CN108421046A - 一种新型高纯度药用辅料聚山梨酯及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种新型高纯度药用辅料聚山梨酯，该聚山梨酯结构式如下： 其中，环氧乙烷醚化程度包括但不限于20，脂肪酸酯化程度包括但不限于单脂；本发明通过合理的原料选择和工艺优化，整体工艺操作简便，周期较短，成本降低，且制得的产品中仅含以异山梨酐为母核结构的聚山梨酯，纯度≥99.5％，综合收益明显提高。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工药用辅料技术领域，具体涉及一种新型高纯度药用辅料聚山梨酯及其制备方法。
背景技术
聚山梨酯为非离子型表面活性剂，是一系列聚氧乙烯失水山梨醇的部分脂肪酸酯，广泛用作乳化剂和油类物质的增溶剂。现有技术中，聚山梨酯的合成工艺一般分为两种，一种是先醚化后酯化，另一种是先酯化后醚化。先醚化后酯化，山梨醇失水过程中容易发生分子间脱水，产生胶状聚合物(糖苷)，很难从体系中分离；先酯化后醚化，脱水和酯化反应同时进行，失水山梨醇的组成不能控制，除了产生糖苷外，醚化过程中产生的乙二醇、二甘醇等有害物质很难除尽。因此，现有制备工艺仍然存在多种问题和缺陷，需要进一步优化改进。
如专利CN2016103020383，一种失水山梨醇单辛酸酯的制备方法；专利CN2011104406523，一种不含异山梨醇酐聚氧乙烯脂肪酸酯的聚山梨酯中都进行了一定程度的制备改进，但由于原料质量和工艺质控措施不科学，仍然具有纯度不高，产品稳定性差等问题，导致生产过程中产品质量不稳定、批间差异大，无法满足现在药用辅料纯度要求。
发明内容
针对上述存在的问题，本发明提出了一种新型高纯度药用辅料聚山梨酯及其制备方法，通过合理的原料选择和工艺优化，整体工艺操作简便，周期较短，成本降低，且制得的产品中仅含以异山梨酐为母核结构的聚山梨酯，纯度≥99.5％，综合收益明显提高。
为了实现上述的目的，本发明采用以下的技术方案：
一种新型高纯度药用辅料聚山梨酯(聚氧乙烯异山梨醇酐脂肪酸酯)，该聚山梨酯结构式如下：
其中，环氧乙烷醚化程度包括但不限于20，脂肪酸酯化程度包括但不限于单脂。
优选的，环氧乙烷醚化程度x+y＝20。
优选的，R选自但不限于月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸中的任意一种。
优选的，当R＝月桂酸时，产品为聚山梨酯20；R＝棕榈酸时，产品为聚山梨酯40；R＝硬脂酸时，产品为聚山梨酯60；R＝油酸时，产品为聚山梨酯80。
优选的，新型高纯度药用辅料聚山梨酯，制备方法为以异山梨醇、环氧乙烷为原料，在催化剂作用下聚合制得聚氧乙烯异山梨醇酐，然后加入脂肪酸酯化即得终产品，具体步骤如下：
1)取异山梨醇，并依次向其中加入适量催化剂和环氧乙烷；
2)在130-160℃条件下加热，进行聚合反应，得聚氧乙烯异山梨醇酐中间产品；
3)向中间产品聚氧乙烯异山梨醇酐中加入适量脂肪酸，在氮气氛围下，加热至185-235℃，进行酯化反应，即得终产品高纯度聚山梨酯。
优选的，步骤1)中催化剂选自但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠中的任意一种。
优选的，步骤1)中异山梨醇与环氧乙烷原料摩尔比为1：20，催化剂与异山梨醇的摩尔比为0.045-0.05：1。
由于采用上述的技术方案，本发明的有益效果是：本发明通过合理的原料选择和工艺优化，整体工艺操作简便，简化了制备步骤，成本降低，且制得的产品中仅含以异山梨酐为母核结构的聚山梨酯，纯度≥99.5％，综合收益明显提高。
附图说明
图1为本发明实施例1产品液相色谱图；
图2为本发明实施例2产品液相色谱图；
图3为本发明实施例3产品液相色谱图；
图4为本发明实施例4产品液相色谱图；
图5为本发明实验组物质液相色谱图；
图6为本发明标准组物质液相色谱图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明新型高纯度药用辅料聚山梨酯，制备方法为以异山梨醇、环氧乙烷为原料，在催化剂作用下聚合制得聚氧乙烯异山梨醇酐，然后加入脂肪酸酯化即得终产品，工艺流程如下：
第一步：制备聚氧乙烯异山梨醇酐：
第二步：制备聚山梨酯
实施例1：
取异山梨醇(29.2kg，200mol)，加入NaOH(0.40kg，10mol)，与环氧乙烷(17.6kg，4000mol)在130～155℃下反应，得聚氧乙烯异山梨醇酐45.9kg(收率98.1％)。向其中加入油酸17.9kg，氮气保护下，加热至195～220℃反应，得到聚山梨酯80(61.9kg，收率97.0％，纯度99.8％)。
实施例2：
取异山梨醇(29.2kg，200mol)，加入NaOH(0.40kg，10mol)，与环氧乙烷(17.6kg，4000mol)在130～155℃下反应，得聚氧乙烯异山梨醇酐45.7kg(收率97.6％)。向其中加入月桂酸12.9kg，氮气保护下，加热至185～210℃反应，得到聚山梨酯20(57.2kg，收率97.6％，纯度99.6％)
实施例3：
取异山梨醇(29.2kg，200mol)，加入KOH(0.50kg，9mol)，与环氧乙烷(17.6kg，4000mol)在130～145℃下反应，得聚氧乙烯异山梨醇酐45.5kg(收率97.2％)。向其中加入棕榈酸16.6kg，氮气保护下，加热至205～220℃反应，得到聚山梨酯40(61.2kg，收率98.4％，纯度99.6％)
实施例4：
取异山梨醇(29.2kg，200mol)，加入CH3ONa(0.50kg，9mol)，与环氧乙烷(17.6kg，4000mol)在140～160℃下反应，得聚氧乙烯异山梨醇酐44.9kg(收率96.0％)。向其中加入硬脂酸18.0kg，氮气保护下，加热至215～235℃反应，得到聚山梨酯60(60.4kg，收率96.0％，纯度99.7％)
本发明通过合理的原料选择和工艺优化，单纯以异山梨醇作为初始原料，整体工艺操作简便，简化了制备步骤，成本降低，且制得的产品中仅含以异山梨酐为母核结构的聚山梨酯，纯度≥99.5％，综合收益明显提高。
以聚山梨酯80为例，研究1，4-一失水山梨醇和异山梨醇投料比例对最终成品成分的影响：
实验组：
将不同比例的1，4-一失水山梨醇(以下简称A)和异山梨醇(以下简称B)混合均匀，在碱性催化剂下与环氧乙烷反应生成聚氧乙烯失水山梨醇酐(聚氧乙烯1，4-一失水山梨醇酐和聚氧乙烯异山梨醇酐的混合物)，在特定液相色谱条件下，对该物质进行分析，色谱图见图5，其中7.5min峰为溶剂峰，9.7min为聚氧乙烯1，4-一失水山梨醇酐峰，12.1min为聚氧乙烯异山梨醇酐峰。
用外标法计算该物质中聚氧乙烯1，4-一失水山梨醇酐和聚氧乙烯异山梨醇酐分别所占的比例，结果如下表：
由上表可知，聚氧乙烯山梨醇酐中聚氧乙烯1，4-一失水山梨醇酐和聚氧乙烯异山梨醇酐所占的比例与初始原料中1，4-一失水山梨醇和异山梨醇所占比例几乎保持一致。原料中只含异山梨醇，则聚氧乙烯山梨醇酐中只含聚氧乙烯异山梨醇酐。
标准组：
称取1g聚山梨酯80样品置于100mL锥形瓶中，加入20mL 2％的氢氧化钠甲醇溶液，在水浴上回流反应30min，反应完毕后放冷，加入50mL食盐水，摇匀。用盐酸调溶液pH至6～7，用正庚烷萃取，得聚山梨醇80皂化液。与实验组相同液相色谱条件检测水相，见色谱图6，其中7.5min峰为溶剂峰，9.7min为聚氧乙烯1，4-一失水山梨醇酐峰，12.1min为聚氧乙烯异山梨醇酐峰，同理，可得聚氧乙烯1，4-水山梨醇酐和聚氧乙烯异山梨醇酐的相对含量，结果如下表：
由上表可知，用于合成聚山梨酯80的聚氧乙醚1，4-一失水山梨醇酐和聚氧乙烯异山梨醇酐的相对含量和聚山梨酯80皂化后所得两者的相对含量是一致的，相对误差在1％以内。由此可以确定，通过控制原料中1，4-一失水山梨醇和异山梨醇的比例，就可以得到不同类别的聚山梨酯80，若原料中只含异山梨醇，则所得到的聚山梨酯80中也只含异山梨醇聚氧乙烯脂肪酸酯。
通过同样的方法可以得知，可以得到只含异山梨醇聚氧乙烯脂肪酸酯的聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60等。
由上述实验可知，本发明采用纯异山梨醇作为反应原料具有明显的改进效果，针对性强，有效提高了终产品的质量，纯度高，综合收益好。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (7)
1.一种新型高纯度药用辅料聚山梨酯，其特征在于，该聚山梨酯结构式如下：
其中，环氧乙烷醚化程度包括但不限于20，脂肪酸酯化程度包括但不限于单脂。
2.根据权利要求1所述的新型高纯度药用辅料聚山梨酯，其特征在于：环氧乙烷醚化程度x+y＝20。
3.根据权利要求2所述的新型高纯度药用辅料聚山梨酯，其特征在于：R选自但不限于月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸中的任意一种。
4.根据权利要求3所述的新型高纯度药用辅料聚山梨酯，其特征在于：当R＝月桂酸时，产品为聚山梨酯20；R＝棕榈酸时，产品为聚山梨酯40；R＝硬脂酸时，产品为聚山梨酯60；R＝油酸时，产品为聚山梨酯80。
5.根据权利要求1-4任一项所述的新型高纯度药用辅料聚山梨酯，其特征在于，制备方法为以异山梨醇、环氧乙烷为原料，在催化剂作用下聚合制得聚氧乙烯异山梨醇酐，然后加入脂肪酸酯化即得终产品，具体步骤如下：
1)取异山梨醇，并依次向其中加入适量催化剂和环氧乙烷；
2)在130-160℃条件下加热，进行聚合反应，得聚氧乙烯异山梨醇酐中间产品；
3)向中间产品聚氧乙烯异山梨醇酐中加入适量脂肪酸，在氮气氛围下，加热至185-235℃，进行酯化反应，即得终产品高纯度聚山梨酯。
6.根据权利要求5所述的新型高纯度药用辅料聚山梨酯，其特征在于：步骤1)中催化剂选自但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠中的任意一种。
7.根据权利要求5所述的新型高纯度药用辅料聚山梨酯，其特征在于：步骤1)中异山梨醇与环氧乙烷原料摩尔比为1：20，催化剂与异山梨醇的摩尔比为0.045-0.05：1。
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