KR20180091851A - N-레티노일시스테산 알킬 에스테르의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
레티노산; 클로로포르메이트; 시스테산 및 이의 알킬 에스테르, 시스테인설핀산 및 이의 알킬 에스테르, 호모시스테산 및 이의 알킬 에스테르, 호모시스테인설핀산 및 이의 알킬 에스테르, 타우린 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노알칸설폰산; 유기 용매; 및 염기를 제공하는 단계, 상기 성분들을 산화 화합물의 실질적인 부재 하에 혼합하여, 액상을 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계를 포함하며, 상기 액상이 하나의 상이고, N-레티노일아미노알칸 설폰산의 유도체가 상기 액상 중에 형성되는, N-레티노일아미노알칸 설폰산의 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 전체적으로 N-레티노일아미노알칸 설폰산의 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
US 7030158에는 N-(all-trans-레티노일)-L-시스테산 메틸 에스테르 및 N-(13-cis-레티노일)-L-시스테산 메틸 에스테르가 개시되어 있다. 이들 화합물은 무수 테트라하이드로푸란에 all-trans- 또는 13-cis-레티노산 및 트리에틸아민을 용해한 다음 아세토니트릴과 부틸 클로로포르메이트를 첨가함으로써, 제조된다. 일정 시간이 경과한 후, 수득되는 혼합물을, L-시스테산의 유도체, 소듐 바이카보네이트, 메탄올, 테트라하이드로푸란 및 물로 구성된 용액에 첨가한다. 즉, N-(13-cis-레티노일)-L-시스테산 메틸 에스테르 및/또는 N-(all-trans-레티노일)-L-시스테산 메틸 에스테르의 제조는 단일 상 (single phase)에서 이루어지지 않는다.
본 발명의 과제는 N-(13-cis-레티노일)-시스테산 알킬 에스테르 및 N-(all-trans-레티노일)-시스테산 알킬 에스테르를 제조하기 위해 복잡성을 더욱 낮추고 공정을 추가로 단순화하는 것이다.
본 발명의 다른 과제는 수율을 더 높이는 것이다. 또한, 본 발명은 수율 대비 반응 시간을 현저하게 단축하거나, 또는 비슷한 반응 시간으로 수율의 증가를 제공한다.
본 발명은, 산화 화합물의 실질적인 부재 하에 레티노산, 클로로포르메이트 및 아미노알칸 설폰산, 유기 용매 및 염기를 혼합하여, 적어도 액상을 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계를 포함하며, 액상이 한가지 상이고, N-레티노일아미노알칸 설폰산이 액상 중에 형성되는, N-레티노일아미노알칸 설폰산 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 3-cis-레티노산, all-trans-레티노산 또는 이들의 혼합물을, 적어도 1-상 (one-phase) 액상을 포함하는 반응 혼합물 중에 반응시켜, 생성물, 즉 N-(13-cis-레티노일)-시스테산 알킬 에스테르, N-(all-trans-레티노일)-시스테산 알킬 에스테르 또는 이들의 혼합물을 액상 중에 제조하는 단계를 포함하며, 반응이 산화 화합물의 부재가 필수적인 조건 하에 수행되는, N-(13-cis-레티노일)-시스테산 알킬 에스테르, N-(all-trans-레티노일)-시스테산 알킬 에스테르 또는 이들의 혼합물의 제조 방법을 포함한다.
보다 구체적으로, 본 발명은, 레티노산; 클로로포르메이트; 시스테산 및 이의 알킬 에스테르, 시스테인설핀산 및 이의 알킬 에스테르, 호모시스테산 및 이의 알킬 에스테르, 호모시스테인설핀산 및 이의 알킬 에스테르, 타우린 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노알칸 설폰산; 유기 용매; 및 염기를 제공하는 단계, 상기 성분들을 산화 화합물의 실질적인 부재 하에 혼합하여, 적어도 액상을 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계를 포함하며, 상기 액상이 하나의 상이고, N-레티노일아미노알칸 설폰산의 유도체가 상기 액상 중에 형성되는, N-레티노일아미노알칸 설폰산의 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은, a) 시스테산 및 이의 알킬 에스테르, 시스테인설핀산 및 이의 알킬 에스테르, 호모시스테산 및 이의 알킬 에스테르, 호모시스테인설핀산 및 이의 알킬 에스테르, 타우린 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노알칸 설폰산, 알코올 및 제1 염기를 포함하는 액체, b) 레티노산, c) 비-양성자성 용매, d) 제1 염기, 및 e) 클로로포르메이트를 제공하는 단계, 상기 a), b), c), d) 및 e)의 성분들을 임의 순서로 반응 용기에 첨가하여, 적어도 액상을 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계, 상기 반응 혼합물을 혼합하는 단계를 포함하며, 상기 N-레티노일아미노알칸 설폰산의 유도체가 산화 화합물이 실질적으로 없는 조건 하에 상기 액체 중에 형성되는, N-레티노일아미노알칸 설폰산의 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
구현예들에 있어서, 본 발명은, 알킬 기가 1-4개의 탄소 원자, 적절하게는 1-3개의 탄소 원자, 바람직하게는 1-2개의 탄소 원자를 포함하는, 예로, 메틸 및 에틸인, N-(13-cis-레티노일)-시스테산 알킬 에스테르 또는 N-(all-trans-레티노일)-시스테산 알킬 에스테르의 제조 방법에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 N-(13-cis-레티노일)-시스테산 메틸 에스테르 및/또는 N-(all-trans-레티노일)-시스테산 메틸 에스테르의 제조 방법에 관한 것이다. 그에 따라, 시스테산 알킬 에스테르의 알킬 기는 1-4개의 탄소 원자, 적절하게는 1-3개의 탄소 원자, 바람직하게는 1-2개의 탄소 원자를 포함하며, 예를 들어, 메틸 및 에틸이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은, 알킬 기가 1-4개의 탄소 원자, 적절하게는 1-3개의 탄소 원자, 바람직하게는 1-2개의 탄소 원자를 포함하는, 예를 들어, 메틸 및 에틸인, N-(13-cis-레티노일)-시스테산 알킬 에스테르의 소듐염 및/또는 N-(all-trans-레티노일)-시스테산 알킬 에스테르의 소듐염 또는 이들의 혼합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 N-레티노일아미노알칸 설폰산의 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 유도체는 식 1의 화합물들로부터 선택될 수 있다:
식 1
상기 식에서,
n은 0 - 2이고,
Z는 2 또는 3이고,
A는 결합 (bond) 또는 산소 원자이고,
X 및 Y는 H 또는 -OH이거나, 함께 = O를 형성하며,
3번 탄소와 4번 탄소 사이에 이중 결합이 존재하되, 단 X 및 Y는 H이고,
9번 탄소 원자와 10번 탄소 원자, 11번 탄소 원자와 12번 탄소 원자 및 13번 탄소 원자와 14번 탄소 원자 간의 이중 결합의 배위는 E- 또는 Z-일 수 있으며,
R1 및 R2는 H, 1-4개의 탄소 원자를 포함하는 저급 알킬, 또는 -COOH 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 COOR3이되, R3는 1-4개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 기이고,
M은 약제학적으로 허용가능한 양이온이다.
특히 바람직한 N-레티노일아미노알칸 설폰산의 유도체는 식 2로 표시되는, N-(13-cis-레티노일)-시스테산 알킬 에스테르 소듐염 및 N-(all-trans-레티노일)-시스테산 알킬 에스테르 소듐염이다:
식 2:
상기 식에서, R3는 1-3개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소이다.
본 발명의 방법에 사용되는 반응제들 중 하나는 레티노산이다. 적절한 레티노산은 하기 식 3-6으로부터 선택될 수 있으며, 표 1-4에 열거된 것으로부터 선택될 수 있다.
식 3:
| 화합물명 | 이중 결합의 배위 | 3,4-이중 결합 | |||
| 13 | 11 | 9 | 7 | ||
| all-trans-레티노산 | E | E | E | E | 없음 |
| 13-cis-레티노산 | Z | E | E | E | 없음 |
| 11-cis-레티노산 | E | Z | E | E | 없음 |
| 9-cis-레티노산 | E | E | Z | E | 없음 |
| 13,11-다이-cis-레티노산 | Z | Z | E | E | 없음 |
| 13,9-다이-cis-레티노산 | Z | Z | E | E | 없음 |
| all-trans-3,4-다이데하이드로레티노산 | E | E | E | E | 있음 |
| 13-cis-3,4-다이데하이드로레티노산 | Z | E | E | E | 있음 |
식 4 (5,6-에폭시레티노산):
| 화합물명 | 이중 결합의 배위 | |||
| 13 | 11 | 9 | 7 | |
| all-trans-5,6-에폭시레티노산 | E | E | E | E |
| 13-cis-5,6-에폭시레티노산 | Z | E | E | E |
식 5 (5,8-에폭시레티노산):
| 화합물명 | 이중 결합의 배위 | ||
| 13 | 11 | 9 | |
| all-trans-5,8-에폭시레티노산 | E | E | E |
| 13-cis-5,8-에폭시레티노산 | Z | E | E |
식 6 (4-하이드록시- 및 4-옥소레티노산):
| 화합물명 | 치환기 및 이중 결합의 배위 | |||||
| X | Y | 13 | 11 | 9 | 7 | |
| all-trans-4-하이드록시레티노산 | OH | H | E | E | E | E |
| 13-cis-4-하이드록시레티노산 | OH | H | Z | E | E | E |
| all-trans-4-옥소레티노산 | O | E | E | E | E | |
| 13-cis-4-옥소레티노산 | O | Z | E | E | E | |
본 발명에 따른 방법에서 또 다른 반응제는 아미노알칸설폰산이다. 아미노알칸설폰산은 시스테산, 시스테산 알킬 에스테르, 시스테인설핀산 및 이의 알킬 에스테르, 호모시스테산 및 이의 알킬 에스테르, 및 타우린 및 이의 유도체를 포함하는 군으로부터 선택된다. 적절한 아미노알칸설폰산은 하기 식 7-8 및 표 5-7로부터 명확해진다.
식 7 (설폰산):
| 화합물명 | 치환기 | ||
| n | R 4 | 키랄 탄소 (*)의 배위 | |
| 시스테산 | 1 | H | R-, S- 또는 rac - |
| 시스테산 메틸 에스테르 | 1 | Me | R-, S- 또는 rac - |
| 시스테산 에틸 에스테르 | 1 | Et | R-, S- 또는 rac - |
| 호모시스테산 | 2 | H | R-, S- 또는 rac - |
| 호모시스테산 메틸 에스테르 | 2 | Me | R-, S- 또는 rac - |
| 호모시스테산 에틸 에스테르 | 2 | Et | R-, S- 또는 rac - |
식 8 (타우린 유도체):
| 화합물명 | 치환기 | |
| n | R 5 | |
| 아미노메탄설폰산 | 0 | H |
| 타우린 (2-아미노에탄설폰산) | 1 | H |
| 2-아미노-2-메틸-1-프로판설폰산 | 1 | Me |
| 3-아미노-1-프로판설폰산 (호모타우린) | 2 | H |
식 9 (설핀산):
| 화합물명 | 치환기 | ||
| n | R 6 | 키랄 탄소 (*)의 배위 | |
| 시스테인설핀산 | 1 | H | R-, S- 또는 rac- |
| 시스테인설핀산 메틸 에스테르 | 1 | Me | R-, S- 또는 rac- |
| 시스테인설핀산 에틸 에스테르 | 1 | Et | R-, S- 또는 rac- |
| 호모시스테인설핀산 | 2 | H | R-, S- 또는 rac- |
| 호모시스테인설핀산 메틸 에스테르 | 2 | Me | R-, S- 또는 rac- |
| 호모시스테인설핀산 에틸 에스테르 | 2 | Et | R-, S- 또는 rac - |
반응제 레티노산 및 아미노알칸설폰산 외에도, 클로로포르메이트가 용액에 존재한다. 전형적으로, 클로로포르메이트는 2-6개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 기를 포함하며, 바람직하게는 이소-부틸이다.
반응은 하나 이상의 유기 용매 및 염기를 포함하는 반응 혼합물 중에 수행된다. 반응 혼합물은 양성자성 용매 및 비-양성자성 용매 등의 한가지 또는 수종의 유기 용매를 포함할 수 있다. 알코올이 유기 용매의 바람직한 타입이다. 일 구현예에서, 유기 용매는 하나 이상의 알코올을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 유기 용매는 비-양성자성 용매와 하나 이상의 알코올을 포함한다. 통상적으로, 알코올은 적합하게는 1-10개의 탄소 원자, 적절하게는 1-4개의 탄소 원자를 포함하는 1가 알코올이다. 알코올의 예로는 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함한다. 적절한 비-양성자성 용매는 에테르, 에스테르, 아미드, 니트릴, 설폭사이드 및 이의 혼합물로부터 선택된다. 에테르가 특히 바람직한 비-양성자성 용매이다. 적절한 에테르의 예로는 5-8개의 탄소 원자를 포함하는 사이클릭 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란을 포함한다.
유기 용매 외에도, 반응 용액은 염기를 또한 포함한다. 염기는 한종의 염기 또는 여러가지 염기들의 혼합물일 수 있다. 전형적으로, 한가지 타입의 염기가 사용된다. 아민이 적절한 염기이며, 아민은 바람직하게는 1-4개의 탄소 원자를 독립적으로 포함하는 지방족 기를 포함한다. 트리에틸아민 (TEA)이 바람직한 염기이다.
유기 용매(들), 비-양성자성 용매(들) 및 염기(들)는, 반응 혼합물이 1-상인 액상을 포함하도록, 선택 및 조합된다. 용어 '1-상인 액상' 또는 '하나의 액상'은, 반응 혼합물의 적어도 하나의 액상이 단 하나의 액상으로 구성되는 것을 의미한다. 레티노산, 아미노알칸 설폰산 및 클로로포르메이트 간의 주요한 화학적 반응은 적어도 하나의 액상 중에 수행되며, 적어도 하나의 액상은 하나의 액상으로 구성된다. 즉, 전체 필수 반응제 (및 적절하게는 또한 주 생성물 [N-레티노일아민알칸설폰산])들이 반응 혼합물의 적어도 하나의 액상에 모두 기본적으로 용해성이며, 필수 반응제 (레티노산, 클로로포름 및 아미노알칸 설폰산)는 액상-액상 경계를 통과하지 않고 서로 상호작용할 수 있다. 반응 혼합물은, 반응제들이 하나의 액상에 모두 존재하고; 화학 주 반응이 동일한 액상, 즉 하나의 상에서 수행되는 한, 수개의 액상 및 고상들을 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 반응 혼합물은 필연적으로 하나의 액상을 포함하며, 이 액상은 액상-액상 경계를 가지지 않는다. 반응 혼합물은 소량의 고상을 포함할 수도 있다.
다른 구현예에서, 아미노알칸설폰산을 알코올에 용해하고, 염기를 첨가하여, 제1 용액을 제조한다. 또한, 레티노산과 클로로포르메이트를 비-양성자성 용매에 용해하고, 염기를 첨가하여, 클로로포르메이트 및 레티노산의 반응 생성물을 포함하는 제2 용액을 제조한다. 추가적인 단계에서, 제1 용액과 제2 용액을 혼합하여, 액상-액상 경계가 없는 액상을 포함하는 반응 혼합물을 제조하며, 이때 N-레티노일아미노알칸 설폰산의 유도체는 상기 액상에서 형성된다.
이하 본 발명의 범위에 포함되는 구체적인 다수의 구현예들을 기술하나, 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
시스테산 알킬 에스테르, 예를 들어 시스테산 메틸 에스테르를 알코올 및 아민에 용해한다. 적절한 알코올로는, 1-8개의 탄소 원자, 전형적으로 1-6개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올 및 헥사놀로 예시되는, 지방족 알코올과 같은, 시스테산 알킬 에스테르를 용해시킬 수 있는, 임의의 알코올일 수 있다. 에탄올 및 메탄올이 바람직하다. 적절한 아민으로는 지방족 아민 등이 있다. 아민은, 전형적으로, 독립적으로 1-6개의 탄소 원자, 적절하게는 1-4개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 탄화수소를 포함한다. 적절하게는, 아민은 동일한 개수의 탄소 원자, 적절하게는 1-3개의 탄소 원자를 가진 3가지 지방족 탄화수소, 예를 들어, 메틸, 에틸 및 프로필을 포함한다. 트리에틸아민 (TEA)이 바람직한 아민이다. 알코올, 아민 및 시스테산 알킬 에스테르는 적절하게는 별개의 용기 (separate container)에서 혼합된다.
13-cis-레티노산 또는 all-trans-레티노산, 또는 이 둘다는, 적절하게는 온도를 제어할 수 있는 반응조에 투입하여, 유기 용매 및 아민에 용해할 수 있다. 이용가능한 유기 용매는, 구체적으로, 4-10개의 탄소 원자를 포함하는, 비-사이클릭 에테르 및 사이클릭 에테르 등의, 에테르이다. 적절한 비-사이클릭 에테르는 알킬 또는 아릴 기 또는 이 둘다를 포함하며, 바람직하게는 2개의 알킬 기를 포함한다. 알킬 기는 독립적으로 1-5개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 적절한 비-사이클릭 에테르의 예로는 다이메틸 에테르, 다이에틸 에테르, 다이프로필 에테르 및 혼성 에테르, 예를 들어, 메틸 에틸 에테르 및 메틸 페닐 에테르가 있다. 이용가능한 사이클릭 에테르는 4-10개의 탄소 원자를 포함하는 것이다. 적절하게는, 고리 구조의 일부 유래의 모든 탄소 원자들. 테트라하이드로푸란 (THF)이 사용될 수 있는 사이클릭 에테르이다. 적절한 아민은 시스테산 알킬 에스테르를 용해시키기 위해 사용되는 것이다.
바람직하게는, 반응은 산화 화합물이 실질적으로 없는 조건에서 수행된다. 적절하게는, 반응조를 배기하고, 산화 화합물이 본질적으로 없는 기체로 충진한다. 기체에 산화 화합물이 본질적으로 존재하지 않는 한, 임의의 기체가 반응조를 충진하는데 사용될 수 있다. 적절한 기체로는 질소와 같이 반응에 쉽게 참여하지 않는 불활성 기체 등이 있다.
또한, 주 반응과 모든 워크-업 단계들 (크로마토그래피 단계 및 후속적인 증발/건조 단계 등의 워크-업의 부가적인 정제 단계들을 포함함)은 직광을 방지하여 수행하는 것이 바람직하다.
아울러, 알킬 클로로포르메이트를, 전술한 액체와 동일한 액체일 수 있는 유기 용매와 혼합하고, 반응조에 투입한다. 반응조에 알킬 클로로포르메이트를 첨가하는 동안, 온도를 실온 하에 유지하는 것이, 적절하게는 20-25℃로 유지하는 것이 유익하다. 적절하게는, 온도는, 물이 대기압에서 액체 상태인 온도 범위, 0 내지 약 15℃, 적절하게는 약 5-10℃에서 유지된다. 통상적으로, 알킬 클로로포르메이트를 첨가하는 동안에 온도가 15℃를 넘지 않도록 하는 것이 바람직하다. 반응 혼합물 (즉, 레티노산을 포함하는 혼합물)의 온도가 현저하게 증가하지 않도록, 반응 혼합물의 벌크 온도는 10℃ 보다 높게 상승하지 않도록, 일정 기간 동안 알킬 클로로포르메이트를 레티노산에 첨가한다. 전형적으로, 알킬 클로로포르메이트는 약 5-40분 기간내에, 바람직하게는 약 10-25분 기간내에 첨가한다. 그런 후, 시스테산 알킬 에스테르 용액을 투입하며, 이때 반응 혼합물은 주변 온도로 조정된다. 반응이 완료될 때까지, 통상적으로 1-5시간 동안, N-(13-cis-레티노일)-시스테산 알킬 에스테르 및/또는 N-(all-trans-레티노일)-시스테산 알킬 에스테르가 형성될 때까지, 반응 혼합물을 교반한다.
반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 적절하게는 워크-업하며, 통상적으로 추출 및 세척 단계를 포함한다. 워크-업은 하기와 같이 수행될 수 있다:
반응 혼합물을 진공 하에 증류시킨다. 그 후, 전술한 임의의 알코올일 수 있는 알코올, 예를 들어 메탄올을 증류 후 1회 이상 첨가한다. 적절하게는, 알코올을 2번 첨가하고, 2차 시기에는 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE)일 수 있는 에테르와 조합된 형태로 첨가한다.
반응 혼합물을 이후 단순 염 용액으로 추출함으로써 적절하게 워크-업한다. 다수의 여러가지 타입의 염이 사용될 수 있으며, 그 중 한가지가 소듐 클로라이드 (NaCl)이다. 반응 혼합물을, 추출하기 전에 산으로 산성화한다. 산이 기본적으로 산화 화합물을 함유하지 않은 한, 임의의 산이 산성화에 사용될 수 있다. 적절하게는, 아세트산을 사용한다. 수상을 수집하고, 에테르 및/또는 알코올로 추가로 헹군다. 통상적으로, 수상을 에테르 및/또는 알코올로, 여러번, 예를 들어 2-5번, 전형적으로 2-3번 헹군다. 에테르는 기본적으로 물과 혼합되지 않는 임의의 지방족 에테르, 예를 들어 MTBE일 수 있다. 적절한 알코올은 1-6개의 탄소 원자를 가진 지방족 알코올, 예를 들어, 메탄올 및 에탄올이다. 수상을 다시 수집하고, 유기상은 버린다.
전형적으로, 추가적인 단계에서, 수상을 에스테르로 추출한 후 염 용액, 예를 들어 NaCl 용액으로 여러번 헹군다. 에스테르는 기본적으로 물과 혼합되지 않는 임의의 지방족 에스테르, 예를 들어 에틸 아세테이트일 수 있다.
워크-업 완료 후, 생성물, 즉 N-(13-cis-레티노일)-시스테산 알킬 에스테르 및/또는 N-(all-trans-레티노일)-시스테산 알킬 에스테르를, 적절하게는 크로마토그래피 공정을 이용해 추가로 정제한다.
더 바람직하게는, 본원에 기술된 워크-업 공정 후 분취용 크로마토그래피 분리 공정에 의해 생성물 (N-(13-cis-레티노일)-시스테산 알킬 에스테르 및/또는 N-(all-trans-레티노일)-시스테산 알킬 에스테르)를 추가로 정제 및/또는 농축한다. 생성물은 하나 이상의 크로마토그래피 공정/단계를 이용해 정제/농축할 수 있다. 이온 교환 크로마토그래피, 크기 배제 크로마토그래피 및 유동상 흡착 크로마토그래피 (expanded bed adsorption chromatography)와 같은 여러가지 크로마토그래피 분리 기법들이 이용될 수 있다. 통상적으로, 이온 교환 크로마토그래피가 사용된다. 크로마토그래피 공정은 정상 (straight phase) 또는 역상 (reverse phase)으로 진행될 수 있다. 생성물이 용해된 형태로 공급된다는 것을 감안하면, 액체 크로마토그래피가 바람직하다. 흔히 플래시 컬럼 크로마토그래피로 지칭되는, 상승된 압력에서의 액체 크로마토그래피 역시 고려될 수 있다. 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)가 생성물의 정제 및/또는 농축에 선택될 수 있다. 고려될 수 있는 보다 편리한 크로마토그래피 공정은 역상 HPLC이지만, 정상 HPLC도 성공적으로 이용될 수 있다. 전형적으로, 조산물, 즉, 워크-업 후, 전형적으로 추출 및 후속적인 세척 후 생성물을 먼저 크로마토그래피로 정제한 다음 크로마토그래피로 농축한다. 크로마토그래피 정제 및 농축은 하나의 크로마토그래피 단계 (하나의 동일한 컬럼에서)로 동시에 수행될 수 있지만, 대개 정제 및 농축은 동일한 또는 서로 다른 컬럼에서 별개의 단계로 수행된다. 역상 크로마토그래피에 적합한 임의의 이동상이, 생성물이 충분히 정제 및/또는 농축되는 한, 사용될 수 있다. 적합한 이동상은 물과 혼합가능하거나 또는 적어도 물에 용해성인 유기 액체일 수 있으며, 그 예로는 다양한 알코올, 전형적으로 1가 알코올, 예를 들어 1-6개의 탄소 원자를 포함하는 1가 알코올이 있다. 적절하게는, 유기 액체는 물일 수 있는 다른 액상과 함께 사용된다. 역상 크로마토그래피가 사용되는 경우, 정지상은 소수성이다. 본 발명에서, 정지상은 실리카 기재의 상일 수 있다. 적절하게는, 정지상은 탄화수소 변형된 실리카, 보다 구체적으로 알킬 변형된 실리카이다. 역상 크로마토그래피에 적합한 정지상의 예로는, 알킬 모이어티가 6-22개의 탄소 원자, 적절하게는 8-20개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 변형된 실리카 뿐만 아니라 방향족 모이어티, 예를 들어, 페닐을 포함하는 탄화수소에 의해 변형된 실리카 및 시아노 변형된 실리카 등이 있다. 전술한 바와 같이, 어떤 상태 및 임의 순도의 생성물은 가능한 빛에 노출되지 않아야 한다. 따라서 모든 형태의 직광을 피해야 한다. 즉, 생성물은 이상적으로는 크로마토그래피 공정시 빛에 노출되지 않아야 한다.
또 다른 구현예에서, 정제된 생성물, 즉, 크로마토그래피 정제 및/또는 농축을 거친 생성물을, 부가적인 공정 단계로 추가로 수행한다. 이러한 추가적인 단계들은 전형적으로 복수의 농축/증발/건조 단계들을 포함한다. 생성물을, 농축/증발 전에, 알코올, 적절하게는 1가 알코올 또는 수종의 알코올의 혼합물일 수 있는, 적절한 용매에 용해한다. 끓는점이 낮은 알코올이 증발 에너지가 적게 사용되므로, 바람직하다. 통상적으로, 알코올, 적절하게는 1가 알코올의 끓는점은 약 150℃ 미만, 예를 들어, 약 100℃ 미만이다. 알코올의 예로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올 및 이들의 임의 이성질체 등이 있다. 크로마토그래피 공정으로 수득되는 생성물을 포함하는 액체를 먼저 증발시키고, 잔류물 (즉, 생성물)을 건조하는 것이 바람직하다. 이러한 일차 증발과 건조 후, 잔류물을 이 단락에 제시된 임의의 용매에 용해한 다음 증발 및 건조시킨다. 용해 및 증발/건조는 여러번 반복될 수 있다. 마지막으로, 생성물 (N-(13-cis-레티노일)-시스테산 알킬 에스테르 및/또는 N-(all-trans-레티노일)-시스테산 알킬 에스테르)을 포함하는 건조된 잔류물을 고도로 정제된 용매에 용해하고, 이때 용매는 또한 본 단락에 기술된 알코올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올 및 이들의 이성질체 중 어느 하나일 수 있다.
실시예
실시예 1
시스테산 메틸 에스테르 약 0.8 - 1.2 kg을 메탄올 및 트리에틸아민 (TEA)에 용해한다. 13-cis-레티노산 약 0.8 - 1.5 kg을 별개의 반응조에 테트라하이드로푸란 (THF) 및 TEA와 함께 투입하고, 반응조 자켓 (reactor jacket)을 5℃로 설정한다. 또한, 이소부틸 클로로포르메이트와 테트라하이드로푸란 (THF)을 용기에서 혼합하고, 이를 5-10℃의 온도에서 반응조에 투입한다. 그런 후, 자켓 온도가 실온으로 조정된 반응조에 시스테산 메틸 에스테르 용액을 첨가한다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 증류한다. 잔류물에 메탄올을 첨가한 다음 다시 증류한다. 수득한 잔류물에 메탄올을 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE)와 함께 첨가한다. 이 용액에 아세트산을 첨가하고, 혼합물은 염화나트륨 용액으로 2번 추출한다. 수상을 모아 MTBE (각 세척시 7L)로 3번 헹군다. 수상을 용기에 모은다. 수상에 중탄산나트륨을 첨가하고 브린 및 에틸 아세테이트를 첨가한 다음 혼합물을 교반함으로써, 조합한 수상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 마지막 단계에서, 유기상을 염화나트륨 용액과 메탄올을 포함하는 용액으로 여러번 헹군다. 수상을 버린다.
추가적인 단계로, 추출 및 세척 후, 조산물로 지칭되는 생성물을 분취용 크로마토그래피 공정, 본원에서는 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 이용해 추가로 정제 및 농축한다.
증발 및 건조 후, 정제된 생성물을 메탄올에 용해하여 N-(13-cis-레티노일)-시스테산 메틸 에스테르 용액을 제조한다.
실시예
2. N-(all-trans-5,6-
에폭시레티노일
)-L-
시스테산
메틸
에스테르
소듐염
.
5,6-에폭시-all-trans-레티노산 (150 mg, 0.47 mmol)을 무수 THF 3 mL에 용해한 다음 트리에틸아민 0.07 mL을 첨가한다. 수득한 혼합물을 약 -10℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트 0.07 mL을 교반 하에 첨가한다. 다른 플라스크에서, L-시스테산 메틸 에스테르 0.12 g을 메탄올 2 mL에 트리메틸아민 0.14 mL의 존재 하에 용해한다. 수득한 용액을 5,6-에폭시레티노산의 혼합 무수물이 함유된 교반한 혼합물에 첨가한다. 수득한 용액을 실온에서 3시간 교반한 다음 통상적인 방식으로 워크-업을 수행한다. 수득한 조산물을 RP-18 실리카에서 용리제로서 MeOH-물 혼합물을 사용해 정제하여, 생성물 175 mg을 수득한다. 정제 후, 5,6-에폭시-에폭시레티노일)-L-시스테산 메틸 에스테르 소듐염을 오일로서 수득하고, 이를 메탄올에 용해하여 냉동고에 아르곤 하에 보관한다.
정제된 생성물의 NMR 및 고 해상 질량 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다.
실시예
3. N-(9-cis-
레티노일
)-L-
시스테산
메틸
에스테르
소듐염
.
9-cis-레티노산 (50 mg, 0.17 mmol)을 무수 THF 0.5 mL에 용해한 다음 트리에틸아민 0.035 mL을 첨가한다. 수득한 혼합물을 약 -10℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트 0.033 mL을 교반 하에 첨가한다. 다른 플라스크에서, L-시스테산 메틸 에스테르 0.09 g을 메탄올 2 mL에 트리메틸아민 0.14 mL의 존재 하에 용해한다. 수득한 용액을 9-cis-레티노산의 혼합 무수물이 함유된 교반한 혼합물에 첨가한다. 수득한 용액을 실온에서 3시간 교반한 다음 통상적인 방식으로 워크-업을 수행한다. 수득한 조산물을 RP-18 실리카에서 용리제로서 MeOH-물 혼합물을 사용해 정제하여, 생성물 60 mg을 노란색 오일로서 수득한다. 정제 후, N-(9-cis-레티노일)-L-시스테산 메틸 에스테르 소듐염을 메탄올에 용해하여 냉동고에 아르곤 하에 보관한다.
정제된 생성물의 NMR 및 고 해상 질량 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다.
실시예
4. N-(13-cis-5,8-
에폭시레티노일
)-L-
시스테산
메틸
에스테르
소듐염
.
13-cis-5,8-에폭시-레티노산 (150 mg, 0.47 mmol)을 무수 THF 2.5 mL에 용해한 다음 트리에틸아민 0.07 mL을 첨가한다. 수득한 혼합물을 약 -10℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트 0.07 mL을 교반 하에 첨가한다. 다른 플라스크에서, L-시스테산 메틸 에스테르 0.12 g을 메탄올 2 mL에 트리메틸아민 0.14 mL의 존재 하에 용해한다. 수득한 용액을 13-cis-5,8-에폭시레티노산의 혼합 무수물이 함유된 교반한 혼합물에 첨가한다. 수득한 용액을 실온에서 3시간 교반한 다음 통상적인 방식으로 워크-업을 수행한다. 수득한 조산물을 RP-18 실리카에서 용리제로서 MeOH-물 혼합물을 사용해 정제하여, 생성물 170 mg을 무색 오일로서 수득한다. 정제 후, N-(5,8-에폭시- 에폭시레티노일)-L-시스테산 메틸 에스테르 소듐염을 메탄올에 용해하여 냉동고에 아르곤 하에 보관한다.
정제된 생성물의 NMR 및 고 해상 질량 스펙트럼은 예상된 구조와 일치하였다.
Claims (28)
- N-레티노일아미노알칸 설폰산의 유도체의 제조 방법으로서,
레티노산; 클로로포르메이트; 시스테산 및 이의 알킬 에스테르, 시스테인설핀산 및 이의 알킬 에스테르, 호모시스테산 및 이의 알킬 에스테르, 호모시스테인설핀산 및 이의 알킬 에스테르, 타우린 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노알칸설폰산; 유기 용매; 및 염기를 제공하는 단계,
상기 성분들을 산화 화합물의 실질적인 부재 하에 혼합하여, 적어도 액상을 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계를 포함하며,
상기 액상이 하나의 상이고, 상기 N-레티노일아미노알칸 설폰산의 유도체가 상기 액상 중에 생성되는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 N-레티노일아미노알칸 설폰산의 유도체가 N-(13-cis-레티노일)-시스테산 알킬 에스테르 및 N-(all-trans-레티노일)-시스테산 알킬 에스테르로부터 선택되고,
상기 레티노산이 13-cis-레티노산 및 all-trans-레티노산으로부터 선택되고,
상기 아미노알칸 설폰산이 시스테산 알킬 에스테르로부터 선택되는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 N-레티노일아미노알칸 설폰산의 유도체가 N-(13-cis-레티노일)-시스테산 알킬 에스테르의 소듐염 및 N-(all-trans-레티노일)-시스테산 알킬 에스테르의 소듐염으로부터 선택되고,
상기 레티노산이 13-cis-레티노산 및 all-trans-레티노산으로부터 선택되고,
상기 아미노알칸 설폰산이 시스테산 알킬 에스테르로부터 선택되는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 N-레티노일아미노알칸 설폰산의 유도체가 N-(13-cis-레티노일)-시스테산 알킬 에스테르로부터 선택되고,
상기 레티노산이 13-cis-레티노산으로부터 선택되고,
상기 아미노알칸 설폰산이 시스테산 알킬 에스테르로부터 선택되는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 N-레티노일아미노알칸 설폰산의 유도체가 N-(13-cis-레티노일)-시스테산 알킬 에스테르의 소듐염으로부터 선택되고,
상기 레티노산이 13-cis-레티노산으로부터 선택되고,
상기 아미노알칸 설폰산이 시스테산 알킬 에스테르로부터 선택되는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 N-레티노일아미노알칸 설폰산의 유도체가 N-(all-trans-레티노일)-시스테산 알킬 에스테르로부터 선택되고,
상기 레티노산이 all-trans-레티노산으로부터 선택되고,
상기 아미노알칸 설폰산이 시스테산 알킬 에스테르로부터 선택되는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 N-레티노일아미노알칸 설폰산의 유도체가 N-(all-trans-레티노일)-시스테산 알킬 에스테르의 소듐염으로부터 선택되고,
상기 레티노산이 all-trans-레티노산으로부터 선택되고,
상기 아미노알칸 설폰산이 시스테산 알킬 에스테르로부터 선택되는, 방법. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 유기 용매가 적어도 알코올을 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 유기 용매가 비-양성자성 용매 (aprotic solvent)와 적어도 알코올을 포함하는, 방법. - 제8항 또는 제9항에 있어서,
상기 알코올이 1-10개의 탄소 원자를 포함하는, 방법. - 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 비-양성자성 용매가 에테르, 에스테르, 아미드, 니트릴 및 설폭사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법. - 제11항에 있어서,
상기 비-양성자성 용매가 에테르로부터 선택되는, 방법. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 염기가 아민인, 방법. - 제13항에 있어서,
상기 아민이 각각 독립적으로 1-4개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 기를 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 염기가 트리에틸아민인, 방법. - N-레티노일아미노알칸 설폰산의 유도체의 제조 방법으로서,
a) 시스테산 및 이의 알킬 에스테르, 시스테인설핀산 및 이의 알킬 에스테르, 호모시스테산 및 이의 알킬 에스테르, 호모시스테인설핀산 및 이의 알킬 에스테르, 타우린 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노알칸 설폰산, 알코올 및 제1 염기를 포함하는 액체,
b) 레티노산, 및
c) 비-양성자성 용매,
d) 제2 염기, 및
e) 클로로포르메이트를 제공하는 단계,
상기 a), b), c), d) 및 e)의 성분들을 임의 순서로 반응 용기에 첨가하여, 단일 상인 액상을 적어도 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계,
상기 반응 혼합물을 혼합하는 단계를 포함하며,
상기 N-레티노일아미노알칸 설폰산의 유도체가 산화 화합물이 실질적으로 없는 조건 하에 상기 액체 중에 생성되는, 방법 - 제16항에 있어서,
상기 N-레티노일아미노알칸 설폰산의 유도체가 N-(13-cis-레티노일)-시스테산 알킬 에스테르 및 N-(all-trans-레티노일)-시스테산 알킬 에스테르로부터 선택되고,
상기 레티노산이 13-cis-레티노산 또는 all-trans-레티노산으로부터 선택되고,
상기 아미노알칸설폰산이 시스테산 알킬 에스테르로부터 선택되는, 방법. - 제8항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 알코올이 1-4개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 알코올인, 방법. - 제8항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 알코올이 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법. - 제9항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 비-양성자성 용매가 테트라하이드로푸란인, 방법. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 클로로포르메이트가 2-6개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 기를 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 클로로포르메이트가 이소-부틸 클로로포르메이트인, 방법. - 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 염기와 상기 제2 염기가 아민인, 방법. - 제23항에 있어서,
상기 아민이 트리알킬아민, 적절하게는 트리에틸아민인, 방법. - 제16항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단일 상이 상 분리가 없는 하나의 상인, 방법. - 제16항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 N-레티노일아미노알칸 설폰산의 유도체가 분취용 크로마토그래피 (preparative chromatography)를 이용해 정제되는, 방법. - 제6항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 N-레티노일아미노알칸 설폰산의 유도체의 알킬 기 및 상기 아미노알칸 설폰산의 알킬 기가 1-3개의 탄소 원자를 포함하는, 방법. - 제27항에 있어서,
상기 알킬 기가 메틸인, 방법.
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