ES2203316A1 - R-(-)1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]1H-imidazol. - Google Patents
R-(-)1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]1H-imidazol.Info
- Publication number
- ES2203316A1 ES2203316A1 ES200200328A ES200200328A ES2203316A1 ES 2203316 A1 ES2203316 A1 ES 2203316A1 ES 200200328 A ES200200328 A ES 200200328A ES 200200328 A ES200200328 A ES 200200328A ES 2203316 A1 ES2203316 A1 ES 2203316A1
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- dichloro
- phenyl
- chloro
- benzo
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
R-(-)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4- dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol. Consiste en el R-(-)-1-[2- (7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)- etil]-1H-imidazol y sus sales, un procedimiento para su obtención, sus composiciones y el uso de éstas para tratar infecciones fúngicas en el hombre, en los animales y en el campo.
Description
R-(-)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol.
La presente invención se refiere al
R-(-)-1-[2-(7-cloro-
benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-
imidazol (R-(-)-sertaconazol) y sus sales, a un
procedimiento para su obtención, a preparaciones que contienen
dicho compuesto y al uso de las mismas para tratar las infecciones
y combatir las enfermedades del campo.
El
1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro
-fenil)-etil]-1H-imidazol racémico -compuesto conocido
con el nombre de Sertaconazol (OMS, DCI)- es un antifúngico útil
en el tratamiento de las enfermedades producidas por hongos y
levaduras en el hombre y en los animales. Su obtención y la de su
mononitrato se describen en la Patente Europea Nº 151.477.
La presente invención se refiere al
R-(-)-1-[2-(7-cloro-
benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-
imidazol de fórmula (I):
así como a sus sales de adición farmacéuticamente
aceptables.
El enantiómero R-(-) del Sertaconazol posee una potencia de
alrededor de 2 veces la de la mezcla racémica, tanto frente a
hongos como a levaduras (debido a que su afinidad frente a la diana
es 2 veces mayor) tal como se describe en la Tabla 1. Este
descubrimiento permite formular el R-(-)- Sertaconazol a dosis 1/2
de las empleadas con el Sertaconazol racémico, con la consiguiente
disminución del riesgo de efectos secundarios y la supresión de la
toxicidad inespecífica debida a la fracción indeseable del
enantiómero S-(+).
Como sal preferida del R-(-)-Sertaconazol se elige el
mononitrato.
La presente invención se refiere también a un procedimiento para
la obtención del enantiómero R-(-) del Sertaconazol y sus sales de
adición farmacéuticamente aceptables, cuyo proceso consiste en
hacer reaccionar el R-(-)-1-(2,4-
dicloro-fenil)-2-imidazol-1-il-etanol de fórmula
((R)-(-)-III):
con un 3-halometil-7-cloro-benzo[b]tiofeno de
fórmula general (IV):
donde X es halógeno.
La obtención del enantiómero S-(+) del Sertaconazol puede
realizarse por consiguiente con el S-(+)-1-(2,4-dicloro-
fenil)-2-imidazol-1-il-etanol en lugar del enantiómero
(R)-(-).
Un requisito previo para la obtención de los enantiómeros del
Sertaconazol según el citado procedimiento es preparar los
enantiómeros adecuados del intermedio 1-(2,4-dicloro-
fenil)-2-imidazol-1-il-etanol (III).
Los dos enantiómeros del
1-(2,4-dicloro-fenil)-2-imidazol- 1-il-etanol (III)
pueden obtenerse por resolución de la correspondiente mezcla
racémica con ácido dibenzoil tartárico (DBTA) de acuerdo con el
método descrito en la Patente GB 1.244.530 y en Lämmerhofer M.,
Lindner W. Chirality 6:261-269 (1994). Preferiblemente, el
(R)-(-)-1- (2,4-dicloro-fenil)-2-imidazol-1-il-etanol
se obtiene por reducción enantioselectiva de la
1-(2,4-dicloro-fenil)-2-
imidazol-1-il-etanona (II) con
(-)-\beta-clorodiisopino- canfenilborano [(-)-DIP
cloruro] lo que conduce al (R)-(-)-
1-(2,4-dicloro-fenil)-2-imidazol-1-il-etanol
((R)-(-)-III) con una pureza óptica aceptable.
La reacción de uno de los enantiómeros del intermedio de fórmula
(III) con el 3-halometil-7-cloro-benzo[b]tiofeno (IV)
se lleva a cabo para obtener el correspondiente enantiómero del
Sertaconazol en forma de base libre. Entre los
3-halometil-7-cloro-benzo[b]tiofenos resultan
preferidos el 3-clorometil-7-cloro-benzo[b]tiofeno y el
3-bromometil-7-cloro-benzo[b]tiofeno.
Los enantiómeros del Sertaconazol en forma de bases libres
pueden transformarse en las sales farmacéuticamente aceptables de
una manera conocida per se. Con preferencia los mononitratos se
obtienen por tratamiento con ácido nítrico.
Las reacciones de obtención de los enantiómeros del Sertaconazol
se muestran en el siguiente esquema.
La presente invención se refiere además a preparaciones
farmacéuticas conteniendo el producto R-(-)-Sertaconazol y/o sus
sales y su uso en el tratamiento de las infecciones causadas por
hongos y levaduras tanto en el hombre como en los animales
domésticos, así como para combatir las enfermedades del campo
causadas por dichos microorganismos.
Los compuestos de la presente invención mezclados opcionalmente
con los excipientes farmacológicamente aceptables pueden ser
administrados por vía oral a humanos o animales en forma de
comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos, jarabes,
soluciones, polvos, gránulos, emulsiones, geles orales, pastas
orales, soluciones bucofaríngeas, suspensiones bucofaríngeas, geles
bucofaríngeos, pastas bucofaríngeas, etc., por vía inyectable, por
vía rectal y por vía vaginal-intrauterina en forma de
óvulos, comprimidos vaginales, cápsulas vaginales, tampones
vaginales medicamentosos, ungüentos, cremas, geles, espumas,
soluciones, emulsiones, suspensiones, pesarios, lociones, etc., a
dosis diarias comprendidas entre 50 y 400 mg ambas inclusive; y por
vía tópica en forma de cremas, lociones, pastas, suspensiones,
ungüentos, emulsiones, soluciones, espumas, champús, polvos, geles,
etc., a concentraciones comprendidas entre 0,05 y 3% ambas
inclusive.
También los compuestos de la presente invención mezclados
opcionalmente con un diluyente o portador cuando se utilizan contra
las enfermedades del campo pueden administrarse por riego,
vaporizaciones, pulverizaciones, fumigaciones, o en forma de polvo,
crema, pasta, etc., a razón de 0,05 - 10 Kg por hectárea de
terreno.
Los siguientes ejemplos ilustrarán la obtención de los
enantiómeros del Sertaconazol, formulaciones farmacéuticas que los
contienen y su actividad biológica sobre varios
microorganismos.
Ejemplo
1
En un matraz reactor de 50 ml de una boca, equipado con embudo
de adición, baño para refrigerar, agitación magnética y dispositivo
para el paso de nitrógeno gas se colocan 3,14 g (9,8 mmol, 2,5 eq.)
de (-)-DIP cloruro y 9 ml de éter etílico anhidro (tamices
moleculares 4\mathring{A}). Sobre la disolución resultante se
adiciona gota a gota a temperatura ambiente y manteniendo una
atmósfera de nitrógeno, una disolución de 1 g (3,92 mmol, 1 eq.) de
1- (2,4-dicloro-fenil)-2-imidazol-1-il-etanona en 10 ml
de tetrahidrofurano anhidro (tamices moleculares 4\mathring{A}).
Se mantiene la agitación a temperatura ambiente en atmósfera de
nitrógeno durante 24 h. Se añaden 0,4 ml de metanol, se agita
durante 10 min y se eliminan los disolventes por evaporación a
presión reducida.
Sobre el crudo resultante se añaden 10 ml de n-hexano y 10 ml de
agua. Se acidifica mediante adición de 1,6 ml de ácido clorhídrico
6 M. Se separan las dos fases y la parte orgánica se desecha. Se
basifica la fase acuosa con NaOH 3M hasta pH = 10-11 en presencia
de 10 ml de éter etílico. Se separan las dos fases y se lava la
parte acuosa con 10 ml de éter etílico. Las dos fases etéreas
reunidas se secan sobre sulfato sódico anhidro y se evaporan a
sequedad por destilación a presión reducida. Se obtienen 1,27 g. de
producto crudo, los cuales después de cristalizar en 5 ml de una
mezcla etanol-agua 1-1 v/v rinden 0,8 g (R= 80%) de
(R)-(-)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-imidazol-1-il-etanol.
Resultados analíticos del producto obtenido:
DSC: pico a 107,4ºC
Espectro IR: conforme
Espectro ^1H-{13}C-NMR (DMSO): conforme
[\alpha]_D^{20} (c = 1%, MeOH) = -80
Ejemplo
2
En un matraz reactor de 100 ml de tres bocas, equipado con
refrigerante de reflujo, termómetro de inmersión, embudo de adición,
baño para refrigerar y dispositivo para el paso de nitrógeno gas se
colocan 10 ml de N,N-dimetilformamida seca (tamices
moleculares 4\mathring{A}) y 1,27 g (11,3 mmol, 1,03 eq) de
t-butóxido potásico. Sobre la disolución resultante, refrigerada
con un baño de agua, se adiciona gota a gota una disolución de 2,83
g (11 mmol) de (R)-(-)-1-(2,4-
dicloro-fenil)-2-imidazol-1-il-etanol en 15 ml de N,N-
dimetilformamida seca. Finalizada la adición, se mantiene la
agitación durante 45 minutos y sobre la misma se adiciona una
disolución de 2,93 g (11,2 mmol, 1,02 eq.) de
3-bromometil-7-cloro-benzo[b]tiofeno en 7 ml de N,N-
dimetilformamida seca. La mezcla de reacción se mantiene con
agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se evapora el
disolvente por destilación a presión reducida y el residuo se trata
con 50 ml de cloruro de metileno. La disolución resultante se lava
dos veces con 30 ml de agua, se seca sobre sulfato sódico anhidro,
se filtra y se evapora a sequedad por destilación a presión
reducida. Se obtienen 4,62 g de producto crudo.
El producto crudo obtenido se purifica por cromatografía en
columna sobre Silicagel utilizando como eluyente un gradiente de
cloruro de metileno-metanol. Se obtienen 2,0 g de una resina que
cristaliza al tratarla con 10 ml de éter etílico. Después de
filtrar y secar el sólido formado se obtienen 1,22 g (R = 25,1%) de
(R)-(-)-1-[2-(7-cloro-
benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-
imidazol.
Resultados analíticos del producto obtenido:
DSC: pico a 74,5ºC
Espectro IR: conforme
Espectro ^1H-^{13}C-NMR (DMSO): conforme
[\alpha]_D^{20} (c = 1%, MeOH) = -61.0
Ejemplo
3
En un matraz reactor de 100 ml de tres bocas, equipado con
refrigerante de reflujo, termómetro de inmersión, embudo de
adición, baño para refrigerar y dispositivo para el paso de
nitrógeno gas se colocan 16 ml de N,N-dimetilformamida
seca (tamices moleculares 4\mathring{A}) y 2,04 gr (18,43 mmol,
1,05 eq) de t-butóxido potásico. Sobre la disolución resultante,
refrigerada con un baño de agua, se adiciona gota a gota una
disolución de 4,44 g (17,2 mmol) de (S)-(+)-1-(2,4-
dicloro-fenil)-2-imidazol-1-il-etanol en 25 ml de N,N-
dimetilformamida seca. Finalizada la adición, se mantiene la
agitación durante 45 minutos y sobre la misma se adiciona una
disolución de 4,61 g (17,62 mmol, 1,02 eq.) de
3-bromometil-7-cloro-benzo[b]tiofeno en 13 ml de N,N-
dimetilformamida seca. La mezcla de reacción se mantiene con
agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se evapora el
disolvente por destilación a presión reducida y el residuo se trata
con 80 ml de cloruro de metileno. La disolución resultante se lava
dos veces con 50 ml de agua, se seca sobre sulfato sódico anhidro,
se filtra y se evapora a sequedad por destilación a presión
reducida. Se obtienen 7,30 g de producto crudo. El producto crudo
obtenido se purifica por cromatografía en columna sobre Silicagel
utilizando como eluyente un gradiente de cloruro de
metileno-metanol. Se obtienen 3,78 g de una resina que cristaliza
al tratarla con 18 ml de éter etílico. Después de filtrar y secar
el sólido formado, se obtienen 2,61 g (R = 34,5%) de
(S)-(+)-1-[2-(7-cloro-
benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-
imidazol.
Resultados analíticos del producto obtenido:
DSC: pico a 83,4ºC
Espectro IR: conforme
Espectro ^1H-^{13}C-NMR (DMSO): conforme
[\alpha]_D^{20} (c = 1%, MeOH) = +69
Ejemplo
4
880 mg (2,01 mmol) de
(R)-(-)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-
3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol se
disuelven en 5 ml de etanol del 96%. Se adiciona 1 ml de agua y se
calienta a una temperatura comprendida entre 35 y 37ºC. Se obtiene
una disolución sobre la que se adicionan 0,23 ml de ácido nítrico
del 60% (3 mmol, 1,5 eq.). Se adicionan 3 ml de agua y se enfría
primero a temperatura ambiente y después a 10ºC durante 1 hora. Se
filtra el sólido formado, se lava dos veces con 4 ml de agua y se
seca al vacío durante 24 horas. Se obtienen 0,9 g (R = 89%) de
(R)-(-)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2-
(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol mononitrato.
Resultados analíticos del producto obtenido:
DSC: pico a 116,87ºC
Espectro IR: conforme
Espectro ^1H-^{13}C-NMR (DMSO): conforme
[\alpha]_D^{20} (c = 1%, MeOH) = -85,00
Ejemplo
5
2,35 g (5,37 mmol) de
(S)-(+)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-
3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol se
disuelven en 17 ml de etanol del 96%. Se calienta a una
temperatura comprendida entre 35 y 40ºC y se adicionan 3 ml de
agua. Se obtiene una disolución sobre la cual se adicionan 0,61 ml
de ácido nítrico del 60% (8,06 mmol, 1,5 eq.). Se adicionan 13 ml de
agua y se enfría primero a temperatura ambiente y después a 10ºC
durante 1 hora. Se filtra el sólido formado, se lava dos veces con
10 ml de agua y se seca al vacío durante 24 horas. Se obtienen 2,65
g. (R = 98,5%) de
(S)-(+)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-
il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol
mononitrato.
Resultados analíticos del producto obtenido:
DSC: pico a 168,91ºC
Espectro IR: conforme
Espectro ^1H-^{13}C-NMR (DMSO): conforme
[\alpha]_D^{20} (c = 1%, MeOH) = +89,00
Ejemplo
6
\begin{longtable}{lr} R-(-)- Sertaconazol mononitrato \+ 1.00 g\\ Mono- y diglicéridos del ácido palmítico\+\\ y esteárico \+ 6.00 g\\ Alcohol cetoestearílico con\+\\ 20 moles de óxido de etileno \+ 1.00 g\\ Ester decílico del ácido oleico \+ 5.00 g\\ Monoetanolamina del ácido undecilénico \+ 2.00 g\\ Carbomer \+ 1.00 g\\ Trietanolamina \+ 0.60 g\\ Metilparaben \+ 0.15 g\\ Propilparaben \+ 0.05 g\\ Agua destilada c.s.h. \+ 100.00 g\\\end{longtable}
Ejemplo
7
\begin{longtable}{lr} R-(-)-Sertaconazol mononitrato \+ 1.00 g\\ Propilenglicol \+ 10.00 g\\ Carbomer \+ 1.00 g\\ Tween 20 \+ 0.10 g\\ Fenoxietanol \+ 0.35 g\\ EDTA disódico \+ 0.15 g\\ Ácido cítrico \+ 0.25 g\\ Hidróxido sódico 1 N \+ 1.50 g\\ Trietanolamina \+ 1.55 g\\ Agua destilada c.s.h. \+ 100.00 g\\\end{longtable}
Ejemplo
8
Las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) se han
determinado empleando una modificación del método M27-A de
microdilución recomendado por el Comité Nacional de Patrones
Clínicos de Laboratorio en medio RPMI-1640 (Sigma) complementado
con glucosa a una concentración del 2% y ajustado a un pH 7,0 con
tampón de ácido morfolin- propanosulfónico (MOPS) 0,165 M. Se han
efectuado diluciones duplicadas en serie de las soluciones madres
en el medio modificado de RPMI-1640. La CMI se define como la
concentración de producto más baja que inhibe el 50% del
crecimiento en comparación con la del crecimiento control.
Las actividades microbiológicas, expresadas como medias
geométricas, del R-(-)Sertaconazol se relacionan en la Tabla 1 en
comparación con el enantiómero S-(+), que es muchísimo menos
activo, y con el Sertaconazol racémico. Al lado del nombre de cada
microorganismo figura el número de cepas empleadas en el
ensayo.
\newpage
TABLA
1
\begin{center}\begin{tabular}{|l|c|c|c|}\hline\multicolumn{4}{|l|}{CMI ( \mu g/ml) of Sertaconazol nitrato y sus enantiómeros} \\\hline Microorganismo \+ R-(-)enantiómero \+ Racemato \+ S-(+)enantiómero \\\hline Candida spp \+ 0,125 \+ 0,256 \+ 3,217 \\ (42) \+ \+ \+ \\\hline Dermatofitos \+ 0,04 \+ 0,08 \+ 0,17 \\ (17) \+ \+ \+ \\\hline Hongos \+ \+ \+ \\ filamentosos \+ 1,76 \+ 3,11 \+ 16 \\ (11) \+ \+ \+ \\\hline Malassezia spp \+ 0,64 \+ 1,37 \+ 10,96 \\ (11) \+ \+ \+ \\\hline\end{tabular}\end{center}
Claims (10)
1.
R-(-)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2-
(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol, de fórmula
(I):
y las correspondientes sales de adición farmacéuticamente
aceptables.
2.
R-(-)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2-
(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol mononitrato.
3. Procedimiento de obtención de un compuesto según la
reivindicación 1ª o la reivindicación 2ª, caracterizado por
hacer reaccionar
R-(-)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-imidazol-1- il-etanol de
fórmula ((R)-(-)-III):
con un 3-halometil-7-cloro-benzo[b]tiofeno de
fórmula general (IV):
donde X es halógeno, y tratar opcionalmente el compuesto
resultante
R-(-)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-
2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol con un ácido
formador de sales.
4. Procedimiento de obtención según la reivindicación 3ª,
caracterizado porque X en la fórmula general (IV) es cloro o
bromo.
5. Procedimiento de obtención según la reivindicación 1ª o
reivindicación 3ª, caracterizado porque el compuesto es el
R-(-)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-2-
(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol mononitrato y el
ácido formador de sales es el ácido nítrico.
6. Procedimiento de obtención según cualquiera de las
reivindicaciones 3ª a 5ª, caracterizado porque el R-(-)-1-
(2,4-dicloro-fenil)-2-imidazol-1-il-etanol de fórmula
((R)- (-)-III) se obtiene por reducción enantioselectiva de la 1-
(2,4-dicloro-fenil)-2-imidazol-1-il-etanona con
(-)-\beta- cloro-diisopino-canfenilborano.
7. Composiciones farmacéuticas o agrícolas que contienen
R-(-)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-
2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol o sus
sales.
8. Composiciones farmacéuticas o agrícolas que contienen
R-(-)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il-metoxi)-
2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol
mononitrato.
9. El uso del
R-(-)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-il-
metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol o sus
sales para la preparación de composiciones farmacéuticas útiles en
el tratamiento de las infecciones producidas por hongos o levaduras
en el hombre y en los animales o para la preparación de
composiciones agrícolas útiles para combatir enfermedades del
campo.
10. El uso del R-(-)-1-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-3-
il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-1H-imidazol
mononitrato para la preparación de composiciones farmacéuticas
útiles en el tratamiento de las infecciones producidas por hongos o
levaduras en el hombre y en los animales o para la preparación de
composiciones agrícolas útiles para combatir enfermedades del
campo.
Priority Applications (25)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES200200328A ES2203316B1 (es) | 2002-02-11 | 2002-02-11 | R-(-)-1-(2-(7-cloro-benzo(b)tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil)1h-imidazol. |
JP2003567897A JP5095070B2 (ja) | 2002-02-11 | 2003-02-04 | R−(−)−1−[2−(7−クロロベンゾ[b]チオフェン−3−イル−メトキシ)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−エチル]−1H−イミダゾール |
MXPA04007581A MXPA04007581A (es) | 2002-02-11 | 2003-02-04 | R-(-) -1- [2 -(7- clorobenzo [b]tiofen -3-il- metoxi) -2-(2, 4- diclorofenil) -etil]- 1h- imidazol. |
CA002474627A CA2474627C (en) | 2002-02-11 | 2003-02-04 | R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]thiophen-3-yl-methoxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)-ethyl]-1h-imidazole |
PT03702597T PT1474422E (pt) | 2002-02-11 | 2003-02-04 | R - (-) -1---,2- (7-clorobenzo---,b-tiofeno-3-il-metoxi) -2- (2,4-diclorfenílo) etilo-1h-imidazolo |
DK03702597T DK1474422T3 (da) | 2002-02-11 | 2003-02-04 | R-(-)-1-[2-(7-chlorbenzo[b]thiophen-3-ylmethoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)ethyl]-1H imidazol |
CNB038036592A CN1315824C (zh) | 2002-02-11 | 2003-02-04 | R-(-)-1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基)-2-(2,4-二氯苯基)-乙基]-1H-咪唑 |
BR0307754-3A BR0307754A (pt) | 2002-02-11 | 2003-02-04 | R-(-)-1-[2-(7-clorobenzo[b]tiofen-3-il-metóxi)-2-(2,4-diclo rofenil)-etil]-1h-imidazol |
EP03702597A EP1474422B1 (en) | 2002-02-11 | 2003-02-04 | R-(-)-1-¬2-(7-CHLOROBENZO-¬B -THIOPHEN-3-Yl-METHOXY)-2-(2,4-DICHLOROPHENYL)ETHYL -1H-IMIDAZOLE |
PL370251A PL211168B1 (pl) | 2002-02-11 | 2003-02-04 | Związek R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]tiofen-3-ylo-metoksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)-etylo]-1H-imidazol, sposób jego otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie związku |
PCT/EP2003/001089 WO2003068770A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-02-04 | R- (-) -1- [2- (7-CHLOROBENZO [b] THIOPHEN-3 -YL- METHOXY) -2- (2,4-DICHLOROPHENYL) -ETHYL] -1H-IMIDAZOLE |
DE60318395T DE60318395T2 (de) | 2002-02-11 | 2003-02-04 | R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo-[b]-thiophen-3-yl-methoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)ethyl]-1h-imidazol |
RU2004127573/04A RU2276152C1 (ru) | 2002-02-11 | 2003-02-04 | R-(-)-1-[2-(7-ХЛОРБЕНЗО[b]ТИОФЕН-3-ИЛМЕТОКСИ)-2-(2,4-ДИХЛОРФЕНИЛ)ЭТИЛ]-1H-ИМИДАЗОЛ И ЕГО СОЛИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОГРИБКОВЫМ ДЕЙСТВИЕМ |
AT03702597T ATE382618T1 (de) | 2002-02-11 | 2003-02-04 | R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo-[b -thiophen-3-yl- methoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)ethyl -1h-imidazol |
KR1020047012352A KR100701457B1 (ko) | 2002-02-11 | 2003-02-04 | R-(-)-1-[2-(7-클로로벤조[b]티오펜-3-일-메톡시)-2-(2,4-다이클로로페닐)-에틸]-1H-이미다졸 |
AU2003205733A AU2003205733B8 (en) | 2002-02-11 | 2003-02-04 | R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo [b] thiophen-3 - yl - methoxy) -2-(2,4-dichlorophenyl)-ethyl] -1H-imidazole |
NZ534464A NZ534464A (en) | 2002-02-11 | 2003-02-04 | R- (-) -1- [2 (7-chlorobenzo [b] thiophen-3 -yl- methoxy) -2- (2,4-dichlorophenyl) -ethyl] -1H-imidazole |
UA20040806675A UA78010C2 (uk) | 2002-02-11 | 2003-04-02 | R-(-)-1-[2-(7-ХЛОРБЕНЗО[b]ТІОФЕНІЛ-3-ІЛМЕТОКСИ)-2-(2,4-ДИХЛОРФЕНІЛ)ЕТИЛ]-1H-ІМІДАЗОЛ |
ZA200405941A ZA200405941B (en) | 2002-02-11 | 2004-07-26 | R-(-)-1-Ä2-(7-Chloro-benzo ÄbÜ thiophen-3-yl-methoxy) -2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethylÜ-1H-imidazole |
TNP2004000140A TNSN04140A1 (en) | 2002-02-11 | 2004-07-29 | R-(-)-1-[2-(7-CHLOROBENZO [b] THIOPHEN -3-YL-METHOXY)-2-(2,4-DICHLOROPHENYL)-ETHYL]-1H-IMIDAZOLE |
US10/911,572 US7323433B2 (en) | 2002-02-11 | 2004-08-05 | R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]thiopen-3-yl-methoxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)-ethyl]-1H-imidazole |
CO04076775A CO5601026A2 (es) | 2002-02-11 | 2004-08-06 | R-(-)-1-[2-(7-clorobenzo[b]tioefn-3-il-metoxi)-2- (2,4-diclorofenil)-etil]-1h-imidazol |
IL163452A IL163452A (en) | 2002-02-11 | 2004-08-10 | R-(-)-1-[2-(7-CHLOROBENZO [b] THIOPHEN-3-YL-METHOXY)-2-(2,4-DICHLOROPHENYL)-ETHYL]-1H -IMIDAZOLE, ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL AND AGRICULTURAL COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME |
NO20043377A NO327937B1 (no) | 2002-02-11 | 2004-08-13 | R-(-)-1-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-1H-imidazol, fremgangsmate for fremstilling derav, preparat derav, samt anvendelse derav for behandling av soppinfeksjoner hos mennesker eller dyr, og bekjempelse av avlingssykdommer |
HK05100468A HK1070883A1 (en) | 2002-02-11 | 2005-01-18 | R-(-)-1-2-(7-chlorobenzo-b-thiophen-3-yl-methoxy)-2(2,4-dichlorophenyl)ethyl-1h-imidazole |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES200200328A ES2203316B1 (es) | 2002-02-11 | 2002-02-11 | R-(-)-1-(2-(7-cloro-benzo(b)tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil)1h-imidazol. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2203316A1 true ES2203316A1 (es) | 2004-04-01 |
ES2203316B1 ES2203316B1 (es) | 2005-03-01 |
Family
ID=27675919
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES200200328A Expired - Fee Related ES2203316B1 (es) | 2002-02-11 | 2002-02-11 | R-(-)-1-(2-(7-cloro-benzo(b)tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil)1h-imidazol. |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7323433B2 (es) |
EP (1) | EP1474422B1 (es) |
JP (1) | JP5095070B2 (es) |
KR (1) | KR100701457B1 (es) |
CN (1) | CN1315824C (es) |
AT (1) | ATE382618T1 (es) |
AU (1) | AU2003205733B8 (es) |
BR (1) | BR0307754A (es) |
CA (1) | CA2474627C (es) |
CO (1) | CO5601026A2 (es) |
DE (1) | DE60318395T2 (es) |
DK (1) | DK1474422T3 (es) |
ES (1) | ES2203316B1 (es) |
HK (1) | HK1070883A1 (es) |
IL (1) | IL163452A (es) |
MX (1) | MXPA04007581A (es) |
NO (1) | NO327937B1 (es) |
NZ (1) | NZ534464A (es) |
PL (1) | PL211168B1 (es) |
PT (1) | PT1474422E (es) |
RU (1) | RU2276152C1 (es) |
TN (1) | TNSN04140A1 (es) |
UA (1) | UA78010C2 (es) |
WO (1) | WO2003068770A1 (es) |
ZA (1) | ZA200405941B (es) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2249991B1 (es) * | 2004-09-13 | 2007-03-01 | Ferrer Internacional, S.A. | Procedimiento de fabricacion de compuestos imidazolicos, sus sales y sus pseudopolimorfos. |
ES2249992B1 (es) * | 2004-09-13 | 2007-03-01 | Ferrer Internacional, S.A. | Un procedimiento para fabricar compuestos enantiomericos del imidazol. |
EP1698336A1 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-06 | Ferrer Internacional, S.A. | Antifungal compositions comprising Sertaconazole and either Hydrocortisone or an antibacterial agent |
EP2376483B1 (en) * | 2008-12-09 | 2013-03-20 | Ferrer Internacional, S.A. | Polymorph ii of an antifungal compound |
EP2436374A1 (en) * | 2010-09-30 | 2012-04-04 | Ferrer Internacional, S.A. | Ovule for vaginal administration of arasertaconazole |
EP2551351A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-01-30 | Interquim, S.A. | Process for production of optically active (R)-(-)-1-(2,4-dichloro-phenyl)-2-imidazole-1-yl-ethanol |
CN102440947B (zh) * | 2011-11-15 | 2012-12-26 | 海南海神同洲制药有限公司 | 硝酸舍他康唑乳膏剂 |
KR101717968B1 (ko) | 2016-07-18 | 2017-03-20 | 씨앤아이 주식회사 | 스마트폰 결합 모듈 |
CN113480517B (zh) * | 2021-07-30 | 2022-09-09 | 海南海神同洲制药有限公司 | 3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩的合成方法 |
CN113735843B (zh) * | 2021-09-07 | 2023-05-26 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种低熔点硝酸舍他康唑的制备方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0151477A2 (en) * | 1984-02-02 | 1985-08-14 | Ferrer Internacional, S.A. | 1H-Imidazole derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5135943A (en) * | 1984-02-02 | 1992-08-04 | Ferrer Internacional S.A. | 1H-imidazole derivative compounds and pharmaceutical compositions containing the same |
US5087620A (en) * | 1990-05-17 | 1992-02-11 | Bristol-Myers Squibb Co. | Controlled dermal penetration enhancement using imidazoles |
WO1996020939A1 (es) * | 1995-01-04 | 1996-07-11 | Ferrer Internacional, S.A. | POLYMORFOS B Y C DE MONONITRATO DE 1-[2,4-DICLORO-β-[(7-CLOROBENZO[b]TIEN-3-IL)METOXI]FENETIL]IMIDAZOL |
-
2002
- 2002-02-11 ES ES200200328A patent/ES2203316B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-02-04 DE DE60318395T patent/DE60318395T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-04 MX MXPA04007581A patent/MXPA04007581A/es active IP Right Grant
- 2003-02-04 JP JP2003567897A patent/JP5095070B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-04 NZ NZ534464A patent/NZ534464A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-04 EP EP03702597A patent/EP1474422B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-04 CA CA002474627A patent/CA2474627C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-04 AU AU2003205733A patent/AU2003205733B8/en not_active Ceased
- 2003-02-04 CN CNB038036592A patent/CN1315824C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-04 WO PCT/EP2003/001089 patent/WO2003068770A1/en active IP Right Grant
- 2003-02-04 BR BR0307754-3A patent/BR0307754A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-02-04 DK DK03702597T patent/DK1474422T3/da active
- 2003-02-04 KR KR1020047012352A patent/KR100701457B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-02-04 PL PL370251A patent/PL211168B1/pl unknown
- 2003-02-04 PT PT03702597T patent/PT1474422E/pt unknown
- 2003-02-04 RU RU2004127573/04A patent/RU2276152C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-02-04 AT AT03702597T patent/ATE382618T1/de active
- 2003-04-02 UA UA20040806675A patent/UA78010C2/uk unknown
-
2004
- 2004-07-26 ZA ZA200405941A patent/ZA200405941B/en unknown
- 2004-07-29 TN TNP2004000140A patent/TNSN04140A1/en unknown
- 2004-08-05 US US10/911,572 patent/US7323433B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-06 CO CO04076775A patent/CO5601026A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-08-10 IL IL163452A patent/IL163452A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-08-13 NO NO20043377A patent/NO327937B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-18 HK HK05100468A patent/HK1070883A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0151477A2 (en) * | 1984-02-02 | 1985-08-14 | Ferrer Internacional, S.A. | 1H-Imidazole derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
RAGA, M.M. y col. Synthesis and antimycotic activity of (benzo[b]thienyl)methyl ethers of 1-(2,4-dichlorophenyl)-2- (1H-imidazol-1-yl)-ethanol and of (Z)-1-(2,4-dichlorophenyl)-2- (1H-imidazol-1-yl)ethanone oxime. Arzneimittel-Forschung, 1992, Vol. 42, Nº 5 (A), paginas 691-694. Paginas 693-694. * |
RAGA, M.M. y col. Synthesis and antimycotic activity of (benzo[b]thienyl)methyl ethers of 1-(2,4-dichlorophenyl)-2- (1H-imidazol-1-yl)-ethanol and of (Z)-1-(2,4-dichlorophenyl)-2- (1H-imidazol-1-yl)ethanone oxime. Arzneimittel-Forschung, 1992, Vol. 42, Nº 5 (A), páginas 691-694. Páginas 693-694. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FR2458545A1 (fr) | Procede de preparation de derives de benzylimidazole, nouveaux produits ainsi obtenus, et leur utilisation pour leurs activites antimycotique et fongicide | |
ES2203316B1 (es) | R-(-)-1-(2-(7-cloro-benzo(b)tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil)1h-imidazol. | |
EP0221781B1 (en) | Benzylamine derivatives, process for production thereof, and use thereof | |
FR2470770A1 (fr) | Nouveaux ethers de b-imidazolylethyle de quinoleine-2 ou 4-methanols, utiles notamment comme antimicrobiens, et leur procede de preparation | |
CN113999211A (zh) | 一类特异性抗前列腺癌活性的含1,2,3-三氮唑的吲唑骨架衍生物 | |
EP0370300A2 (de) | Cyclopropyl-Substituierte Azolylmethylcarbinole, Verfarhren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
US5149707A (en) | 1-((2-fluorophenyl)(4-fluorophenyl)phenylmethyl)-1h-imidazole useful as antifungal agent | |
US20060047171A1 (en) | Catalytic hydrogenation of nitriles to produce capsaicinoid derivatives and amine compounds, and methods for purifying and obtaining the polymorphs thereof | |
JPS63284186A (ja) | 4−トリアルキルシリルベンジルアミン誘導体、その製造法及び用途 | |
JPH01149776A (ja) | トリアゾリルアルカノール | |
HU193615B (en) | Process for production of derivatives of optically active asolile-carbinol and medical compounds containing thereof | |
FR2681320A1 (fr) | Derives de n-(4,7dimethoxyindan-2-yl)-1-(phenylcarbonyl)-n-propyl-piperidine-4-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
JPS61271280A (ja) | 新規アゾ−ル誘導体、その製造方法と用途 | |
US5663150A (en) | Cyclopentane-β-amino acid tripeptides | |
EP0277333B1 (en) | Imidazole derivatives having therapeutical activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
JP2798094B2 (ja) | 抗菌剤としてのジクロロ置換イミダゾール誘導体 | |
CZ1009887A3 (en) | Novel imidazole derivatives, process of their preparation and antimycotic preparations in which said imidazoles are comprised | |
JPS5823396B2 (ja) | 1−エチル−アゾ−ル化合物の製造方法 | |
JPS63239254A (ja) | ベンジルオキシベンジルアミン誘導体、その製造法およびその用途 | |
US20200062746A1 (en) | Process for the preparation of (3s,4s)-tetrahydrofuran-3-yl 4-isopropyl-6,7-dihydro-3h-imidazo[4,5-c]pyridine-5(4h)-carboxylate | |
JPH01102065A (ja) | 抗糸状菌剤 | |
FR2460948A1 (fr) | Nouveaux derives imidazolylethoxymethyliques du thiazole, utiles comme medicaments, leur procede de preparation et compositions therapeutiques les contenant | |
JPH01151564A (ja) | 3−(4−クロロフエニル)−2,2−ジメチル−3−ヒドロキシ−4−(1,2,4−トリアゾル−1−イル)ブチロニトリル | |
GB2175899A (en) | Azole derivatives | |
JPS63284152A (ja) | 4−置換ベンジルアミン誘導体、その製造法及び用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20040401 Kind code of ref document: A1 |
|
FD2A | Announcement of lapse in spain |
Effective date: 20211118 |