ES2881882T3 - Método para producir ácido N-retinoilaminoalcanosulfónico - Google Patents

Método para producir ácido N-retinoilaminoalcanosulfónico Download PDF

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Abstract

Un método para producir derivados de ácido N-retinoilaminoalcanosulfónico, comprendiendo el método proporcionar i) una solución que comprende un ácido aminoalcanosulfónico seleccionado del grupo que consiste en ácido cisteico y su éster de alquilo, ácido cisteinsulfínico y su éster de alquilo, ácido homocisteico y su éster de alquilo, ácido homocisteinsulfínico y sus ésteres de alquilo, taurina y sus derivados según la fórmula A, un alcohol seleccionado de alcoholes alifáticos que comprenden de 1 a 4 átomos de carbono y una base seleccionada de trialquilaminas, Fórmula A **(Ver fórmula)** en donde n es 0, 1 o 2 y R5 es hidrógeno o metilo, ii) una solución que comprende un ácido retinoico, un cloroformiato, un disolvente aprótico y una base, añadir las soluciones de la etapa i) y la etapa ii) en cualquier orden a un recipiente de reacción formando así una mezcla de reacción que comprende una fase líquida que es una fase, mezclar dicha mezcla de reacción, en donde el ácido retinoico, el ácido aminoalcanosulfónico y el cloroformiato son todos solubles y están presentes en dicha fase líquida y los derivados del ácido N-retinoilaminoalcanosulfónico se forman en dicha fase líquida en condiciones caracterizadas por estar sustancialmente libres de compuestos oxidantes.

Description

DESCRIPCIÓN
Método para producir ácido N-retinoilaminoalcanosulfónico
Campo técnico
La presente invención se refiere en general a un método para producir derivados de ácido N-retinoilaminoalcanosulfónico.
Antecedentes de la técnica
El documento US 7030158 da a conocer el éster metílico del ácido N-(todo-trans-retinoil)-L-cisteico y el éster metílico del ácido N-(13-cis-retinoil)-L-cisteico. Estos compuestos se producen disolviendo ácido todo-trans- o 13-cis-retinoico y trietilamina en tetrahidrofurano anhidro, y luego añadiendo acetonitrilo y cloroformiato de butilo. Después de algún tiempo, la mezcla obtenida se añade a una disolución de un derivado de ácido L-cisteico, bicarbonato de sodio, metanol, tetrahidrofurano y agua. Por tanto, la formación de éster metílico del ácido N-(13-cis-retinoil)-L-cisteico y/o éster metílico del ácido W-^todo-trans-retinoil)-L-cisteico no se lleva a cabo en una sola fase. Los documentos EP 1534672 y US 20030050343 dan a conocer sistemas de reacción similares a los del documento US 7030158.
Un objeto de la presente invención es disminuir adicionalmente la complejidad y simplificar adicionalmente el procedimiento para formar el éster de alquilo del ácido N-(13-cis-retinoil)-cisteico y el éster de alquilo del ácido N-(todo-trans-retinoil)-cisteico.
Un objeto adicional de la presente invención es aumentar adicionalmente el rendimiento. Además, la presente invención reduce significativamente el tiempo de reacción en función del rendimiento, alternativamente, proporciona un aumento del rendimiento en tiempos de reacción comparables.
Compendio de la invención
Se da a conocer un método para producir derivados de ácido N-retinoilaminoalcanosulfónico, comprendiendo el método mezclar en ausencia sustancial de compuestos oxidantes ácido retinoico, cloroformiato y un ácido aminoalcanosulfónico, un disolvente orgánico y una base formando así una mezcla de reacción que comprende al menos una fase líquida, donde la fase líquida es una fase y en dicha fase líquida se forman los derivados del ácido N-retinoilaminoalcanosulfónico.
También se da a conocer un método para producir éster de alquilo del ácido N-(13-cis-retinoil)-cisteico, éster de alquilo del ácido N-(todo-trans-retinoil)-cisteico o mezclas de los mismos que comprenden hacer reaccionar ácido 13-cisretinoico, ácido todo-trans-retinoico o mezclas de los mismos en una mezcla de reacción que comprende al menos una fase líquida de una fase en donde siendo un producto el éster de alquilo del ácido N-(13-cis-retinoil)-cisteico, el éster de alquilo del ácido N-(todo-trans-retinoil)-cisteico o mezclas de los mismos se forma en dicha fase líquida, realizándose la reacción en ausencia esencial de compuestos oxidantes.
Específicamente, se da a conocer un método para producir derivados de ácido N-retinoilaminoalcanosulfónico, comprendiendo el método proporcionar ácido retinoico, cloroformiato, ácido aminoalcanosulfónico seleccionado del grupo que consiste en ácido cisteico y su éster de alquilo, ácido cisteinsulfínico y su éster de alquilo, ácido homocisteico y su éster de alquilo, ácido homocisteinsulfínico y sus ésteres de alquilo, taurina y sus derivados según la fórmula 8, a continuación, y un disolvente orgánico, y una base, mezclando dichos componentes en ausencia sustancial de compuestos oxidantes formando así una mezcla de reacción que comprende al menos un fase líquida, donde la fase líquida es una fase y los derivados del ácido N-retinoilaminoalcanosulfónico se forman en dicha fase líquida.
Se da a conocer además un método para producir derivados de ácido N-retinoilaminoalcanosulfónico, comprendiendo el método proporcionar a) un líquido que comprende un compuesto seleccionado de ácido aminoalcanosulfónico seleccionado del grupo que consiste en ácido cisteico y su éster de alquilo, ácido cisteinsulfínico y su éster de alquilo, ácido homocisteico y su éster de alquilo, ácido homocisteinsulfónico y sus ésteres de alquilo, taurina y sus derivados, un alcohol y una primera base, b) ácido retinoico, c) un disolvente aprótico, d) una segunda base, y e) un cloroformiato, añadiendo los componentes a), b), c ), d) y e) en cualquier orden a un recipiente de reacción formando así una mezcla de reacción que comprende al menos una fase líquida, mezclando dicha mezcla de reacción, en donde se forma un derivado de ácido N-retinoilaminoalcanosulfónico en dicha solución en condiciones caracterizadas por ser sustancialmente libre de compuestos oxidantes.
La invención se refiere a un método para un método para producir derivados del ácido N-retinoilaminoalcanosulfónico, comprendiendo el método proporcionar i)
i) una solución que comprende un ácido aminoalcanosulfónico seleccionado del grupo que consiste en ácido cisteico y su éster de alquilo, ácido cisteinsulfínico y su éster de alquilo, ácido homocisteico y su éster de alquilo, ácido homocisteinsulfínico y sus ésteres de alquilo, taurina y sus derivados según la fórmula 8, a continuación, un alcohol seleccionado de alcoholes alifáticos que comprenden de 1 a 4 átomos de carbono y una base seleccionada de trialquilaminas,
ii) una solución que comprende un ácido retinoico, un cloroformiato, un disolvente aprótico y una base, añadiendo las soluciones de la etapa i) y la etapa ii) en cualquier orden a un recipiente de reacción formando así una mezcla de reacción que comprende una fase líquida que es una fase, mezclar dicha mezcla de reacción, en donde el ácido retinoico, el ácido aminoalcanosulfónico y el cloroformiato son todos solubles y están presentes en dicha fase líquida y los derivados de ácido N-retinoilaminoalcanosulfónico se forman en dicha fase líquida en condiciones caracterizadas por estar sustancialmente libres de compuestos oxidantes. Según realizaciones, la invención se refiere a un método para producir éster de alquilo del ácido N-(13-cis-retinoil)-cisteico o éster de alquilo del ácido N-(todo-trans-retinoil)-cisteico, en donde el grupo alquilo comprende desde 1 hasta 4 átomos de carbono, adecuadamente desde 1 hasta 3 átomos de carbono, preferiblemente desde 1 hasta 2 átomos de carbono, tal como metilo y etilo. Según aún otra realización, la invención se refiere a un método para producir éster de metilo del ácido N-(13-cis-retinoil)-cisteico y/o éster de metilo del ácido N-(todo-trans-retinoil)-cisteico. Por consiguiente, el grupo alquilo del éster de alquilo del ácido cisteico comprende desde 1 hasta 4 átomos de carbono, adecuadamente desde 1 hasta 3 átomos de carbono, preferiblemente desde 1 hasta 2 átomos de carbono, tal como metilo y etilo. Según aún otra realización, la invención se refiere a un método para producir las sales de sodio del éster de alquilo del ácido N-(13-cis-retinoil)-cisteico y/o éster de alquilo del ácido W-(todo-trans-retinoil)-cisteico o mezclas de los mismos, en donde el grupo alquilo comprende desde 1 hasta 4 átomos de carbono, adecuadamente desde 1 hasta 3 átomos de carbono, preferiblemente desde 1 hasta 2 átomos de carbono, tal como metilo y etilo.
Invención
La presente invención se refiere a un método para producir derivados de ácido N-retinoilaminoalcanosulfónico. Los derivados pueden seleccionarse de compuestos de fórmula 1:
Fórmula 1
Figure imgf000003_0001
donde n es 0 - 2,
Z es 2 o 3,
A es un enlace o un átomo de oxígeno,
X e Y son H o -OH o juntos = O,
un doble enlace entre el átomo de carbono 3 y 4 con la condición de que X e Y sean H,
la configuración de los dobles enlaces entre los átomos de carbono 9 y 10, 11 y 12, y 13 y 14- puede ser E- o Z-, R1 y R2 son H, alquilos inferiores que comprenden de 1-4 átomos de carbono, o -COOH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o COOR3 donde R3 es un grupo alquilo que comprende desde 1 hasta 4 átomos de carbono, M es un catión farmacéuticamente aceptable.
Son derivados específicamente preferidos de ácido N-retinoilaminoalcanosulfónico la sal sódica del éster de alquilo del ácido N-(13-cis-retinoil)-cisteico y sal sódica del éster de alquilo del ácido W-(todo-trans-retinoil)-cisteico indicada por la fórmula 2:
Fórmula 2:
Figure imgf000003_0002
donde R3 es un hidrocarburo que comprende desde 1 hasta 3 átomos de carbono.
Uno de los reactivos usados en el método de la presente invención es ácido retinoico. Los ácidos retinoicos adecuados pueden seleccionarse de las fórmulas 3-6 siguientes y se indican en la tabla 1 -4.
Fórmula 3:
Figure imgf000004_0001
Tabla 1:
Figure imgf000004_0003
Fórmula 4 (ácidos 5,6-epoxiretinoicos):
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0004
Fórmula 5 (ácidos 5,8-epoxiretinoicos): Tabla 3:
Figure imgf000005_0003
Fórmula 6 (ácidos 4-hidroxi y 4-oxoretinoico):
Figure imgf000005_0001
Tabla 4:
Figure imgf000005_0004
Un reactivo adicional en el método según la invención son los ácidos aminoalcanosulfónicos. Los ácidos aminoalcanosulfónicos se seleccionan del grupo que comprende ácido cisteico, éster de alquilo del ácido cisteico, ácido cisteinsulfínico y su éster de alquilo, ácido homocisteico y su éster de alquilo, y taurina y sus derivados. Los ácidos aminoalcanosulfónicos adecuados son evidentes a partir de las fórmulas 7-8 siguientes y de las tablas 5-7.
Fórmula 7 (ácidos sulfónicos):
Figure imgf000005_0002
Tabla 5:
Figure imgf000005_0005
Figure imgf000006_0003
Fórmula 8 (derivados de la taurina):
Figure imgf000006_0001
Fórmula 9 (ácidos sulfínicos):
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0004
Además de los reactivos, ácido retinoico y ácido aminoalcanosulfónico, en la solución también está presente cloroformiato. Normalmente, el cloroformiato comprende un grupo alifático que comprende desde 2 hasta 6 átomos de carbono, siendo dicho grupo preferiblemente isobutilo.
La reacción se realiza en una mezcla de reacción que comprende al menos un disolvente orgánico y una base. La mezcla de reacción puede comprender uno o varios disolventes orgánicos diferentes tales como disolventes próticos y apróticos. Los alcoholes son una clase preferida de disolventes orgánicos. Según una realización, el disolvente orgánico comprende al menos un alcohol. Según aún una realización adicional, el disolvente orgánico comprende un disolvente aprótico y al menos un alcohol. Normalmente, los alcoholes son adecuadamente alcoholes monohidroxilados que comprenden desde 1 hasta 10 átomos de carbono, adecuadamente desde 1 hasta 4 átomos de carbono. Los alcoholes ejemplificados incluyen metanol, etanol, propanol y butanol. Los disolventes apróticos adecuados se seleccionan de éteres, ésteres, amidas, nitrilos, sulfóxidos y mezclas de los mismos. Los éteres son disolventes apróticos específicamente preferidos. Los ejemplos de éteres adecuados incluyen éteres cíclicos que comprenden de 5 a 8 átomos de carbono, tales como tetrahidrofurano.
Además de un disolvente orgánico, la solución de reacción también comprende una base. La base puede ser una o una mezcla de diferentes bases. Normalmente, se utiliza un tipo de base. Las aminas son bases adecuadas y preferiblemente comprenden grupos alifáticos que comprenden independientemente desde 1 hasta 4 átomos de carbono. La trietilamina (TEA) es una base preferida.
El/los disolvente(s) orgánico(s), el/los disolvente(s) aprótico(s) y la(s) base(s) se eligen y combinan de manera que la mezcla de reacción comprenda una fase líquida, siendo dicha fase líquida una fase. Los términos "siendo la fase líquida una fase" o "una fase líquida" tienen el significado de que al menos una fase líquida de la mezcla de reacción consisten en una sola fase líquida. La principal reacción química entre el ácido retinoico, el ácido aminoalcanosulfónico y el cloroformiato se lleva a cabo en la al menos una fase líquida, consistiendo dicha al menos una fase líquida en una fase líquida. Por consiguiente, todos los reactivos esenciales (y adecuadamente también el producto principal [ácido N-retinoilaminalcanosulfónico]) son todos esencialmente solubles en la al menos una fase líquida de la mezcla de reacción y los reactivos esenciales (ácido retinoico, cloroformo y ácido aminoalcanosulfónico) pueden interactuar entre sí sin cruzar un límite de fase líquido-líquido. La mezcla de reacción puede comprender varias fases líquidas y fases sólidas siempre que los reactivos estén todos presentes en una fase líquida y que la reacción química principal se lleve a cabo dentro de la misma fase líquida, siendo dicha fase líquida una fase. Según una realización preferida, la mezcla de reacción comprende esencialmente una fase líquida, no teniendo dicha fase líquida límites de fase líquidolíquido. La mezcla de reacción puede comprender cantidades menores de una fase sólida.
Según una realización adicional, el ácido aminoalcanosulfónico se disuelve en un alcohol y se añade una base proporcionando una primera solución. Además, el ácido retinoico y el cloroformiato se disuelven en un disolvente aprótico y se añade una base proporcionando una segunda solución que comprende el producto de reacción de cloroformiato y ácido retinoico. En una etapa adicional, la primera y la segunda solución se mezclan proporcionando una mezcla de reacción que comprende una fase líquida sin límites de fase líquido-líquido, donde se forma el derivado del ácido N-retinoilaminoalcanosulfónico en dicha fase líquida.
A continuación se muestran realizaciones más específicas dentro del alcance de la invención sin limitar la invención.
El éster de alquilo del ácido cisteico, tal como el éster metílico de ácido cisteico, se disuelve en un alcohol y una amina. Los alcoholes adecuados pueden ser cualquier alcohol capaz de disolver el éster de alquilo de ácido cisteico, tales como alcoholes alifáticos ejemplificados mediante alcoholes alifáticos que comprenden desde 1 hasta 8 átomos de carbono, normalmente desde 1 hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol y hexanol. Se prefieren el etanol y el metanol. Las aminas adecuadas incluyen aminas alifáticas. Las aminas comprenden normalmente los hidrocarburos alifáticos que comprenden independientemente desde 1 hasta 6 átomos de carbono, adecuadamente desde 1 hasta 4 átomos de carbono. De manera adecuada, la amina comprende tres hidrocarburos alifáticos que tienen el mismo número de átomos de carbono, adecuadamente desde 1 hasta 3 átomos de carbono, tales como metilo, etilo y propilo. La trietilamina (TEA) es una amina preferida. El alcohol, la amina y el éster de alquilo de ácido cisteico se mezclan adecuadamente en un recipiente por separado.
Se carga ácido 13-cis-retinoico o ácido todo-trans-retinoico, o ambos, en un reactor donde puede controlarse adecuadamente la temperatura y se disuelve en un disolvente orgánico y una amina. Son disolventes orgánicos útiles específicamente éteres que incluyen éteres cíclicos y éteres no cíclicos que comprenden desde 4 hasta 10 átomos de carbono. Los éteres no cíclicos adecuados comprenden grupos alquilo o arilo o ambos, preferiblemente dos grupos alquilo. Los grupos alquilo pueden comprender independientemente de 1 a 5 átomos de carbono. Son ejemplos de éteres no cíclicos adecuados dimetiléter, dietiléter, dipropiléter, y éteres mixtos tales como metiletiléter y metilfeniléter. Los éteres cíclicos aplicables son los que comprenden desde 4 hasta 10 átomos de carbono. De manera adecuada, todos los átomos de carbono de parte de la estructura del anillo. El tetrahidrofurano (THF) es un éter cíclico que puede utilizarse. Las aminas adecuadas son las que se utilizan para disolver el éster de alquilo del ácido cisteico.
Se prefiere que la reacción se lleve a cabo en un entorno que esté sustancialmente libre de compuestos oxidantes. De manera adecuada, el reactor se vacía y se llena con un gas esencialmente libre de compuestos oxidantes. Puede usarse cualquier gas para llenar el reactor siempre que el gas esté esencialmente libre de compuestos oxidantes. Los gases adecuados incluyen gases inertes que no participan fácilmente en las reacciones, tal como el nitrógeno.
Además, también es aconsejable llevar a cabo la reacción principal y todas las etapas de tratamiento final (que incluye el tratamiento final, las etapas adicionales de purificación tales como etapas cromatográficas y etapas posteriores de evaporación/secado) evitando la luz directa.
Además, el cloroformiato de alquilo se mezcla con un disolvente orgánico que puede ser el mismo líquido que el especificado anteriormente y se carga en el reactor. Mientras se añade el cloroformiato de alquilo al reactor, es beneficioso que la temperatura se mantenga por debajo de la temperatura ambiente, adecuadamente de desde 20 hasta 252C. De manera adecuada, la temperatura se mantiene en el intervalo de desde una temperatura donde el agua es líquida a presión atmosférica, desde 0 hasta aproximadamente 15°C, de manera adecuada desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10°C. Generalmente, es aconsejable que la temperatura no supere los 15°C mientras se añade el cloroformiato de alquilo. Se añade cloroformiato de alquilo al ácido retinoico durante un período de tiempo tal que la temperatura de la mezcla de reacción (es decir, la mezcla que comprende el ácido retinoico) no aumenta significativamente, de manera que la temperatura global de la mezcla de reacción no aumenta más de 10°C. Normalmente, el cloroformiato de alquilo se añade dentro de un marco de tiempo de desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 40 minutos, preferiblemente entre aproximadamente 10 y aproximadamente 25 minutos. Posteriormente, se carga la solución de éster de alquilo de ácido cisteico mientras se ajusta la mezcla del reactor a temperatura ambiental. La mezcla de reacción se agita hasta que finaliza la reacción, normalmente de desde 1 hasta 5 horas y se forma éster de alquilo del ácido N-(13-cis-retinoil)-cisteico y/o éster de alquilo de ácido W-('fodo-frans-retinoil)-cisteico.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se procesa con un tratamiento final adecuadamente, lo que normalmente incluye las etapas de extracción y lavado. El tratamiento final puede ejecutarse de la siguiente manera:
La mezcla de reacción se separa por destilación a vacío. A continuación, un alcohol, que puede ser cualquiera de los alcoholes dados a conocer anteriormente, por ejemplo metanol, se carga al menos una vez después de la destilación. De manera adecuada, se carga alcohol dos veces, la segunda vez en combinación con un éter que puede ser metil terc-butil éter (MTBE).
A continuación, la mezcla de reacción se procesa con un tratamiento final adecuadamente mediante extracciones con una solución salina conveniente. Pueden usarse muchos tipos diferentes de sales, una de las cuales es el cloruro de sodio (NaCl). Antes de la extracción, la mezcla de reacción se acidifica con un ácido. Puede usarse cualquier ácido para la acidificación siempre que el ácido esté esencialmente libre de compuestos oxidantes. De manera adecuada, se usa ácido acético. Las fases acuosas se recogen y se lavan adicionalmente con éter y/o alcohol. Normalmente, la fase acuosa se lava varias veces con éter y/o alcohol, por ejemplo, de 2 a 5 veces, normalmente de 2 a 3 veces. Los éteres pueden ser cualquier éter alifático que sea esencialmente inmiscible en agua, tal como MTBE. Son alcoholes adecuados alcoholes alifáticos con de 1 a 6 átomos de carbono tales como metanol y etanol. Se recogen de nuevo las fases acuosas y se descartan las fases orgánicas.
Normalmente, en etapas adicionales, la fase acuosa se extrae en un éster y luego se lava varias veces con una solución salina, por ejemplo una solución de NaCl. Los ésteres pueden ser cualquier éster alifático que sea esencialmente inmiscible en agua, tal como acetato de etilo.
Una vez completado el tratamiento final, el producto, es decir, éster de alquilo del ácido N-(13-cis-retinoil)-cisteico y/o éster de alquilo del ácido W-(fodo-frans-retinoil)-cisteico, se purifica adicionalmente de manera adecuada utilizando procesos cromatográficos.
Se prefiere además purificar y/o concentrar adicionalmente el producto (éster de alquilo del ácido N-(13-cis-retinoil)-cisteico y/o éster de alquilo del ácido W-(fodo-frans-retinoil)-cisteico) mediante procesos de separación cromatográfica preparativa después de los procedimientos de tratamiento final descritos en el presente documento. El producto puede purificarse/concentrarse usando uno o más procesos/etapas cromatográficas. Pueden aplicarse varias técnicas de separación cromatográfica diferentes, tales como la cromatografía de intercambio iónico, la cromatografía de exclusión por tamaños y la cromatografía de adsorción en lecho expandido. Por lo general, se aplica la cromatografía de intercambio iónico. Los procesos cromatográficos pueden ejecutarse en fase directa o en fase inversa. Teniendo en cuenta que el producto se proporciona en forma disuelta, se prefiere la cromatografía líquida. También puede contemplarse la cromatografía líquida a presiones elevadas, a veces denominada cromatografía en columna ultrarrápida. Puede elegirse la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) para purificar y/o concentrar el producto. Un procedimiento cromatográfico conveniente adicional que puede contemplarse es la HPLC de fase inversa, aunque también puede aplicarse con éxito HPLC de fase directa. Normalmente, el producto bruto, es decir, el producto después del tratamiento final, normalmente después de la extracción y los lavados subsiguientes, en primer lugar se purifica cromatográficamente y posteriormente se concentra cromatográficamente. La purificación y concentración cromatográficas pueden llevarse a cabo simultáneamente en una etapa cromatográfica (en una y la misma columna), sin embargo, a menudo la purificación y concentración se llevan a cabo en etapas distintas en la misma o en columnas diferentes. Puede usarse cualquier fase móvil adecuada para cromatografía de fase inversa siempre que el producto esté suficientemente purificado y/o concentrado. Una fase móvil adecuada puede ser un líquido orgánico que sea miscible en agua o al menos soluble en agua, ejemplificado por diversos alcoholes, normalmente alcoholes monohidroxilados, tales como alcoholes monohidroxilados que comprenden de desde 1 hasta 6 átomos de carbono. De manera adecuada, el líquido orgánico se usa junto con una fase líquida adicional que puede ser agua. Si se emplea la cromatografía de fase inversa, la fase estacionaria es hidrófoba. En la presente invención, la fase estacionaria puede ser una fase a base de sílice. De manera adecuada, la fase estacionaria es una sílice modificada con hidrocarburos, más específicamente sílice modificada con alquilo. Las fases estacionarias ejemplificadas adecuadas para cromatografía de fase inversa incluyen sílice modificada con alquilo donde el resto alquilo comprende de desde 6 hasta 22 átomos de carbono, adecuadamente desde 8 hasta 20 átomos de carbono, así como sílice modificada por hidrocarburos que comprenden restos aromáticos, por ejemplo fenilo, y sílice modificada con ciano. Tal como se dio a conocer anteriormente, el producto en cualquier estado y en cualquier grado de pureza debe exponerse a la luz lo menos posible. Por tanto, debe evitarse cualquier forma de luz directa. Por consiguiente, el producto idealmente no debe exponerse a la luz durante los procedimientos cromatográficos.
Según una realización adicional, el producto purificado, es decir, el producto que se ha sometido a purificación y/o concentración cromatográfica, se somete además a etapas de proceso adicionales. Estas etapas adicionales comprenden normalmente múltiples etapas de concentración/evaporación/secado. Antes de la concentración/evaporación, el producto se disuelve en un disolvente adecuado que puede ser un alcohol adecuadamente un alcohol monohidroxilado, o una mezcla de varios alcoholes. Se prefieren alcoholes con puntos de ebullición más bajos ya que debe utilizarse menos energía para la evaporación. Por lo general, el punto de ebullición del alcohol, adecuadamente alcohol monohidroxilado, es de menos de aproximadamente 1502C, tal como menos de aproximadamente 100°C. Los ejemplos de alcoholes incluyen metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol y cualquier isómero de los mismos. Es aconsejable en primer lugar evaporar el líquido que comprende el producto obtenido del procedimiento cromatográfico y secar el residuo (es decir, el producto). Después de esta evaporación y secado inicial, el residuo se disuelve en cualquiera de los disolventes presentados en este párrafo y luego se evapora y seca. La disolución y la evaporación/secado pueden repetirse varias veces. Por último, el residuo seco que comprende el producto (éster de alquilo del ácido N-(13-cis-retinoil)-cisteico y/o éster alquílico del ácido N-(todo-trans-retinoil)-cisteico) se disuelve en un disolvente altamente purificado que también puede ser cualquiera de los alcoholes dados a conocer en este mismo párrafo, por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol e isómeros de los mismos.
Ejemplos
Ejemplo 1
Se disuelven aprox. 0,8 - 1,2 kg de éster metílico de ácido cisteico en metanol y trietilamina (TEA). Se añaden aprox.
0,8 - 1,5 kg de ácido 13-cis-retinoico a un reactor por separado junto con tetrahidrofurano (THF) y TEA y la camisa del reactor se ajusta a 5°C. Además, se mezclan cloroformiato de isobutilo y tetrahidrofurano (THF) en un recipiente y se añaden al reactor a una temperatura de entre 5-10°C. La solución de éster metílico de ácido cisteico se carga luego en el reactor cuya temperatura de la camisa se ajusta a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla durante 3 horas, el disolvente se elimina por destilación aplicando vacío. Se añade metanol al residuo que luego se elimina por destilación. Se carga metanol junto con metil terc-butil éter (MTBE) al residuo obtenido. A la solución se le añade ácido acético y la mezcla se extrae dos veces con una solución de cloruro de sodio. Las fases acuosas se recogen y se lavan tres veces con MTBE (7 litros en cada lavado). Las fases acuosas se recogen en un recipiente. La fase acuosa combinada se extrae luego en acetato de etilo cargando bicarbonato de sodio y cargando salmuera y acetato de etilo a la fase acuosa y agitando dicha mezcla. En una etapa final, la fase orgánica se lava varias veces con una solución de cloruro de sodio que comprende la adición de solución de cloruro de sodio y metanol. Se descarta la fase acuosa.
En una etapa adicional, el producto después de la extracción y el lavado, denominado producto bruto, se purifica y concentra adicionalmente usando procedimientos cromatográficos preparatorios, en este caso: cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).
Después de la evaporación y secado, el producto purificado se disuelve en metanol para producir una solución de éster metílico del ácido N-(13-cis-retinoil)-cisteico.
Ejemplo 2. Sal sódica del éster metílico del ácido N-(todo-trans-5.6-epoxiretinoil)-L-cisteico.
Se disuelve ácido 5,6-epoxi-todo-trans-retinoico (150 mg, 0,47 mmol) en 3 ml de THF anhidro seguido de la adición de 0,07 ml de trietilamina. La mezcla obtenida se enfría hasta aprox. -10°C y se añaden 0,07 ml de cloroformiato de isobutilo con agitación. En un matraz por separado, se disuelven 0,12 g de éster metílico de ácido L-cisteico en 2 ml de metanol en presencia de 0,14 ml de trimetilamina. La solución obtenida se añade a la mezcla agitada que contiene anhídrido mixto del ácido 5,6-epoxiretinoico. La solución obtenida se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y luego se somete a tratamiento final de la manera habitual. El producto bruto obtenido se purifica sobre sílice RP-18 usando una mezcla de MeOH-agua como eluyente para proporcionar 175 mg del producto. Después de la purificación, la sal sódica del éster metílico del ácido 5,6-epoxi-epoxiretinoil)-L-cisteico, obtenida como un aceite, se disolvió en metanol y se almacenó bajo argón en un congelador.
El espectro de RMN y de masas de alta resolución del producto purificado se correspondieron con la estructura esperada.
Ejemplo 3. Sal sódica del éster metílico del ácido N-(9-cis-retinoil)-L-cisteico.
Se disuelve ácido 9-cis-retinoico (50 mg, 0,17 mmol) en 0,5 ml de THF anhidro seguido de la adición de 0,035 ml de trietilamina. La mezcla obtenida se enfría hasta aprox. -10°C y se añaden 0,033 ml de cloroformiato de isobutilo con agitación. En un matraz por separado, se disuelven 0,09 g de éster metílico de ácido L-cisteico en 2 ml de metanol en presencia de 0,14 ml de trimetilamina. La solución obtenida se añade a la mezcla agitada que contiene anhídrido mixto del ácido 9-cis-retinoico. La solución obtenida se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y luego se somete a tratamiento final de la manera habitual. El producto bruto obtenido se purifica sobre sílice RP-18 usando una mezcla de MeOH-agua como eluyente para proporcionar 60 mg del producto como un aceite amarillo. Después de la purificación, la sal sódica del éster metílico del ácido N-(9-cis-retinoil)-L-cisteico se disolvió en metanol y se almacenó bajo argón en un congelador.
El espectro de RMN y de masas de alta resolución del producto purificado se correspondieron con la estructura esperada.
Ejemplo 4. Sal sódica del éster metílico del ácido N-(13-cis-5.8-epoxiretinoil)-L-cisteico.
Se disuelve ácido 13-cis-5,8-epoxi-retinoico (150 mg. 0.47 mmol) en 2.5 ml de THF anhidro seguido de la adición de 0.07 ml de trietilamina. La mezcla obtenida se enfría hasta aprox. -10°C y se añaden 0.07 ml de cloroformiato de isobutilo con agitación. En un matraz por separado. se disuelven 0.12 g de éster metílico de ácido L-cisteico en 2 ml de metanol en presencia de 0.14 ml de trimetilamina. La solución obtenida se añade a la mezcla agitada que contiene anhídrido mixto del ácido 13-cis-5.8-epoxiretinoico. La solución obtenida se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y luego se somete a tratamiento final de la manera habitual. El producto bruto obtenido se purifica sobre sílice RP-18 usando una mezcla de MeOH-agua como eluyente para proporcionar 170 mg del producto como un aceite incoloro. Después de la purificación. la sal sódica del éster metílico del ácido N-(5.8-epoxi-epoxiretinoil)-L-cisteico se disolvió en metanol y se almacenó bajo argón en un congelador.
El espectro de RMN y de masas de alta resolución del producto purificado se correspondieron con la estructura esperada.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un método para producir derivados de ácido W-retinoilaminoalcanosulfónico, comprendiendo el método proporcionar
i) una solución que comprende un ácido aminoalcanosulfónico seleccionado del grupo que consiste en ácido cisteico y su éster de alquilo, ácido cisteinsulfínico y su éster de alquilo, ácido homocisteico y su éster de alquilo, ácido homocisteinsulfínico y sus ésteres de alquilo, taurina y sus derivados según la fórmula A, un alcohol seleccionado de alcoholes alifáticos que comprenden de 1 a 4 átomos de carbono y una base seleccionada de trialquilaminas,
Fórmula A
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en donde n es 0, 1 o 2 y R5 es hidrógeno o metilo,
ii) una solución que comprende un ácido retinoico, un cloroformiato, un disolvente aprótico y una base, añadir las soluciones de la etapa i) y la etapa ii) en cualquier orden a un recipiente de reacción formando así una mezcla de reacción que comprende una fase líquida que es una fase, mezclar dicha mezcla de reacción, en donde el ácido retinoico, el ácido aminoalcanosulfónico y el cloroformiato son todos solubles y están presentes en dicha fase líquida y los derivados del ácido W-retinoilaminoalcanosulfónico se forman en dicha fase líquida en condiciones caracterizadas por estar sustancialmente libres de compuestos oxidantes.
2. El método según la reivindicación 1, en donde los derivados del ácido W-retinoilaminoalcanosulfónico se seleccionan de éster de alquilo del ácido W-(13-c/s-retinoil)-cisteico y éster de alquilo del ácido W-(todo-trans-retinoil)-cisteico, el ácido retinoico se selecciona de ácido 13-c/s-ácido retinoico o ácido todo-trans-retinoico, y el ácido aminoalcanosulfónico se selecciona de éster de alquilo de ácido cisteico.
3. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el alcohol se selecciona del grupo que consiste en metanol o etanol o una mezcla de los mismos.
4. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el disolvente aprótico es tetrahidrofurano.
5. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el cloroformiato comprende un grupo alifático que comprende de desde 2 hasta 6 átomos de carbono.
6. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el cloroformiato es cloroformiato de isobutilo.
7. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, en donde la base es una amina.
8. El método según la reivindicación 7, en donde la amina es trialquilamina, adecuadamente trietilamina.
9. El método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la fase líquida es una fase sin separación de fases.
10. El método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los derivados de ácido W-retinoilaminoalcanosulfónico se purifican usando cromatografía preparativa.
11. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, en donde el grupo alquilo de los derivados de ácido W-retinoilaminoalcanosulfónico y el alquilo del ácido aminoalcanosulfónico comprende de desde 1 hasta 3 átomos de carbono.
12. El método según la reivindicación 11, en donde el grupo alquilo es metilo.
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