ES2964201T3 - Nuevas composiciones de sertaconazol - Google Patents

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Tobias Kracht
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Abstract

La presente invención se refiere a nuevas composiciones que comprenden sertaconazol, uno o más disolventes, uno o más solubilizantes y uno o más formadores de gel o película. La presente invención se refiere además a dicha composición farmacéutica para uso en el tratamiento y/o prevención de trastornos de las uñas y a un kit que comprende dicha composición farmacéutica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevas composiciones de sertaconazol
La presente invención se refiere a composiciones novedosas que comprenden sertaconazol, uno o más disolventes, uno o más solubilizantes y uno o más formadores de gel o de película. La presente invención se refiere además a dicha composición farmacéutica para su uso en el tratamiento y/o la prevención de trastornos ungueales y a un kit que comprende dicha composición farmacéutica.
Los trastornos de las uñas y de la piel, en concreto, los trastornos fúngicos de las uñas o de la piel, suponen un estrés tanto físico como mental para los seres humanos y suelen reducir considerablemente la calidad de vida de los pacientes. Por lo general, estos trastornos fúngicos aparecen en paralelo. Sin embargo, debido a la diferencia estructural de la piel y las uñas, en la actualidad no es posible tratar estos trastornos con el mismo medicamento tópico. La formulación del producto antimicótico debe diseñarse de tal forma que el principio activo contenido en él llegue al tejido infectado en cantidad suficiente, es decir, la permeabilidad al foco infeccioso preciso debe ser suficientemente alta. Las uñas suelen ser difíciles de penetrar, por lo que requieren una gran cantidad de principio activo. Por el contrario, las regiones infectadas de la piel son más fáciles de penetrar y se necesitan bajas cantidades de principio activo. Además, pueden producirse efectos secundarios sistémicos en caso de que se apliquen cantidades demasiado elevadas de principio activo sobre la piel.
La onicomicosis, una infección fúngica de la lámina ungueal humana, es el trastorno ungueal más frecuente, con una proporción superior al 50 % (Ghannoum, M. A.et al.,Journal of the American Academy of Dermatology, 2000, 43 (4), 641-648). Su prevalencia es del 10 %, aumentando al 20 % por encima de los 60 años y al 50 % por encima de los 70 años. La onicomicosis puede estar causada por dermatofitos, levaduras, tales comoCandida albicans,o mohos no dermatofitos (Westerberg, D. Pet al.,American family physician, 2013, 88 (11), 762-770). La causa más común son los dermatofitos, responsables del 90 % de las infecciones de las uñas de los pies (Ellis, D. H.et al.,The British journal of dermatology, 1997, 136 (4), 490-493). Entre ellos,Trichophyton rubrumyTrichophyton mentagrophytesson las especies predominantes (véase Bacher, C.et al.,Micosis, 2007, 50 (4), 321-327; Gupta, A. K.et al.,International journal of dermatology, 1997, 36 (10), 783-787).
Las opciones de tratamiento actuales de los trastornos ungueales, tal como la onicomicosis, suelen ser difíciles. Las opciones de tratamiento incluyen la administración sistémica y local de fármacos antimicóticos. El tratamiento sistémico presenta las tasas de curación micológica más elevadas, entre el 48 % y el 78 % (Gupta, A. K.et al.,The British journal of dermatology, 2004, 150 (3), 537-544), pero tiene varios efectos secundarios que pueden hacer que no sea adecuado para pacientes con otras enfermedades, tales como cardiopatías o hepatopatías (Antifungal drugs, 2009, 7 (88), 95-102, cuestionario 103-4). El tratamiento tópico es una alternativa con escasos efectos secundarios, aunque las tasas de curación micológica son inferiores a las del tratamiento sistémico, por ejemplo, con valores entre el 29 % y el 36 % para una laca de ciclopirox (Gupta, A. K.et al.,Journal of the American Academy of Dermatology, 2000, 43 (supl. 4), 70-80). Esto se debe a las propiedades de barrera de la lámina ungueal, que se comporta como una membrana hidrófila con baja permeabilidad para la mayoría de los fármacos (Gupchup, G. V.et al.,J. Cosmet. Sci., 1999, (50), 363-385). Una formulación que aumente el flujo de fármacos antimicóticos a través de la lámina ungueal hacia el lecho ungueal infectado mejoraría así el tratamiento tópico de la onicomicosis. Sin embargo, se ha demostrado que la hidratación de la lámina ungueal humana aumenta la permeabilidad, por ejemplo, para el ketoconazol, probablemente debido a una mayor flexibilidad de la matriz de queratina en estado hidratado (Gunt, H. B.,et al.,Eur. J. Pharm. Sci., 2007, 32 (4-5), 254-260). De este modo, los principios activos pueden penetrar o atravesar con más facilidad la matriz queratínica de la lámina ungueal.
El ketoconazol tiene una mayor hidrofilicidad, demostrada por su valor log P de 4,2 y 4,3 (según los cálculos de ChemAxon y XLogP3 3.0 y como tal aparece en las bases de datos públicas drugbank https://www.drugbank.ca/ y pubchem https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ consultadas el 07.01.2020). El sertaconazol tiene una hidrofilicidad menor, con un valor log P de 6,2 o 6,3, respectivamente (según los cálculos de ChemAxon y XLogP33.0 y como tal aparece en las bases de datos públicas drugbank https://www.drugbank.ca/ y pubchem https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ consultadas el 07.01.2020). Por lo tanto, la probabilidad de que el sertaconazol atraviese una barrera hidrófila es menor, lo que hace necesario descubrir una formulación que transporte la dosis adecuada al lugar eficaz. Sorprendentemente, el sertaconazol puede formularse en la composición reivindicada en el presente documento para actuar como un producto farmacológico eficaz, aunque sus propiedades físicas se oponen a dicho efecto (incluso en mayor grado que el ketoconazol).
Por lo tanto, si se desea suministrar potencialmente la mayor parte de los fármacos medicinales en la zona diana, es decir, la piel o la uña infectada, al mismo tiempo, no obstante, la cantidad debe ser lo suficientemente baja como para evitar causar efectos secundarios.
El sertaconazol es un fármaco antimicótico del tipo imidazol y actúa inhibiendo la síntesis de ergosterol. Es un antifúngico de amplio espectro con actividad contra diversos dermatofitos, incluidosTrichophyton rubrumyTrichophyton mentagrophytes(Carrillo-Muñozet al.,Antimicrobial agents and chemotherapy, 2011, 55 (9), 4420-4421). También es activo frente aCandida albicansyCryptococcus neoformans, así como frente a algunas bacterias grampositivas (Croxtall, J. D.et al.,Drugs, 2009, 69 (3), 339-359). El sertaconazol se comercializa en forma de crema y aerosol para el tratamiento de infecciones fúngicas de la piel causadas por dermatofitos, y como óvulo o crema vaginal para el tratamiento de la infección vaginal por hongos con especies deCandida.Con un valor log P previsto de 6,2 a 6,3, se trata de un fármaco bastante lipófilo y, en consecuencia, con una baja solubilidad en agua.
Además, el sertaconazol se reabsorbe mal tras la aplicación dérmica. Debido a sus características altamente lipófilas, el sertaconazol permanece durante mucho tiempo en las regiones lipófilas de la piel, es decir, el estrato córneo y el estrato lúcido.
Un alto contenido en agua de las formulaciones de sertaconazol produce una baja concentración de sertaconazol disuelto.
El objetivo principal de la presente invención era, por tanto, proporcionar nuevas formulaciones de sertaconazol, en las que se incluya una cantidad del fármaco poco hidrosoluble sertaconazol, que sea suficiente para tratar el trastorno o trastornos de la piel o las uñas, y al mismo tiempo, que la permeabilidad de la lámina ungueal para el sertaconazol será especialmente alta.
Preferentemente, la misma formulación puede utilizarse para tratar infecciones fúngicas de la piel y las uñas sin las desventajas mencionadas.
El objetivo principal de la presente invención se resuelve mediante una composición farmacéutica que comprende o que consiste en:
a) del 0,1 % al 2,5 % en peso, sobre el peso total de la composición, de sertaconazol o una sal del mismo, preferentemente nitrato de sertaconazol,
b) del 60 % al 80 % en peso, sobre el peso total de la composición, de uno, dos, tres, cuatro o más disolventes, en los que uno, dos, tres o cuatro o, respectivamente, todos los disolventes se seleccionan del grupo formado por isopropanol, etanol, acetato de etilo y agua,
c) del 12,5% a 25 % en peso, sobre el peso total de la composición, de uno, dos, tres, cuatro o más solubilizantes, en los que uno, dos, tres, cuatro o cinco o, respectivamente, todos los solubilizantes se seleccionan del grupo formado por triglicéridos de cadena de longitud intermedia, propilenglicol, transcutol, poliglicol M350 y Macrogol 400 y
d) del 5 % al 12,5 % en peso, sobre el peso total de la composición, de uno, dos, tres o más formadores de gel o de película, en los que uno, dos o tres o, respectivamente, todos los formadores de gel o de película se seleccionan del grupo formado por poloxámero 407, Eudragit RS y Eudragit RL.
El término "sertaconazol", tal como se utiliza en el presente documento, debe entenderse de forma que incluya la propia sustancia sertaconazol, así como cualquier posible sal de la misma, tal como, preferentemente, el nitrato de sertaconazol.
La sustancia "Eudragit RS" mencionada en el presente documento tiene el nombre IUPAC "prop-2-enoato de etilo; 2-metilprop-2-enoato de metilo; trimetil-[2-(2-metilprop-2-enoiloxi)etil]azanio; cloruro" y está representada por el n.° CAS 33434-24-1.
La sustancia "Eudragit RL" mencionada en el presente documento tiene el nombre IUPAC 'W,W-dimetilmetanamina; ácido 2-metilprop-2-enoico" y está representada por el n.° CAS 51822-44-7.
Tal como se muestra en el ejemplo 1, se ensayó la solubilidad del sertaconazol en solitario en los disolventes isopropanol, etanol, acetato de etilo y agua. Para aumentar la solubilidad del sertaconazol en estos disolventes, pueden utilizarse los solubilizantes (véanse los ejemplos 2 y 3).
Además, se suelen utilizar formadores de gel o de película para proporcionar una viscosidad adecuada a la composición farmacéutica. En concreto, cuando se aplica, por ejemplo, en una uña, la composición farmacéutica debe permanecer en el lugar de aplicación (y no resbalar por encima de él y abandonarlo) para conseguir un efecto adecuado del sertaconazol. Para ello, pueden utilizarse formadores de gel o de película en combinación con los solubilizantes y el sertaconazol (véase el ejemplo 4). Las composiciones farmacéuticas según la invención también actúan especialmente bien cuando se secan (véase el ejemplo 5), es decir, son adecuadas para aplicarse, por ejemplo, en una uña.
Además, las composiciones farmacéuticas según la invención son estables durante el almacenamiento (véanse los ejemplos 8 y 10).
Las composiciones farmacéuticas según la invención liberan sertaconazol en principio (véase el ejemplo 6) y muestran efectos sobre el crecimiento fúngico (véase el ejemplo 11). Además, las composiciones farmacéuticas según la invención penetran la barrera de la lámina ungueal, como se muestra en los ejemplos con películas de queratina y láminas de pezuñas bovinas (véanse los ejemplos 7 y 12). Curiosamente, se ha observado que las composiciones farmacéuticas según la invención actúan mucho mejor con respecto a la penetración en la lámina ungueal y el transporte de sertaconazol que otras composiciones (véase el ejemplo 12).
En caso de que una sustancia adicional incluida en la composición farmacéutica según la invención pueda clasificarse como solubilizante (componente c)), así como formadora de gel o de película (componente d)) y la sustancia no se mencione en la lista de solubilizantes o formadores de gel o de película que se seleccionan preferentemente, la sustancia se considerará, para el cálculo de los porcentajes en peso o las proporciones en peso, como solubilizante (componente c)).
Preferentemente, la composición farmacéutica según la invención comprende o consiste en:
a) del 0,1 % al 2,5 % en peso, sobre el peso total de la composición, de sertaconazol o una sal del mismo, preferentemente nitrato de sertaconazol,
b) del 60 % al 80 % en peso, sobre el peso total de la composición, de uno, dos, tres, cuatro o más disolventes, en los que uno, dos, tres o cuatro o, respectivamente, todos los disolventes se seleccionan del grupo que consiste en isopropanol, etanol, acetato de etilo y agua, en los que la cantidad total de los disolventes del grupo que consiste en isopropanol, etanol, acetato de etilo y agua (en la medida en que estén presentes) en la composición es de al menos el 60 % en peso,
c) del 12,5 % al 25 % en peso, sobre el peso total de la composición, de uno, dos, tres, cuatro o más solubilizantes, en los que uno, dos, tres, cuatro o cinco o, respectivamente, todos los solubilizantes se seleccionan del grupo que consiste en triglicéridos de longitud de cadena intermedia, propilenglicol, transcutol, poliglicol M350 y Macrogol 400, en los que la cantidad total de los solubilizantes del grupo que consiste en triglicéridos de longitud de cadena intermedia, propilenglicol, transcutol, poliglicol M350 y Macrogol 400 (en la medida en que estén presentes) en la composición es de al menos del 12,5 % en peso, y
d) del 5 % al 12,5 % en peso, sobre el peso total de la composición, de uno, dos, tres o más formadores de gel o de película, en los que uno, dos o tres o, respectivamente, todos los formadores de gel o de película se seleccionan del grupo que consiste en poloxámero 407, Eudragit RS y Eudragit RL, en los que la cantidad total de los formadores de gel o de película del grupo que consiste en poloxámero 407, Eudragit RS y Eudragit RL (en la medida en que estén presentes) en la composición es de al menos 5 % en peso.
También se prefiere que el disolvente o, respectivamente, todos los disolventes del componente b) se seleccionen del grupo que consiste en isopropanol, etanol, acetato de etilo y agua.
Además, o como alternativa, se prefiere que el solubilizante o, respectivamente, todos los solubilizantes del componente c) se seleccionen del grupo que consiste en triglicéridos de longitud de cadena intermedia, propilenglicol, transcutol, poliglicol M350 y Macrogol 400.
Además, o como alternativa, se prefiere que el formador de gel o de película o, respectivamente, todos los formadores de gel o de película se seleccionen del grupo que consiste en poloxámero 407, Eudragit RS y Eudragit RL.
Preferentemente, el componente c) de la composición farmacéutica según la invención comprende o consiste en propilenglicol.
Preferentemente, el componente c) de la composición farmacéutica según la invención consiste en propilenglicol, transcutol, poliglicol M350 y Macrogol 400.
Además, o como alternativa, se prefiere que el componente b) de la composición farmacéutica según la invención comprenda o consista en etanol y acetato de etilo.
Además, o como alternativa, se prefiere que el componente d) de la composición farmacéutica según la invención comprenda o consista en Eudragit RS o Eudragit RL.
Además, o como alternativa, se prefiere que el componente a) de la composición farmacéutica según la invención esté presente en el intervalo del 1 % al 2,5 % en peso, sobre el peso total de la composición, y/o
el componente b) de la composición farmacéutica según la invención está presente en el intervalo del 65 % al 70 % en peso, sobre el peso total de la composición, preferentemente en la que el componente b) se selecciona entre etanol, acetato de etilo o una mezcla de los mismos, y/o
el componente c) de la composición farmacéutica según la invención está presente en el intervalo del 17,5 % al 22,5 % en peso, sobre el peso total de la composición, preferentemente en el que el componente c) se selecciona entre propilenglicol, transcutol, poliglicol M350, Macrogol 400 o una mezcla de los mismos, y/o el componente d) de la composición farmacéutica según la invención está presente en el intervalo del 7,5%al 12,5 % en peso, sobre el peso total de la composición, preferentemente cuando el componente d) se selecciona entre Eudragit RS, Eudragit RL o una mezcla de los mismos.
En especial preferentemente, el componente a) de la composición farmacéutica según la invención está presente en el intervalo del 1 % al 2,5 % en peso, sobre el peso total de la composición, y/o
el componente b) de la composición farmacéutica según la invención comprende o consiste en etanol y acetato de etilo y está presente en el intervalo del 65 % al 70 % en peso, sobre el peso total de la composición, y/o
el componente c) de la composición farmacéutica según la invención está presente en el intervalo del 17,5 % al 22,5 % en peso, sobre el peso total de la composición, y consiste en propilenglicol o en propilenglicol, transcutol, poliglicol M350 y Macrogol 400, y/o
el componente d) de la composición farmacéutica según la invención comprende o consiste en Eudragit RS o Eudragit RL y está presente en el intervalo del 7,5% al 12,5 % en peso, sobre el peso total de la composición.
Además, o como alternativa, también se prefiere que el componente b) de la composición farmacéutica según la invención comprenda o consista en isopropanol y agua.
Además, o como alternativa, se prefiere que el componente d) de la composición farmacéutica según la invención comprenda o consista en poloxámero 407.
Además, o como alternativa, se prefiere que el componente c) de la composición farmacéutica según la invención comprenda o consista en propilenglicol y triglicéridos de longitud de cadena intermedia.
Además, o como alternativa, se prefiere que el componente a) de la composición farmacéutica según la invención esté presente en el intervalo del 0,1 % al 0,75 % en peso, sobre el peso total de la composición, y/o
el componente b) de la composición farmacéutica según la invención está presente en el intervalo del 67,5 % al 77,5 % en peso, sobre el peso total de la composición, preferentemente en el que el componente b) comprende o consiste en isopropanol, agua o una mezcla de los mismos, y/o
el componente c) de la composición farmacéutica según la invención está presente en el intervalo del 15 % al 25 % en peso, sobre el peso total de la composición, preferentemente en el que el componente c) comprende o consiste en propilenglicol, triglicéridos de longitud de cadena intermedia o una mezcla de los mismos, y/o
el componente d) de la composición farmacéutica según la invención está presente en el intervalo del 5 % al 10 % en peso, sobre el peso total de la composición, preferentemente en el que el componente d) comprende o consiste en poloxámero 407.
En especial preferentemente, el componente a) de la composición farmacéutica según la invención está presente en el intervalo del 0,1 % al 0,75 % en peso, sobre el peso total de la composición, y/o
el componente b) de la composición farmacéutica según la invención comprende o consiste en isopropanol y agua y está presente en el intervalo del 67,5 % al 77,5 % en peso, sobre el peso total de la composición, y/o
el componente c) de la composición farmacéutica según la invención comprende o consiste en propilenglicol y triglicéridos de longitud de cadena intermedia y está presente en el intervalo del 15 % al 25 % en peso, sobre el peso total de la composición, y/o
el componente d) de la composición farmacéutica según la invención comprende o consiste en poloxámero 407 y está presente en el intervalo del 5 % al 10 % en peso, sobre el peso total de la composición.
Generalmente, las composiciones farmacéuticas según la invención pueden presentarse, por ejemplo, en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, tinturas, geles, ungüentos, emplastos que comprenden una composición farmacéutica según la invención, aerosoles y lacas.
La composición farmacéutica según la invención puede comprender componentes adicionales. Estos componentes suelen ser los típicos de las composiciones farmacéuticas. Tales componentes pueden comprender o consistir en uno o más ingredientes de los siguientes grupos: cargas (por ejemplo, celulosa, carbonato de calcio), plastificantes y sustancias de goteo (por ejemplo, talco, estearato de magnesio), recubrimientos (por ejemplo, poli(acetato ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa), suavizantes (por ejemplo. citrato de trietilo, ftalato de dibutilo), sustancias para la granulación (lactosa, gelatina), retardantes (por ejemplo, copolimerizados de éster de metilo/etilo/2-trimetilaminoetilo de poli(ácido (met)acrílico) en dispersión, copolimerizados de acetato de vinilo/ácido crotónico), compactación (por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa), disolventes, agentes de suspensión o dispersión (por ejemplo, agua, etanol), emulgentes (por ejemplo, alcohol cetílico, lecitina), sustancias que modifican las propiedades reológicas (dióxido de silicona, alginato de sodio), sustancias para la estabilización microbiana (por ejemplo, cloruro de benzalconio, sorbato de potasio), conservantes y antioxidantes (por ejemplo, DL-alfatocoferol, ácido ascórbico), sustancias para modificar el valor del pH (ácido láctico, ácido cítrico), propelentes y gases inertes (por ejemplo, hidrocarburos clorados fluorados, dióxido de carbono), colorantes (óxidos de hierro, dióxido de titanio), materias primas para ungüentos (por ejemplo, parafinas, cera de abejas) y otros que aparecen en la bibliografía técnica (por ejemplo, Schmidt, P C.et al.,Wirk- und un Hilfsstoffe für Rezeptur, Defektur und GrolJherstellung, 1999, o Bauer, K. H.et al.,Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 2006, 8, Auflage).
La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica según la invención, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de trastornos ungueales.
Generalmente, la prevención y/o el tratamiento comprenden o consisten en la etapa de aplicar una composición farmacéutica según la invención sobre la uña a tratar y/o al tejido circundante.
Preferentemente, el trastorno ungueal es micosis ungueal, onicomicosis subungueal distal, onicomicosis subungueal proximal, onicomicosis superficial blanca, onicomicosis distrófica y/o onicomicosis porCandida.
La invención se refiere además a un kit médico, que comprende una composición farmacéutica según la invención y uno o más componentes adicionales, preferentemente seleccionados del grupo que consiste en limas, pinceles de aplicación, pipetas, recipientes, dispensadores, plumas, almohadillas, cintas, láminas, pegatinas, envoltorios, focos y esmaltes.
La figura 1 muestra la concentración relativa de nitrato de sertaconazol en porcentaje en peso con respecto al contenido medido tras la preparación de la formulación respectiva, comparando diferentes condiciones de almacenamiento (TA: temperatura ambiente; d14, d30, d90: día 14, día 30, día 90).
La figura 2 muestra la concentración relativa de nitrato de sertaconazol en porcentaje en peso con respecto al contenido medido tras la preparación de la formulación respectiva, durante un tiempo de almacenamiento de hasta 24 semanas a 30 °C.
La figura 3A muestra el tamaño de gota en pm (determinado microscópicamente con n = 2; analizando al menos 1000 partículas por muestra) de diversas formulaciones tras 1 semana de almacenamiento. Columna inferior: tamaños de partícula de d-iü a d50; columna superior: tamaños de partícula de d50 a dg0.
La figura 3B muestra el tamaño de gota en pm (determinado microscópicamente con n = 2; analizando al menos 1000 partículas por muestra) de las formulaciones ensayadas tras 24 semanas de almacenamiento. *: coalescencia completa, no se pudo determinar el tamaño de las gotas. Columna inferior: tamaños de partícula de d-iü a d50; columna superior: tamaños de partícula de d50 a d90.
La figura 4 muestra el coeficiente de permeabilidad calculado de las formulaciones ensayadas a través de películas de queratina en 10-7 cm/s con n = 4-11.
La figura 5 muestra el flujo de nitrato de sertaconazol a través de películas de queratina en 10'9 g/cm2 * s con n =4-11.
Las realizaciones preferidas y otros aspectos de la presente invención también se desprenden de las reivindicaciones de patente adjuntas y de los ejemplos siguientes, no limitándose la presente invención a estos ejemplos.
Ejemplos:
Ejemplo 1: Solubilidad del nitrato de sertaconazol en diferentes disolventes
Se prepararon mezclas de un 2 % en peso de nitrato de sertaconazol y un 98 % en peso de disolventes y se agitaron durante 24 h a 150 rpm y a temperatura ambiente. Posteriormente, las muestras se examinaron macroscópicamente evaluando la cantidad y el aspecto del sedimento.
La solubilidad del nitrato de sertaconazol aumentó del agua al etanol. En concreto, el acetato de etilo, el isopropanol y el etanol fueron los disolventes preferidos.
Ejemplo 2: Solubilidad del nitrato de sertaconazol en diferentes solubilizantes
Se prepararon mezclas de un 2 % en peso de nitrato de sertaconazol y un 98 % en peso de solubilizantes y se agitaron durante 24 h a 150 rpm y a temperatura ambiente. Posteriormente, las muestras se examinaron macroscópicamente evaluando la cantidad y el aspecto del sedimento.
La solubilidad del nitrato de sertaconazol aumentó del ftalato de dimetilo al Macrogol 400. En concreto, el poliglicol M350, el propilenglicol, el transcutol y el Macrogol 400 fueron los solubilizantes preferidos.
Ejemplo 3: Solubilidad del nitrato de sertaconazol en mezclas de diferentes disolventes y solubilizantes
Se prepararon mezclas de un 2 % en peso de nitrato de sertaconazol y un 98 % en peso de una mezcla de disolvente y solubilizante (la cantidad de solubilizante con respecto a la mezcla total de nitrato de sertaconazol, disolvente y solubilizante se indica en la tabla siguiente) y se agitaron durante 24 h a 150 rpm y a temperatura ambiente. Posteriormente, las muestras se examinaron macroscópicamente evaluando la cantidad y el aspecto del sedimento.
Se prefieren las siguientes combinaciones:
Isopropanol propilenglicol
Etanol Macrogol 400 al 30 % en peso
Etanol poliglicol M350 al 20 % en peso
Acetato de etilo propilenglicol al 30 % en peso
Ejemplo 4: Solubilidad de los formadores de gel y de película
Se prepararon mezclas de un 10 % en peso del formador de gel o de película respectivo y un 90 % en peso de etanol o acetato de etilo y se agitaron durante 24 h a 150 rpm y a temperatura ambiente. Posteriormente, las muestras se examinaron macroscópicamente evaluando la cantidad y el aspecto del sedimento.
El Eudragit S 100 no se investigó más debido a su solubilidad insuficiente.
En la siguiente etapa, se prepararon mezclas con un 2 % en peso de nitrato de sertaconazol, un 10 % en peso de formador de gel o de película, un 20 % en peso de solubilizante y un 68 % en peso de disolvente. También se prepararon mezclas con un 88 % en peso de disolvente y sin solubilizante como control. Las muestras se situaron durante 24 h a temperatura ambiente mientras se agitaban y posteriormente se evaluó su aspecto macroscópico. El sedimento se evaluó de 1 "muy bueno" (sin/con poco sedimento) a 3 "intermedio" o 4 "insuficiente".
Con respecto al Eudragit E, se demostró que el acetato de etilo era el mejor disolvente.
El Eudragit RL se comportó peor que Eudragit E, y tan sólo el Eudragit RL en acetato de etilo y con un 20 % en peso de propilenglicol no mostró manchas ni floculaciones después de 24 h.
Con respecto al Eudragit RS, varias combinaciones mostraron resultados aceptables. Cuando se utilizó acetato de etilo, sólo el propilenglicol mostró resultados aceptables.
El Eudragit L 100-55 mostró buenos resultados para todos los solubilizantes examinados.
El Plastoid no mostró resultados aceptables.
Ejemplo 5: Comportamiento de secado
Se evaluó el comportamiento de secado de las combinaciones más preferidas del ejemplo 4.
Se pipeteó una gota de la mezcla indicada en la tabla siguiente (10 j l) sobre un portaobjetos de vidrio. La "pegajosidad" de las mezclas se analizó después de 3 min y 5 min.
Mezclas con un 10 % en peso de Eudragit L 100-55 y un 2 % en peso de nitrato de sertaconazol:
Mezclas con un 10 % en peso de Eudragit RS y un 2 % en peso de nitrato de sertaconazol:
Las mezclas V2A y V2A.2 mostraron los mejores resultados.
Mezclas con un 10 % en peso de Eudragit RL y un 2 % en peso de nitrato de sertaconazol:
La mezcla V3 mostró el mejor resultado.
Mezclas con un 10 % en peso de Eudragit E y un 2 % en peso de nitrato de sertaconazol:
Ejemplo 6: Liberación de nitrato de sertaconazol
Antes de ensayar la penetración y la permeación de las composiciones, se examinó si los formadores de gel o de película utilizados liberaban nitrato de sertaconazol, ya que dicha liberación es fundamental para el transporte del nitrato de sertaconazol a través de una barrera biológica, tal como la lámina ungueal.
Así, se añadieron 50 j l de las recetas V1, V2, V3 o V4 sobre un portaobjetos de vidrio. La superficie humedecida fue de 6,25 cm2 Cada uno de los portaobjetos se introdujo en agua durante 12 h (75 ml) y, posteriormente, se tomó una muestra que se analizó mediante HPLC. Para cada receta, se hicieron mediciones por triplicado.
Dado que el nitrato de sertaconazol sólo se libera escasamente en la receta V1 (Eudragit L 100-55) y debido a los malos resultados del comportamiento de secado (ejemplo 5) de la receta V4, sólo se siguieron analizando las recetas V2 a V3A (véase a continuación).
Ejemplo 7: Penetración y permeación
Para analizar la penetración y permeación del nitrato de sertaconazol, se utilizó una célula de difusión modificada (aparato de permeación ungueal). El aparato de permeabilización ungueal se construyó de acuerdo con una célula de difusión vertical. La uña se sujeta entre la cámara receptora y la cámara donante mediante un cierre hermético de PTFE. La cámara receptora y la cámara donante están fabricadas con acero-cromo-níquel (1.4305) inoxidable y resistente a los ácidos. En caso necesario, la cámara donante puede cerrarse herméticamente con un tapón de rosca. La superficie de permeación eficaz en el ensayo fue de 0,785 cm2. La cámara aceptora se rellena con un hidrogel (análogo del lecho ungueal) para garantizar una hidratación definida de la uña o, respectivamente, de la membrana del casco. El grosor medio de las membranas de los cascos de caballo utilizadas fue de 549 jm ± 39 jm . Como análogo del lecho ungueal, se utilizó un gel de carbómero (Tego® Carbomer 140) con Igepal®-H2O al 0,5 %. Igepal® actúa como solubilizante. El gel de carbómero se introduce en la cámara aceptora y la membrana del casco se sitúa sobre ella (en contacto con el gel de carbómero). Se aplicaron 100 j l de cada una de las composiciones que se iban a analizar y no se cerró herméticamente la cámara donante. Posteriormente, se realizó una incubación de las muestras durante 120 h y a 32,5 °C. Después de 120 h, se retiró el sobrenadante o, respectivamente, los residuos de las composiciones de la membrana del casco y se midió la cantidad de nitrato de sertaconazol en la membrana del casco y en el gel de carbómero mediante extracción y HPLC. Para cada composición, se analizaron cinco muestras.
Los resultados demuestran que el nitrato de sertaconazol fue transportado con éxito sobre la membrana del casco del caballo. Después de 120 h, fueron transportados 62,7 |jg (V3A), 65,5 |jg (V2A) o, respectivamente, 73,0 |jg (V2A.2) de nitrato de sertaconazol hacia el interior de la membrana del casco del caballo y al gel de carbómero situado debajo.
Ejemplo 8: Almacenamiento
La estabilidad de las tres mezclas preferidas (V2A, V2A.2 y V3A) se midió durante tres meses. Las mezclas se prepararon en el momento de su utilización y la cantidad total de nitrato de sertaconazol se midió en cada mezcla mediante HPLC (valor inicial). Posteriormente, se almacenaron muestras por triplicado de las mezclas a temperatura ambiente o a 40 °C (humedad: 75 %) y se analizaron el día 14 y al cabo de un mes y de 3 meses.
No se observaron indicios de inestabilidades del nitrato de sertaconazol en las composiciones durante el período de 3 meses (véase también la figura 1). Las variaciones en los intervalos (así como las cantidades que superan el 100 % en peso) pueden explicarse por el alto contenido de disolventes y por el hecho de que los recipientes no estaban totalmente cerrados herméticamente. Así, es posible que el disolvente se haya evaporado, en especial para la receta V2A con un 68 % en peso de acetato de etilo.
Ejemplo 9: Estudios de estabilidad
Se prepararon las siguientes muestras y almacenaron durante 24 semanas en viales cerrados herméticamente de 2 ml a 30 °C. Se evaluó su aspecto tras la preparación (aspecto inicial) y tras 24 semanas de almacenamiento.
Las formulaciones con un 50% o más de isopropanol y propilenglicol juntos muestran una coalescencia completa tras el almacenamiento. La consistencia de las formulaciones ensayadas no cambió durante el periodo de 24 semanas. Un 40 % o menos de isopropanol y propilenglicol juntos conduce a la formación de cremosidad en un plazo de una semana después de la fabricación, y la coalescencia completa no se produjo. Las fases separadas pudieron homogeneizarse de nuevo agitando el vial. Así, se prefirieron las formulaciones con un 40 % o menos de isopropanol y propilenglicol juntos. La muestra 2020 era semisólida tras la preparación, por lo que no se excluyó de los estudios posteriores.
Además, se analizó el tamaño de gota en las formulaciones. Los resultados se muestran en las figuras 3A y 3B
Basándose en estos resultados, se seleccionaron seis formulaciones físicamente estables (1030, 1040, 2030, 2040, 3040, 4040) para realizar estudios de estabilidad tras la incorporación de nitrato de sertaconazol.
Ejemplo 10: Estudios de estabilidad tras la incorporación de nitrato de sertaconazol
Se prepararon las formulaciones preferidas del ejemplo 9. Se añadió hasta un 1 % (p/p) de nitrato de sertaconazol a las formulaciones. En los casos con una concentración de saturación inferior al 1 %, se eligió una concentración ligeramente inferior a la concentración de saturación, lo que dio lugar a las siguientes composiciones: 0.3S1030, 0.5S1040, 0.45S2030, 0.75S2040, 1S3040 y 1S4040.
El nitrato de sertaconazol no modificó la consistencia ni el comportamiento de separación de fases en comparación con las mismas formulaciones sin nitrato de sertaconazol. Durante el almacenamiento a 30 °C durante 24 semanas, el aspecto microscópico en un microscopio de luz polarizada era homogéneo. Ninguna de las muestras mostró cristalización. Sin embargo, en dos casos se formaron cristales con forma de aguja durante el almacenamiento a temperatura ambiente. Este fue el caso en las formulaciones 2030 cuando se añadió nitrato de sertaconazol al 0,5 % en peso, y de 2040 cuando se añadió nitrato de sertaconazol al 0,8 % en peso. Para los experimentos posteriores, la concentración de nitrato de sertaconazol se redujo, por tanto, en 0,05 puntos porcentuales, lo que dio lugar a las composiciones 0.45S2030 y 0.75S2040. La distribución del tamaño de las gotas tras 24 semanas de almacenamiento fue similar a la de las mismas formulaciones sin nitrato de sertaconazol, por lo que la adición de nitrato de sertaconazol no parece influir en la estabilidad física de los sistemas. Se determinó el contenido de nitrato de sertaconazol para descartar inestabilidades químicas del nitrato de sertaconazol en combinación con los ingredientes de las formulaciones. La degradación parcial del nitrato de sertaconazol por lo general se tolera, si no se pierde más del 10 % durante el almacenamiento y si no aparecen productos de degradación tóxicos. El contenido de nitrato de sertaconazol no se redujo durante 24 semanas en las seis formulaciones (figura 2) y no hubo signos de degradación.
Ejemplo 11: Modelo de lámina ungueal infectada - efecto sobre la superficie
Preparación de películas de queratina:
Se prepararon películas de queratina y láminas de pezuña bovina según Lusianaet al.,European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, 2011, 78 (3), 432-440 y Tauberet al.,Molecular pharmaceutics, 2014, 11 (7), 1991-1996. Se lavó pelo rubio o gris, se cortó en trozos de 1 a 3 cm y se disolvió en una solución Shindai que contenía Tris 25 mM, pH 8,5, tiourea 2,6 M, urea 5 M y 2-mercaptoetanol al 5 % (v/v). Tras tres días de agitación a 50 °C y 100 rpm, la solución se filtró a través de cuatro capas de gasa médica. El filtrado se centrifugó 2 veces a 5000 rpm durante 30 minutos para eliminar los restos no disueltos. Después, el sobrenadante se filtró a través de un papel de filtro (tamaño de poro de 2,5 |jm) utilizando una bomba de chorro de agua. Se introdujeron 100 ml del filtrado en un tubo de diálisis (Spectra/Por 1 Dialysis Membrane, valor de corte de peso molecular 6-8 kDa) y se dializaron contra agua durante 72 horas para eliminar el 2-mercaptoetanol remanente. Después, la solución se centrifugó 3 veces a 10000 rpm durante 30 minutos para eliminar las partículas agregadas. Para preparar las láminas de queratina, se pegó un anillo de PTFE fabricado en el taller de los inventores sobre una lámina de PET. En función del contenido de queratina, se pipetearon de 2 a 2,5 ml de dializado en el anillo (añadidos en dos proporciones iguales espaciadas 6 horas) y se dejaron secar durante al menos 24 h a 40 °C. Una vez obtenidas películas secas y transparentes, se curaron durante 3 horas a 110 °C para oxidar los enlaces disulfuro en la estructura de la queratina. El grosor se determinó con un micrómetro calibrador de tornillo y osciló entre 120 jm y 150 jm .
Para obtener las láminas de pezuñas bovinas, se cortaron trozos de pezuñas bovinas secas ( 2 x 2 cm). Los trozos se mantuvieron en agua de doble destilación durante 1 a 3 días hasta que estuvieron lo suficientemente blandos como para cortarlos. Se cortaron cortes de 120 jm de grosor con un micrótomo rotacional MICROM HM 355S (Walldorf, Alemania). El grosor se verificó tras la hidratación durante una hora en PBS.
El modelo de lámina ungueal infectada se compuso de acuerdo con Lusianaet al.,European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, 2013, 84 (3), 599-605. Las láminas de pezuña o las películas de queratina se esterilizaron en autoclave en PBS a 121 °C durante 15 minutos, se inocularon conTrichophyton rubrumen agar glucosa patata ("potato glucose agar", PGA) y se incubaron durante 7 días. A continuación, las láminas de pezuñas infectadas o las películas de queratina se transfirieron a agar dextrosa Sabouraud ("Sabouraud dextrose agar", SDA). Se pegó un anillo de PTFE sobre el modelo de uña y se aplicó una formulación en el centro del anillo. A continuación, se cubrió el anillo con una lámina de PET para evitar la evaporación. Al cabo de 6 días, se determinó el crecimiento fúngico en el borde del modelo de uña y se le dio una puntuación. Las puntuaciones variaban de 0 a 10, siendo 0 sin crecimiento fúngico y 10 presencia de crecimiento en todo el borde. Las puntuaciones intermedias indicaban un crecimiento fúngico parcial, por ejemplo, una puntuación de 3 indica que el 30 % del borde estaba afectado. Si existía crecimiento fúngico en el agar fuera del borde de la lámina ungueal, obtenía una puntuación de 0,5.
Además de las formulaciones a base de poloxámero 407, se utilizó Mykosert® Spray como comparador comercializado. Mykosert® Spray es una formulación líquida que contiene nitrato de sertaconazol al 2 % (p/v) y está registrada para tratar infecciones cutáneas por hongos dermatofitos, pero no para tratar la onicomicosis.
no de acuerdo con la invención
Placas de pezuña:
Película de queratina:
Una diferencia importante entre las láminas de pezuña y la película de queratina, que puede ser una razón para las diferentes puntuaciones, es su capacidad para absorber agua. Las láminas de pezuña pueden absorber un 45 % de agua en relación con su peso en seco, mientras que las películas de queratina sólo absorben un 5 % (Lusianaet al.,European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, 2011, 78 (3), 432-440). Cabe señalar que la bibliografía describe una discrepancia creciente entre las láminas de pezuña y la permeabilidad de la película de queratina con un aumento de la lipofilia de la molécula permeante. Se creyó que esto se debía a una unión específica de sustancias lipófilas por las películas de queratina debido a la diferente composición de aminoácidos.
Se pudo observar un efecto sobre el crecimiento fúngico en la superficie de la uña o de la película de queratina en todas las formulaciones ensayadas.
En los experimentos con láminas de pezuña, se utilizó 0.5S2030 (que incluía nitrato de sertaconazol al 0,5 % en peso), mientras que, en los experimentos con KF, se redujo el contenido de nitrato de sertaconazol dando como resultado la composición 0.45S2030 (con nitrato de sertaconazol al 0,45 % en peso). Curiosamente, en estos dos ejemplos puede observarse que los 0,05 puntos porcentuales adicionales de nitrato de sertaconazol dan como resultado una puntuación mucho mejor en comparación con las otras formulaciones. Así pues, una solución sobresaturada parece ser beneficiosa para la penetración del nitrato de sertaconazol en el modelo de lámina ungueal.
Las altas puntuaciones del comparador comercializado demuestran que una composición optimizada para su aplicación sobre la piel no es adecuada para el tratamiento de las infecciones fúngicas de la uña.
Ejemplo 12: Permeación a través de películas de queratina
Se prepararon películas de queratina como en el ejemplo 11. Los estudios de permeaciónin vitrose realizaron con células de difusión de Franz modificadas. El volumen del compartimento aceptor osciló entre 4,5 ml y 7 ml, y el área disponible para la permeación entre 0,39 cm2 y 0,57 cm2 Las películas de queratina utilizadas como barrera de permeación tenían un grosor de 120 pm y se cortaron con un diámetro de 1,5 cm. Antes de iniciar el experimento, se hidrataron en PBS durante 60 minutos. A continuación, las películas de queratina se fijaron entre el compartimento aceptor y el donante con pasta de silicona. Las aberturas del donante y del aceptor, así como la zona de conexión, se sellaron con Parafilm® para evitar la evaporación. El donante y el aceptor se fijaron además con una abrazadera metálica. Las células de difusión de Franz se agitaron a 250 rpm y se equilibraron a 32 °C en un baño de agua para asemejarse a la temperatura de la superficie de la piel. El medio aceptor estaba compuesto por un 60 % en peso de PBS, un 20 % en peso de IPA y un 20 % en peso de PG. Esta composición se eligió para lograr una solubilidad suficiente del nitrato de sertaconazol, al mismo tiempo que se asemejaba a la composición de las formulaciones a base de P407. Se tomaron muestras de 250 pl después de 1, 2, 4, 6, 8, 10, 21, 24, 27 y 30 horas y el medio se sustituyó inmediatamente por medio aceptor fresco que se equilibró a 32 °C. Se cuantificó el contenido de nitrato de sertaconazol de las muestras mediante HPLC en 24 horas.
Se ensayaron las formulaciones 0.3S1030, 0.5S1040 (ambas según la invención), 0.45S2030, 0.75S2040, 1S3040 (cada una de ellas no correspondientes a la invención) y Mykosert® Spray.
La cantidad permeada de nitrato de sertaconazol a lo largo del tiempo es lineal después de un tiempo de retraso de aproximadamente 4 horas para todas las formulaciones ensayadas. Los coeficientes de permeabilidad de las formulaciones a base de poloxámero 407, calculados entre la hora 4 y la hora 30, oscilaron entre 1,57 * 10-7 cm/s y 7,10 x 10-7 cm/s (figura 4). Sorprendentemente, las dos formulaciones con menor cantidad de poloxámero 407, 0.3S1030 y 0.5S1040, presentan el coeficiente de permeabilidad más elevado en comparación con las demás formulaciones a base de poloxámero 407. Mykosert® Spray presenta un coeficiente de permeabilidad inferior, de 0,42 * 10-7 cm/s.
La comparación del flujo real de nitrato de sertaconazol reveló que las formulaciones 0.3S1030 y 0.5S1040 proporcionaban el flujo más alto de nitrato de sertaconazol, a pesar de que estas formulaciones incluían bajas concentraciones de nitrato de sertaconazol (figura 5).

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende o consiste en:
a) del 0,1 % al 2,5 % en peso, sobre el peso total de la composición, de sertaconazol o una sal del mismo, preferentemente nitrato de sertaconazol,
b) del 60 % al 80 % en peso, sobre el peso total de la composición, de uno, dos, tres, cuatro o más disolventes, en los que uno, dos, tres o cuatro o, respectivamente, todos los disolventes se seleccionan del grupo formado por isopropanol, etanol, acetato de etilo y agua,
c) del 12,5% a 25 % en peso, sobre el peso total de la composición, de uno, dos, tres, cuatro o más solubilizantes, en los que uno, dos, tres, cuatro o cinco o, respectivamente, todos los solubilizantes se seleccionan del grupo formado por triglicéridos de cadena de longitud intermedia, propilenglicol, transcutol, poliglicol M350 y Macrogol 400 y
d) del 5 % al 12,5 % en peso, sobre el peso total de la composición, de uno, dos, tres o más formadores de gel o de película, en los que uno, dos o tres o, respectivamente, todos los formadores de gel o de película se seleccionan del grupo formado por poloxámero 407, Eudragit RS y Eudragit RL.
2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la composición comprende o consiste en:
a) del 0,1 % al 2,5 % en peso, sobre el peso total de la composición, de sertaconazol o una sal del mismo, preferentemente nitrato de sertaconazol,
b) del 60 % al 80 % en peso, sobre el peso total de la composición, de uno, dos, tres, cuatro o más disolventes, en los que uno, dos, tres o cuatro o, respectivamente, todos los disolventes se seleccionan del grupo que consiste en isopropanol, etanol, acetato de etilo y agua, en los que la cantidad total de los disolventes del grupo que consiste en isopropanol, etanol, acetato de etilo y agua en la composición es de al menos el 60 % en peso,
c) del 12,5% al 25 % en peso, sobre el peso total de la composición, de uno, dos, tres, cuatro o más solubilizantes, en los que uno, dos, tres, cuatro o cinco o, respectivamente, todos los solubilizantes se seleccionan del grupo que consiste en triglicéridos de longitud de cadena intermedia, propilenglicol, transcutol, poliglicol M350 y Macrogol 400, en los que la cantidad total de los solubilizantes del grupo que consiste en triglicéridos de longitud de cadena intermedia, propilenglicol, transcutol, poliglicol M350 y Macrogol 400 en la composición es de al menos el 12,5 % en peso, y
d) del 5 % al 12,5 % en peso, sobre el peso total de la composición, de uno, dos, tres o más formadores de gel o de película, en los que uno, dos o tres o, respectivamente, todos los formadores de gel o de película se seleccionan del grupo que consiste en poloxámero 407, Eudragit RS y Eudragit RL, en los que la cantidad total de los formadores de gel o de película del grupo que consiste en poloxámero 407, Eudragit RS y Eudragit RL en la composición es de al menos el 5 % en peso.
3. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el componente b) comprende o consiste en etanol y acetato de etilo.
4. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el componente d) comprende o consiste en Eudragit RS o en la que el componente d) comprende o consiste en Eudragit RL.
5. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el componente a) está presente en el intervalo del 1 % al 2,5 % en peso, sobre el peso total de la composición, y/o
el componente b) está presente en el intervalo del 65 % al 70 % en peso, sobre el peso total de la composición, y/o
el componente c) está presente en el intervalo del 17,5 % al 22,5 % en peso, sobre el peso total de la composición, y/o
el componente d) está presente en el intervalo del 7,5% al 12,5 % en peso, sobre el peso total de la composición.
6. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 o 5, preferentemente según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 4, en la que el componente b) comprende o consiste en isopropanol y agua.
7. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, 5 o 6, preferentemente según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o 6, en la que el componente d) comprende o consiste en poloxámero 407.
8. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el componente c) comprende o consiste en propilenglicol.
9. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el componente c) consiste en propilenglicol, transcutol, poliglicol M350 y Macrogol 400.
10. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el componente c) comprende o consiste en propilenglicol y triglicéridos de longitud de cadena intermedia.
11. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 6 a 10, preferentemente según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o 6 a 8 o 10, en la que el componente a) está presente en el intervalo del 0,1 % al 0,75 % en peso, sobre el peso total de la composición, y/o
el componente b) está presente en el intervalo del 67,5% al 77,5 % en peso, sobre el peso total de la composición, y/o
el componente c) está presente en el intervalo del 15 % al 25 % en peso, sobre el peso total de la composición, y/o
el componente d) está presente en el intervalo del 5 % al 10 % en peso, sobre el peso total de la composición.
12. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento y/o la prevención de trastornos ungueales, preferentemente de micosis ungueal, onicomicosis subungueal distal, onicomicosis subungueal proximal, onicomicosis superficial blanca, onicomicosis distrófica y/o onicomicosis porCandida.
13. Un kit médico, que comprende una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y uno o más componentes adicionales, preferentemente seleccionados del grupo que consiste en limas, pinceles de aplicación, pipetas, recipientes, dispensadores, plumas, almohadillas, cintas, láminas, pegatinas, envoltorios, focos y esmaltes.
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