CN1675167A - 制备2－[(二甲氨基)甲基]－1－(3－甲氧基苯基)环己醇的方法 - Google Patents

制备2－[(二甲氨基)甲基]－1－(3－甲氧基苯基)环己醇的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及以高立体选择性和高产率制备2－[(二甲氨基)甲基]－1－(3－甲氧基苯基)环己醇的方法。

Description

制备2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇的方法
本发明提供了一种从对映异构体(1R，2R)-和(1S，2S)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇制备高立体选择性反式2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇的方法。
曲马多(tramadol)，由于历史原因被叫做“反式异构体”，包括反式对映异构体(1R，2R)-和(1S，2S)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇，曲马多具有止痛作用，因而也用作止痛剂。
众所周知，可通过2-[(二甲氨基)甲基]环己酮和Grignard化合物3-溴苯甲醚进行Grignard反应制备得到2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇。该反应同时形成顺式和反式形式。
                                         反式                   顺式
其反式，以下称作反式异构体，包括下面二式的R，R和S，S异构体：
Figure A0381919000032
            R，R异构体                                  S，S异构体
其顺式，以下称作顺式异构体，包括下面二式的S，R和R，S异构体：
Figure A0381919000041
               1R，2S异构体                               1S，2R异构体
在借助Grignard反应制备曲马多时，目标是获得最高可能产率的反式异构体曲马多Grignard碱。在这方面，Grignard反应中溶剂和盐添加剂对非对映异构选择性的影响是已知的。
根据文献WO99/61405的描述，在制备2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇的过程中，通过使用胺或醚，反式：顺式异构体的比例从大约80∶20变化到90∶10。然而，所获得的产率与没有添加剂的反应的产率相比，在某些情形下只是相近，而在某些情形下甚至还要低得多。
Savelyev等(International Conference on Natural Products and PhysiologicallyActive Substances，Novosibirsk，30.11.-6.12.1998，poster)也描述了在制备2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇的过程中，通过添加二噁烷提高非对映异构选择性，但2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇的顺式和反式异构体的总产率受到损害。
因此，提供一种对反式异构体有高度立体选择性和高产率的制备2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇的方法就成为一个目标。
通过本发明改进了的制备2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇的方法，实现了该目标。
本发明提供了通过将2-[(二甲氨基)甲基]-环己酮和Grignard化合物3-溴苯甲醚进行Grignard反应、后处理该反应混合物，并任选地纯化相应的环己醇来制备2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇的方法，该方法特征在于：在无机锂盐和α，ω-二(C1-3)-烷氧基-(C1-C3)-烷烃存在下，在合适的溶剂中，2-[(二甲氨基)甲基]-环己酮和Grignard化合物3-溴苯甲醚进行反应。
最好是，首先将Grignard化合物3-溴苯甲醚加入到含合适溶剂的反应容器中，接着将无机锂盐和相应的二烷氧基化合物加入到该溶液中，随后，任选地将该混合物搅拌，然后与2-[(二甲氨基)甲基]-环己酮反应。
Grignard化合物3-溴苯甲醚的溶液优选通过3-溴苯甲醚和镁在合适的溶剂中进行制备，特别优选恰好在与Mannich碱反应之前制备好。
以3-溴苯甲醚为基准，优选使用0.5-1当量的无机锂盐。所用的无机锂盐优选为卤化锂，特别优选为氯化锂。
以上述的溶剂为基准，优选加入20-120体积％的二烷氧基烷烃。优选将1，2-二甲氧基乙烷用作二烷氧基烷烃。
镁与3-溴苯甲醚反应得到Grignard化合物的反应优选在50-100℃下进行。
优选用有机溶剂作为Grignard化合物的溶剂，特别优选四氢呋喃。
将无机锂盐、二烷氧基烷烃和2-[(二甲氨基)甲基]-环己酮加入到Grignard化合物3-溴苯甲醚的溶液中，该反应优选在0-60℃的温度下进行，更加优选在15-35℃的温度下进行。
对于反应混合物的后处理，反应混合物优选被引入到冷的氯化铵水溶液中，在相分离之后，从溶剂中除去有机相。
令人惊奇的是，通过本发明的方法，有可能既提高Grignard碱的产率，又提高预期的反式异构体的立体选择性，也就是说，伴随着Grignard碱的高产率，反式：顺式异构体的比例显著地增加了。
为了纯化，特别是为了将反式异构体与顺式异构体分离开，可通过已知的方式，将根据本发明的方法获得的非立体异构Grignard碱的混合物与盐酸反应转化成盐酸盐。曲马多盐酸盐优选在二噁烷/水中进行重结晶。
当然，可以使用任何常规的分离方法，从根据本发明得到的反式和顺式异构体的Grignard碱中分离得到预期的反式异构体。
根据本发明得到的曲马多盐酸盐可用作止痛活性化合物。
实施例
实施例1
A)Grignard反应
该反应在90升的罐中进行。
首先，向该反应容器中加入1.46千克(60摩尔)镁屑，在120℃进行彻底加热。在加完18升四氢呋喃之后，将混合物加热到内部温度为55℃，滴加入0.5千克3-溴苯甲醚，开始反应。在Grignard反应开始后，滴加另一份10.73千克(总量为11.23千克；60摩尔)的3-溴苯甲醚，随后搅拌该混合物。
随后，将反应混合物冷至25℃，加入1.91千克(45摩尔；0.75当量，以3-溴苯甲醚为基准)氯化锂和18升二甲氧基乙烷，随后将混合物搅拌30分钟。随后在2小时内滴加10.25千克(66摩尔)2-[(二甲氨基)甲基]环己酮，保持内部温度低于30℃。滴加完成后，随后搅拌混合物。将反应混合物慢慢倒入7.80千克氯化铵在28.5升水中的冷的氯化铵水溶液中，随后搅拌混合物0.5小时。相分离之后，用四氢呋喃萃取水相数次。合并有机相，用硫酸镁处理后过滤。
然后真空下除去溶剂，得到红棕色的2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇的顺式和反式异构体的粗产品。
产率：10.8千克(理论值的68％，HPLC)
反式/顺式异构体比例：92％∶8％
B)盐酸盐的析出
将根据A)得到的1千克顺式和反式异构体的粗产品溶入乙醚中，并加入干燥的氯化氢。通过在二噁烷/水中重结晶，所形成的2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇的盐酸化物的反式异构体，可与顺式异构体几乎完全分离开。
产率：理论值的76％
对比实施例1
A)Grignard反应
在90升的罐中进行该反应。
首先，向该反应容器中加入1.46千克(60摩尔)镁屑，在120℃彻底加热。在加完18升四氢呋喃之后，将混合物加热到内部温度为55℃，滴加0.5千克3-溴苯甲醚以开始反应。在Grignard反应开始后，滴加另一份10.73千克(总量为11.23千克；60摩尔)的3-溴苯甲醚，随后搅拌该混合物。
随后将反应混合物冷至25℃，加入1.91千克(45摩尔；0.75当量，以3-溴苯甲醚为基准)氯化锂和14.7升四氢呋喃，随后将混合物搅拌30分钟。
随后在2小时内逐滴加入10.25千克(66摩尔)2-[(二甲氨基)甲基]环己酮，保持内部温度低于30℃。加毕后搅拌混合物。将反应混合物慢慢倒入7.80千克氯化铵在28.5升水中的冷的氯化铵水溶液中，随后搅拌混合物0.5小时。相分离之后，用四氢呋喃萃取水相数次。合并有机相，用硫酸镁处理后过滤。
然后真空下除去溶剂，得到红棕色的2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇的顺式和反式异构体的粗产品。
产率：10.8千克(理论值的68％，HPLC)
反式/顺式异构体比例：83％∶17％
B)盐酸盐的析出
将根据A)得到的1千克顺式和反式异构体的粗产品溶入乙醚中，并加入干燥的氯化氢。通过在二噁烷/水中重结晶，将所形成的2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇的盐酸化物的反式异构体与顺式异构体分离开。
产率：理论值的60％
实施例2和对比实施例2和3
按照实施例1和对比实施例1，在氯化锂或二甲氧基乙烷存在或不存在的情况下进一步进行实验，各反应物和添加剂的量如表1所示，连同实施例1和对比实施例1形成一览表。
表1
3-溴苯甲醚和镁 2-[(二甲氨基)甲基]环己酮 THF DME LiCl 产率 异构体比例
    反式   顺式
  摩尔 摩尔  毫升  毫升   摩尔   ％     ％   ％
实施例1   60 66  18,000  18,000   45   68     92   8
对比实施例1   60 66  32,700  0   45   68     83   17
实施例2   0.45 0.50  135  60   0.45   70     92   8
对比实施例2   0.45 0.50  135  60   0   53     84   16
对比实施例3   0.45 0.50  135  0   0.45   70     87   13
THF＝四氢呋喃
DME＝1，2-二甲氧基乙烷

Claims (12)

1.通过2-[(二甲氨基)甲基]环己酮与Grignard化合物3-溴苯甲醚进行Grignard反应，后处理该反应混合物，任选地纯化反应混合物来制备2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇的方法，其特征在于：2-[(二甲氨基)甲基]-环己酮和Grignard化合物3-溴苯甲醚是在无机锂盐和α，ω-二烷氧基烷烃存在下，在合适的溶剂中进行反应。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于：首先，将Grignard化合物3-溴苯甲醚引入到装有合适溶剂的反应容器中，随后往该溶液中加入无机锂盐和α，ω-二(C1-3)-烷氧基-(C1-C3)-烷烃，然后往该混合物中加入2-[(二甲氨基)甲基]-环己酮并与Grignard化合物进行反应。
3、根据权利要求1或2的方法，其特征在于：Grignard化合物3-溴苯甲醚的溶液优选恰好在Grignard反应之前通过3-溴苯甲醚和镁在合适的溶剂中反应制备得到。
4、根据权利要求1-3之一的方法，其特征在于：以3-溴苯甲醚为基准，使用0.5-1当量的锂盐。
5、根据权利要求1-4之一的方法，其特征在于：所用的锂盐为氯化锂。
6、根据权利要求1-5之一的方法，其特征在于：以溶剂为基准，加入的二烷氧基-α，ω-烷烃的量为20-120体积％。
7、根据权利要求1-6之一的方法，其特征在于：将1，2-二甲氧基乙烷用作二烷氧基烷烃。
8、根据权利要求1-7之一的方法，其特征在于：将四氢呋喃用作溶剂。
9、根据权利要求1-8之一的方法，其特征在于：Grignard反应在0-60℃的温度下进行，优选在15-35℃的温度下进行。
10、根据权利要求1-9之一的方法，其特征在于：Grignard化合物的制备在50-100℃的温度下进行。
11、根据权利要求1-10之一的方法，其特征在于：为进行后处理，将该反应混合物倒入冷的氯化铵溶液中，在相分离后，从溶剂中除去有机相。
12、根据权利要求1-11之一的制备曲马多HCl的方法，其特征在于：为了分离反式异构体(曲马多)，将后处理过的反应混合物和盐酸反应，并且将该盐酸化物在二噁烷/水中重结晶。
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