CN102352031B

CN102352031B - 通过三类有效组分合成再混合制备高纯度聚山梨酯80的方法

Info

Publication number: CN102352031B
Application number: CN 201110204833
Authority: CN
Inventors: 高正松; 彭文勇; 沈九四; 吴仁荣; 陈新国; 贾建国; 吴仰波
Original assignee: WEIER CHEMICAL CO Ltd NANJING
Current assignee: Nanjing Weill Biotechnology Co., Ltd
Priority date: 2011-07-21
Filing date: 2011-07-21
Publication date: 2013-03-06
Anticipated expiration: 2031-07-21
Also published as: CN102352031A

Abstract

通过三类有效组分合成再混合制备高纯度聚山梨酯80的方法：高纯度山梨醇与环氧乙烷醚化制备山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅱ），再与高纯度油酸酯化得山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯（Ⅴ）。高纯度一失水山梨醇与环氧乙烷醚化制备一失水山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅲ），再与高纯度油酸酯化得到一失水山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯（Ⅵ）；高纯度异山梨醇与环氧乙烷醚化制备异山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅳ），将异山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅳ）与高纯度油酸酯化得到异山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯（Ⅶ）。将Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ混合并进行精制，得到高纯度聚山梨酯80（Ⅰ）。本发明制备的聚山梨酯80有效组分含量高，非活性成分及杂质含量更低，应用性能提高，可供注射制剂使用。

Description

通过三类有效组分合成再混合制备高纯度聚山梨酯80的方法

技术领域

本发明涉及一种高纯度聚山梨酯80的制备新方法，采用优化的工艺条件，分别合成了山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯、1,4失水山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯、异山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯，将三者按一定比例混合后经后处理制得高纯度聚山梨酯80。本方法可以更好地控制聚山梨酯80中每个组分的质量，从而制备出品质更好的、能满足药学用途特别是注射制剂使用的高纯度聚山梨酯80。

技术背景

聚山梨酯80为山梨醇及其失水物，与大约20摩尔环氧乙烷聚合，所得失水山梨醇聚氧乙烯醚与油酸酯化所得到的化合物，是一种O/W型乳化剂，广泛用于纺织、食品等工业，在医药工业，聚山梨酯80用作难溶性药物的乳化剂和增溶剂，高纯度的聚山梨酯80可用作注射制剂的增溶剂，是一种重要的药用辅料。

聚山梨酯80的合成路线主要有两条，均以山梨醇为起始原料。一条路线是山梨醇及其失水物先与油酸酯化，生成油酸山梨坦，再与环氧乙烷聚合，得到聚山梨酯80。由于山梨醇油酸酯脱水产物成分非常复杂，难以精制，所以，用这种工艺制得的聚山梨酯80品质不高，能满足一般的工业应用，在药学应用上存在局限性，尤其应用于注射制剂时存在极大安全隐患。第二条路线是山梨醇先脱水，得到山梨醇及其失水物，接着与环氧乙烷聚合，生成失水山梨醇聚氧乙烯醚，最后与油酸酯化，得到聚山梨酯80。该路线常规工艺依然存在山梨醇失水产物中由于山梨醇分子内过度失水及分子间失水形成的杂质，且难以精制，从而导致聚山梨酯80色泽深、纯度不高的问题，影响在药学注射领域的应用。

聚山梨酯80在药学中的应用须以满足功能性和安全性为前提，即对难溶性药物具有良好的乳化、增溶效果且不产生安全隐患。功能性的好坏取决于聚山梨酯80中各有效组分的功能、相对含量及其组合协同作用，而安全性的高低取决于聚山梨酯80中杂质的多少。

为解决安全性问题，本发明人先后申请了多项发明专利，旨在从源头开始控制合成高纯度聚山梨酯80，通过制备高纯度一失水山梨醇、异山梨醇按照一定比例混合后与环氧乙烷聚合生产失水山梨醇聚氧乙烯醚，最后与高纯度油酸酯化，得到高纯度聚山梨酯80，有效解决了在注射制剂应用领域使用安全性问题。专利申请号为：200910035922.5(高纯度聚山梨酯-80的合成方法)、201010246175.2(注射用聚山梨酯80的合成方法)、201010591121.X(供注射用聚山梨酯80的合成方法)。

本发明人前期申请的专利201010591121.X(供注射用聚山梨酯80的合成方法)工艺过程为：把山梨醇、失水山梨醇和异山梨醇按一定的比例组合起来，然后与环氧乙烷聚合，制成山梨醇、失水山梨醇和异山梨醇的聚氧乙烯醚（混合醚），再与油酸酯化，经后处理后得到聚山梨酯80。由于山梨醇分子有六个羟基，1,4-失水山梨醇分子有四个羟基，异山梨醇分子只有两个羟基，每个原料中的羟基活性存在一定差异，三者或其中的两者混合后与环氧乙烷聚合，每个原料中羟基加成的环氧乙烷摩尔数不能得到控制，环氧乙烷分子加成分布不均匀，产物中存在少量未醚化游离醇；在醚化物进一步与油酸进行酯化时，酯化能力随着醚化物中羟基摩尔数及环氧乙烷加成数的多少发生变化，导致终产品中出现一定量的多酯产物和未酯化醚类物质及少量多元醇酯类物质，且产物中有效组分酯化程度不均一。由于醚类物质和多元醇酯类物质等不具备表面活性作用的非活性成分的存在，及有效组分酯化程度的不均一性最终影响了产品功能性的充分发挥。这些问题也是传统工艺和本发明人前期申请的专利共同存在的问题。

更大的问题是，现有技术中减少非活性成分和杂质含量的理论途径很多，大多数理论途径经实际操作没有得到理想效果。因为实验工作量巨大，无法确定哪种途径能够实际解决本问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种有效组分含量更高、非活性成分和杂质含量更低的高纯度聚山梨酯80的制备方法，本发明制备的聚山梨酯80可以在保证注射用安全性前提下，提高聚山梨酯80的功能性，满足油溶性物质的增溶要求。以高纯度的山梨醇、1,4失水山梨醇、异山梨醇和油酸为原料，分别制备山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯、1,4失水山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯和异山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯，将三者按一定比例混合后经后处理后得到聚山梨酯80。该工艺制备的聚山梨酯80有效组分含量高，非活性成分及杂质含量更低，应用性能提高，可供注射制剂使用。

本发明内容如下：

一种通过三类有效组分合成再混合制备高纯度聚山梨酯80的方法，其特征在于，步骤如下：

⑴．以高纯度山梨醇为原料，与环氧乙烷进行醚化反应，制备具有一定羟值的山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅱ）：

其中，山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅱ），环氧乙烷加成摩尔数为18～60，羟值为120～350mgKOH/g；环氧乙烷加成摩尔数最好为30～42，羟值为160～230mgKOH/g；

所述的“高纯度”是指山梨醇含量≥98%，还原糖含量≤0.15%。所述的“一定羟值”是指羟值范围为120～350mgKOH/g。

⑵．将步骤⑴制得的山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅱ）与高纯度油酸按摩尔比为1:1.0～2.0的比例，在H₃PO₃或 NaH₂PO₃等催化剂作用下进行酯化反应，得到山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯（Ⅴ）。其中高纯度油酸的纯度为不低于90%。

⑶．以高纯度一失水山梨醇为原料，与环氧乙烷进行醚化反应，制备具有一定羟值的一失水山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅲ）：

一失水山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅲ），环氧乙烷加成摩尔数为12～36，羟值为125～330mgKOH/g；环氧乙烷加成摩尔数最好为20～28，羟值为155～220mgKOH/g：

所述的“高纯度”是指一失水山梨醇含量≥98%。所述的“一定羟值”是指羟值范围为：125～330mgKOH/g；

⑷．将步骤⑶制得的一失水山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅲ）与高纯度油酸按摩尔比为1:1.0～2.0的比例，在H₃PO₃或 NaH₂PO₃等催化剂作用下进行酯化反应，得到一失水山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯（Ⅵ）、异山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅶ）。其中高纯度油酸的纯度为不低于90%。

⑸．以高纯度异山梨醇为原料，与环氧乙烷进行醚化反应，制备具有一定羟值的异山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅳ）：

异山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅳ），环氧乙烷加成摩尔数为6～18，羟值为115～280mgKOH/g；环氧乙烷加成摩尔数最好为10～14，羟值为145～200mgKOH/g：

所述的“高纯度”是指异山梨醇含量≥98%。所述的“一定羟值”是指羟值范围为： 115～280mgKOH/g；

⑹．将步骤⑸制得的异山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅳ）与高纯度油酸按摩尔比为1:1.0～2.0的比例，在在H₃PO₃或 NaH₂PO₃等催化剂作用下进行酯化反应，得到一失水山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯（Ⅵ）、异山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅶ）。其中高纯度油酸的纯度为不低于90%。

⑺．将步骤⑵、⑷、⑹分别制得的山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯（Ⅴ）、一失水山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯（Ⅵ）与异山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅶ）按0～20:20～80:20～80（质量比），最好为0～10: 40～70：30～60（质量比）进行混合，

⑻．将步骤⑺得到的混合物用脱色土和硅藻土处理，过滤，再经0.22μ滤芯过滤除菌除热原精制处理，得到高纯度聚山梨酯80（Ⅰ）。

以上方案中，高纯度山梨醇为商品固体山梨醇或山梨醇水溶液（其烘干固形物中山梨醇含量不小于98%，还原糖含量不高于0.15%），一失水山梨醇和异山梨醇纯度均不小于98%。

其中步骤⑴所述的山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅱ）由山梨醇和环氧乙烷在强碱性催化剂如NaOH作用下加成聚合得到。山梨醇与环氧乙烷的摩尔比为18～60，Ⅱ的羟值为120～350mgKOH/g；山梨醇与环氧乙烷的摩尔比最好为为30～42，Ⅱ的羟值为160～230mgKOH/g。

其中步骤⑶所述的一失水山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅲ）由一失水山梨醇和环氧乙烷在强碱性催化剂如NaOH作用下加成聚合得到，一失水山梨醇与环氧乙烷的摩尔比为12～36，Ⅲ的羟值为125～330mgKOH/g；一失水山梨醇与环氧乙烷的摩尔比最好为20～28，Ⅲ的羟值为155～220mgKOH/g。

其中步骤⑸所述的异山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅳ）由异山梨醇和环氧乙烷加成在强碱性催化剂如NaOH作用下加成聚合得到，异山梨醇与环氧乙烷的摩尔比为6～18，Ⅳ的羟值为115～280mgKOH/g；异山梨醇与环氧乙烷的摩尔比最好为10～14，Ⅳ的羟值为145～200mgKOH/g。

本发明中涉及的醚化反应、酯化反应中其反应温度、压力、催化剂以及混合物的精制处理方法等按CN101983977A所述条件进行。

本发明经过大量实验与优选，根据聚山梨酯80结构和组成的分析确证，聚山梨酯80中主要活性组成为1,4失水山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯、异山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯和山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯，还含有少量聚乙二醇、多元醇聚氧乙烯醚、多元醇油酸酯以及由于工艺过程中产生或引入的杂质等。通过主要活性组分的合成再按一定比例进行混合是提高聚山梨酯80纯度，减少非活性成分和杂质含量的最有效途径。

本发明制备的聚山梨酯80可以在保证注射用安全性前提下，提高聚山梨酯80的功能性，满足油溶性物质的增溶要求。该工艺制备的聚山梨酯80有效组分含量高，非活性成分及杂质含量更低，应用性能提高，可供注射制剂使用。冷藏后不会出现浑浊和底部沉淀等问题。

本发明制备的聚山梨酯-80（Ⅰ）与现有技术制备的高纯度和供注射用聚山梨酯80相比，还具有以下特征：

⑴ 多元醇聚醚含量≤0.01%；

⑵ 多元醇酯含量≤0.1%；

⑶ 对丁香罗勒油、薄荷脑和冰片的乙醇溶液的増溶实验表明，增溶效果明显改善。

具体实施方式

实施例1

在3L不锈钢高压釜中加入表1所示量的山梨醇，0.2g氢氧化钠，用氮气置换后，升温减压脱水，然后用氮气将表1所示量的环氧乙烷缓慢压入高压釜进行加成聚合反应，控制环氧乙烷加入速度，维持釜温140℃~150℃，压力0.4Kg/m²，环氧乙烷加完后，老化2小时，釜内压力降至常压，出料计量，取样分析羟值，制得山梨醇聚氧乙烯醚单体。

按同样的方法，将1,4-失水山梨醇和异山梨醇分别与环氧乙烷进行加成聚合反应，制得1,4失水山梨醇聚氧乙烯醚和异山梨醇聚氧乙烯醚单体。

实验投料比即实验结果列于表1。

表1 山梨醇及失水山梨醇与环氧乙烷加成聚合的实验结果

实施例2

在1000ml三口烧瓶中，分别加入一定量的山梨醇聚氧乙烯醚单体，加入催化剂，高纯度油酸（含量大于90%）氮气保护下，搅拌升温到220℃，保温脱水反应，直至酸值小于2.0mgKOH/g为止，得到山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯组分，降温、取样分析色度、羟值和皂化值。

按同样的方法，将一失水山梨醇聚氧乙烯醚单体、异山梨醇聚氧乙烯醚单体分别与高纯度油酸进行酯化反应，分别得到一失水山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯组分、异山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯组分，降温、取样分析色度、酸值、羟值和皂化值。

实验投料比即实验结果列于表2。

表2 有效组分合成实验结果

实施例3

在1000 ml三口烧瓶中，分别加入一定量的上述实施例得到的山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯组分、一失水山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯组分及异山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯组分，缓慢升温至不超过60℃、搅拌约30分钟至混合均匀，用脱色土和硅藻土后处理，过滤，经0.22μ滤芯过滤除菌、除热原，得到浅黄至无色透明的高纯度聚山梨酯80（Ⅰ）。

试验结果见表3。

表3 聚山梨酯80实验结果

増溶试验

将一定量聚山梨酯80与定量的丁香罗勒油、薄荷脑和冰片的乙醇溶液搅拌均匀，用蒸馏水稀释10倍，升温至60℃搅拌均匀，降温至常温，各取40ml药液于50ml安培瓶中，融封，一瓶置于40℃热水浴中，一瓶置于1℃冷藏柜中，24小时后观察热藏、冷藏稳定性（目测），结果见下表：

Claims

1. 一种通过三类有效组分合成再混合制备高纯度聚山梨酯80的方法，其特征在于，步骤如下：

⑴．以高纯度山梨醇为原料，与环氧乙烷进行醚化反应，制备具有一定羟值的山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅱ）；

所述的山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅱ），其环氧乙烷加成摩尔数为18～60，所述的一定羟值范围为120～350mgKOH/g；

⑵．将步骤⑴制得的山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅱ）与高纯度油酸按摩尔比为1:1.0～2.0的比例，在催化剂作用下进行酯化反应，得到山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯（Ⅴ）；

⑶．以高纯度一失水山梨醇为原料，与环氧乙烷进行醚化反应，制备具有一定羟值的一失水山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅲ）；

所述的一失水山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅲ），其环氧乙烷加成摩尔数为12～36，所述的一定羟值范围为：125～330mgKOH/g；

⑷．将步骤⑶制得的一失水山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅲ）与高纯度油酸按摩尔比为1:1.0～2.0的比例，在催化剂作用下进行酯化反应，得到一失水山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯（Ⅵ）；

⑸．以高纯度异山梨醇为原料，与环氧乙烷进行醚化反应，制备具有一定羟值的异山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅳ）；

所述的异山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅳ），其环氧乙烷的加成摩尔数为6～18，所述的一定羟值范围为115～280mgKOH/g；

⑹．将步骤⑸制得的异山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅳ）与高纯度油酸按摩尔比为1:1.0～2.0的比例，在催化剂作用下进行酯化反应，得到异山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯（Ⅶ）；

⑺．将步骤⑵、⑷、⑹分别制得的山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯（Ⅴ）、一失水山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯（Ⅵ）与异山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯（Ⅶ）按质量比0～20:20～80:20～80，进行混合；

⑻．将步骤⑺得到的混合物经过精制处理，得到高纯度聚山梨酯80（Ⅰ）；

其中，所述高纯度山梨醇为固体山梨醇或山梨醇水溶液，其烘干固形物中山梨醇含量不小于98%，还原糖含量不高于0.15%；一失水山梨醇和异山梨醇纯度均不小于98%；

步骤⑵、步骤⑷与步骤⑹中所述的高纯度油酸的纯度不低于90%；

所述的高纯度聚山梨酯80中，多元醇聚醚含量≤0.01%；多元醇酯含量≤0.1%。

2. 按照权利要求1所述的通过三类有效组分合成再混合制备高纯度聚山梨酯80的方法，其特征在于，步骤⑴所述的山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅱ），其环氧乙烷加成摩尔数为30～42，羟值为160～230mgKOH/g。

3. 按照权利要求1所述的通过三类有效组分合成再混合制备高纯度聚山梨酯80的方法，其特征在于，步骤⑶所述的一失水山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅲ），其环氧乙烷加成摩尔数为20～28，羟值为155～220mgKOH/g。

4. 按照权利要求1所述的通过三类有效组分合成再混合制备高纯度聚山梨酯80的方法，其特征在于，步骤⑸所述的异山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅳ），其环氧乙烷的加成摩尔数为10～14，羟值为145～200mgKOH/g。

5. 按照权利要求1所述的通过三类有效组分合成再混合制备高纯度聚山梨酯80的方法，其特征在于，步骤⑺所述的山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯（Ⅴ）、一失水山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯（Ⅵ）与异山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯（Ⅶ）是按质量比0～10: 40～70：30～60进行混合。