CN113735843B - 一种低熔点硝酸舍他康唑的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种低熔点硝酸舍他康唑的制备方法，用于制备熔点为156‑161℃的硝酸舍他康唑，其包括以下步骤：(1)、将硝酸舍他康唑粗品干燥至水分含量为1％以下；(2)、将干燥后的硝酸舍他康唑粗品与浓度为45‑55％的乙醇水溶液混合后，升温至回流；(3)、回流1‑2小时后降温并静置析晶；(4)、过滤得晶体，然后干燥。本发明的方法制备的硝酸舍他康唑熔点符合欧盟药典或英国药典的要求，为将药物出口到这些国家地区提供了技术支持。

Description

一种低熔点硝酸舍他康唑的制备方法
技术领域
本发明涉及药物药物制备领域，特别涉及一种低熔点硝酸舍他康唑的制备方法。
背景技术
硝酸舍他康唑，分子式：C20H15Cl3N2OS·HNO3，化学名1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲氧基-2-(2,4-二氯苯)乙基]-1H-咪唑硝酸盐，是人工合成的咪唑类广普抗真菌药，对皮肤真菌、酵母菌、念珠菌、曲霉菌有抑制和杀灭作用，对革兰氏阳性菌有较强抗菌作用。
中国的国家食品药品监督管理总局国家药品标准中记载，硝酸舍他康唑的熔点为163-167℃。在欧盟药典或英国药典中记载的硝酸舍他康唑的熔点为156-161℃，明显与中国药品标准中记载的熔点不同，这表明二者是硝酸舍他康唑的不同晶型。
为了能够将硝酸舍他康唑原料药出口至英国、欧盟等国家、地区，需要制备出熔点为156-161℃的硝酸舍他康唑晶型。
专利文献CN1191250C公开了一种硝酸舍他康唑的纯化方法，其采用95％乙醇作为溶剂进行对硝酸舍他康唑进行重结晶，得到熔点为157-158℃的晶体。但是本发明人在试验过程中发现，根据该方法，采用95％乙醇作为溶剂进行对硝酸舍他康唑进行重结晶时，所得到的晶型的熔点只能在163-167℃的范围内，根本无法制备出熔点在156-161℃范围内的晶型。
专利文献CN101023077A公开了纯化R-(-)-舍他康唑一硝酸盐的方法，其采用的重结晶溶剂为乙醇-水(2∶1)混合物。但并未公开所制备晶型的熔点。发明人根据该文献的记载，采用乙醇-水(2∶1)混合物作为溶剂对硝酸舍他康唑进行重结晶时，发现所得到的晶型的熔点仍然只能在161℃以上，根本无法制备出熔点在156-161℃范围内的晶型。
有鉴于此，研发出新的重结晶方法，以制备出156-161℃范围内熔点的硝酸舍他康唑晶型，是亟待解决的技术问题。
发明内容
为解决现有技术问题，本发明提供了一种低熔点硝酸舍他康唑的制备方法，以制备出熔点为156-161℃的硝酸舍他康唑。
具体技术方案如下。
本发明提供了一种低熔点硝酸舍他康唑的制备方法，用于制备熔点为156-161℃的硝酸舍他康唑，其包括以下步骤：
(1)、将硝酸舍他康唑粗品干燥至水分含量为1％以下；
(2)、将干燥后的硝酸舍他康唑粗品与浓度为45-55％的乙醇水溶液混合后，升温至回流；
(3)、回流1-2小时后降温并静置析晶；
(4)、过滤得晶体，然后干燥。
在本发明的一些实施方式中，步骤(1)中，乙醇水溶液的浓度为50％。
在本发明的一些实施方式中，步骤(1)中，硝酸舍他康唑粗品与乙醇水溶液的质量比为1：(3-10)。
在本发明的一些实施方式中，硝酸舍他康唑粗品与乙醇水溶液的质量比为1：(4-6)。
在本发明还提供了一种低熔点硝酸舍他康唑的制备方法，用于制备熔点为156-161℃的硝酸舍他康唑，其包括以下步骤：
(1)、将硝酸舍他康唑粗品干燥至水分含量为1％以下；
(2)、将硝酸舍他康唑粗品与浓度为50％的乙醇水溶液混合后，升温至回流；其中硝酸舍他康唑粗品与乙醇水溶液的质量比为1：(4-6)；
(3)、回流1-2小时后，降温并静置析晶；
(4)、过滤得晶体，然后干燥。
在本申请中，当涉及乙醇水溶液的浓度时，均指质量浓度。例如，浓度为45-55％的乙醇水溶液是指在乙醇水溶液中，乙醇的质量分数为45-55％。
有益效果
本发明提供的一种低熔点硝酸舍他康唑的制备方法，在将硝酸舍他康唑粗品干燥至基本恒重后，使用浓度为45-55％的乙醇水溶液对硝酸舍他康唑粗品进行结晶，意外地发现，可以获得熔点为156-161℃的硝酸舍他康唑。该熔点符合欧盟药典或英国药典的要求，为将药物出口到这些国家地区提供了技术支持。而且本发明人发现，只有45-55％的乙醇水溶液能够得到熔点为156-161℃的硝酸舍他康唑。乙醇的浓度高于55％，或低于45％，均无法得到所期望的熔点范围。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚，下面通过具体实施例将对本申请的技术方案进行清楚、完整地描述。
需要说明的是，以下实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
硝酸舍他康唑粗品的制备
现有技术已经存在多种硝酸舍他康唑粗品的制备方法，在本发明中所使用的硝酸舍他康唑粗品可以使用任何已知的方法来制备。例如，在以下实施例以及对比例中所使用的硝酸舍他康唑粗品，可以根据专利文献CN 112694470 A中的实施例1来制备。
低熔点硝酸舍他康唑的制备
实施例1
将硝酸舍他康唑粗品干燥至水分含量为1％以下；
在反应瓶内加入50％的乙醇水溶液115.2g，搅拌，加热，升温至60℃，边搅拌边加入干燥后的硝酸舍他康唑粗品23.04g，升温回流1小时。然后降温至室温,并静置析出结晶。过滤结晶液，得结晶。真空干燥箱干燥，得硝酸舍他康唑成品。
其中，50％的乙醇水溶液通过将95％乙醇60.63g和纯化水54.57g混合而制备得到。
实施例2
将硝酸舍他康唑粗品干燥至水分含量为1％以下；
在反应瓶内加入50％的乙醇水溶液115.2g，搅拌，加热，升温至60℃，边搅拌边加入干燥后的硝酸舍他康唑粗品38.4g，升温回流1小时。然后降温至室温,并静置析出结晶。过滤结晶液，得结晶。真空干燥箱干燥，得硝酸舍他康唑成品。
其中，50％的乙醇水溶液的制备方法与实施例1相同。
实施例3
将硝酸舍他康唑粗品干燥至水分含量为1％以下；
在反应瓶内加入50％的乙醇水溶液115.2g，搅拌，加热，升温至60℃，边搅拌边加入干燥后的硝酸舍他康唑粗品15g，升温回流1小时。然后降温至室温,并静置析出结晶。过滤结晶液，得结晶。真空干燥箱干燥，得硝酸舍他康唑成品。
其中，50％的乙醇水溶液的制备方法与实施例1相同。
对比例1
将硝酸舍他康唑粗品干燥至水分含量为1％以下；
在反应瓶内加入95％乙醇60.63g，搅拌，加热，升温至60℃，边搅拌边加入干燥后的硝酸舍他康唑粗品23.04g，升温回流1小时。然后降温至室温,并静置析出结晶。过滤结晶液，得结晶。真空干燥箱干燥，得硝酸舍他康唑成品。
对比例2
将硝酸舍他康唑粗品干燥至水分含量为1％以下；
在反应瓶内加入95％乙醇115.2g，搅拌，加热，升温至60℃，边搅拌边加入干燥后的硝酸舍他康唑粗品23.04g，升温回流1小时。然后降温至室温,并静置析出结晶。过滤结晶液，得结晶。真空干燥箱干燥，得硝酸舍他康唑成品。
对比例3
将硝酸舍他康唑粗品干燥至水分含量为1％以下；
在反应瓶内加入70％乙醇115.2g，搅拌，加热，升温至60℃，边搅拌边加入干燥后的硝酸舍他康唑粗品23.04g，升温回流1小时。然后降温至室温,并静置析出结晶。过滤结晶液，得结晶。真空干燥箱干燥，得硝酸舍他康唑成品。
对比例4
将硝酸舍他康唑粗品干燥至水分含量为1％以下；
在反应瓶内加入66％乙醇115.2g，搅拌，加热，升温至60℃，边搅拌边加入干燥后的硝酸舍他康唑粗品23.04g，升温回流1小时。然后降温至室温,并静置析出结晶。过滤结晶液，得结晶。真空干燥箱干燥，得硝酸舍他康唑成品。
对比例5
将硝酸舍他康唑粗品干燥至水分含量为1％以下；
在反应瓶内加入60％乙醇115.2g，搅拌，加热，升温至60℃，边搅拌边加入干燥后的硝酸舍他康唑粗品23.04g，升温回流1小时。然后降温至室温,并静置析出结晶。过滤结晶液，得结晶。真空干燥箱干燥，得硝酸舍他康唑成品。
对比例6
将硝酸舍他康唑粗品干燥至水分含量为1％以下；
在反应瓶内加入40％乙醇115.2g，搅拌，加热，升温至60℃，边搅拌边加入干燥后的硝酸舍他康唑粗品23.04g，升温回流1小时。然后降温至室温,并静置析出结晶。过滤结晶液，得结晶。真空干燥箱干燥，得硝酸舍他康唑成品。
对比例7
将硝酸舍他康唑粗品干燥至水分含量为1％以下；
在反应瓶内加入30％乙醇115.2g，搅拌，加热，升温至60℃，边搅拌边加入干燥后的硝酸舍他康唑粗品23.04g，升温回流1小时。然后降温至室温,并静置析出结晶。过滤结晶液，得结晶。真空干燥箱干燥，得硝酸舍他康唑成品。
熔点的测定
按照《中国药典》2015版通则0612熔点测定法第一法(A传温液加热法)测定实施例1-3以及对比例1-4制备的硝酸舍他康唑的熔点。结果见下表1。
实施例/对比例 重结晶溶剂 熔点
实施例1 50％乙醇 157.8-159.1℃
实施例2 50％乙醇 157.2-158.2℃
实施例3 50％乙醇 156.8-157.9℃
对比例1 95％乙醇 163.4-163.8℃
对比例2 95％乙醇 163.6-164.3℃
对比例3 70％乙醇 162.4-163.8℃
对比例4 66％乙醇 162.7-163.9℃
对比例5 60％乙醇 161.9-162.8℃
对比例6 40％乙醇 155.5-157.0℃
对比例7 30％乙醇 155.2-156.3℃
从表1中的熔点数据可以看出，实施例1-3采用浓度为50％的乙醇水溶液制备硝酸舍他康唑时，熔点在156-161℃范围内，满足英国、欧盟等国家、地区的要求。对比例1-7采用,采用其他浓度的乙醇水溶液制备硝酸舍他康唑，熔点均不在156-161℃范围内。
综上可见，只有45-55％的乙醇水溶液能够得到熔点为156-161℃的硝酸舍他康唑。乙醇的浓度高于55％，或低于45％，均无法得到所期望的熔点范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种低熔点硝酸舍他康唑的制备方法，其特征在于，用于制备熔点为156-161℃的硝酸舍他康唑，其包括以下步骤：
(1)、将硝酸舍他康唑粗品干燥至水分含量为1％以下；
(2)、将干燥后的硝酸舍他康唑粗品与浓度为45-55％的乙醇水溶液混合后，升温至回流；
(3)、回流1-2小时后降温并静置析晶；
(4)、过滤得晶体，然后干燥。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，乙醇水溶液的浓度为50％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，硝酸舍他康唑粗品与乙醇水溶液的质量比为1：(3-10)。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，硝酸舍他康唑粗品与乙醇水溶液的质量比为1：(4-6)。
5.一种低熔点硝酸舍他康唑的制备方法，其特征在于，用于制备熔点为156-161℃的硝酸舍他康唑，其包括以下步骤：
(1)、将硝酸舍他康唑粗品干燥至水分含量为1％以下；
(2)、将硝酸舍他康唑粗品与浓度为50％的乙醇水溶液混合后，升温至回流；其中硝酸舍他康唑粗品与乙醇水溶液的质量比为1：(4-6)；
(3)、回流1-2小时后，降温并静置析晶；
(4)、过滤得晶体，然后干燥。
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