ES2273073T3 - Procedimiento para la obtencion de 2-((dimetilamino) metil)-1-(3-metoxifenil) ciclohexanol. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de 2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol mediante una reacción de Grignard entre 2-[(dimetilamino)metil]ciclohexanona y el compuesto de Grignard de 3-bromoanisol, procesamiento y, en caso dado, purificación de la mezcla de reacción, caracterizado porque la 2-[(dimetilamino)metil] ciclohexanona y el compuesto de Grignard de 3-bromoanisol se someten a reacción en un disolvente adecuado en presencia de una sal de litio inorgánica y un alfa,omega-di-alcoxi(C1-3)alcano(C1-C3).
Description
Procedimiento para la obtención de
2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol.
El objetivo de la invención consiste en un
procedimiento para la obtención de
2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol
con una alta estereoselectividad de la forma trans a partir de los
enantiómeros (1R,2R)- y
(1S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol.
El tramadol, que por motivos históricos se
denomina "isómero trans" y que incluye la forma trans de los
enantiómeros (1R,2R)- y
(1S,2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol,
tiene efectos analgésicos y, por consiguiente, se utiliza como
analgésico.
Como es sabido, el
2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol
se puede preparar por reacción de Grignard entre
2-[(dimetilamino)metil]ciclohexanona y el reactivo de
Grignard de 3-bromoanisol. En este proceso se
obtiene tanto la forma cis como la forma trans.
La forma trans, que en lo sucesivo se denominará
isómero trans, incluye los enantiómeros R,R y S,S de las dos
fórmulas siguientes:
La forma cis, que en lo sucesivo se denominará
isómero cis, incluye los isómeros S,R y R,S de las dos fórmulas
siguientes:
En la preparación de tramadol con ayuda de la
reacción de Grignard se persigue el mayor rendimiento posible del
isómero trans de la base de Grignard de tramadol. En este contexto
ya se conoce la influencia de los disolventes y los aditivos salinos
en la diastereoselectividad de la reacción de Grignard.
En el documento WO 99/61405 se describe un
desplazamiento de la proporción de los isómeros trans:cis de
aproximadamente 80:20 a aproximadamente 90:10 mediante la
utilización de aminas o éteres en la preparación del
2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol.
Sin embargo, el rendimiento logrado sólo es parcialmente comparable
a una reacción sin aditivos, en parte es incluso claramente
peor.
Savelyev y col. (International Conference on
Natural Products and Physiologically Active Substances, Novosibirsk,
30.11-6.12.1998, Poster) también describen un
aumento de la diastereoselectividad en la preparación del
2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol
mediante la adición de dioxanos, pero en este proceso empeora el
rendimiento de los isómeros cis y trans del
2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol.
Por consiguiente se planteó el objetivo de poner
a disposición un procedimiento para la preparación de
2-[(dimeti-
lamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol con una alta estereoselectividad para el isómero trans y con altos rendimientos.
lamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol con una alta estereoselectividad para el isómero trans y con altos rendimientos.
Este objetivo se resuelve según la invención
mediante un procedimiento mejorado para la preparación de
2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol.
Por consiguiente, el objeto de la invención
consiste en un procedimiento para la preparación de
2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol
mediante una reacción de Grignard entre
2-[(dimetilamino)metil]ciclohexanona y el compuesto de
Grignard de 3-bromoanisol, procesamiento de la
mezcla de reacción y, en caso dado, purificación del ciclohexanol
correspondiente, caracterizado porque la
2-[(dimetilamino)metil]ciclohexanona y el compuesto de
Grignard de 3-bromoanisol se someten a reacción en
un disolvente adecuado en presencia de una sal de litio inorgánica y
de un
\alpha,\omega-di-alcoxi(C_{1-3})alcano(C_{1}-C_{3}).
Preferentemente, en primer lugar se carga el
compuesto de Grignard de 3-bromoanisol en un
disolvente adecuado, la solución se mezcla con una sal de litio
inorgánica y con el compuesto dialcoxi correspondiente, dado el caso
se agita, y a continuación se somete a reacción con
2-[(dimetilamino)metil]ciclohexanona.
La solución del compuesto de Grignard de
3-bromoanisol se prepara preferentemente mediante
reacción de 3-bromoanisol con magnesio en un
disolvente adecuado, en especial directamente antes de la reacción
con la base de Mannich.
La sal de litio inorgánica se utiliza
preferentemente en cantidades de 0,5-1 equivalentes
con respecto al 3-bromoanisol. Preferentemente, como
sal de litio inorgánica se utiliza un haluro de litio, en especial
cloruro de litio.
El dialcoxialcano se añade preferentemente en
cantidades del 20-120% en volumen con respecto al
disolvente anteriormente indicado. Preferentemente, como
dialcoxialcano se utiliza 1,2-dimetoxietano.
La reacción con magnesio y
3-bromoanisol para obtener el compuesto de Grignard
se lleva a cabo preferentemente a una temperatura de
50-100ºC.
Como disolvente para el compuesto de Grignard se
utiliza preferentemente un disolvente orgánico, en especial
tetrahidrofurano.
La adición de la sal de litio inorgánica, el
dialcoxialcano y la
2-[(dimetilamino)metil]ciclohexanona a la solución del
compuesto de Grignard de 3-bromoanisol y la reacción
se llevan a cabo preferentemente a una temperatura de
0-60ºC, en especial a una temperatura de
15-35ºC.
Para procesar la mezcla de reacción, ésta se
añade preferentemente a una solución acuosa de cloruro de amonio
enfriada y, después de la separación de fases, se retira el
disolvente de la fase orgánica.
Sorprendentemente, mediante el procedimiento
según la invención se puede mejorar tanto el rendimiento de la base
de Grignard como la estereoselectividad a favor del isómero trans
deseado, es decir, con un alto rendimiento de la base de Grignard
aumentar claramente la relación de isómeros trans:cis.
Para purificar y sobre todo para separar el
isómero trans del isómero cis de la mezcla de bases de Grignard
diastereoisoméricas obtenida con el procedimiento según la
invención, ésta se puede transformar en su clorhidrato de forma
conocida, mediante reacción con ácido clorhídrico, y el clorhidrato
de tramadol se puede recristalizar preferentemente a partir de
dioxano/agua.
Evidentemente, a partir de la base de Grignard
de isómeros trans y cis obtenida según la invención se puede obtener
el isómero trans deseado mediante cualquier método de separación
habitual.
El clorhidrato de tramadol obtenido según la
invención se puede utilizar como principio activo analgésico.
La reacción se llevó a cabo en un recipiente de
90 l.
En primer lugar se cargaron 1,46 kg (60 mol) de
virutas de magnesio y se calentaron a 120ºC. Después de añadir 18 l
de tetrahidrofurano, la mezcla se calentó a una temperatura interior
de 55ºC y, para iniciar la reacción, se añadieron gota a gota 0,5 kg
de 3-bromoanisol. Una vez en marcha la reacción de
Grignard, se añadieron gota a gota otros 10,73 kg (en total: 11,23
kg; 60 mol) de 3-bromoanisol y después se agitó la
mezcla.
El producto de reacción se enfrió a 25ºC, se
mezcló con 1,91 kg (45 mol; 0,75 eq con respecto al
3-bromoanisol) de cloruro de litio y 18 l de
dimetoxietano y la mezcla se agitó durante 30 minutos.
A continuación se añadieron gota a gota 10,25 kg
(66 mol) de 2-[(dimetilamino)metil]ciclohexanona a lo
largo de 2 h, manteniendo la temperatura interior por debajo de
30ºC. Después se agitó la mezcla.
La mezcla de reacción se vertió lentamente en
una disolución de cloruro de amonio enfriada consistente en 7,80 kg
de cloruro de amonio en 28,5 l de agua, y se agitó durante 0,5 h.
Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo varias
veces con tetrahidrofurano. Las fases orgánicas se reunieron y se
filtraron a través de sulfato de magnesio.
Después se retiró el disolvente en vacío, con lo
que se obtuvo un producto crudo de color castaño rojizo de los
isómeros cis y trans de
2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol.
Rendimiento: 10,8 kg (68% del valor teórico,
HPLC)
Proporción de isómeros trans/cis: 92%:8%
1 kg del producto crudo de los isómeros cis y
trans obtenido en el paso A) se disolvió en éter y se mezcló con
cloruro de hidrógeno anhidro. El isómero trans del clorhidrato de
2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol
formado se separó prácticamente por completo del isómero cis
mediante recristalización a partir de dioxano/agua.
Rendimiento: 76% del valor teórico.
Ejemplo comparativo
1
La reacción se llevó a cabo en un recipiente de
90 l.
En primer lugar se cargaron 1,46 kg (60 mol) de
virutas de magnesio y se calentaron a 120ºC. Después de añadir 18 l
de tetrahidrofurano, la mezcla se calentó a una temperatura interior
de 55ºC y, para iniciar la reacción, se añadieron gota a gota 0,5 kg
de 3-bromoanisol. Una vez en marcha la reacción de
Grignard, se añadieron gota a gota otros 10,73 kg (en total: 11,23
kg; 60 mol) de 3-bromoanisol y después se agitó la
mezcla.
El producto de reacción se enfrió a 25ºC, se
mezcló con 1,91 kg (45 mol; 0,75 eq con respecto al
3-bromoanisol) de cloruro de litio y 14,7 l de
tetrahidrofurano y la mezcla se agitó durante 30 minutos.
A continuación se añadieron gota a gota 10,25 kg
(66 mol) de 2-[(dimetilamino)metil]ciclohexanona a lo
largo de 2 h, manteniendo la temperatura interior por debajo de
30ºC. Una vez completa la adición, se agitó la mezcla.
La mezcla de reacción se vertió lentamente en
una disolución de cloruro de amonio enfriada consistente en 7,80 kg
de cloruro de amonio en 28,5 l de agua, y se agitó durante 0,5 h.
Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo varias
veces con tetrahidrofurano. Las fases orgánicas se reunieron y se
filtraron a través de sulfato de magnesio.
Después se retiró el disolvente en vacío, con lo
que se obtuvo un producto crudo de color castaño rojizo de los
isómeros cis y trans de
2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol.
Rendimiento: 10,8 kg (68% del valor teórico,
HPLC)
Proporción de isómeros trans/cis: 83%:17%
1 kg del producto crudo de los isómeros cis y
trans obtenido en el paso A) se disolvió en éter y se mezcló con
cloruro de hidrógeno anhidro. El isómero trans del clorhidrato de
2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol
formado se separó del isómero cis mediante recristalización a partir
de dioxano/agua.
Rendimiento: 60% del valor teórico.
Ejemplo 2 y Ejemplos comparativos 2
y
3
Se realizaron otros ensayos correspondientes al
Ejemplo 1 o al Ejemplo comparativo 1 con y sin cloruro de litio o
dimetoxietano. En la Tabla 1 se indican las cantidades de los
componentes de reacción y los aditivos junto con una sinopsis para
el Ejemplo 1 y el Ejemplo comparativo 1.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (13)
1. Procedimiento para la preparación de
2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol
mediante una reacción de Grignard entre
2-[(dimetilamino)metil]ciclohexanona y el compuesto de
Grignard de 3-bromoanisol, procesamiento y, en caso
dado, purificación de la mezcla de reacción, caracterizado
porque la 2-[(dimetilamino)metil]ciclohexanona y el
compuesto de Grignard de 3-bromoanisol se someten a
reacción en un disolvente adecuado en presencia de una sal de litio
inorgánica y un
\alpha,\omega-di-alcoxi(C_{1-3})alcano(C_{1}-C_{3}).
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque en primer lugar se carga el compuesto de
Grignard de 3-bromoanisol en un disolvente adecuado,
la solución se mezcla con una sal de litio inorgánica y un
\alpha,\omega-di-alcoxi(C_{1-3})alcano(C_{1}-C_{3}),
se añade a la mezcla de
2-[(dimetilamino)metil]ciclohexanona y se deja
reaccionar con el compuesto de Grignard.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque la solución del compuesto de Grignard de
3-bromoanisol se prepara mediante reacción de
3-bromoanisol y magnesio en un disolvente adecuado
directamente antes de la reacción de Grignard.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1-3, caracterizado porque la
sal de litio se utiliza en cantidades de 0,5-1
equivalentes con respecto al 3-bromoanisol.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1-4, caracterizado porque
como sal de litio se utiliza cloruro de litio.
6. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1-5, caracterizado porque el
dialcoxi-\alpha,\omega-alcano se
añade en cantidades del 20-120% en volumen con
respecto al disolvente.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1-6, caracterizado porque
como dialcoxialcano se utiliza
1,2-dimetoxietano.
8. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1-7, caracterizado porque
como disolvente se utiliza tetrahidrofurano.
9. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1-8, caracterizado porque la
reacción de Grignard se lleva a cabo a una temperatura de
0-60ºC.
10. Procedimiento según la reivindicación 9,
caracterizado porque la reacción de Grignard se lleva a cabo
a una temperatura de 15-35ºC.
11. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1-8, caracterizado porque la
preparación del compuesto de Grignard se lleva a cabo a una
temperatura de 50-100ºC.
12. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1-11, caracterizado porque
para procesar la mezcla de reacción, ésta se añade a una disolución
acuosa de cloruro de amonio enfriada y después de la separación de
fases se retira el disolvente de la fase orgánica.
13. Procedimiento para la producción de tramadol
HCl según una de las reivindicaciones 1-12,
caracterizado porque la mezcla de reacción procesada se trata
con ácido clorhídrico para separar el isómero trans (tramadol) y el
clorhidrato se recristaliza a partir de dioxano/agua.
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