EA037846B1 - Способ получения алкилового эфира n-ретиноилцистеиновой кислоты - Google Patents

Способ получения алкилового эфира n-ретиноилцистеиновой кислоты Download PDF

Info

Publication number
EA037846B1
EA037846B1 EA201891259A EA201891259A EA037846B1 EA 037846 B1 EA037846 B1 EA 037846B1 EA 201891259 A EA201891259 A EA 201891259A EA 201891259 A EA201891259 A EA 201891259A EA 037846 B1 EA037846 B1 EA 037846B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
acid
alkyl ester
carbon atoms
liquid phase
chloroformate
Prior art date
Application number
EA201891259A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201891259A1 (ru
Inventor
Дзианис Баброу
Марина Будникава
Микаель Бьерклунд
Юлиан Алексов
Original Assignee
Оасмиа Фармасьютикал Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Оасмиа Фармасьютикал Аб filed Critical Оасмиа Фармасьютикал Аб
Publication of EA201891259A1 publication Critical patent/EA201891259A1/ru
Publication of EA037846B1 publication Critical patent/EA037846B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/04—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/22—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/20—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by carboxyl groups or halides, anhydrides, or (thio)esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/32—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/46—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by amide or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения производных N-ретиноиламиноалкансульфоновой кислоты формулы 1где способ включает использование ретиноевой кислоты, хлорформиата, аминоалкансульфоновой кислоты, выбранной из группы, включающей цистеиновую кислоту и ее алкиловый эфир, цистеинсульфиновую кислоту и ее алкиловый эфир, гомоцистеиновую кислоту и ее алкиловый эфир, гомоцистеинсульфиновую кислоту и ее алкиловые эфиры, таурин и его производные, и органический растворитель и основание, смешивание указанных компонентов в отсутствии окисляющих соединений с получением реакционной смеси, включающей жидкую фазу, где жидкая фаза является единственной фазой и производные N-ретиноиламиноалкансульфоновой кислоты образуются в указанной жидкой фазе.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение в целом относится к способу получения производных N-ретиноиламиноалкансульфоновой кислоты.
Уровень техники
В US 7030158 раскрыт метиловый эфир N-(полностью-транс-ретиноил)-L-цистеиновой кислоты и метиловый эфир N-(13-цис-ретиноил)-L-цистеиновой кислоты. Эти соединения получают путем растворения полностью-транс- или 13-цис-ретиноевой кислоты и триэтиламина в безводном тетрагидрофуране с последующим добавлением ацетонитрила и бутилхлорформиата. Через некоторое время полученную смесь добавляют к раствору производного L-цистеиновой кислоты, бикарбоната натрия, метанола, тетрагидрофурана и воды. Следовательно, образование метилового эфира N-(13-цис-ретиноил)-L-цистеиновой кислоты и/или метилового эфира N-(полностью-транс-ретиноил)-L-цистеиновой кислоты не происходит в одной фазе.
Объектом настоящего изобретения является дополнительное упрощение сложности и дополнительное упрощение способа получения алкилового эфира N-(13-цис-ретиноил)-L-цистеиновой кислоты и алкилового эфира N-(полностью-транс-ретиноил)-цистеиновой кислоты.
Другим объектом настоящего изобретения является дополнительное повышение выхода. Кроме того, настоящее изобретение позволяет значительно уменьшить продолжительность реакции, как функции выхода, альтернативно, обеспечивает повышенный выход сравнимой продолжительности реакции.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения производных N-ретиноиламиноалкансульфоновой кислоты, где способ включает смешивание в отсутствии окисляющих соединений ретиноевой кислоты, хлорформиата и аминоалкансульфоновой кислоты, органического растворителя и основания, представляющего собой триалкиламин, с получением реакционной смеси, включающей жидкую фазу, где жидкая фаза является единственной фазой и производные N-ретиноиламиноалкансульфоновой кислоты образуются в указанной жидкой фазе.
Настоящее изобретение дополнительно включает способ получения алкилового эфира N-(13-цисретиноил)-Ь-цистеиновой кислоты, алкилового эфира N-(полностью-транс-ретиноил)цистеиновой кислоты или их смеси, включающий реакцию 13-цис-ретиноевой кислоты, полностью-транс-ретиноевой кислоты или их смеси в реакционной смеси, включающей однофазную жидкую фазу, где продуктом является алкиловый эфир N-(13-цис-ретиноил)-цистеиновой кислоты, алкиловый эфир N-(полностью-трансретиноил)-цистеиновой кислоты или их смеси, который образуется в указанной жидкой фазе, реакцию проводят в отсутствии окисляющих соединений.
Точнее, настоящее изобретение относится к способу получения производных N-ретиноиламиноалкансульфоновой кислоты, способ включает использование ретиноевой кислоты, хлорформиата, аминоалкансульфоновой кислоты, выбранной из группы, включающей цистеиновую кислоту и ее алкиловый эфир, цистеинсульфиновую кислоту и ее алкиловый эфир, гомоцистеиновую кислоту и ее алкиловый эфир, гомоцистеинсульфиновую кислоту и ее алкиловые эфиры, таурин и его производные, и органический растворитель и основание, представляющее собой триалкиламин, смешивание указанных компонентов в отсутствии окисляющих соединений, с получением реакционной смеси, включающей жидкую фазу, где жидкая фаза является единственной фазой и производные N-ретиноиламиноалкансульфоновой кислоты образуются в указанной жидкой фазе.
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения производных N-ретиноиламиноалкансульфоновой кислоты, способ включает использование a) жидкости, включающей соединение, выбранное из группы, включающей аминоалкансульфоновую кислоту, выбранную из группы, включающей цистеиновую кислоту и ее алкиловый эфир, цистеинсульфиновую кислоту и ее алкиловый эфир, гомоцистеиновую кислоту и ее алкиловый эфир, гомоцистеинсульфиновую кислоту и ее алкиловые эфиры, таурин и его производные, спирт и первое основание, представляющее собой триалкиламин, b) ретиноевой кислоты, c) апротонного растворителя, d) второго основания, представляющего собой триалкиламин, и e) хлорформиата, добавление компонентов a), b), c), d) и e) в реакционный сосуд в любом порядке, тем самым получение реакционной смеси, включающей жидкую фазу, смешивание указанной реакционной смеси, где производное N-ретиноиламиноалкансульфоновой кислоты образуются в указанном растворе в условиях, характеризующихся отсутствием окисляющих соединений.
В вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к способу получения алкилового эфира N-(13-цис-ретиноил)цистеиновой кислоты или алкилового эфира N-(полностью-транс-ретиноил) цистеиновой кислоты, где алкильная группа включает от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода, например, метил и этил. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения метилового эфира N(13-цис-ретиноил)-цистеиновой кислоты и/или метилового эфира N-(полностью-транс-ретиноил)цистеиновой кислоты. Соответственно, алкильная группа алкилового эфира цистеиновой кислоты включает от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода, например, метил и этил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения натриевых солей алкилового эфира N-(13-цис-ретиноил)цистеиновой кислоты и/или
- 1 037846 или алкилового эфира N-(полностью-транс-ретиноил)цистеиновой кислоты или их смеси, где алкильная группа включает от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода, например, метил и этил.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения производных N-ретиноиламиноалкансульфоновой кислоты. Производные можно выбрать из числа соединений формулы 1:
(1), в которой n равно 0-2,
Z равно 2 или 3,
A означает связь или атом кислорода,
X и Y означают H или -OH или вместе означают =О, имеется двойная связь между атомами углерода 3 и 4 при условии, что X и Y означают H, конфигурация двойных связей между атомами углерода 9 и 10, 11 и 12, и 13 и 14 может быть E- или Z-,
R1 и R2 означают H, алкилы, включающие от 1-4 атомов углерода, или -COOH или его фармацевтически приемлемая соль, или COOR3, где R3 означает алкильную группу, включающую от 1 до 4 атомов углерода,
M означает фармацевтически приемлемый катион.
Особенно предпочтительными производными N-ретиноиламиноалкансульфоновой кислоты являются натриевая соль алкилового эфира N-(13-цис-ретиноил)цистеиновой кислоты и натриевая соль алкилового эфира N-(полностью-транс-ретиноил)цистеиновой кислоты, описывающаяся формулой 2:
CK.OR3
I I 0 Y
Н I
SO3Na(2), в которой R3 означает углеводород, включающий от 1 до 3 атомов углерода.
Одним из реагентов, использующихся в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, является ретиноевая кислота. Подходящие ретиноевые кислоты можно выбрать из числа приведенных ниже формул 3-6 и указанных в табл. 1-4.
Формула 3
Таблица 1
Название Конфигурация двойной связи 3,4-Двойная связь
13 11 9 7
полноетью-транс- Ретиноевая кислота Е Е Е Е Отсутствует
13-цис-Ретиноевая кислота Z Е Е Е Отсутствует
11-цис-Ретиноевая кислота Е Z Е Е Отсутствует
9-цис-Ретиноевая кислота Е Е Z Е Отсутствует
13,11-ди-цис-Ретиноевая кислота Z Z Е Е Отсутствует
13,9-ди-цис-Ретиноевая кислота Z Z Е Е Отсутствует
полностью-транс-3,4- Дигидроретиноевая кислота Е Е Е Е Содержится
13-цис-3,4- Дигидроретиноевая кислота Z Е Е Е Содержится
- 2 037846
Формула 4 (5,6-эпоксиретиноевые кислоты)
Таблица 2
Название Конфигурация двойной связи
13 11 9 7
полностью-транс-5, 6- Эпоксиретиноевая кислота Е Е Е Е
13-цис-5,6-Эпоксиретиноевая кислота Z Е Е Е
Формула 5 (5,8-эпоксиретиноевые кислоты)
Таблица 3
Название Конфигурация двойной связи
13 11 9
полностью-транс-5, 8- Эпоксиретиноевая кислота Е Е Е
13-цис-5,8-Эпоксиретиноевая кислота Z Е Е
Формула 6 (4-гидрокси- и 4-оксоретиноевые кислоты)
X Y
Таблица 4
Название Заместители и конфигурация двойной связи
X Y 13 11 9 7
полностью-транс-4Гидроксиретиноевая кислота ОН Н Е Е Е Е
13-цис-4- Гидроксиретиноевая кислота ОН Н Z Е Е Е
полностью-транс-4- Оксоретиноевая кислота 0 Е Е Е Е
13-цис-4- Оксоретиноевая кислота 0 Z Е Е Е
Другим реагентом в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, являются аминоалкансульфоновые кислоты.
- 3 037846
Аминоалкансульфоновые кислоты выбраны из группы, включающей цистеиновую кислоту, алкиловый эфир цистеиновой кислоты, цистеинсульфиновую кислоту и ее алкиловый эфир, гомоцистеиновую кислоту и ее алкиловый эфир, и таурин и его производные. Подходящие аминоалкансульфоновые кислоты описаны ниже с помощью формул 7-8 и представлены в табл. 5-7.
Формула 7 (сульфоновые кислоты)
Таблица 5
Название Заместители
η R4 Конфигурация хирального атома углерода (отмечен звездочкой)
Цистеиновая кислота 1 Н R-, S- или рац-
Метиловый эфир цистеиновой кислоты 1 Me R-, S- или рац-
Этиловый эфир цистеиновой кислоты 1 Et R-, S- или рац-
Гомоцистеиновая кислота 2 Η R-, S- или рац-
Метиловый эфир гомоцистеиновой кислоты 2 Me R-, S- или рац-
Этиловый эфир гомоцистеиновой кислоты 2 Et R-, S- или рац-
Формула 8 (производные таурина)
Таблица 6
Название Заместители
η R5
Аминометансульфоновая кислота 0 Н
Таурин (2-аминоэтансульфоновая кислота) 1 Н
2-Амино-2-метил-1-пропансульфоновая кислота 1 Ме
З-Амино-1-пропансульфоновая кислота (гомотаурин) 2 Н
Формула 9 (сульфиновые кислоты)
Таблица 7
Название Заместители
η R6 Конфигурация хирального атома углерода (отмечен звездочкой)
Цистеинсульфиновая кислота 1 Н R-, S- или рац-
Метиловый эфир цистеинсульфиновой кислоты 1 Ме R-, S- или рац-
Этиловый эфир цистеинсульфиновой кислоты 1 Et R-, S- или рац-
Гомоцистеинсульфиновая кислота 2 Н R-, S- или рац-
Метиловый эфир гомоцистеинсульфиновой кислоты 2 Ме R-, S- или рац-
Этиловый эфир гомоцистеинсульфиновой кислоты 2 Et R-, S- или рац-
- 4 037846
В дополнение к реагентам в растворе также содержатся ретиноевая кислота и аминоалкансульфоновая кислота, хлорформиат. Обычно хлорформиат включает алифатическую группу, включающую от 2 до атомов углерода, указанной группой предпочтительно является изобутил.
Реакцию проводят в реакционной смеси, включающей по меньшей мере один органический растворитель и основание, представляющее собой триалкиламин. Реакционная смесь может включать один или несколько разных органических растворителей, таких как протонный и апротонный растворители. Спирты являются предпочтительным классом органических растворителей. В одном варианте осуществления органический растворитель включает по меньшей мере один спирт. В еще одном варианте осуществления органический растворитель включает апротонный растворитель и по меньшей мере один спирт. Обычно спиртами предпочтительно являются одноатомные спирты, включающие от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Примеры спиртов включают метанол, этанол, пропанол и бутанол. Подходящие апротонные растворители выбраны из группы, включающей простые эфиры, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды и их смеси. Простые эфиры являются особенно предпочтительными апротонными растворителями. Примеры подходящих простых эфиров включают циклические простые эфиры, включающие от 5 до 8 атомов углерода, такие как тетрагидрофуран.
В дополнение к органическому растворителю раствор реакционной смеси также включает основание. Основанием может быть одно или смесь разных оснований. Обычно используют один тип основания. Амины являются подходящими основаниями и предпочтительно включают алифатические группы, независимо, включающие от 1 до 4 атомов углерода. Триэтиламин (TEA) является предпочтительным основанием.
Органический растворитель (растворители), апротонный растворитель (растворители) и основание (основания) выбирают и объединяют так, чтобы реакционная смесь включала жидкую фазу, указанная жидкая фаза является одной фазой. Термины жидкая фаза является одной фазой, или одна жидкая фаза обладают таким значением, что по меньшей мере одна жидкая фаза реакционной смеси представляет собой точно одну жидкую фазу. Основную химическую реакцию между ретиноевой кислотой, аминоалкансульфоновой кислотой и хлорформиатом проводят по меньшей мере в одной жидкой фазе, указанная по меньшей мере одна жидкая фаза состоит из одной жидкой фазы. Соответственно, все основные реагенты (и предпочтительно также основной продукт [N-ретиноиламиноалкансульфоновая кислота]) в основном растворимы по меньшей мере в одной жидкой фазе реакционной смеси и основные реагенты (ретиноевая кислота, хлороформ и аминоалкансульфоновая кислота) могут взаимодействовать друг с другом без пересечения границы между жидкими фазами. Реакционная смесь может включать несколько жидких фаз и твердые фазы, если все реагенты содержатся в одной жидкой фазе, и основную химическую реакцию проводят в одной и той же жидкой фазе, указанная жидкая фаза является одной фазой. В предпочтительном варианте осуществления реакционная смесь включает в основном одну жидкую фазу, указанная жидкая фаза не содержит границ между жидкими фазами. Реакционная смесь может включать небольшие количества твердой фазы.
В другом варианте осуществления добавляют аминоалкансульфоновую кислоту, растворенную в спирте, и основание и получают первый раствор. Кроме того, ретиноевую кислоту и хлорформиат растворяют в апротонном растворителе и добавляют основание и получают второй раствор, включающий продукт реакции хлорформиата и ретиноевой кислоты. На следующей стадии первый и второй раствор смешивают и получают реакционную смесь, включающую жидкую фазу без границ между жидкими фазами, где производное N-ретиноиламиноалкансульфоновой кислоты образуется в указанной жидкой фазе.
Ниже описаны более предпочтительные варианты осуществления, входящие в объем настоящего изобретения без ограничения настоящего изобретения.
Алкиловый эфир цистеиновой кислоты, такой как метиловый эфир цистеиновой кислоты, растворяют в спирте и амине. Подходящими спиртами может быть любой спирт, способный растворять алкиловый эфир цистеиновой кислоты, такой как алифатические спирты, например, алифатические спирты, включающие от 1 до 8 атомов углерода, обычно от 1 до 6 атомов углерода, например, метанол, этанол, пропанол, бутанол, пентанол и гексанол. Этанол и метанол являются предпочтительными. Подходящие амины включают алифатические амины. Амины обычно включают алифатические углеводороды, включающие независимо от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Предпочтительно, если амин включает 3 алифатических углеводорода, содержащих одинаковое количество атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, такие как метил, этил и пропил. Триэтиламин (TEA) является предпочтительным амином. Спирт, амин и алкиловый эфир цистеиновой кислоты предпочтительно смешивают в отдельном контейнере.
13-цис-Ретиноевую кислоту или полностью-транс-ретиноевую кислоту, или их обе помещают в реактор, в котором предпочтительно можно регулировать температуру, и растворяют в органическом растворителе и амине. Подходящими органическими растворителями предпочтительно являются простые эфиры, включая циклические простые эфиры и нециклические простые эфиры, включающие от 4 до 10 атомов углерода. Подходящие нециклические простые эфиры включают алкильные или арильные группы или их обе, предпочтительно 2 алкильные группы. Алкильные группы могут независимо включать от
- 5 037846 до 5 атомов углерода. Примерами подходящих нециклических простых эфиров являются диметиловый эфир, диэтиловый эфир, дипропиловый эфир и смешанные простые эфиры, такие как метилэтиловый эфир и метилфениловый эфир. Подходящие циклические простые эфиры включают от 4 до 10 атомов углерода. Предпочтительно, если все атомы углерода являются частью кольцевой структуры. Тетрагидрофуран (THF) представляет собой циклический простой эфир, который можно использовать. Подходящими аминами являются те, которые используют для растворения алкилового эфира цистеиновой кислоты.
Предпочтительно, если реакцию проводят в среде, в которой в основном отсутствуют окисляющие соединения. Предпочтительно, если реактор откачивают и заполняют газом, в котором в основном не содержатся окисляющие соединения. Любой газ можно использовать для заполнения реактора, если газ в основном не содержит окисляющие соединения. Подходящие газы включают инертные газы, которые нелегко вступают в реакции, такие как азот.
Кроме того, также желательно проводит основную реакцию и все стадии обработки (которые включают стадии обработки, дополнительной очистки, такие как хроматографические стадии и последующие стадии выпаривания/сушки), не допуская воздействие прямого света.
Кроме того, алкилхлорформиат смешивают с органическим растворителем, которым может быть та же жидкость, которая указана выше, и помещают в реактор. При добавлении алкилхлорформиата в реактор благоприятно, если температуру поддерживают равной комнатной температуре, предпочтительно от 20 до 25°C. Предпочтительно, если температуру поддерживают в диапазоне от температуры, при которой вода является жидкой при атмосферном давлении, до равной от 0 примерно до 15°C, предпочтительно от примерно 5 до примерно 10°C. Обычно желательно, чтобы при добавлении алкилхлорформиата температура не превышала 15°C. Алкилхлорформиат добавляют к ретиноевой кислоте в течение периода времени, такого чтобы температура реакционной смеси (т. е. смеси, включающие ретиноевую кислоту) существенно не повышалась, так чтобы температура в объеме реакционной смеси не превышала 10°C. Обычно алкилхлорформиат добавляют в течение от примерно 5 до примерно 40 мин, предпочтительно от примерно 10 до примерно 25 мин. Затем вводят раствор алкилового эфира цистеиновой кислоты и температуру реакционной смеси доводят до температуры окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают до завершения реакции, обычно в течение от 1 до 5 ч, и образуется алкиловый эфир N-(13-цисретиноил)-цистеиновой кислоты и/или алкиловый эфир N-(полностью-транс-ретиноил)-цистеиновой кислоты.
После завершения реакции реакционную смесь предпочтительно обрабатывают, что обычно включает стадии экстракции и промывки. Обработку можно провести следующим образом.
Реакционную смесь перегоняют в вакууме. Затем спирт, которым может быть любой из спиртов, указанных выше, например, метанол, вводят по меньшей мере один раз после перегонки. Предпочтительно, если спирт вводят дважды, второй раз в комбинации с простым эфиром, которым может быть метил-трет-бутиловый эфир (MTBE).
Затем реакционную смесь предпочтительно обрабатывают путем экстракции обычным раствором соли. Можно использовать многие из разных типов солей, одним является хлорид натрия (NaCl). Перед экстракцией реакционную смесь подкисляют кислотой. Для подкисления можно использовать любую кислоту, если кислота в основном не содержит окисляющие соединения. Предпочтительно используют уксусную кислоту. Водные фазы собирают и дополнительно промывают простым эфиром и/или спиртом. Обычно водную фазу промывают простым эфиром и/или спиртом несколько раз, например, от 2 до 5 раз, обычно от 2 до 3 раз. Простые эфиры могут представлять собой любой алифатический простой эфир, который в основном не смешивается с водой, такой как MTBE. Подходящими спиртами являются алифатические спирты, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метанол и этанол. Водные фазы повторно собирают и органические фазы отбрасывают.
Обычно на следующих стадиях водную фазу экстрагируют сложным эфиром и затем несколько раз промывают раствором соли, например, раствором NaCl. Сложные эфиры могут представлять собой любой алифатический сложный эфир, который в основном не смешивается с водой, такой как этилацетат.
После завершения обработки продукт, т.е. алкиловый эфир N-(13-цис-ретиноил)-цистеиновой кислоты и/или алкиловый эфир N-(полностью-транс-ретиноил)-цистеиновой кислоты, предпочтительно дополнительно очищают с помощью хроматографических методик.
После процедур обработки, описанных в настоящем изобретении, также предпочтительно дополнительно очистить и/или концентрировать продукт (алкиловый эфир N-(13-цис-ретиноил)цистеиновой кислоты и/или алкиловый эфир N-(полностью-транс-ретиноил)цистеиновой кислоты) с помощью процедур препаративного хроматографического разделения. Продукт можно очистить/концентрировать с помощью одного или большего количества хроматографических процедур/стадий. Можно использовать несколько разных процедур хроматографического разделения, таких как ионообменная хроматография, эксклюзионная хроматография и адсорбционная хроматография на слое вспученного адсорбента. Обычно используют ионообменную хроматографию. Хроматографические процедуры можно проводить в нормальной фазе или обращенной фазе. Поскольку продукт находится в растворенной форме, жидкостная хроматография является предпочтительной. Жидкостная хроматография при повышенных давлени
- 6 037846 ях, иногда называющаяся колоночной флэш-хроматографией, также может рассматриваться. Высокоэффективная жидкостная хроматография (HPLC) может использоваться для очистки и/или концентрирования продукта. Другой обычной хроматографической процедурой, которую можно рассматривать, является HPLC с обращенной фазой, хотя с успехом можно использовать и HPLC с нормальной фазой. Обычно неочищенный продукт, т.е. продукт после обработки, обычно после экстракции и последующей промывки растворами, сначала хроматографически очищают и затем хроматографически концентрируют. Хроматографическая очистка и концентрирование можно провести одновременно в одну хроматографическую стадию (в одной и той же колонке), но часто очистку и концентрирование проводят на разных стадиях в одной или разных колонках. Можно использовать любую подвижную фазу, подходящую для хроматографии с обращенной фазой, если продукт достаточно очищается и/или концентрируется. Подходящей подвижной фазой может быть органическая жидкость, которая смешивается с водой или по меньшей мере растворима в воде, например, различные спирты, обычно одноатомные спирты, такие как одноатомные спирты, включающие от 1 до 6 атомов углерода. Предпочтительно, органическую жидкость используют вместе с другой жидкой фазой, которой может быть вода. Если используют хроматографию с обращенной фазой, то стационарная фаза является гидрофобной. В настоящем изобретении стационарной фазой может быть фаза на основе диоксида кремния. Предпочтительной стационарной фазой является модифицированный углеводородом диоксид кремния, более предпочтительно модифицированный алкилом диоксид кремния. Примеры стационарных фаз, подходящих для хроматографии с обращенной фазой, включают а модифицированный алкилом диоксид кремния, где алкильный фрагмент включает от 6 до 22 атомов углерода предпочтительно от 8 до 20 атомов углерода, а также диоксид кремния, модифицированный углеводородами, включающими ароматические фрагменты, например, фенил, и модифицированный цианогруппой диоксид кремния. Как указано выше, на продукт в любом состоянии и любой степени чистоты свет должен воздействовать в как можно меньшей степени. Поэтому следует избегать прямого света в любой форме. Соответственно, в идеальном случае во время хроматографических процедур продукт не должен подвергаться воздействию света.
В другом варианте осуществления очищенный продукт, т.е. продукт, который подвергли хроматографической очистке и/или концентрированию, направляют на дополнительные стадии способа. Эти дополнительные стадии обычно включают многократные стадии концентрирования/выпаривания/сушки. До концентрирования/выпаривания продукт растворяют в подходящем растворителе, которым может быть спирт предпочтительно одноатомный спирт, или смесь разных спиртов. Спирты с более низкими температурами кипения являются предпочтительными, поскольку для выпаривания требуется меньше энергии. Обычно температура кипения спирта, предпочтительно одноатомного спирта, ниже примерно 150°C, например, ниже примерно 100°C. Примеры спиртов включают метанол, этанол, пропанол, бутанол, пентанол и любые их изомеры. Желательно сначала выпарить жидкость, включающую продукт, полученный после хроматографической процедуры и сушки остатка (т.е. продукта). После этого начального выпаривания и сушки остаток растворяют в любом из растворителей, указанных в этом абзаце, и затем выпаривают и сушат. Растворение и выпаривание/сушку можно повторить несколько раз. В заключение высушенный остаток, включающий продукт (алкиловый эфир N-(13-цис-ретиноил)-цистеиновой кислоты и/или алкиловый эфир N-(полностью-транс-ретиноил)-цистеиновой кислоты) растворяют в высокоочищенном растворителе, которым также может быть любой из спиртов, указанных в этом абзаце, например, метанол, этанол, пропанол, бутанол, пентанол и их изомеры.
Примеры
Пример 1.
Примерно 0,8-1,2 кг метилового эфира цистеиновой кислоты растворяют в метаноле и триэтиламине (TEA). Примерно 0,8-1,5 кг 13-цис-ретиноевой кислоты добавляют в отдельный реактор вместе с тетрагидрофураном (THF) и TEA и температуру кожуха реактора устанавливают равной 5°C. Кроме того, изобутилхлорформиат и тетрагидрофуран (THF) смешивают в контейнере и добавляют в реактор при температуре 5-10°C. Затем раствор метилового эфира цистеиновой кислоты помещают в реактор температура кожуха которого доведена до комнатной температуры. После перемешивания смеси в течение 3 ч растворитель отгоняют путем подключения вакуума. К остатку добавляют метанол, который затем отгоняют. Метанол и метил-трет-бутиловый эфир (MTBE) добавляют к полученному остатку. К раствору добавляют уксусную кислоту и смесь дважды экстрагируют раствором хлорида натрия. Водные фазы собирают и трижды промывают с помощью MTBE (7 л для каждой промывки). Водные фазы собирают в контейнер. Затем объединенную водную фазу экстрагируют этилацетатом путем добавления бикарбоната натрия и добавления рассола и этилацетата в водную фазу и перемешивания указанной смеси. На последней стадии органическую фазу несколько раз промывают раствором хлорида натрия, что включает добавление раствора хлорида натрия и метанола. Водную фазу отбрасывают.
На следующей стадии продукт после экстракции и промывки, называющийся неочищенным продуктом, дополнительно очищают и концентрируют с помощью препаративных хроматографических процедур, в данном случае - высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC).
После выпаривания и сушки очищают продукт растворяют в метаноле и получают раствор метилового эфира N-(13-цис-ретиноил)цистеиновой кислоты.
- 7 037846
Пример 2. Натриевая соль метилового эфира N-(полностью-транс-5,6-эпоксиретиноил)-L-цистеиновой кислоты.
5,6-Эпокси-полностью-транс-ретиноевую кислоту (150 мг, 0,47 ммоль) растворяют в 3 мл безводного THF, затем добавляют 0,07 мл триэтиламина. Полученную смесь охлаждают примерно до -10°C и при перемешивании добавляют 0,07 мл изобутилхлорформиата. В отдельной колбе 0,12 г метилового эфира L-цистеиновой кислоты растворяют в 2 мл метанола в присутствии 0,14 мл триметиламина. Полученный раствор при перемешивании добавляют к смеси, содержащей смешанный ангидрид 5,6-эпоксиретиноевой кислоты. Полученный раствор перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и затем обрабатывают обычным образом. Полученный неочищенный продукт очищают на диоксиде кремния RP18 с использованием смеси MeOH-вода в качестве элюента и получают 175 мг продукта. После очистки натриевую соль метилового эфира 5,6-эпоксиретиноил-L-цистеиновой кислоты, полученную в виде масла, растворяют в метаноле и хранят в атмосфере аргона в морозильнике.
ЯМР и масс-спектр высокого разрешения очищенного продукта соответствует ожидаемой структуре.
Пример 3. Натриевая соль метилового эфира N-(9-цис-ретиноил)-L-цистеиновой кислоты.
9-цис-Ретиноевую кислоту (50 мг, 0,17 ммоль) растворяют в 0,5 мл безводного THF, затем добавляют 0,035 мл триэтиламина. Полученную смесь охлаждают примерно до -10°C и при перемешивании добавляют 0,033 мл изобутилхлорформиата. В отдельной колбе 0,09 г метилового эфира L-цистеиновой кислоты растворяют в 2 мл метанола в присутствии 0,14 мл триметиламина. Полученный раствор при перемешивании добавляют к смеси, содержащей смешанный ангидрид 9-цис-ретиноевой кислоты. Полученный раствор перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и затем обрабатывают обычным образом. Полученный неочищенный продукт очищают на диоксиде кремния RP-18 с использованием смеси MeOH-вода в качестве элюента и получают 60 мг продукта в виде желтого масла. После очистки Натриевую соль метилового эфира N-(9-цис-ретиноил)-L-цистеиновой кислоты растворяют в метаноле и хранят в атмосфере аргона в морозильнике.
ЯМР и масс-спектр высокого разрешения очищенного продукта соответствует ожидаемой структуре.
Пример 4. Натриевая соль метилового эфира N-(13-цис-5,8-эпоксиретиноил)-L-цистеиновой кислоты.
13-цис-5,8-Эпоксиретиноевую кислоту (150 мг, 0,47 ммоль) растворяют в 2,5 мл безводного THF, затем добавляют 0,07 мл триэтиламина. Полученную смесь охлаждают примерно до -10°C и при перемешивании добавляют 0,07 мл изобутилхлорформиата. В отдельной колбе 0,12 г метилового эфира Lцистеиновой кислоты растворяют в 2 мл метанола в присутствии 0,14 мл триметиламина. Полученный раствор при перемешивании добавляют к смеси, содержащей смешанный ангидрид 13-цис-5,8эпоксиретиноевой кислоты. Полученный раствор перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и затем обрабатывают обычным образом. Полученный неочищенный продукт очищают на диоксиде кремния RP-18 с использованием смеси MeOH-вода в качестве элюента и получают 170 мг продукта в виде бесцветного масла. После очистки натриевую соль метилового эфира N-(5,8-эпоксиэпоксиретиноил)-L-цистеиновой кислоты растворяют в метаноле и хранят в атмосфере аргона в морозильнике.
ЯМР и масс-спектр высокого разрешения очищенного продукта соответствует ожидаемой структуре.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения производных N-ретиноиламиноалкансульфоновой кислоты формулы 1:
    (1), в которой n равно 0-2,
    Z равно 2 или 3,
    A означает связь или атом кислорода,
    X и Y означают H или -OH или вместе означают =O, имеется двойная связь между атомами углерода 3 и 4 при условии, что X и Y означают H, конфигурация двойных связей между атомами углерода 9 и 10, 11 и 12, и 13 и 14 может быть E- или Z-,
    R1 и R2 независимо означают H, алкилы, включающие от 1-4 атомов углерода, или -COOH или его фармацевтически приемлемая соль, или COOR3, где R3 означает алкильную группу, включающую от 1 до 4 атомов углерода,
    M означает фармацевтически приемлемый катион, способ включает предоставление
    - 8 037846
    i) первого раствора, включающего аминоалкансульфоновую кислоту, выбранную из группы, состоящей из цистеиновой кислоты и ее алкилового эфира, цистеинсульфиновой кислоты и ее алкилового эфира, гомоцистеиновой кислоты и ее алкилового эфира, гомоцистеинсульфиновой кислоты и ее алкиловых эфиров, таурина и его производного формулы 8
    NH2 ’(8), в которой n равно 0-2,
    R5 независимо означает H или метил, спирт, выбранный из алифатических спиртов, включающих от 1 до 4 атомов углерода и первое основание, представляющее собой триалкиламин, ii) второго раствора, включающего ретиноевую кислоту, хлорформиат, апротонный растворитель и триалкиламин в качестве второго основания, добавление первого и второго растворов в реакционный сосуд в любом порядке, с получением реакционной смеси, включающей жидкую фазу, являющуюся единственной фазой, смешивание указанной реакционной смеси, где ретиноевая кислота, аминоалкансульфоновая кислота и хлорформиат все являются растворимыми и содержатся в указанной жидкой фазе с образованием производных Nретиноиламиноалкансульфоновой кислоты в указанной жидкой фазе при условиях, характеризующихся отсутствием окисляющих соединений.
  2. 2. Способ по п.1, в котором производные N-ретиноиламиноалкансульфоновой кислоты выбраны из алкилового эфира N-(13-цис-ретиноил)цистеиновой кислоты и алкилового эфира N-(полностью-трансретиноил)цистеиновой кислоты, ретиноевая кислота выбрана из 13-цис-ретиноевой кислоты или полностью-транс-ретиноевой кислоты, и аминоалкансульфоновая кислота выбрана из алкилового эфира цистеиновой кислоты.
  3. 3. Способ по любому из пп.1 или 2, в котором спирт выбран из группы, состоящей из метанола или этанола, или их смеси.
  4. 4. Способ по любому из пп.1-3, в котором апротонным растворителем является тетрагидрофуран.
  5. 5. Способ по любому из пп.1-4, в котором хлорформиат содержит алифатическую группу, включающую от 2 до 6 атомов углерода.
  6. 6. Способ по любому из пп.1-5, в котором хлорформиатом является изобутилхлорформиат.
  7. 7. Способ по п.1, в котором второе основание представляет собой триэтиламин.
  8. 8. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором жидкая фаза является единственной фазой без разделения фаз.
  9. 9. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором производные N-ретиноиламиноалкансульфоновой кислоты очищают с помощью препаративной хроматографии.
  10. 10. Способ по любому из пп.1-9, в котором алкильная группа производных N-ретиноиламиноалкансульфоновой кислоты и алкильная группа аминоалкансульфоновой кислоты включают от 1 до 3 атомов углерода.
  11. 11. Способ по п.10, в котором алкильной группой является метил.
EA201891259A 2015-12-09 2016-12-09 Способ получения алкилового эфира n-ретиноилцистеиновой кислоты EA037846B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE1551615 2015-12-09
PCT/SE2016/051238 WO2017099662A1 (en) 2015-12-09 2016-12-09 Method for producing n-retinoylcysteic acid alkyl ester

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201891259A1 EA201891259A1 (ru) 2019-01-31
EA037846B1 true EA037846B1 (ru) 2021-05-27

Family

ID=59013796

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891259A EA037846B1 (ru) 2015-12-09 2016-12-09 Способ получения алкилового эфира n-ретиноилцистеиновой кислоты

Country Status (21)

Country Link
US (2) US10138204B2 (ru)
EP (1) EP3386947B1 (ru)
JP (1) JP7009012B2 (ru)
KR (1) KR20180091851A (ru)
CN (2) CN116444463A (ru)
AU (1) AU2016365535B2 (ru)
BR (1) BR112018011414B1 (ru)
CA (1) CA3007624C (ru)
DK (1) DK3386947T3 (ru)
EA (1) EA037846B1 (ru)
ES (1) ES2881882T3 (ru)
HK (1) HK1258219A1 (ru)
LT (1) LT3386947T (ru)
MX (1) MX2018006894A (ru)
MY (1) MY184709A (ru)
NZ (1) NZ743639A (ru)
SG (1) SG11201804826TA (ru)
SI (1) SI3386947T1 (ru)
UA (1) UA124338C2 (ru)
WO (1) WO2017099662A1 (ru)
ZA (1) ZA201804250B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110218168B (zh) * 2018-03-02 2022-09-20 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 一种n-(全反式-视黄酰基)-l-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备方法
CN112239418B (zh) * 2019-07-18 2023-07-07 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 视黄醇类化合物及其钠盐的制备方法
US11072575B1 (en) * 2020-09-19 2021-07-27 Xi'an Taikomed Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Method of preparing a cinnamyl alcohol retinoic acid ester with antioxidant and antibacterial activities
US11401239B1 (en) 2020-10-13 2022-08-02 Fxi Inc. Limited Process for converting disulfides to conversion products and process for producing cysteic acid

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4459404A (en) * 1980-01-25 1984-07-10 Basf Aktiengesellschaft Amides of retinoic acids with 5-amino tetrazole
US20030050343A1 (en) * 2001-05-15 2003-03-13 Oleg Strelchenok Novel potentiating compounds
US20040048923A1 (en) * 2002-07-23 2004-03-11 Oleg Strelchenok Therapeutic compounds
US7321064B1 (en) * 2007-03-08 2008-01-22 Cedarburg Pharmaceuticals, Inc. Preparation of amides of retinoic acid via mixed anhydride and mixed carbonate intermediates
EP1534672B1 (en) * 2002-07-23 2013-05-01 Ardenia Investments Ltd. Retinol derivatives, their use in the treatment of cancer and for potentiating the efficacy of other cytotoxic agents

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4459404A (en) * 1980-01-25 1984-07-10 Basf Aktiengesellschaft Amides of retinoic acids with 5-amino tetrazole
US20030050343A1 (en) * 2001-05-15 2003-03-13 Oleg Strelchenok Novel potentiating compounds
US20040048923A1 (en) * 2002-07-23 2004-03-11 Oleg Strelchenok Therapeutic compounds
EP1534672B1 (en) * 2002-07-23 2013-05-01 Ardenia Investments Ltd. Retinol derivatives, their use in the treatment of cancer and for potentiating the efficacy of other cytotoxic agents
US7321064B1 (en) * 2007-03-08 2008-01-22 Cedarburg Pharmaceuticals, Inc. Preparation of amides of retinoic acid via mixed anhydride and mixed carbonate intermediates

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Arsenov D. V.; Babitskaya S. V.; Vashkevich I. I.; Dad'kov, I. D.; Kisel' M. A.; Kuz'mitskii B. B.; Strel'chenok O. A. "Modification of the antitumor effect of doxorubicin by phosphorylated retinoids conjugated to alpha-fetoprotein" In: Pharm Chem J, 2001, Dec, Vol. 35, No. 12, pp. 657-660; p. 660, left column, first paragraph *
Arsenov D. V.; Dad'kov I. G.; Kisel' M. A.; Kuz'mitskii B. B.; Strel'chenok O. A. "Synthesis of N-(all-trans-retinoyl)doxorubicin and study of the antitumor activity of its complex with blood serum proteins" In: Pharm Chem J, 2001, Apr., Vol. 35, No. 4, pp. 186-189; p. 188, section "Experimental chemical part" *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201804250B (en) 2019-04-24
BR112018011414B1 (pt) 2022-09-20
CN116444463A (zh) 2023-07-18
UA124338C2 (uk) 2021-09-01
JP2019504005A (ja) 2019-02-14
LT3386947T (lt) 2021-09-10
ES2881882T3 (es) 2021-11-30
US20190127322A1 (en) 2019-05-02
MY184709A (en) 2021-04-19
HK1258219A1 (zh) 2019-11-08
SG11201804826TA (en) 2018-07-30
BR112018011414A2 (pt) 2018-11-27
EP3386947A4 (en) 2019-05-15
NZ743639A (en) 2022-07-01
SI3386947T1 (sl) 2021-11-30
AU2016365535A1 (en) 2018-07-12
CN108473421A (zh) 2018-08-31
CA3007624C (en) 2024-04-09
KR20180091851A (ko) 2018-08-16
CA3007624A1 (en) 2017-06-15
DK3386947T3 (da) 2021-08-09
MX2018006894A (es) 2018-11-09
US10138204B2 (en) 2018-11-27
EP3386947B1 (en) 2021-05-19
WO2017099662A1 (en) 2017-06-15
US10322996B2 (en) 2019-06-18
JP7009012B2 (ja) 2022-01-25
AU2016365535B2 (en) 2020-07-23
US20180290973A1 (en) 2018-10-11
EP3386947A1 (en) 2018-10-17
EA201891259A1 (ru) 2019-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10322996B2 (en) Method for producing N-retinoylcysteic acid alkyl ester
CN104936961B (zh) (1s,4s,5s)-4-溴-6-氧杂二环[3.2.1]辛-7-酮的制备方法
CN107698469B (zh) 一种α-卤代-β-氨基酮的制备方法
WO2015106624A1 (zh) 2，4(1h，3h)-嘧啶二酮衍生物及其制备方法
CN103232369B (zh) 一种芴甲氧羰酰谷氨酸-5-叔丁酯的制备方法
JP2016088809A (ja) フルオロスルホニルイミド塩の製造方法
CN112047839B (zh) 一种1-碘-3-全氟烷基烯烃化合物及其制备方法
CN106366057B (zh) 一种索非布韦中间体的合成方法
JP2011157326A (ja) マキサカルシトール中間体およびその製造方法
CN111072605A (zh) 一种氟烷基取代的苯并呋喃衍生物或吲哚衍生物的制备方法
CN104530112A (zh) 依维莫司中间体及其乙基化杂质的制备方法
CN107151237B (zh) 一种3-砜基香豆素及其制备方法
CN112341417B (zh) 一种光/铜共催化合成多取代呋喃的方法
CN111072450B (zh) 一种烯丙醇类衍生物的合成方法
CN113999118A (zh) 含2-三氟甲基环戊烯酮的衍生物及其制备方法
CN110218168B (zh) 一种n-(全反式-视黄酰基)-l-半胱磺酸甲酯的钠盐的制备方法
BR112021016834A2 (pt) Método de produção de um éster de ácido dicarboxílico a,ss-insaturado representado pela fórmula geral
KR20090101234A (ko) 트리스（퍼플루오로알칸설포닐）메티드산염의 제조방법
KR20140088428A (ko) 고순도 탐술로신 또는 이의 염 제조방법
BR112020004217A2 (pt) processo para o preparo de citrato de ixazomibe
WO2023216317A1 (zh) 一种奈玛特韦中间体的合成方法
PT1527043E (pt) Processo para a produção de 2- ( dimetilamino ) metil)-1- ( 3-metoxifenil ) ciclo-hexanol
WO2022194022A1 (zh) 一种纳布啡癸二酸酯及其中间体的制备方法
US2883399A (en) Method of preparing l(+)-glutamine
CN114656383A (zh) 一步法制备磺酸一氟甲硫酯类化合物