PT1527043E - Processo para a produção de 2- ( dimetilamino ) metil)-1- ( 3-metoxifenil ) ciclo-hexanol - Google Patents

Processo para a produção de 2- ( dimetilamino ) metil)-1- ( 3-metoxifenil ) ciclo-hexanol Download PDF

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ΕΡ 1 527 043 /PT DESCRIÇÃO "Processo para a produção de 2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol"
Objecto do invento é um processo para a produção de 2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol com elevada selectividade estereoquímica da forma trans dos enantiómeros (1R,2R)~ e (IS,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol. 0 tramadol, que por razões históricas é designado por "isómero trans", e que compreende a forma trans dos enantiómeros (1R,2R)~ e (IS,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol, é analgesicamente activo, sendo por isso utilizado como analgésico. 0 2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol pode, como se sabe, ser sintetizado através da reacção de Grignard de 2-[(dimetilamino)metil]ciclo-hexanona e do reagente de Grignard de 3-bromoanisol. Nesta reacção se formam não apenas a forma cis como também a forma trans.
Ά forma trans, no texto que se segue designada por isómero trans, compreende os enantiómeros R, R e S,S com as duas fórmulas seguintes: 2
ΕΡ 1 527 043 /PT
j_sómero A forma cis, no texto que se segue designada por duas eis, compreende os enantiómeros S,R e f?, S com fórmulas seguintes:
N(CH9>2
Na síntese do tramadol por meio de uma reacção de Grignard pretende-se obter um rendimento tão elevado quanto possível do isómero trans, da “tramadol Grignard base". Neste âmbito já se conhece a influência de solventes e de aditivos salinos na selectividade diastereoquímica, na reacção de Grignard.
De acordo com a revelação de WO 99/61405 é descrito, na produção de 2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol, um deslocamento da relação isomérica trans:cis, de cerca de 80:20 para cerca de 90:10, através da utilização de aminas ou éteres. No entanto, o rendimento obtido é, em parte, apenas comparável com uma reacção sem aditivos, em parte até mesmo nitidamente pior.
Savelyev et al. (International Conference on Natural Products and Physiologically Active Substances, Novosibirsk, 30.11-6.12.1998, Póster) descrevem também um aumento da 3
ΕΡ 1 527 043 /PT selectividade diastereoquímica na produção de 2-[(dimetil-amino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol, devido à adição de dioxanos, pelo que no entanto se deteriora, ao todo, o rendimento dos isómeros cis e trans do 2-[(dimetil-amino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol.
Portanto, ficou por resolver o problema de disponibilizar um processo para a produção de 2-[(dimetil-amino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol com elevada selectividade estereoquimica para o isómero trans e em elevados rendimentos.
Este problema é resolvido de acordo com o invento através de um processo aperfeiçoado para a produção de 2- [(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol.
Objecto do invento é, por isso, um processo para a produção de 2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol através de uma reacção de Grignard de 2-[(dimetilamino) metil ] ciclo-hexanona com o reagente de Grignard de 3- bromoanisol, processamento da mistura reaccional e, eventualmente, purificação do respectivo ciclo-hexanol, processo esse caracterizado por se fazer reagir 2-[(dimetilamino)metil]ciclo-hexanona e o reagente de Grignard de 3-bromoanisol num solvente adequado, na presença de um sal inorgânico de litio e um a, ω-di-(C1-3)-alcoxi-(C1-C3)-alcano .
De preferência, o reagente de Grignard de 3-bromoanisol é colocado num solvente adequado, à solução é adicionado um sal inorgânico de litio e um composto dialcoxilico adequado, agitando-se se for necessário e, a seguir, a mistura é feita reagir com 2-[(dimetilamino)metil]ciclo-hexanona. A solução do reagente de Grignard de 3-bromoanisol é preparada de preferência através de reacção de 3-bromoanisol com magnésio num solvente adequado, de particular preferência imediatamente antes da reacção com a base de Mannich. 0 sal inorgânico de litio é aplicado de preferência em quantidades de 0,5-1 equivalentes em relação ao 3-bromo-anisol. Como sal inorgânico de litio utiliza-se de preferência um halogeneto de litio, de particular preferência 4
ΕΡ 1 527 043 /PT cloreto de lítio. 0 dialcoxialcano é adicionado de preferência em quantidades de 20-120% em volume em relação ao solvente anteriormente mencionado. Como dialcoxialcano utiliza-se de preferência 1,2-dimetoxietano. A reacção do magnésio com o 3-bromoanisol, dando o reagente de Grignard, é realizada de preferência a uma temperatura de 50-100°C.
Como solvente para o reagente de Grignard utiliza-se de preferência um solvente orgânico, de particular preferência tetra-hidrofurano. A adição do sal inorgânico de lítio, do dialcoxialcano e da 2-[(dimetilamino)metil]ciclo-hexanona à solução do reagente de Grignard de 3-bromoanisol, e a reacção, são realizadas de preferência a uma temperatura de 0-60°C, de particular preferência a uma temperatura de 15-35°C.
Para o processamento da mistura reaccional, a mistura reaccional é adicionada de preferência a uma solução aquosa refrigerada de cloreto de amónio e, a seguir à separação das fases, a fase orgânica é libertada do solvente.
Inesperadamente consegue-se através do procedimento de acordo com o invento, melhorar não apenas o rendimento de base de Grignard, como também a selectividade estereoquímica a favor do isómero trans procurado, isto é, obtendo um elevado rendimento de base de Grignard, aumentar nitidamente a relação isomérica trans:cis.
Para a purificação e, especialmente, separação do isómero trans do isómero cis, a mistura das bases de Grignard diastereoisoméricas obtida com o processo de acordo com o invento, pode ser transformada de maneira habitual através de reacção com ácido clorídrico no cloridrato, e o cloridrato de tramadol de preferência ser recristalizado a partir de dioxano/água. 5
ΕΡ 1 527 043 /PT É evidente que é possível obter de acordo com qualquer método de separação habitual, a partir da base de Grignard obtida de acordo com o invento, consistindo nos isómeros trans e cis, o isómero trans procurado. 0 tramadol-HCl obtido de acordo com o invento pode ser utilizado como substância activa analgésica.
Exemplos
Exemplo 1 A) Reacção de Grignard A reacção foi realizada numa caldeira de 90 1.
Colocou-se 1,46 kg (60 mol) de aparas de magnésio e tratou-se termicamente a 120°C. A seguir à adição de 18 1 de tetra-hidrofurano aqueceu-se a uma temperatura interna de 55°C, e para iniciar a reacção foram adicionados gota a gota 0,5 kg de 3-bromoanisol. Após o arranque da reacção de Grignard foram adicionados gota a gota outros 10,73 kg (ao todo: 11,23 kg; 60 mol) de 3-bromoanisol, agitando-se depois.
Depois disso, o produto reaccional foi arrefecido a 25°C, foram-lhe adicionados 1,91 kg (45 mol; 0,75 eq em relação ao 3-bromoanisol) de cloreto de lítio e 18 1 de dimetoxietano e agitou-se ainda durante 30 min. A seguir foram adicionados gota a gota 10,25 kg (66 mol) de 2-[(dimetilamino)metil]ciclo-hexanona no espaço de 2 h, mantendo-se a temperatura interna abaixo dos 30°C. Terminada a adição, agitou-se ainda. A mistura reaccional foi adicionada lentamente a uma solução refrigerada de cloreto de amónio que consistia em 7,80 kg de cloreto de amónio em 28,5 1 de água, e agitou-se ainda durante 0,5 h. A seguir à separação das fases, a fase aquosa foi extraída várias vezes com tetra-hidrofurano. As fases orgânicas foram reunidas e filtradas através de sulfato de magnésio. 6
ΕΡ 1 527 043 /PT A seguir, o solvente foi removido sob vácuo, obtendo-se um produto bruto de cor castanha avermelhada consistindo nos isómeros cis e trans do 2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxi-fenil)ciclo-hexanol.
Rendimento: 10,8 kg (68% do valor teórico, HPLC)
Relação isomérica trans/cis: 92%:8% B) Precipitação do cloridrato
Dissolveu-se em éter 1 kg do produto bruto obtido de acordo com A) consistindo nos isómeros cis e trans, e foi-lhe adicionado cloreto de hidrogénio anidro. O isómero trans do cloridrato formado de 2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxi-fenil)ciclo-hexanol foi separado praticamente por completo do isómero cis através de recristalização a partir de dioxano/água.
Rendimento: 76% do valor teórico.
Exemplo comparativo 1 A) Reacção de Grignard A reacção foi realizada numa caldeira de 90 1.
Foram colocadas 1,46 kg (60 mol) de aparas de magnésio e tratadas termicamente a 120°C. A seguir à adição de 18 1 de tetra-hidrofurano aqueceu-se a uma temperatura interna de 55°C e para iniciar a reacção foram adicionados gota a gota 0,5 kg de 3-bromoanisol. Após o arranque da reacção de Grignard foram adicionados gota a gota outros 10,73 kg (ao todo: 11,23 kg; 60 mol) de 3-bromoanisol, agitando-se depois.
Depois disso, o produto reaccional foi arrefecido a 25°C, foram-lhe adicionados 1,91 kg (45 mol; 0,75 eq em relação ao 3-bromoanisol) de cloreto de litio e 14,7 1 de tetra-hidrofurano e agitou-se ainda durante 30 min. 7
ΕΡ 1 527 043 /PT A seguir foram adicionados gota a gota 10,25 kg (66 mol) de 2-[(dimetilamino)metil]ciclo-hexanona no espaço de 2 h, mantendo-se a temperatura interna abaixo dos 30°C. Terminada a adição, agitou-se ainda. A mistura reaccional foi adicionada lentamente a uma solução refrigerada de cloreto de amónio que consistia em 7,80 kg de cloreto de amónio em 28,5 1 de água, e agitou-se ainda durante 0,5 h. A seguir à separação das fases, a fase aquosa foi extraída várias vezes com tetra-hidrofurano. As fases orgânicas foram reunidas e filtradas através de sulfato de magnésio. A seguir, o solvente foi removido sob vácuo, obtendo-se um produto bruto de cor castanha avermelhada consistindo nos isómeros cis e trans do 2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxi-fenil)ciclo-hexanol.
Rendimento: 10,8 kg (68% do valor teórico, HPLC)
Relação isomérica trans/cis: 83%:17%. B) Precipitação do cloridrato
Dissolveu-se em éter 1 kg do produto bruto obtido de acordo com A) consistindo nos isómeros cis e trans, e foi-lhe adicionado cloreto de hidrogénio anidro. O isómero trans do cloridrato formado de 2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxi-fenil)ciclo-hexanol foi separado do isómero cis através de recristalização a partir de dioxano/água.
Rendimento: 60% do valor teórico.
Exemplo 2 e Exemplos comparativos 2 e 3
Foram realizados outros ensaios de acordo com o Exemplo 1 e o Exemplo comparativo 1, respectivamente, com e sem cloreto de lítio ou, respectivamente, dimetoxietano, sendo indicadas as quantidades dos componentes reaccionais ou aditivos na Tabela 1, juntamente com uma sinopse para o Exemplo 1 e o Exemplo comparativo 1. 8
ΕΡ 1 527 043 /PT
Tabela 1 3-Br-anisol ou magnésio 2-[(Dimetil-amino)metil]-ciclo-hexanona THF DME LiCl Rendi mento Relação isomérica mol mol ml ml mol O, trans O, cis o. Exemplo 1 60 66 18000 18000 45 68 92 8 Exemplo comparativo 1 60 66 32700 0 45 68 83 17 Exemplo 2 0, 45 0, 50 135 60 0, 45 70 92 8 Exemplo comparativo 2 0, 45 0, 50 135 60 0 53 84 16 Exemplo comparativo 3 0, 45 0, 50 135 0 0, 45 70 87 13 THF = tetra-hidrofurano DME = 1,2-cLimetoxietano
Lisboa,

Claims (13)

  1. ΕΡ 1 527 043 /PT 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a produção de 2-[(dimetilamino)-metil]-1-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol através de uma reacção de Grignard de 2-[(dimetilamino)metil]ciclo-hexanona com o reagente de Grignard de 3-bromoanisol, processamento e eventualmente purificação da mistura reaccional, caracterizado por se fazer reagir 2-[(dimetilamino)metil]ciclo-hexanona e o reagente de Grignard de 3-bromoanisol num solvente adequado, na presença de um sal inorgânico de lítio e um a, ω-di-(C1-3) -alcoxi- (C1-C3) -alcano.
  2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se colocar o reagente de Grignard de 3-bromoanisol num solvente adequado, por se adicionar à solução um sal inorgânico de lítio e um a, ω-di-(C1-3)-alcoxi-(C1-C3)-alcano, por se adicionar à mistura 2-[(dimetilamino)-metil]ciclo-hexanona, deixando-a reagir com o reagente de Grignard.
  3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por a solução do reagente de Grignard de 3-bromoanisol ter sido preparada através de reacção de 3-bromoanisol e magnésio num solvente adequado, imediatamente antes da reacção de Grignard.
  4. 4. Processo de acordo com uma das reivindicações 1-3, caracterizado por o sal de lítio ser aplicado em quantidades de 0,5-1 equivalentes em relação ao 3-bromoanisol.
  5. 5. Processo de acordo com uma das reivindicações 1-4, caracterizado por se utilizar cloreto de lítio como sal de lítio.
  6. 6. Processo de acordo com uma das reivindicações 1-5, caracterizado por o a,ω-dialcoxialcano ser adicionado em quantidades de 20-120% em volume em relação ao solvente.
  7. 7. Processo de acordo com uma das reivindicações 1-6, caracterizado por se utilizar 1,2-dimetoxietano como dialcoxialcano. ΕΡ 1 527 043 /PT 2/2
  8. 8. Processo de acordo com uma das reivindicações 1-7, caracterizado por se utilizar tetra-hidrofurano como solvente.
  9. 9. Processo de acordo com uma das reivindicações 1-8, caracterizado por a reacção de Grignard ser realizada a uma temperatura de 0-60°C.
  10. 10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a reacção de Grignard ser realizada a uma temperatura de 15-35°C.
  11. 11. Processo de acordo com uma das reivindicações 1-8, caracterizado por a preparação do reagente de Grignard ser realizada a uma temperatura de 50-100°C.
  12. 12. Processo de acordo com uma das reivindicações 1-11, caracterizado por se adicionar a mistura reaccional, para o processamento, a uma solução refrigerada de cloreto de amónio e, após separação das fases, a fase orgânica ser libertada do solvente.
  13. 13. Processo para a produção de tramadol-HCl de acordo com uma das reivindicações 1-12, caracterizado por, para a separação do isómero trans (tramadol), a mistura reaccional processada ser tratada com ácido clorídrico e o cloridrato ser recristalizado a partir de dioxano/água. Lisboa,
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