinariamente aceptable; y (3) opcionalmente, un inhibidor de cristalización. La invención también proporciona un método fácil para tratar infestaciones parasíticas o para la profilaxis de infestaciones de parásitos en mamíferos o aves, que comprende tópicamente aplicar al mamífero o ave una cantidad efectiva de una formulación de acuerdo con la presente invención.
Esta invención también proporciona formulaciones de colocación determinada que comprenden una combinación que consiste de un compuesto de la fórmula (I) y una lactona macrocíclica que exhibe actividad sinergística contra parásitos cuando se comparan a formulaciones que contienen solamente una clase de agente terapéutico. Esta invención además proporciona formulaciones que, cuando es aplicada localmente, se difundirá sobre el cuerpo completo del hospedero y luego se secará, sin cristalización, y que no afecta la apariencia del pelaje después del secado, por ejemplo, al dejar cristales o al hacer pegajoso el pelaje. Esto tiene la ventaja adicional en animales que se acicalan por sí mismos de que no sean oralmente ingeridos, donde el agente terapéutico no podría ser bien tolerado oralmente o podría interactuar con otros agentes terapéuticos. La muy alta efectividad del método y de las formulaciones de acuerdo con la invención proporciona no solamente una alta efectividad instantánea sino también una efectividad de muy larga duración después del tratamiento del animal . Estas y otras modalidades se divulgan o son obvias de y abarcadas por, la siguiente Descripción Detallada. DESCRIPCIÓN DETALLADA Esta invención proporciona una formulación de colocación determinada para el tratamiento y profilaxis de infestación de parásitos en mamíferos o aves, que comprende (1) una composición que comprende (A) una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula en la cual: Ri es un átomo de halógeno, CN o metilo; R2 es S(0)nR3 o 4 , 5-d?c?ano?m?dazol-2-?lo o haloalquilo; R3 es alquilo o haloalquilo; R4 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un NR5R6, S(0)mR7, C(0)R7 o C(0)0R7, alquilo, haloalquilo o radical ORs o un radical -N=C (Rg) (Rio) ; Rs y R? independientemente representa un átomo de hidrógeno o un alquilo, haloalquilo, C(0) alquilo, S(0)rCF3 o radical alcoxicarbonilo o R5 y Rß pueden conjuntamente formar un radical alquileno divalente que es opcionalmente interrumpido por uno o dos heteroátomos divalentes; R representa un radical alquilo o haloalquilo; R8 representa un radical alquilo o haloalquilo o un átomo de hidrógeno; Rg representa un radical alquilo o un átomo de hidrógeno; Rio representa un arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; Rii y R12 representan, independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno CN o NO2; R13 representa un átomo de halógeno o un grupo haloalquilo, haloalcoxi, S(0)qCF3 o SF5; m, n, q y r representan, independientemente entre sí, un número entero igual a 0, 1 o 2; X representa un átomo de nitrógeno trivalente o un radical C-R12, las otras tres valencias del átomo de carbono que forman parte del anillo aromático; con la condición de que, cuando Ri es metilo, entonces cualquiera de R3 es haloalquilo, R4 es NH2, Rn es Cl, Ri3 es CF3 y X es N u otro R2 es 4 , 5-dicianoimidazol-2-ilo, R4 es Cl, Rn es Cl, R13 es CF3 y X es C-Cl; y/o (B) una cantidad f rmacéuticamente o veterinariamente efectiva de un agente antihelmíntico o antiparasítico de lactona macrocíclica seleccionado del grupo que consiste de de una avermectina, una milbemicina, abamectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, milbemectina, moxidectina, selamectina, mezclas de los mismos y una sal/sales de los mismos; (2) un vehículo portador líquido farmacéuticamente o veterinariamente aceptable; y (3) opcionalmente, un inhibidor de cristalización. Más de preferencia, esta invención proporciona una formulación de colocación determinada que comprende: (1) una composición que comprende (A) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) en donde Ri es un átomo de halógeno, CN o metilo; R2 es S(0)nR3 o 4 , 5-dicianoimidazol-2-ilo o haloalquilo; R3 es alquilo de Ci-C? o haloalquilo de C?~ R4 representa un átomo de hidrógeno o halógeno; o un radical NR5R6, S(0)mR7, C(0)R7 o C(0)OR7, alquilo, haloalquilo o ORs o un radical -N=C(R9) (Rio) ; R5 y Rß independientemente representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de Ci-Ce, haloalquilo de C?-C6, , C (O) -alquilo de C?-C6, S(0)?CF3, acilo de C?-Ce o alcoxicarbonilo de C?~ C? , ; o R5 y Rß pueden conjuntamente formar un radical alquileno divalente que puede ser interrumpido por uno o dos heteroátomos 5 divalentes seleccionados del grupo que consiste de de oxígeno o azufre; R7 representa un radical alquilo de Ci-Ce o haloalquilo de Ci-Cß; Rs representa un radical alquilo de C -Cß o 10 haloalquilo de C?-C6 o un átomo de hidrógeno; Rg representa un radical alquilo de Ci-Ce o un átomo de hidrógeno; Rio representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, OH, -O-alquilo de C?-C6, - S-alquilo de C?-C6, ciano o alquilo de Ci-Ce; Rn y 12, independientemente entre sí 20 representan hidrógeno, halógeno, CN o N02; R12 representa un grupo halógeno, haloalquilo de C?-C6, haloalcoxi de C1-C6, S(0)qCl3 o SF5 y/o (B) una cantidad efectiva de una lactona 25 macrocíclica seleccionada del grupo que consiste de avermectinas, ivermectina, abamectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, latidectina, lepimectina, milbemectina, moxidectina, selamectina, milbemicinas y sus derivados con emamectina que son especialmente preferidos; (2) el vehículo portador líquido comprende un solvente y un cosolvente en donde el solvente se selecciona del grupo que consiste de acetona, acetonitrilo, alcohol bencílico, butil diglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, éter n-butílico de dipropilenglicol, etanol, isopropanol, metanol, éter monoetílico de etilenglicol, éter monometílico de etilenglicol, monometilacetamida, éter monometílico de dipropilenglicol, glicoles de polioxietileno líquidos, propilenglicol, 2-pirrolidona, en particular N-metilpirrolidona, éter monoetílico de dietilenglicol, etilenglicol, esteres de ácido graso de ftalato de dietilo, tales como el éster dietílico o adipato de diisobutilo, y una mezcla de por lo menos dos de estos solventes y el cosolvente se selecciona del grupo que consiste de etanol, isopropanol o metanol absoluto. (3) un inhibidor de cristalización seleccionado del grupo que consiste de un surfactante aniónico, un surfactante catiónico, un surfactante no iónico, una sal de amina, un surfactante anfotérico o polivinilpirrolidona, alcoholes polivinílicos, copolímeros de vinil acetato y vinilpirrolidona, polietilenglicoles, alcohol bencílico, manitol, glicerol, sorbitol, esteres de sorbitan polioxietilenados; lecitina, carboximetilcelulosa de sodio y derivados acrílicos, o una mezcla de estos inhibidores de cristalización. Especialmente preferidas son las formulaciones de colocación determinada descritas anteriormente en donde tanto los compuestos de la fórmula I como un agente antihelmíntico o antiparasítico de lactona macrocíclica tal como emamectina están presentes. Especialmente más preferidas son las composiciones en donde el anillo formado por el radical de alquileno divalente que representa R5 y Rß y el átomo de nitrógeno al cual R5 y e están unidos tiene 5, 6 o 7 miembros o en donde Ri es CN, R3 es haloalquilo de C?-C6, R4 es NH , Rn y R12 son, independientemente entre sí, hidrógeno o halógeno y R13 es haloalquilo de Ci-Cß- Preferidas son las composiciones de colocación determinada, en donde la composición comprende: (A) 1- [2, 6-CI2-4-CF3 fenil] -3-CN-4- [SO-CF3] -5-NH2 pirazol; y (B) una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de una emamectina, latidectina, lepimectina, selamectina, mezclas de los mismos y una sal/sales de los mismos; Especialmente preferidas son las composiciones de colocación determinada, en donde la composición comprende: (A) 1- [2, 6-CI2-4-CF3 fenil] -3-CN-4- [SO-CF3] -5-NH2 pirazol; y (B) ivermectina y milbemectina; o donde la composición comprende (A) l-[2, 6-CI2-4-CF3 fenil] -3-CN-4- [SO-CF3] -5-NH2 pirazol; y (B) emamectina, latidectina o lepimectina. Mucho más especialmente preferido son las composiciones de colocación determinada, en donde la composición comprende: (A) l-[2, 6-CI2-4-CF3 fenil] -3-CN-4- [SO-CF3] -5-NH2 pirazol; y (B) ivermectina y milbemectina; o donde la composición comprende (A) 1- [2, 6-CI2-4-CF3 fenil] -3-CN-4- [SO-CF3] -5-NH2 pirazol; y (B) latidectina o lepimectina. Los fenilpirazoles ("compuesto A") como una clase son conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en las solicitudes copendientes USSN 07/719,942; 08/933,016; 09/174,598; 08/863,182; y 08/863,692, así como en la Patente Norteamericana No. 5,576,429; la Patente Norteamericana No. 5,122,530 y EP 295 177, las descripciones de las cuales, así como las referencias citadas en la presente, son incorporadas por referencia. Esta clase de insecticidas se conoce que posee excelente actividad contra insectos, tales como garrapatas y pulgas. Los agentes antihelmínticos o parasíticos de lactona macrocíclica ("compuesto B") son bien conocidos para una persona experta en la técnica y son fácilmente obtenidos de ya sea comercialmente o a través de técnicas conocidas en la técnica. La referencia se hace a la técnica ampliamente disponible y literatura comercial. Por avermectmas, ivermectina y abamectma, la referencia se puede hacer, por ejemplo, al trabad o "Ivermectina y Abamectma", . 1989, por M.H. Fischer y H. Mrozík, William C. Campbell, publicado por Springer Verlag. o Albers-Schonberg y colbaoradores, (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc, 103, 4216-4221. Por doramectina, "Veterinary Parasitology", volumen 49, No. 1 de Julio de 1993, 5-15 puede ser en particular consultada. Por milbemicinas, la referencia se puede hacer, ín ter alia , a Davies H.G. y colaboradores, 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozík H. y colaboradores, 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, Patente Norteamericana No. 4,134,973 y EP 677,054. Por latidectma, "International Nonproppetary Ñames for Pharmaceutical Substances ( INN ) 'J World Health Organization (WHO) Drug Information, volumen 17, no. 4, páginas 278-279, (2003), puede ser en particular consultada. Los compuestos (B) son ya sea productos naturales o son derivados semi-sintéticos de los mismos. La estructura de por lo menos ciertos compuestos (B) son estrechamente relacionados, por ejemplo, al compartir un anillo de lactona macrocíclico de 16 miembros complejo. Las avermectinas de producto natural se divulgan en la Patente Norteamericana No. 4,310,519 por Albers-Schónberg y colaboradores, y los compuestos 22 , 23-dihidro avermectina se divulgan en Chabala y colaboradores, Patente Norteamericana No. 4,199,569. También la mención se de Kitano, Patente Norteamericana No. 4,468,390, Beuvry y colaboradores, Patente Norteamericana No. 5,824,653, Solicitud de Patente Europea 0 007 812 Al, publicada el 2 de Junio de 1980, Especificación de Patente U.K. 1 390 336, publicada el 9 de Abril de 1975, Solicitud de Patente Europea 0 002 916 A2 , y Patente de Nueva Zelanda Aneare No. 237 086, in ter alia . La milbemicinas que ocurren naturalmente se describen en Aoki y colaboradores, Patente Norteamericana No. 3,950,360 así como en las diversas referencias citadas en "The Merck Index" 12- edición, S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, Nueva Jersey (1996). Los derivados simisintéticos de estas clases de compuestos son bien conocidos en la técnica y son descritos, por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. ,077,308, la Patente Norteamericana No. 4,859,657, la Patente Norteamericana No. 4,963,582, la Patente Norteamericana No. 4,855,317, la Patente Norteamericana No. 4,871,719, la Patente Norteamericana No. 4,874,749, la Patente Norteamericana No. 4,427,663, la Patente Norteamericana No. 4,310,519, la Patente Norteamericana No. 4,199,569, . la Patente Norteamericana No. 5,055,596, la Patente Norteamericana No. 4,973,711, la Patente Norteamericana No. 4,978,677, la Patente Norteamericana No. 4, 920, 148 y EP 667,054. Las lactonas macrocíclicas particularmente preferidas son derivados de avermectina que son monosacáridos y tienen un sustituyente de 5-oxima. Los derivados particularmente preferidos son: en donde la línea rota en la posición 22-23 representa un enlace opcional, R1, cuando está presente, es un hidrógeno o un grupo hidroxilo, R es, por ejemplo, grupo alquilo o cicloalquilo y R3 es, por ejemplo, hidrógeno o alquilo. Un compuesto especialmente preferido de esta estructura general es selamectina que tiene la siguiente estructura: Estos compuestos son conocidos en la técnica y son descritos por ejemplo en el documento EP 667,054. Un compuesto especialmente preferido es emamectina, que tiene la siguiente estructura: donde R es -CH2CH3 o -CH3 , o una sal de este compuesto. Estos compuestos son descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,874,749 o 5,288,710. Otras lact?nas macrocíclicas preferidas son derivados de avermectina donde la posición C-13 del anillo de lactona es sustituido con una porción basada en éster tal como latidectina: componente A3 = R = CH2CH3 componente A4 = R = CH3; o lepimectina : R = CH2CH3 ( componente mayor; R = CH3 (componente menor) . Estos derivados basados en éster también pueden ser vistos como compuestos intermediarios que se pueden convertir a compuestos de tipo milbemicina mediante la segmentación de la porción de éster en la posición C-13 y además convertir a compuestos de tipo avermectina mediante la glicosilación del -OH subsecuentemente libre en la posición C-13. Estas conversiones se pueden realizar por la vía de técnicas orgánicas sintéticas bien conocidas en la técnica, ver por ejemplo " Protecting Groups in Organi c Syn thesis (Tercera Edición ) " , por Green & Wuts, Wiley-Interscience, (1999); " Prepara tive Carbohydra te Chemis try" , editado por Stephen Hanessian, Marcel-Dekker, Inc., (1997); "Monosaccharides Their Chemistry and Their Roles in Na tura l Products" , Collins & Ferrier, John Wiley & Sons, (1995) . Por ejemplo, la segmentación de las porciones de éster de latidectína y lepimectina y la glicosilación con un 2, 6-dideoxi-3-0-metil-4-0- (2, 4 , 6-trideoxi-3-0-metil-4-metilamino-a-L-lyxo-hexapiranosil) - -L-a aj ino-hexapi anosido da por resultado un homólogo y un isómero de emamectina respectivamente . Los radicales alquilo de la definición de los compuestos (A) de la fórmula (I) generalmente comprenden de 1 a 6 átomos de carbono. El anillo formado por el radical de alquileno divalente que representa R5 y R6 y el átomo de nitrógeno al cual R5 y R6 están unidos es generalmente un anillo de 5-, 6- o 7-miembros. Una clase preferida de compuestos (A) de la fórmula (I) comprenden los compuestos tal que Ri es CN, R3 es haloalquilo, R4 es NH2, Rn y R12 son, independientemente entre sí, un átomo de halógeno y R13 es haloalquilo. De preferencia aun, X es C-R12. Un compuesto de la fórmula (I) que es muy particularmente preferido en la invención es 1- [2, 6-Cl2-4-CF3fenil] -3-CN-4- [SO-CF3] -5-NH2pirazol o fipronil. Más generalmente, los compuestos (A) son pirazoles tales como fenilpirazoles y N-arilpirazoles, y la referencia se hace a, por ejemplo, la Patente norteamericana No. 5,567,429, la Patente Norteamericana No. 5,122,530, EP 295,117 y EP 846,686 Al (o Banks GB 9,625,045, presentada el 30 de Noviembre de 1996 también se cree que es equivalente a USSN 309,229, presentada el 17 de Noviembre de 1997). Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con uno u otro de los procesos descritos en las Solicitudes de Patente WO 87/3781, 93/6089 y 94/21606 o Solicitud de Patente Europea 295, 117 o cualquier otro proceso viene dentro de la competencia de una persona experta en la técnica quien es un experto en la síntesis química. Para la preparación química de los productos de la invención, una persona experta en la técnica se considera como que tiene en su disposición, in ter alia , los contenidos completos de "Abstractos Químicos" y de los documentos que son citados en la misma. La administración de la formulación inventiva puede ser intermitente en tiempo y se puede administrar diariamente, semanalmente, bisemanalmente, mensualmente, bimestralmente, trimestralmente, o aun por duraciones grandes de tiempo. El período de tiempo entre los tratamientos depende de los factores tales como el (los) parásito (s) que es (son) tratado (s), el grado de infestación, el tipo de mamífero o ave y el ambiente donde reside. Está bien dentro del nivel de habilidad del profesional para determinar un período de administración específico para una situación particular. Esta invención contempla un método para combatir permanentemente un parásito en un ambiente en el cual en animal se somete a presión parasítica fuerte donde la administración está en una frecuencia lejos seguida de una administración diaria en este caso. Por ejemplo, es preferible para el tratamiento de acuerdo con la invención llevar a cabo mensualmente en perros y en gatos. Las formulaciones de colocación determinada se pueden preparar al disolver los ingredientes activos en el vehículo farmacéuticamente o Jeterinariamente aceptable. Alternativamente, la formulación de colocación determinada se puede preparar mediante encapsulación del ingrediente activo para dejar un residuo del agente terapéutico sobre la superficie del animal. Estas formulaciones variarán con respecto al peso del agente terapéutico en la combinación dependiendo de las especies del animal hospedero a ser tratado, la severidad y tipo de infección y el peso del cuerpo del hospedero. Los compuestos se pueden administrar continuamente, particularmente por profilaxis, mediante métodos conocidos. Generalmente, una dosis de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 10 mg por kg de peso del cuerpo dado como una dosis individual o en dosis divididas durante un período de 1 a 5 días será satisfactorio pero, por supuesto, pueden ser casos donde los intervalos de dosificación más altos o más bajos se indican y tales están dentro del alcance de esta invención. Está bien dentro de la habilidad de rutina del profesional para determinar un régimen de dosificación particular para un hospedero y parásito específico. De preferencia, una formulación individual que contiene los compuestos (A) y (B) en un portador sustanclalmente líquido y en una forma que hace posible una aplicación individual, o una aplicación repetida un numero pequeño de veces, será administrado al animal sobre una región altamente localizada del animal, de preferencia entre los dos hombros. Remarcablemente, se ha descubierto que tal una formulación es altamente efectiva contra tanto los ectoparásitos objetivos como los endoparásitos objetivos. El tratamiento es de preferencia llevado a cabo para administrar al hospedero, en una ocasión individual, una dosis que contiene entre aproximadamente 0.001 y aproximadamente 100 mg/kg del derivado (A) y que contiene entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 2000 µg/kg, más de preferencia 1000 µg/kg del compuesto de tipo (B) , en particular en el caso de una administración tópica directa. La cantidad del compuesto (A) para aves y animales que son pequeños en tamaño es de preferencia mayor que aproximadamente 0.01 mg y de una manera particularmente preferida entre aproximadamente 1 y aproximadamente 50 mg/kg de peso del animal. También puede ser preferible para el uso las formulaciones de liberación controlada. Sin embargo, debido a que la persistencia de la actividad de fipronil y de los compuestos (B) , puede ser preferible por razones de simplicidad para el uso de vehículos convencionales. Esta invención también proporciona un método para limpiar los recubrimientos y la piel de los animales al removerlos de los parásitos que están presentes y de su desecho y excreciones. Los animales tratados así exhiben un recubrimiento que es más agradable a la vista y más agradable al tacto. Mientras que no sea desea que sea relacionado con la teoría, se cree que la formulación de colocación determinada de la invención trabaja mediante la dosis disuelta en los aceites naturales de la piel del hospedero, pelaje o plumajes. Desde aquí, el agente (s) terapéutico (s) distribuido alrededor del cuerpo del hospedero a través de las glándulas sebáceas de la piel. El agente terapéutico también permanece en las glándulas sebáceas. Así, las glándulas proporcionan un depósito natural para el agente terapéutico que permite para el agente que sea drenado nuevamente hacia afuera de los folículos para reaplicarlos a la piel y el pelo. Esto, a su vez, proporciona grandes períodos de tiempo entre la aplicación así como que no tienen para re-administrar la dosis después de que el hospedero llega a ser húmedo debido a la lluvia, baños, etc. Por otra parte, la formulación inventiva tiene la ventaja adicional en animales auto-acicalamiento de que no sea directamente depositado de la piel o pelaje donde los animales serían oralmente ingeridos del agente terapéutico, para de esta manera llegar a ser enfermos o posiblemente interactuar con otro agente terapéutico que sea oralmente administrado. La invención también se relaciona a tal método con un auxiliar terapéutico propuesto para el tratamiento y prevención de parásitos que tienen consecuencias patogénicas. En otra modalidad preferida esto proporciona una composición para combatir pulgas en pequeños mamíferos, en particular perros y gatos, caracterizado en que contiene por lo menos un compuesto (A) de la fórmula (I) como se definió anteriormente en por lo menos un compuesto endectocida (B) , en cantidades y proporciones que tienen una efectividad parasítica para pulgas y gusanos, en un vehículo aceptable para el animal. La clase preferida de los compuestos de la fórmula (I) es que el cual se ha definido anteriormente. Un compuesto de la fórmula (I) que es muy particularmente preferido en la invención es 1- [2, 6-Cl2-4-CF3 fenil] -3-CN-4- [SO-CF3] -5-NH2 pirazol. Aunque los compuestos de tipo (B), para pequeños animales, un compuesto seleccionado del grupo formado por ivermectina, selamectina, emamectina, latidectina, lepimectina y milbemectina es especialmente preferido. La cantidad efectiva en una dosis es, para el compuesto (A), de preferencia entre aproximadamente 0.001, preferencialmente aproximadamente 0.1 y aproximadamente 100 mg y de una manera particularmente preferida de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso del animal, las cantidades más altas que proporcionan cada liberación prolongada en o sobre el cuerpo del animal. La cantidad efectiva de los compuestos (B) en una dosis es de preferencia entre aproximadamente 0.1 µg, preferencialmente aproximadamente 1 µg, y aproximadamente 10 mg y de una manera particularmente preferida de aproximadamente 5 a aproximadamente 200 µg/kg de peso del animal. Especialmente preferido es una dosis entre aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso del animal, con aproximadamente 0.5 a 6 mg/kg que es mucho más especialmente preferido. Las proporciones, en peso, del compuesto (A) y del compuesto (B) son de preferencia entre aproximadamente 5/1 y aproximadamente 10,000/1. Las formulaciones de la presente invención proporcionan la administración tópica de una solución concentrada, suspensión, microemulsión o emulsión para la aplicación intermitente a un manchado sobre el animal, generalmente entre los dos hombros (solución de tipo colocación determinada) . Se ha descubierto que las formulaciones inventivas son especialmente activas contra parásitos cuando las formulaciones se aplican a mamíferos y aves, especialmente aves de corral, perros, gatos, ovejas, puercos, ganado vacuno y caballos. Estas formulaciones comprenden una composición de una cantidad efectiva del compuesto A y/o el compuesto B disuelto en un vehículo portador farmacéutico o veterinariamente aceptable donde un inhibidor de cristalización está opcionalmente presente. El compuesto de (A) puede estar ventajosamente presente en esta formulación en una proporción de aproximadamente 1 a aproximadamente 20%, de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 15% (porcentajes como peso por volumen = p/v) . El vehículo portador líquido comprende un solvente orgánico farmacéuticamente o veterinariamente aceptable y opcionalmente un cosolvente orgánico. Una modalidad especialmente preferida es la formulación de colocación determinada que comprende un compuesto de la fórmula (I) y emamectina o una sal del mismo, con formulaciones de colocación determinada que comprenden fipronil y emamectina que son mucho más especialmente preferidas. Se descubrió que una combinación de colocación determinada que comprende un compuesto de la fórmula (I) y emamectina o una sal del mismo exhibió significantemente mayor eficacia contra pulgas y garrapatas entonces un sobre tiempo de un compuesto de la fórmula (I) a través del tiempo. También se contemplan las sales de ácido o base farmacéuticamente o veterinariamente aceptables, donde es aplicable, de los compuestos activos provistos en la presente. El término "ácido" contempla todos los ácidos inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente o veterinariamente aceptables. Los ácidos inorgánicos incluyen ácidos minerales tales como ácidos halídricos, tales como ácidos bromhídrico y clorhídrico, ácidos sulfúricos, ácidos fosfóricos y ácidos nítricos. Los ácidos orgánicos incluyen todos los ácidos alifáticos, alicíclicos y carboxílicos aromáticos farmacéuticamente o veterinariamente aceptables, ácidos dicarboxílicos, ácidos tricarboxílicos y ácidos grasos. Los ácidos preferidos son ácidos carboxílicos alifáticos de C1-C20 saturados o no saturados de cadena recta o ramificada, que son opcionalmente sustituidos por halógeno o por grupos hidroxilo, o ácidos carboxílicos aromáticos de C6-Ci2. Ejemplos de tales ácidos son ácido carbónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido acético, ácido propiónico, ácido isopropiónico, ácido valérico, ácidos a-hidroxi, tales como ácido glicólico y ácido láctico, ácido cloroacético, ácido benzoico, ácido metano sulfónico y ácido salicílico. Ejemplos de ácidos dicarboxílicos incluyen ácido oxálico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico y ácido maleico. Un ejemplo de un ácido tricarboxílico es ácido cítrico. Los ácidos grasos incluyen todos los ácidos alifáticos o carboxílicos aromáticos saturados o no saturados farmacéuticamente o veterinariamente aceptables que tienen 4 a 24 átomos de carbono. Ejemplos incluyen ácido butírico, ácido isobutírico, ácido sec-butírico, ácido laúrico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico y ácido fenilestérico . Otros ácidos incluyen ácido glucónico, ácido glicoheptónico y ácido lactobiónico. El término "base" contempla todas las bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente o veterinariamente aceptables. Tales bases incluyen, por ejemplo, las sales de metal alcalino y metal alcalinotérreas, tales como las sales de litio, sodio, potasio, magnesio o calcio. Las bases orgánicas incluyen el hidrocarbilo común y sales de amina heterocíclicas, que incluyen, por ejemplo, las sales de morfolina y piperidina. Sales preferidas para emamectina incluyen las sales de ácido mineral, tales como sales de clorhidrato, nitrato, sulfato, fosfato, y los ácidos orgánicos tales como las sales de tartarato y malato. Las sales especialmente prefereridas son sales de la fórmula: en donde R es hidrógeno o metilo; y X es: a) ácido benzoico, b) ácido benzoico sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: i) halógeno (Cl, Br, F, I), ii) hidroxilo, iii) carboxilo, iv) alquilo de (C?-C6) , y v) alcoxi de (C?-C6) , c) ácido bencensulfónico, d) ácido cítrico, e) ácido fosfórico, f) ácido tartárico, o g) ácido maleico. El solvente orgánico para le vehículo portador líquido de preferencia tendrá una constante dieléctrica de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 35, de preferencia entre aproximadamente 20 y aproximadamente 30, el contenido de este solvente en la composición completa de preferencia representa el residuo a 100% de la composición. Está bien dentro del nivel de habilidad del profesional para seleccionar un solvente adecuado sobre las bases de estos parámetros . El cosolvente orgánico para el vehículo portador líquido de preferencia tendrá un punto de ebullición de menos de aproximadamente 100°C, de preferencia de menos de aproximadamente 80°C y tendrá una constante dieléctrica de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 40, de preferencia entre aproximadamente 20 y aproximadamente 30; este cosolvente puede estar ventajosamente presente en la composición de acuerdo con una relación de peso/pero (p/p) con respecto al solvente de entre aproximadamente 1/15 y aproximadamente 1/2; el cosolvente es volátil para actuar en particular como promotor de secado y es miscible con agua y/o con el solvente. Nuevamente, está bien dentro del nivel de habilidad del profesional para seleccionar un solvente adecuado sobre las bases de estos parámetros. El solvente orgánico para el portador líquido incluye los solventes orgánicos comúnmente aceptables conocidos en la técnica de la formulación. Estos solventes se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington Pharmaceutical Science , 16- Edición (1986) . Estos solventes incluyen, por ejemplo, acetona, acetato de etilo, metanol, etanol, isopropanol, dimetilformamida, diclorometano o éster monoetílico de dietilenglicol (Transcutol ) . Estos solventes pueden ser suplementados por varios excipientes de acuerdo con la naturaleza de las fases deseadas, tal como triglicérido caprílico/cáprico de Cs-Cio (Estasan o Miglyol 812), ácido oleico o propilenglicol. El portador líquido también puede comprender una microemulsión. Las microemulsiones también son adecuadas como el vehículo portador líquido. Las microemulsiones son sistemas cuaternarios que comprenden una fase acuosa, una fase aceitosa, un surfactante y un cosurfactante . Ellos son líquidos translucentes e isotrópicos. Las microemulsiones están compuestas de dispersiones estables de microgotitas de la fase acuosa en la fase aceitosa o a la inversa de microgotitas de la fase aceitosa en la fase acuosa. El tamaño de estas microgotitas es menos de 200 nm (1000 a 100,000 nm para emulsiones). La película interfacial está compuesta de una alternación de moléculas activas en la superficie (SA) y activas en la co-superficie (Co-SA) que, al dejar la tensión interfacial, permite la microemulsión que sea formada espontáneamente. La fase aceitosa puede ser en particular formada de aceites minerales o vegetales, de glicéridos poliglicosilados no saturados o de triglicéridos, o alternativamente de mezclas de tales compuestos. La fase aceitosa de preferencia comprende triglicéridos y más de preferencia triglicéridos de cadena media, por ejemplo triglicérido caprílico/cáprico de Cg-Cio- La fase aceitosa representará, en particular, de aproximadamente 2 a aproximadamente 15%, más particularmente de aproximadamente 7 a aproximadamente 10%, de preferencia de aproximadamente 8 a aproximadamente 9%, v/v de la microemulsión . La fase acuosa incluye, por ejemplo agua o derivados de glicol, tales como propilenglicol, éteres glicolícos, polietilenglicoles o glicerol. Son especialmente preferidos propilenglicol, éter monoetílico de dietilenglicol y éter monoetílico de dipropilenglicol. Generalmente, la fase acuosa representará una proporción de aproximadamente 1 a aproximadamente 4% v/v en la microemulsión. Los surfactantes para la microemulsión incluyen éter monoetílico de dietilenglicol, éter monometílico de dipropilenglicol, glicéridos de C8-C?0 poliglicolisados o poligliceril-6-dioleato . Además de estos surfactantes, los cosurfactantes incluyen alcoholes de cadena corta, tales como etanol y propanol. Algunos compuestos son comunes para los tres componentes discutidos anteriormente, es decir, fase acuosa, surfactante y cosurfactante . Sin embargo, está bien dentro del nivel de habilidad del profesional para usar diferentes compuestos para cada componente de la misma formulación. El cosurfactante para la relación de surfactante de preferencia será de aproximadamente 1/7 a aproximadamente 1/2. De preferencia será de aproximadamente 25 a aproximadamente 75% v/v de surfactante y de aproximadamente 10 a aproximadamente 55% v/v de cosurfactante en la microemulsión. De igual manera, los co-solventes también son bien conocidos para un profesional en la técnica de la formulación. Los co-solventes preferidos son aquellos que es un promotor de secado e incluye, por ejemplo, etanol absoluto, isopropanol (2-propanol) o metanol.
El inhibidor de cristalización puede estar en particular presente en una proporción de aproximadamente 1 a aproximadamente 20% (p/v) , de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 15%. El inhibidor de preferencia corresponde a la prueba en la cual 0.3 ml de una solución que comprende 10% (p/v) del compuesto de la fórmula (I) en el portador líquido y 10% del inhibidor son depositados sobre una platina de vidrio a 20°C y permite al estándar durante 24 horas. La platina luego se observa con el ojo desnudo. Los inhibidores aceptables son aquellos cuya adición para pocos o nada de cristales, y en particular menos de 10 cristales, de preferencia 0 cristales. Aunque esto no es preferido, la formulación puede opcionalmente comprender agua, en particular en una proporción de 0 a aproximadamente 30% (volumen por volumen v/v), en particular de 0 a aproximadamente 5%. La formulación también puede comprender un agente antioxidizante propuesto para inhibir la oxidación en aire, este agente que está en particular presente en una proporción de aproximadamente 0.005 a aproximadamente 1% (p/v), de preferencia de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.05%. Los inhibidores de cristalización que pueden ser utilizados en la invención incluyen: polivinilpirrolidona, alcoholes polivinílicos, copolímeros de vinil acetato y de vinilpirrolidona, polietilenglicoles, alcohol bencílico, manitol, glicerol, sorbitol o esteres de sorbitan polioxietilenados; lecitina o carboximetilcelulosa de sodio; o derivados acrílicos, tales como metacrilatos y otros, surfactantes aniónicos, tales como estearatos alcalinos, en particular estearato de sodio, potasio o amonio; estearato de calcio o estearato de trietanolamina; abietato de sodio; sulfato de alquilo, en particular sulfato laurel de sodio y sulfato de ceril de sodio; dodecilbencensulfonato de sodio o sulfosuccinato de dioctilo de sodio; o ácidos grasos, en particular aquellos derivados de aceite de coco, surfactantes catiónicos, tales como sales de amonio cuaternario solubles en agua de la fórmula N+R' R"R"' R" "YJ en que los radicales R son idénticos o diferentes opcionalmente radicales de hidrocarburo hidroxilados y Y~ es un anión de un ácido fuerte, tal como aniones de haluro, sulfato y sulfonato; bromuro de cetiltrimetilamonio es uno de los surfactantes catiónicos que se pueden utilizar, - sales de amina de la fórmula N+R'R"R"', en la cual los radicales R son idénticos o diferentes opcionalmente radicales de hidrocarburo hidroxilados; clorhidrato de octadecilamina es uno de los surfactantes catiónicos que se pueden utilizar, - surfactantes no iónicos, tales como esteres opcionalmente polioxietilenados de sorbitan, en particular Polisorbato 80, o éteres alquílicos polioxietilenados; estearato de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino, esteres de poliglicerol, alcoholes grasos polioxietilenados, ácidos grasos polioxietilenados o copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno, - surfactantes anfotéricos, tales como compuestos de lauril sutituidos de betaína, - o de preferencia una mezcla de por lo menos dos de los compuestos listados anteriormente. En una modalidad particularmente preferida, será utilizado un par de inhibidor de cristalización. Tales pares incluyen, por ejemplo, la combinación de un agente formador de película de tipo polimérico y de un agente activo en la superficie. Estos agentes serán seleccionados en particular de los compuestos mencionados anteriormente como el inhibidor de cristalización. Los agentes formadores de película particularmente preferidos de tipo polimérico incluyen: - los diversos grados de polivinilpirrolidona, - alcoholes polivinílicos, y copolímeros de vinil acetato y de vinilpirrolidona . Los agentes activos en la superficie especialmente preferidos, incluyen aquellos hechos de surfactantes no iónicos, de preferencia esteres polioxietilenados de sorbitan y en particular los diversos grados de Polisorbato, por ejemplo Polisorbato 80. El agente formador de película y el agente activo en la superficie puede ser en particular incorporado en cantidades similares o idénticas dentro del límite de las cantidades totales del inhibidor de cristalización mencionado en otra parte. El par así constituido asegura, de una manera notable, los objetivos de ausencia de cristalización sobre el recubrimiento y de mantenimiento de la apariencia cosmética del pelaje, es decir sin una tendencia hacia pegajosidad o hacia una apariencia pegajosa, representa la alta concentración del material activo. Los agentes antioxidantes particularmente preferidos son aquellos convencionales en la técnica e incluyen, por ejemplo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, galato de propilo, tiosulfato de sodio o una mezcla de no más de dos de estos. Los adyuvantes de la formulación discutidos anteriormente son bien conocidos para el profesional en esta técnica y se puede obtener comercialmente o a través de técnicas conocidas. Estas composiciones concentradas generalmente se preparan mediante mezclado simple de los constituyentes como es definido anteriormente; ventajosamente, el punto de partida es para mezclar el material activo en el solvente principal y luego los otros ingredientes o adyuvantes se adicionan. El volumen aplicado puede ser del orden de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 1 ml, de preferencia del orden de aproximadamente 0.5 ml, para gatos y del orden de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 3 ml para perros, dependiendo del peso del animal. Un compuesto especialmente preferido (A) es un derivado de la fórmula (II) : Las formulaciones de acuerdo con la invención son extremadamente efectivas para lograr duraciones de tiempo en el tratamiento de parásitos tales como pulgas de mamíferos y, en particular, de pequeños mamíferos tales como perros y gatos. Las formulaciones inventivas exhiben un grado de efectividad contra otros insectos parasíticos y en particular garrapatas, ácaros, mosquitos y moscas. Por otra parte, las formulaciones inventivas también son extremadamente efectivas para una larga duración en el tratamiento de endoparásitos, tales como el parásito dirofilariasis y/o gusanos de corazón y/o ascárides. Las formulaciones inventivas además exhiben sinergia cuando se tratan infestaciones causadas por ectoparásitos y endoparásitos. Una formulación sinergística particularmente preferida para el tratamiento de filarías y gusanos de corazón y ascárides comprenden fipronil y milbemectina, fipronil y selamectina, fipronil y emamectina, fipronil y latidectina o fipronil y lepimectina. Esta invención también proporciona el uso de por lo menos un compuesto de la fórmula (I) y de por lo menos un compuesto del tipo (B) , como se definió anteriormente, en la preparación de una composición como se definió anteriormente. Otras ventajas y características de la invención llegarán a ser aparentes sobre la lectura de la siguiente descripción, dada por medio de los ejemplos no limitativos. EJEMPLOS EJEMPLO 1 : Preparación de una solución concentrada para la aplicación intermitente (colocación determinada) Se prepara una solución concentrada para la aplicación cutánea que contiene, como peso en volumen de la solución, 10% de fipronil y 0.25% de ivermectina. El volumen de administración es 1 ml por 10 kg del peso del animal. La composición es como sigue, como peso/volumen: - fipronil: 10% - ivermectina 0.25% - Polivinilpirrolidona (Kollidon 17 PF) : 5% - Polisorbato 80 (Tween 80) : 5% - etanol: 10% - Transcutol: cantidad para 100% EJEMPLO la: Preparación de una solución concentrada para la aplicación intermitente (colocación determinada) Se puede preparar una solución concentrada para la aplicación cutánea que contiene, como peso por volumen de solución, 10% de fipronil y 0.25% de latidectina. El volumen de administración puede ser 1 ml por 10 kg de peso del animal. La composición puede ser como sigue, como peso/volumen : - fipronil: 10% - latidectina 0.25% - Polivinilpirrolidona (Kollidon 17 PF) : 5% - Polisorbato 80 (Tween 80) : 5% - etanol: 10% - Transcutol: cantidad para 100% EJEMPLO lb: Preparación de una solución concentrada para la aplicación intermitente (colocación determinada) Se puede preparar una solución concentrada para la aplicación cutánea que contiene, como peso por volumen de solución, 10% de fipronil y 0.25% e lepimectina. El volumen de administración puede ser 1 ml por 10 kg de peso del animal. La composición puede ser como sigue, como peso/volumen : - fipronil: 10% - lepimectina 0.25% - Polivinilpirrolidona (Kollidon 17 PF) : 5% - Polisorbato 80 (Tween 80) : 5% - etanol: 10% - Transcutol: cantidad para 100% EJEMPLO 2 : Preparación de una microemulsión concentrada para la aplicación intermitente (colocación determinada) Los ingredientes utilizados son como sigue: - fase aceitosa: triglicérido caprílico/cáprico de Ce-Cío (Estasan) - fase acuosa: propilenglicol - surfactante: éter monoetílico de dietilenglicol (Transcutol) - cosurfactante: etanol o 2-propanol - par de inhibidor de cristalización: Polisorbato 80 (Tween 80) y polivinilpirrolidona (Kollidon 17 PF) . Un ejemplo de la composición contiene: - fipronil: 10 g - ivermectina: 0.5 g - Estasan : 8.5 ml - Transcutol: 60 ml - etanol: 15 ml - Kollidon 17 PF: 5 g - Tween 80: 5 g - propilenglicol: cantidad para 100 ml . En la formulación descrita, el Transcutol actúa como el surfactante (SA) y el etanol o 2-propanol actúa como cosurfactante (Co-SA) . Ellos hacen posible obtener, de una mezcla de triglicéridos de cadena media (Estasan) que es inmiscible con propilenglicol, una microemulsión transparente isotrópica. El par de inhibidor de cristalización será adicionado una vez que se ha formado la microemulsión. EJEMPLO 2a: Preparación de una microemulsión concentrada para la aplicación intermitente (colocación determinada) Los ingredientes que se pueden utilizar son como sigue : - fase aceitosa: triglicérido caprílico/cáprico de C9-C?o (Estasan) - fase acuosa: propilenglicol - surfactante: éter monoetílico de dietilenglicol (Transcutol) - cosurfactante : etanol o 2-propanol - par de inhibidor de cristalización: Polisorbato 80 (Tween 80) y polivinilpirrolidona (Kollidon 17 PF) . Un ejemplos de la composición puede contener: - flpronil: 10 g - latidectina: 0.5 g - Estasan: 8.5 ml - Transcutol: 60 ml - etanol: 15 ml - Kollidon 17 PF: 5 g - Tween 80: 5 g - propilenglicol: cantidad para 100 ml . En la formulación descrita, el Transcutol actúa como el surfactante (SA) y el etanol o 2-propanol actúa como cosurfactante (Co-SA) . Ellos hacen posible obtener, de una mezcla de triglicéridos de cadena media (Estasan) que es inmiscible con propilenglicol, una microemulsión transparente isotrópica. El par de inhibidor de cristalización será adicionado una vez que se ha formado la microemulsión. EJEMPLO 2b: Preparación de una microemulsión concentrada para la aplicación intermitente (colocación determinada) Los ingredientes que se pueden utilizar son como sigue: - fase aceitosa: triglicérido caprílico/cáprico de C8~C?o (Estasan) - fase acuosa: propilenglicol - surfactante: éter monoetílico de dietilenglicol (Transcutol) - cosurfactante : etanol o 2-propanol - par de inhibidor de cristalización: Polisorbato 80 (Tween 80) y polivinilpirrolidona (Kollidon 17 PF) . Un ejemplo de la composición puede contener: - fipronil: 10 g - lepimectina: 0.5 g - Estasan : 8.5 ml - Transcutol: 60 ml - etanol: 15 ml - Kollidon 17 PF: 5 g - Tween 80: 5 g - propilenglicol: cantidad para 100 ml . En la formulación descrita, el Transcutol actúa como el surfactante (SA) y el etanol o 2-propanol actúa como cosurfactante (Co-SA) . Ellos hacen posible obtener, de una mezcla de triglicéridos de cadena media (Estasan) que es inmiscible con propilenglicol, una microemulsión transparente isotrópica. El par de inhibidor de cristalización será adicionado una vez que se ha formado la microemulsión. EJEMPLO 3: Cinco perros que pesan 12 kg, reciben la aplicación de 1 ml de la composición de acuerdo al Ejemplo 2 o 3, es decir 100 mg de fipronil y 2.5 mg de ivermectina, al localizar la aplicación cutánea entre los dos hombros. Las mediciones llevadas a cabo sobre el plasma de los animales muestra la producción de un pico de ivermectina de 1000 a 1500 a 2000 pg/ml. Un tratamiento mensualmente o aun bimensualmente de los perros hace posible completar el control de la pulgas, garrapatas y parásitos dirofilariasis . E¿TEMPLO 4 : Cinética de plasma de ivermectina después de la administración oral de Cardomec® en la dosis de 6 ig.kg"1 a perros Este ejemplo se condujo para demostrar la farmacocinética de ivermectina en el perro después de la administración oral de Cardomec® en una dosis de 6 µg.kg"1 de ivermectina que se conoce que es 100% efectivo sobre gusanos de corazón que tienen una ruta de referencia para el desarrollo adicional. Cinco perros Pachones macho recibieron una dosis de aproximadamente 6 µg.kg"1 de ivermectina, es decir, una tableta de 68 µg Cardomec® por perro. Los animales se mantuvieron en ayunas previo a la administración y hasta 6 horas después del tratamiento para prevenir una posible interacción con el alimento. Muestras de sangre se recolectaron en intervalos de hasta 28 días de la post-dosificación. La determinación de ivermectina en el plasma del perro se llevó a cabo mediante la HPLC utilizando detección de fluorescencia después de la derivación. El límite de cuantificación fue 100 pg.ml"1.
Ivermectina podría ser cuantificada en el plasma del perro hasta el día 1 o 7, dependiendo del perro (Tabla 1). Los perfiles fueron muy variables, presentando una absorción de primer orden con uno o dos picos y una reducción biexponencial . Los parámetros farmacocinéticos fueron muy variables (Tablas 2 y 3). Craax varió entre 422 y 2964 pg.ml"1, tmax entre 3 y 12 h, AUC entre 9164 y 90938 pg.h.ml"1. La relación entre la Cmax más alta y más pequeña fue 7, las diferencias aun más acentuadas para AUQ(o-t) y AUC con relaciones de 17 y 10 respectivamente. Comparado con los otros parámetros, las vidas medias terminal (tl/2) fueron relativamente similares entre animales (CV < 40%), que varían entre 26.0 y 64.5 h, es decir 1.08 día y 2.69 días. El valor promedio de la vida media terminal fue 40.1 h (1.67 d) . Los parámetros farmacocinéticos medios determinados del presente estudio están en buen acuerdo con la literatura: 3 h para tmax comparado con los datos de la literatura de 2-4 horas, tl/2 = 1.67 d contra 1.6 a 1.8 d en la literatura. Cmax y AUC solamente fueron bajos con valores de 1362 pg.ml"1 y 44604 pg.h.ml"1 contra los valores de la literatura promedio de más de 2000 pg . MI"1 y 107318 pg.h.ml"1", respectivamente. Este experimento se condujo sobre los animales en ayunas. Algunos artículos previos mencionan una posible interacción de ivermectina con alimento, sin el alimento establecido de los perros que es especificado. Es posible que ellos estuvieron en ayunas y que el alimento interactúa positivamente con la absorción de ivermectina, es decir, incrementa la proporción y extiende la absorción de ivermectina y por lo tanto deja la Cmax más alta y la AUC que en el presente experimento. Dos conclusiones pueden ser obtenidas de este estudio: la variabilidad de inter-animal es una importante característica y las vidas medias terminales son relativamente constantes (alrededor de 2 días) . EJEMPLO 5 : Eficacia contra garrapatas de una composición tópica de acuerdo con la presente invención contra garrapatas . La siguiente composición de acuerdo con la presente invención se preparó: Composición Inventiva Componente % de Componente (p/v) Fipronil 10% Emamectina 0.5% Etanol 10% Polivideno 5% Tween 80 5% BHT 0.01% BHA 0.02% Dietilen Glicol cantidad para 100% Éter monometílico La siguiente composición de comparación tópica se preparó: COMPARATIVO - EJEMPLO 1: PLACEBO 5 Componente % de Componente (p/v) Ethanol 10% Polividona 5% Tween 80 5% BHT 0.01% 10 BHA 0.02% Dietilen Glicol qs 100% Éter monometílico COMPARATIVO - EJEMPLO 2 LÍNEA FRONTAL 15 Componente % de Componente (p/v) Fipronil 10% Etanol 10% Polividona 5% Tween 80 5% 20 BHT 0.01% BHA ' 0.02% Dietilen Glicol qs 100% Éter monometílico COMPARATIVO - EJEMPLO 3 25 EMAMECTINA Componente % de Componente (p/v) Emamectina 0.5% Etanol 10% Polividona 5% Tween 80 5% BHT 0.01% BHA 0.02% Dietilen Glicol qs 100% Éter monometílico La composición inventiva y la composición comparativa se probaron para su efectividad sobre las infestaciones de pulgas y garrapatas sobre perros. Los perros pachones se infestaron con aproximadamente 50 Rhipi cephal us sanguineus (garrapatas) en los días 14, 20, 27, 34, 41, 48 y 62 y con aproximadamente 100 Ctenocephalides felis en los días 15, 28, 42 y 70. Las pulgas se contaron y se removieron 24 horas después de cada infestación y las garrapatas se contaron y se removieron de todos los perros después de 48 horas de infestación. Hubo cuatro perros en cada grupo. Una dosificación de la formulación tópica proporciona 1.0 ml/10 kg de peso del cuerpo de la formulación tópica se aplicó sobre la línea media del cuello, entre la base del cráneo y la hoja del hombro. La Tabla I reporta el porcentaje promedio de eficacia contra la pulga o garrapata contra los conteos para cada uno del ejemplo biológico comparado con el placebo. r-0 Tabla 1 Los datos presentados en la Tabla I demuestran que la composición inventiva exhibe aun más grande eficacia contra pulgas y garrapatas que cualquiera de fipronil o emamectina solo. La Fig. 1 representa la comparación' de la composición inventiva contra una composición que comprende fipronil contra garrapatas. La Fig. 2 representa la comparación de la composición inventiva contra una composición que comprende fipronil contra pulgas. La invención además se describe por los siguientes párrafos numerados: 1. Una formulación de colocación determinada para el tratamiento o profilaxis de la infestación de parásitos en mamíferos o aves que comprende (1) una composición que comprende (A) una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula en la cual : Ri es un halógeno , CN o metilo ; R2 es -S (0) nR3, 4 , 5-dicianoimidazol-2-ilo , haloalquilo; R3 es alquilo o haloalquilo; R4 representa un átomo de hidrógeno o halógeno, NR5R6, S(0)mR7, C(0)R7, -C(0)OR7, 5 alquilo, haloalquilo, 0R8 o -N=C (Rg) (Rio) ; R5 y R6 independientemente representan hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -C (0) alquilo, S(0)rCF3 o alcoxicarbonilo o R5 y R conjuntamente forman un radical alquileno divalente que es opcionalmente interrumpido por uno o dos heteroátomos divalentes; R7 representa alquilo o haloalquilo; R8 representa hidrógeno, alquilo o haloalquilo; 15 Rg representa hidrógeno o alquilo; Rio representa un arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; Rn y ?2 representan, independientemente 20 entre sí, hidrógeno, halógeno CN o N02; R?3 representa halógeno haloalquilo, haloalcoxi, S(0)qCF3 o grupo SF5; m, n, q y r representan, independientemente entre sí, un número entero igual a 0, 1 o 2; 25 X representa un átomo de nitrógeno trivalente o un radical C-R?2, las otras tres valencias del átomo de carbono que forman parte del anillo aromático; con la condición de que, cuando Rx es metilo, entonces cualquiera de R3 es haloalquilo, R4 es NH2, R11 es Cl, R13 es CF3 y X es N u otro R2 es 4,5- dicianoimidazol-2-ilo, R4 es Cl, Rn es Cl, R13 es CF3 y X es C-Cl; y (B) una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de emamectina, latidectina, lepimectina, selamectina, una mezcla de los mismos y una sal/sales de los mismos; (2) un vehículo portador líquido farmacéuticamente o veterinariamente aceptable; y (3) opcionalmente, un inhibidor de cristalización. 2. La formulación de colocación determinada de acuerdo con el párrafo 1, que comprende: (1) una composición que comprende (A) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) en donde Ri es un halógeno, CN o metilo; R2 es -S(0)nR3, 4 , 5-dicianoimidazol-2-ilo o haloalquilo; R3 es alquilo de Ci-Ce o haloalquilo de Ci-Cg; R4 representa hidrógeno, halógeno -NR5R6, S(0)mR7, -C(0)R -C(0)0R7, alquilo de C?-C6, haloalquilo de C?-C6, 0R8 o -N=C(R9) (Rio) ; R5 y R6 independientemente representan hidrógeno, alquilo de C?-C6, haloalquils de C?~ C6, -C (0) -alquilo de C?-C6, -S(0)rCF3, acilo de Ci-Ce o radical alcoxicarbonilo de Ci-Cß; o R5 y Rß pueden conjuntamente formar un radical alquileno divalente que puede ser interrumpido por uno o dos heteroátomos divalentes 10 seleccionados del grupo que consiste de oxígeno o azufre; R7 representa alquilo de Ci-Cß o haloalquilo de C?-C6; Rg representa hidrógeno, alquilo de Ci-Cß o 15 haloalquilo de Ci-Ce; R9 representa hidrógeno, radical alquilo de C1-Cs ; Rio representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, OH, -O-alquilo de (C?~C6) , -S-alquilo de (Cx-C6) , ciano o alquilo de C?-C6; R11 y R12, independientemente entre sí 25 representan hidrógeno, halógeno, CN o N02; R13 representa un grupo halógeno, haloalquilo de C?-C6, haloalcoxi de C?-C6, S(0)qCl3 o SF5 y/o (B) una- cantidad efectiva de emamectina, latidectina, lepimectina o una sal de los mismos; (2) el vehículo portador líquido comprende un solvente y un cosolvente en donde el solvente se selecciona del grupo que consiste de acetona, acetonitrilo, alcohol bencílico, butil diglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, éter n- butílico de dipropilenglicol, etanol, isopropanol, metanol, éter monoetílico de etilenglicol, éter monometílico de etilenglicol, monometilaceamida, éter monometílico de dipropilenglicol, polioxietilenglicoles líquidos, propilenglicol, 2-pirrolidona, éter monoetílico de dietilenglicol, etilenglicol, ftalato de dietilo, y una mezcla de por lo menos dos de estos solventes y el cosolvente se selecciona del grupo que consiste de etanol, isopropanol o metanol absoluto; (3) un inhibidor de cristalización seleccionado del grupo que consiste de un surfactante aniónico, un surfactante catiónico, un surfactante no iónico, una sal de amina, un surfactante anfotérico, polivinilpirrolidona, alcoholes polivinílicos, copolímeros de vinil acetato y vinilpirrolidona, polietilenglicoles, alcohol bencílico, manitol, glicerol, sorbitol, esteres de sorbitan polioxietilenados; lecitina, carboximetilcelulosa de sodio y derivados acrílicos, o una mezcla de estos inhibidores de cristalización. 3. La formulación de colocación determinada de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1 o 2, en donde el anillo formado por el radical alquileno divalente que representa R5 y Rß y el átomo de nitrógeno al cual R5 y R están unidos tienen 5, 6 o 7 miembros. 4. La formulación de colocación determinada de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1-3, en donde Ri es CN, R3 es haloalquilo de C?-C6, R4 es NH2, Rn y R12 son, independientemente entre sí, hidrógeno o halógeno y Ri3 es haloalquilo de C?-C6. 5. La formulación de colocación determinada de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1-4, en donde la combinación comprende (1) 1- [2, 6-CI2-4-CF3 fenil] -3-CN-4- [SO-CF3] -5-NH2 pirazol; y (2) emamectina, latidectina o lepimectina. 6. La formulación de colocación determinada de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1-5, en donde el vehículo portador líquido comprende una microemulsión. 7. La formulación de colocación determinada de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1-6, en donde el vehículo portador líquido además comprende un diluyente. 8. La formulación de colocación determinada de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1-7, en donde la combinación comprende aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso del mamífero o ave de un compuesto de la fórmula (I) y entre aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 10 mg/kg de peso del mamífero o ave de emamectina, latidectina o lepimectina o una sal de los mismos. 9. La formulación de colocación determinada de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1-8, en donde la combinación comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso del mamífero o ave de un compuesto de la fórmula (I) y entre aproximadamente 0.1 µg a aproximadamente 1 mg/kg por pero del mamífero o ave de emamectina, latidectina o lepimectina o una sal de los mismos. 10. La formulación de colocación determinada de acuerdo con el párrafo 9, en donde la combinación comprende entre aproximadamente 5 y aproximadamente 500 µg/kg por peso del mamífero o ave de emamectina, latidectina o lepimectina o una sal de los mismos. 11. La formulación de colocación determinada de acuerdo con el párrafo 5, que comprende aproximadamente 0.5 mg/kg de emamectina, latidectina o lepimectina por peso del mamífero o ave. 12. La formulación de colocación determinada de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1-11, en donde la combinación comprende la relación, en peso, de un compuesto de la fórmula (I) a lactona macrocíclica es aproximadamente 5/1 a aproximadamente 10,000/1. 13. La formulación de colocación determinada de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1-12, que además comprende un antioxidante. 14. La formulación de colocación determinada de acuerdo con el párrafo 13, en donde aproximadamente 0.005 a aproximadamente 1% (P/V) de antioxidante está presente y el antioxidante se selecciona del grupo que consiste de hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, galato de propilo y tiosulfato de sodio. 15. La formulación de colocación determinada de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1-14, en donde el agua está presente en una proporción de 0 a aproximadamente 30% V/V. 16. La formulación de colocación determinada de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1-15, en donde el inhibidor de cristalización está presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 20% P/V. 17. La formulación de colocación determinada de acuerdo con el párrafo 1, que comprende un inhibidor de cristalización. 18. La formulación de colocación determinada de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1-17, en donde el surfactante aniónico es estearatos alcalinos, abietato de sodio; sulfatos de alquíledodecilbencensulfonato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio; y ácidos grasos; el surfactante catiónico es sales de amonio cuaternario soluble en agua de la fórmula N+R'R"R"'R"" Y" en que los radicales R independientemente son radicales hidrocarburo, opcionalmente hidroxilados, y Y~ es un anión de ácido fuerte; la sal de amina es una sal de amina de N+R'R"R"' en que los radicales R independientemente son radicales hidrocarburo opcionalmente hidroxilados; el surfactante no iónico es opcionalmente esteres de sorbitan polioxietilenados, éteres alquílicos polioxietilenados; estearato de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino, esteres de poliglicerol, alcoholes grasos polioxietilenados, ácidos grasos polioxietilenados, copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno; y el surfactante anfotérico es compuestos de betaína sustituidos con laurilo. 19. La formulación de colocación determinada de acuerdo con el párrafo 18, donde el inhibidor de cristalización es un sistema inhibidor de cristalización que comprende un agente formador de película polimérico y un surfactante . 20. La formulación de colocación determinada de acuerdo con el párrafo 19, en donde el agente formador de película polimérico es polivinilpirrolidona, alcoholes polivinílicos, o un copolímero de vinil acetato y polivinilpirrolidona y el surfactante es un surfactante no iónico . 21. La formulación de colocación determinada de acuerdo con el párrafo 19, en donde el sistema inhibidor de cristalización es una mezcla de polivinilpirrolidona y monooleato de sorbitan de polioxetileno (20). 22. Un método para tratar infestaciones de parásitos o para la profilaxis de infestación de parásitos en mamíferos, pescados o aves que comprende aplicar a los mamíferos, pescados o aves una cantidad efectiva de una composición de colocación determinada de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1-21. 23. El método de acuerdo con el párrafo 22, en donde el parásito es un ectoparásito . 24. El método de acuerdo con el párrafo 22, en donde el parásito es un endoparásito . 25. El método de acuerdo con el párrafo 22, en donde el mamífero es un gato, perro, caballo, ganado vacuno u oveja. 26. El método de acuerdo con el párrafo 25, en donde el parásito es una pulga o garrapata. 27. El método de acuerdo con el párrafo 22, en donde el mamífero es un humano. 28. El método de acuerdo con el párrafo 22, en donde los mamíferos son ganado vacuno y el parásito es Boophilus microplus . 29. El método de acuerdo con el párrafo 22, en donde los mamíferos son ovejas y el parásito es piojo y mosca azul. 30. El método de acuerdo con cualquiera de los párrafos 23, 25, 27, 28 o 29, en donde los ectoparásitos son ácaros, mosquitos, moscas o una combinación de los siguientes . 31. Un método para tratar infestaciones de parásitos o para la profilaxis de infestaciones de parásitos en mamíferos o aves que comprende aplicar a los mamíferos o aves una cantidad efectiva de una formulación de colocación determinada de acuerdo con el párrafo 5. 32. El método de cualquiera de los párrafos 22-30, en donde la administración es bimestralmente . 33. El método de cualquiera de los párrafos 22-30, en donde la administración es trimestralmente. 34. El método de cualquiera de los párrafos 22-30, en donde la administración es mensualmente. 35. El método del párrafo 31, en donde la administración es bimestralmente. 36. El método del párrafo 31, en donde la administración es trimestralmente. 37. El método del párrafo 31, en donde la administración es mensualmente. 38. Una formulación de colocación determinada para combatir parásitos en un animal que comprende fipronil, emamectina o una sal del mismo, un vehículo para una aplicación cutánea localizada en un animal con absorción y una concentración de plasma resultante de parasiticidas, en donde el vehículo contiene éter monometílico de dipropilenglicol y etanol, inhibidor de cristalización es polividona y Polisorbato 80 y, opcionalmente, por lo menos un antioxidante. 39. La formulación de colocación determinada de acuerdo con el párrafo 38, en donde un antioxidante está presente y es una mezcla de BHT y BHA. 40. Un método para combatir parásitos en un mamífero que comprende tópicamente administrar a un mamífero una cantidad parasiticidamente efectiva de una formulación de colocación determinada de acuerdo con cualquiera de los párrafos 38 o 39. 41. El método de acuerdo con el párrafo 40, en donde el mamífero es un gato o perro y el parásito es una pulga o garrapata. 42. Un método para obtener una concentración de plasma detectable de parasiticidas en un mamífero que comprende tópicamente aplicar a una área localizada sobre el mamífero una cantidad parasiticidamente efectiva de la formulación de colocación determinada como es descrita en cualquiera de los párrafos 38 o 39. 43. Un método para combatir parásitos de un gato o perro que comprende la aplicación cutánea localizada al gato o perro, entre los hombros, a una frecuencia no mayor que mensualmente, de una composición de colocación determinada, que comprende, en un vehículo veterinariamente aceptable, una cantidad parasíticamente efectiva de por lo menos un compuesto (A) , y una cantidad parasíticamente efectiva de por lo menos un compuesto (B) , en donde: el compuesto !A) es un ectoparasiticida de la fórmula ( I \ en el cual Ri es CN; R2 es S(0)nR3; R3 es haloalquilo; R representa NH2; R11 representa un átomo de halógeno; R13 representa haloalquilo; n representa un número entero igual a 0, 1 o 2; X representa un radical C-Ri2; R12 representa un átomo de halógeno; el compuesto (B) es un parasiticida endectocidal que es emamectina, latidectina, lepimectina o un sal del mismo y, el vehículo es para una aplicación cutánea localizada al animal entre los hombros y contiene un solvente orgánico, un cosolvente orgánico y/o un inhibidor de cristalización en donde: el inhibidor de cristalización seleccionado del grupo que consiste de polivinilpirrolidona, copolímeros de vinil acetato y vinilpirrolidona, esteres de sorbitan polioxietilenados y mezclas de los mismos; el solvente orgánico comprende acetona, acetato de etilo, metanol, etanol, isopropanol, dimetilformamida, diclorometano o éter monoetílico de dietilglicol; el solvente opcionalmente suplementado por triglicérido caprílico/cáprico de Cs-Cio, ácido oleico o propilenglicol; y el cosolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste de etanol, isopropanol y metanol; mediante lo cual hay una liberación prolongada del compuesto (A) en o sobre el cuerpo del gato o perro y hay un nivel de plasma mesurable del compuesto (B) en el gato o perro. 44. El método del párrafo 43, en donde en la composición de colocación determinada del compuesto (A) es 1-[4-CF3 2,6-Cl2 fenil] 3-ciano 4-[CF3-SO] 5-NH2 pirazol. 45. El método de cualquiera de los párrafos 43 o 44 en donde el compuesto (A) está presente en la composición de colocación determinada en una cantidad de 0.1 a 100 mg/kg de peso del animal y el compuesto (B) está presente en la composición de colocación determinada en una cantidad de 1 µg a l mg/kg de peso del animal. 46. El método de cualquiera de los párrafos 43-45, en donde el inhibidor de cristalización en la composición de colocación determinada es un par de inhibidor de cristalización. 47. El método de acuerdo con cualquiera de los párrafos 43-46, en donde el solvente orgánico en la composición de colocación determinada es éter monoetílico de dietilenglicol y el cosolvente orgánico en la composición de colocación determinada es etanol o isopropanol. 48. El método de cualquiera de los párrafos 43-47, en donde hay una relación de peso/peso del cosolvente/solvente en la composición de colocación determinada y la relación de peso/peso del cosolvente/solvente está entre 1/15 y 1/2. 49. El método de cualquiera de los párrafos 43-48, en donde la composición de colocación determinada además comprende agua en una cantidad de menos de 30% (volumen/volumen) . 50. El método de cualquiera de los párrafos 43-48, en donde la composición de colocación determinada no contiene agua. 51. El método de cualquiera de los párrafos 43-50, en donde la composición de colocación determinada además comprende un antioxidante. 52. El método del párrafo 51, en donde el antioxidante está presente en la composición de colocación determinada en una cantidad de 0.005 a 1% en peso/volumen y se selecciona del grupo que consiste de hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, galato de propilo y tiosulfato de sodio. La descripción anterior de la invención se propone para ser ilustrativa y no limitativa. Varios cambios y modificaciones en las modalidades descritas en la presente pueden ocurrir para aquellos expertos en la técnica. Estas pueden ser hechas sin apartarse del alcance y espíritu de la invención .

Claims (24)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una formulación de colocación determinada para el tratamiento o profilaxis de infestación de parásitos en mamíferos o aves, caracterizada porque comprende (1) una composición que comprende (A) una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula (I) Ri es un halógeno, CN o metilo; R2 es -S(0)nR3, 4 , 5-dicianoimidazol-2-ilo o haloalquilo; R3 es alquilo de Ci-Cß o haloalquilo de Ci-Cß; R4 representa hidrógeno, halógeno -NR5R6, -S(0)mR7, -C(0)R7 -C(0)OR7, alquilo de C?-C6, haloalquilo de C?-C6, 0R8 o -N=C(R9) (Rio); R5 y R6 independientemente representan hidrógeno, alquilo de Ci-Cß, haloalquilo de C?-C6, -C (O) -alquilo de C?-C6, -S(0)rCF3, acilo de Ci-Cß o radical alcoxicarbonilo de C?-C6; o R5 y R6 pueden conjuntamente formar un radical alquileno divalente que puede ser interrumpido por uno o dos heteroátomos divalentes seleccionados del grupo que consiste de oxígeno o azufre; R7 representa alquilo de C?-C6 o haloalquilo de C?-C6; R8 representa hidrógeno, alquilo de Ci-Cß o haloalquilo de C?~C6; Rg representa hidrógeno, radical alquilo de Rio representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, OH, -O-alquilo de (C?-C6) , -S-alquilo de (C?-C6) , ciano o alquilo de C?-C6; Rii y R?2f independientemente entre sí representan hidrógeno, halógeno, CN o N02; R13 representa un grupo halógeno, haloalquilo de C?-C6, haloalcoxi de C?-C6, S(0)qCl3 o SF5, y/o (B) una cantidad efectiva de emamectina, latidectina, lepimectina o una sal de los mismos; (2) un vehículo portador líquido farmacéuticamente o veterinariamente aceptable en donde el vehículo portador líquido comprende un solvente y un cosolvente en donde el solvente se selecciona del grupo que consiste de acetona, acetonitrilo, alcohol bencílico, butil diglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, éter n- butílico de dipropilenglicol, etanol, isopropanol, metanol, éter monoetílico de etilenglicol, éter monometílico de etilenglicol, monometilaceamida, éter monometílico de dipropilenglicol, polioxietilenglicoles líquidos, propilenglicol, 2-pirrolidona, éter monoetílico de dietilenglicol, etilenglicol, ftalato de dietilo, y una mezcla de por lo menos dos de estos solventes y el cosolvente se selecciona del grupo que consiste de etanol puro, isopropanol o metanol; (3) un inhibidor de cristalización, en donde el inhibidor de cristalización se selecciona del grupo que consiste de un surfactante aniónico, un surfactante catiónico, un surfactante no iónico, una sal de amina, un surfactante anfotérico, polivinilpirrolidona, alcoholes polivinílicos, copolímeros de vinil acetato y vinilpirrolidona, polietilenglicoles, alcohol bencílico, manitol, glicerol, sorbitol, esteres de sorbitan polioxietilenados; lecitina, carboximetilcelulosa de sodio y derivados acrílicos, o una mezcla de estos inhibidores de cristalización.
  2. 2. La formulación de colocación determinada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque Ri es CN, R3 es haloalquilo de C1-C6, R es NH2, Ru y Ri2 son, independientemente entre sí, hidrógeno o halógeno y R13 es haloalquilo de C?-C6.
  3. 3. La formulación de colocación determinada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la combinación comprende (1) 1- [2, 6-Cl2-4-CF3 fenil] -3-CN-4- [SO-CF3] -5-NH2 pirazol; y (2) emamectina, latidectina o lepimectina. .
  4. La formulación de colocación determinada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el vehículo portador líquido comprende una microemulsión.
  5. 5. La formulación de colocación determinada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el vehículo portador líquido además comprende un diluyente.
  6. 6. La formulación de colocación determinada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la combinación comprende aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso del mamífero o ave de un compuesto de la fórmula (I) y entre aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 10 mg/kg de peso del mamífero o ave de emamectina, latidectina o lepimectina o una sal de los mismos.
  7. 7. La formulación de colocación determinada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la combinación comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso del mamífero o ave de un compuesto de la fórmula (I) y entre aproximadamente 0.1 µg a aproximadamente 1 mg/kg por peso del mamífero o ave de emamectina o una sal de la misma.
  8. 8. La formulación de colocación determinada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la combinación comprende entre aproximadamente 5 y aproximadamente 500 µg/kg por peso del mamífero o ave de emamectina o una sal de la misma.
  9. 9. La formulación de colocación determinada de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque comprende aproximadamente 0.5 mg/kg de emamectina, latidectina o lepimectina por peso del mamífero o ave.
  10. 10. La formulación de colocación determinada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la combinación comprende la relación, en peso, de un compuesto de la fórmula (I) a emamectina, latidectina, lepimectina o una sal de los mismos es aproximadamente 5/1 a aproximadamente 10,000/1.
  11. 11. La formulación de colocación determinada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un antioxidante en donde aproximadamente 0.005 a aproximadamente 1% (P/V) del antioxidante está presente y el antioxidante se selecciona del grupo que consiste de hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, galato de propilo y tiosulfato de sodio.
  12. 12. La formulación de colocación determinada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende agua en donde el agua está presente en una proporción de 0 a aproximadamente 30% V/V.
  13. 13. La formulación de colocación determinada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor de cristalización está presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 20% P/V y en donde el inhibidor de cristalización es un sistema inhibidor de cristalización que comprende un agente formador de película polimérico y un surfactante, en donde el agente formador de película polimérico es polivinilpirrolidona, alcoholes polivinílicos, o un copolímero de vinil acetato y polivinilpirrolidona y el surfactante es un surfactante no iónico .
  14. 14. La formulación de colocación determinada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el surfactante aniónico es estearatos alcalinos, abietato de sodio; sulfato de alquilo; dodecilbencensulfonato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio; y ácidos grasos; el surfactante catiónico es sales de amonio cuaternario solubles en agua de la fórmula N+R'R"R"'R"" Y" en la cual los radicales R independientemente son radicales hidrocarburos, opcionalmente hidroxilados, y Y" es un anión de un ácido fuerte; la sal de amina es una sal de amina de N+R'R"R"' en la cual los radicales R independientemente son radicales hidrocarburo opcionalmente hidroxilados; el surfactante no iónico es esteres de sorbitan opcionalmente polioxietilenados, éteres alquílicos polioxietilenados; estearato de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino, esteres de poliglicerol, alcoholes grasos polioxietilenados, ácidos grasos polioxietilenados, copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno; y el surfactante anfotérico es compuestos de betaína sustituidos con laurilo.
  15. 15. Un método para combatir parásitos de un gato o perro, caracterizado porque comprende la aplicación cutánea localizada en el gato o perro, entre los hombros, a una frecuencia no mayor que mensualmente, de una composición de colocación determinada de conformidad con la reivindicación 1, en donde: el compuesto (A) es de la fórmula (I) en la cual: Ri es CN; R2 es S(0)nR3; R3 es haloalquilo; R4 representa NH2; Rn representa un átomo de halógeno; R13 representa haloalquilo; n representa un número entero igual a 0, 1 o 2; X representa un radical C-R?2; R12 representa un átomo de halógeno; y el compuesto (B) es emamectina, latidectina, lepimectina o una sal de los mismos y, el vehículo portador líquido farmacéuticamente o veterinariamente aceptable es para una aplicación cutánea localizada en el animal entre los hombros en donde: el solvente orgánico comprende acetona, acetato de etilo, metanol, etanol, isopropanol, dimetilformamida, diclorometano o éter monoetílico de dietilglicol; el solvente opcionalmente suplementado por triglicérido caprílico/cáprico de C8-C?0, ácido oleico o propilenglicol; y el cosolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste de etanol, isopropanol y metanol; el inhibidor de cristalización se selecciona del grupo que consiste de polivinilpirrolidona, copolímeros de vinil acetato y vinilpirrolidona, esteres de sorbitan polioxietilenados y mezclas de los mismos; mediante lo cual hay una liberación prolongada del compuesto (A) en o sobre el cuerpo del gato o perro y hay un nivel de plasma mesurable del compuesto (B) en el gato o perro .
  16. 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque en la composición de colocación determinada el compuesto (A) es l-[4-CF3 2,6-Cl2 fenil] 3-ciano 4-[CF3-SO] 5-NH2 pirazol.
  17. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto (A) está presente en la composición de colocación determinada en una cantidad de 0.1 a 100 mg/kg de peso del animal y el compuesto (B) está presente en la composición de colocación determinada en una cantidad de 1 µg a 1 mg/kg de peso del animal.
  18. 18. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el inhibidor de cristalización en la composición de colocación determinada es un par de inhibidores de cristalización.
  19. 19. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el solvente orgánico en la composición de colocación determinada es éter monoetílico de dietilenglicol y el cosolvente orgánico en la composición de colocación determinada es etanol o isopropanol.
  20. 20. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque hay una relación de peso/peso del cosolvente/solvente en la composición de colocación determinada y la relación de peso/peso del cosolvente/solvente está entre 1/15 y 1/2.
  21. 21. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la composición de colocación determinada además comprende agua en una cantidad de menos de 30% (volumen/volumen) .
  22. 22. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la composición de colocación determinada no contiene agua.
  23. 23. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la composición de colocación determinada además comprende un antioxidante.
  24. 24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el antioxidante está presente en la composición de colocación determinada en una cantidad de 0.005 a 1% en peso/volumen y se selecciona del grupo que consiste de hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, galato de propilo y tiosulfato de sodio.
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