CN1907938A - (2r)－2－丙基辛酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备(2R)－2－丙基辛酸的方法，其特征在于以披铂碳作为催化剂将(2S)－2－(2－丙炔基)辛酸或者(2S)－2－(2－丙烯基)辛基还原。该方法可以得到具有高光学纯度而且无异构化作用的(2R)－2－丙基辛酸。
Description
本申请是申请日为2000年2月17日，申请号为200410092712.7，发明名称为“(2R)-2-丙基辛酸的制备方法”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及(2R)-2-丙基辛酸的制备方法。更具体地说，本发明涉及(2R)-2-丙基辛酸的制备方法，此方法的特征在于用披铂碳作为催化剂将(2S)-2-(2-丙炔基)辛酸或(2S)-2-(2-丙烯基)辛酸进行还原。
以此工艺制备的具有光学活性的(2R)-2-丙基辛酸(下文称为本发明的化合物)可用作药物。
发明背景
对于用作药剂的化合物，其光学纯度是相当重要的。关于光学异构体的活性问题，已经有一些报道指出在作为药物使用时，某种异构体在某一主要药效作用上要优于其他的异构体，或者是某种异构体没有毒性而其他异构体有严重的毒性。少量的光学杂质就有可能产生意想不到的危险的副作用。
因而，为了开发安全的药物，就需要使用具有光学活性的化合物来代替外消旋物，并且要求光学纯度几乎是100％。
本发明的化合物可用作药物，例如：在JP-A-7-316092(EP632008)的实例7(33)中描述了作为治疗或预防由于星形细胞的功能反常而引起的神经变性疾病的药剂的(2R)-2-丙基辛酸的外消旋物。
进一步的研究发现，具有光学活性的R-构型的化合物表现出强烈的药效，而且毒性较小。因此，后来又进行了各种研究以摸索出一种可以有效地获取具有光学活性的R构型化合物的方法。
(2R)-2-丙基辛酸的制备工艺以前已有叙述，例如在JP-A-8-291106中，利用具有光学活性的胺对外消旋的2-(2-丙炔基)辛酸进行光学拆分得到具有光学活性的盐，所得到的盐用酸处理从而得到具有光学活性的(2S)-2-(2-丙炔基)辛酸，然后再进行还原反应以得到所需产物。此外，在WO 99/58513中，通过还原2S-(2-丙烯基)辛酸或者2S-(2-丙炔基)辛酸来制备(2R)-2-丙基辛酸。
在上述说明书中叙述了比较好的还原方法是催化还原法，更具体说，该反应可在有机溶剂中进行，使用的催化剂为披钯碳、金属钯、金属铂、氧化铂、金属镍等，并在0-60℃下通入氢气。在上述两篇说明书中都叙述了使用披钯碳的实施例。
然而，已经证实，在此条件下所进行的还原反应由于异构化作用，不可避免地会生成少量S构型的副产物。
发明公开
为了解决反应中生成S构型的副产物的问题，本发明人进行了大量的研究，发现用披铂碳代替披钯碳作为催化剂就基本上不会发生异构化反应并可得到具有高光学纯度的本发明的化合物，由此完成了本发明。即采用本发明的方法，几乎不发生异构化反应，因此可以得到高纯度的安全药剂。
使用披铂碳作为催化剂基本上不发生异构化反应，而且所制备的本发明的化合物具有很高的光学纯度，此事实以前并不知晓，本发明首次证明这一事实。
本发明所用原材料为(2S)-2-(2-丙炔基)辛酸及(2S)-2-(2-丙烯基)辛酸，此两种化合物均为已知化合物，例如WO 99/58513中所述。
在本发明中，原材料的加氢反应可以在有机溶剂中(如乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、乙醚、联苯醚、甲醇、乙醇、异丙醇、苯、甲苯、二甲苯、HMPA、二甲基甲酰胺、二甲基咪唑烷及其混合物)，使用披铂碳作为催化剂，0-60℃的氢气氛围下进行。
本发明中所使用的披铂碳为市售品。
优选的用量为原料的0.1-20wt％，0.1-10％更好。
按照本发明的方法不会发生异构化作用，而且所制得的(2R)-2-丙基辛酸与传统方法相比具有较高的光学纯度，(在传统工艺中，使用披钯碳作为催化剂)。
即按照传统的方法会发生部分异构化作用，导致光学纯度下降。而按照本项发明的方法，基本上不发生异构化作用，可以得到高纯度的目的产物。
下列表格列出了按照本发明的方法和传统方法(比较例1和2，如下文所述)所制备的化合物的光学纯度：
表1：
| 原材料 | 还原方法(催化剂) | 原材料的光学纯度 | 产物的光学纯度 |
| (2S)-2-(2-丙烯基)辛酸 | 本发明的方法(披铂碳) | 99.8％e.e. | 99.4％e.e. |
| 比较例1(披钯碳) | 99.0％e.e. | 95.2％e.e. | |
| (2S)-2-(2-丙炔基)辛酸 | 本发明的方法(披铂碳) | 99.9％e.e. | 99.3％e.e. |
| 比较例2(披钯碳) | 99.9％e.e. | 97.1％e.e. |
从上表可以看出用本发明的方法所制备的本发明化合物保持有较高的光学纯度，与此相比按照比较例的方法所制备的该化合物的光学纯度显著下降。
按照比较例所制得的该化合物的光学纯度与原材料相比分别下降了3.8％和2.8％，而用本发明的方法所制备的本发明的化合物，其光学纯度仅下降了0.4％和0.6％，仍保持着较高纯度。
如上所述，对于药物而言，将副产物的含量控制在尽可能低的水平是非常重要的。从这个观点来看，降低副产物的含量同时将产物的光学纯度保持在较高的水平是一个重大的成就。通过本发明达到这样的效果是完全预想不到的。
综上所述，采用本发明的方法，可以得到高光学纯度的该化合物，而不会发生异构化作用，因此可以认为本发明的方法是突出的。
实施本发明的最佳方案
下面用实施例和比较例对本发明进行详细说明，但应该理解，这些实施例只是说明性的，而不解释为对本发明的限制。
参考例1
(2S)-2-(2-丙烯基)辛酸环己胺
在-5～10℃往N-(2S-(2-丙烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2，10-樟脑磺酸内酰胺(参见WO 99/58513)300克溶于3升的二甲氧基乙烷中的溶液中，加入165克2-甲基-2-丁烯和177克过氧化氢水溶液(30％)。然后在-10～0℃往该溶液中滴加氢氧化四正丁基铵(40％，1015克)的二甲氧基乙烷(749毫升)溶液，30分钟内滴完。所得溶液升温至0℃，搅拌3小时。然后往该溶液中滴入亚硫酸钠水溶液(198.5克/1050毫升)，10分钟内加完，混合物升温到室温，搅拌30分钟。于此混合物中加入盐酸水溶液(1.5升/3升水)，所得产物用叔丁基甲醚(3升)萃取，有机相分别用乙二酸水溶液(151克/1.5升水)、水(三次，每次1.5升)和饱和氯化钠水溶液(2升)洗涤，然后浓缩。于浓缩后的溶液中加入300毫升庚烷，再次浓缩，于残余物中加入600毫升庚烷，过滤去除不溶物。将滤液浓缩，在加热下将残余物溶于乙酸乙酯(1升)和70.2克环己胺中，令其在环境温度下静置过夜，然后将溶液用冰浴冷却1小时，收集沉淀出的结晶，干燥后即得到标题化合物(145克，得率65％)。
参考例2
(2S)-2-(2-丙烯基)辛酸：
正己烷/乙酸乙酯溶液(4/1，2790毫升)以及2N盐酸(270毫升)加入到参考例1中所制备的化合物中(140克)，将混合物搅拌30分钟，除去反应液中的水相，有机相用水进行洗涤(三次，每次690毫升)，产物用2.6N氢氧化钠水溶液(750毫升)萃取，所得水相用正己烷/乙酸乙酯洗涤(4/1，两次，每次2790毫升)，然后于水相中加入990毫升2N的盐酸水溶液，产物用正己烷/乙酸乙酯溶液(4/1，2790毫升)进行抽提，所得有机相用水洗涤三次，每次690毫升。然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，经浓缩后得到标题化合物(89克，得率98％)，光学纯度(气相色谱法测定)：99.8％e.e.
实施例1
以披铂碳为催化剂制备(2R)-2-丙基辛酸。
参考例2中所制备的化合物(87克)溶于2.17升2-丙醇中，加入5％的披铂碳(9.91克)(44％wet)，混合物在一定压力的氢气中(5千克/平方厘米)在30℃下加氢4小时。将反应后的混合物过滤，将滤液浓缩，往所得残余物中加入正己烷/乙酸乙酯(5/1，1.7升)，产物用2N的氢氧化钠溶液(511毫升)萃取，于水相中加入浓盐酸(86毫升)，然后用正己烷/乙酸乙酯溶液(5/1，1.7升)抽提产物，有机相分别用纯水洗涤(三次，每次430毫升)及饱和氯化钠水溶液洗涤，然后进行干燥和浓缩。残留物经蒸馏后即得到标题化合物(75.0克，得率：85％)，具有以下物理参数：
光学纯度(HPLC测定)：99.4％e.e.
实施例2：
以披铂碳为催化剂制备(2R)-2-丙基辛酸。
43.0千克(2S)-2-(2-丙炔基)辛酸(99.90％e.e.，参见JP-A-8-291106)溶于344升异丙醇中，加入5％的披铂碳(270克)，所得混合物于一定的氢气压力下(3.9-15.0千克/平方厘米)，在20-30℃加氢8小时，与此类似，23.7千克的(2S)-2-(2-丙炔基)辛酸(99.90％e.e.)溶于190升2-丙醇中，加入5％的湿披铂碳(149克)，混合物于一定的氢气压力(2.6-15.0千克/平方厘米)下，在16-30℃条件下加氢5小时。从上述两个反应后的溶液中移去催化剂，过滤，滤液浓缩，将残留物进行蒸馏即得到标题化合物(56.48千克，得率：82.8％)。具有以下物理参数：
光学纯度(HPLC测定)：99.34％e.e.
比较例1
以披钯碳为催化剂制备(2R)-2-丙基辛酸。
在168毫克的(2S)-2-(2-丙炔基)辛酸(99.0％e.e.，气相色谱法测定)溶于甲醇(1.2毫升)和乙酸乙酯(1.2毫升)的混合溶液中，加入10％的披钯碳(17毫克)，混合物在室温下的氢气氛围中搅拌1小时，残留物用Celite(商品名)过滤，将滤液浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱法进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1--4∶1)，即可得到标题化合物(109毫克，得率：65％)，具有以下物理参数：
光学纯度(HPLC测定)：95.2％e.e.
比较例2
以披钯碳为催化剂制备(2R)-2-丙基辛酸。
13.0千克(2S)-2-(2-丙炔基)辛酸(99.88％e.e.)溶于二甲氧基乙烷(23.0千克)中，加入5％的湿披钯碳(2.6千克)及250千克的二甲氧基乙烷，混合物在一定的氢气压力下(5.1m3)，在20-30℃条件下加氢19小时。将反应后的混合物过滤，用二甲氧基乙烷(40升)洗涤。滤液以及洗涤液合并后浓缩，残留物溶于正己烷/乙酸乙酯溶液中(215升/43升)，产物用2N的氢氧化钠水溶液(72升)萃取。在萃取后的水相中加入正己烷/乙酸乙酯(215升/43升)，搅拌均匀，加入13升浓盐酸，所得到的有机相分别用水洗涤三次，饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，浓缩后即得到标题化合物的粗产物(12.25千克)，此粗产物经蒸馏后即可得到标题化合物(8399.7克，得率：63.2％)，具有以下物理参数：
光学纯度(HPLC测定)：97.14％e.e.
工业适用性：
采用本发明的方法，可以得到具有高光学纯度、可用作药物的(2R)-2-丙基辛酸，因此可以提供不含会产生副作用的副产物的安全药物。
Claims (4)
1.光学纯度大于99％e.e.的(2R)-2-丙基辛酸在制备用于预防和/或治疗由于星形细胞的功能反常而引起的神经变性疾病的药物中的用途。
2.光学纯度至少为99.3％e.e.的(2R)-2-丙基辛酸在制备用于预防和/或治疗由于星形细胞的功能反常而引起的神经变性疾病的药物中的用途。
3.光学纯度大于99％e.e.的(2R)-2-丙基辛酸在制备用于预防和/或治疗由于星形细胞的功能反常而引起的神经变性疾病的药物中的用途，所述(2R)-2-丙基辛酸是通过用披铂碳将选自(2S)-2-(2-丙炔基)辛酸和(2S)-2-(2-丙烯基)辛酸中的一种还原得到的。
4.光学纯度至少为99.3％e.e-的(2R)-2-丙基辛酸在制备用于预防和/或治疗由于星形细胞的功能反常而引起的神经变性疾病的药物中的用途，所述(2R)-2-丙基辛酸是通过用披铂碳将选自(2S)-2-(2-丙炔基)辛酸和(2S)-2-(2-丙烯基)辛酸中的一种还原得到的。
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