CN1187307C - 一种从(S)－(＋)－2－氟－α－甲基－[1,1'－二苯基]－4－乙酸的拆分母液制备(R)－(－)－2－氟－α－甲基－[1,1'－二苯基]－4－乙酸的方法 - Google Patents
一种从(S)－(＋)－2－氟－α－甲基－[1,1'－二苯基]－4－乙酸的拆分母液制备(R)－(－)－2－氟－α－甲基－[1,1'－二苯基]－4－乙酸的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明是一种从(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的拆分母液经化学拆分方法制备(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1 ′-二苯基]-4-乙酸的方法，即使(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的拆分母液先经酸处理或水解转化为游离酸，再和(1S，2R)-苏式-1-R-取代苯基丝氨酸R1酯反应，其中R＝NO2、CN、CH3CO、R2SO2、R2S、CF3，R1是C1-8的烷基或芳基，R2是C1-8的烷基，生成非对映的盐，经结晶纯化，制得光学纯的(R)-对映体的盐，酸处理或水解转化为(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的简便方法。该方法不仅方法简便、产率高、成本低，而且拆分完全，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种从(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的拆分母液制备(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的方法。进一步说是一种使(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的拆分母液先经酸处理或水解转化为游离酸，再和拆分剂(光学纯的胺)反应生成非对映的盐，经结晶纯化，制得光学纯的(R)-对映体的盐，酸处理或水解转化为(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的简便方法。
背景技术
2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸是一种非甾体消炎药，其作用机理是抑制环氧化酶系统，能够消炎镇痛，用于治疗风湿类疾病，目前市场上销售和临床应用的是其消旋体。
消旋体含有2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的一对对映体，但其药理活性是不相同的。Brune，K.等(Brune，K.，et al，Experientia，1991，
47，257)发现2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的消炎活性主要来自其(S)-对映体，而(R)-对映体则缺乏显著的环氧合酶抑制活性；此外，(S)-对映体的胃肠毒性由于(R)-对映体的存在而大大加强(Wechter，W.J.，et al，Chirality，1993，
5，492)。因此，关于拆分制备(S)-对映体的文章和专利不少，而(R)-对映体则作为无效化合物，通过消旋化转化为消旋体，继续用于制备(S)-对映体。但研究表明，(R)-对映体能够阻断小鼠的受伤感应，表示其有不同的止痛机理，因此(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸有可能作为止痛药应用(Brune，K.，et al，Experientia，1991，
47，257)；而且Wechter，W.J.等(Wechter，W.J.，et al，Cancer Res.，2000，
60，2203)还发现(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸是一种有前途的预防和治疗前列腺癌的药物。
用化学拆分法制备(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的方法报道较少，Boots公司用(R)-α-甲基苄胺作为拆分剂从2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的消旋体制得(R)-对映体(U.S.Pat.No.5,599,969)，而关于(R)-对映体的药理研究一直在进行着，因此关于制备(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的方法的研究将会越来越引起人们的重视。
发明内容
本发明的目的就是提供一种从(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的拆分母液制备(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的方法。系使(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的拆分母液先经酸处理或水解转化为游离酸，该游离酸是(R)-对映过量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸，然后用(1S，2R)-苏式-1-R-取代苯基丝氨酸R1酯作为拆分剂，其中R＝NO2、CN、CH3CO、R2SO2、R2S、CF3，R1是C1-8的烷基或芳基，R2是C1-8的烷基等，使(R)-对映过量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和拆分剂生成非对映的盐，经分离纯化，制得光学纯的(R)-对映体的盐，用无机酸或其水溶液将该盐转化为(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸。
本发明的方法是将(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的拆分母液浓缩、减压蒸干溶剂，所得固体用无机酸或其水溶液酸化，调pH≤6，推荐pH为0.5～3，过滤或用非水溶性有机溶剂萃取，制得(R)-对映过量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸。所用无机酸可以是硫酸、盐酸、磷酸等，浓度1～10N，推荐酸化溶液为1-2N硫酸水溶液，所用萃取溶剂可以是氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚等，推荐溶剂为乙酸乙酯。
在有机溶剂中，(R)-对映过量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和拆分剂在10～250℃反应0.1～10小时，推荐反应温度为加热回流温度，反应时间为0.25～0.5小时。所述的(R)-对映过量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和拆分剂的摩尔比为1∶0.2～2，推荐摩尔比为1∶0.5-1。
反应毕，室温静置结晶，过滤，即可获得光学纯的(R)-对映体的盐。所述的拆分剂是(1S，2R)-苏式-1-R-取代苯基丝氨酸R1酯，其中R＝NO2、CN、CH3CO、R2SO2、R2S、CF3，R1是C1-8的烷基或芳基，R2是C1-8的烷基等，上述的(1S，2R)-苏式-1-R-取代苯基丝氨酸R1酯推荐为(1S，2R)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯。所述的有机溶剂为C1-10的醇及其水溶液，可单独使用，也可组合或混合使用，推荐为无水乙醇。
(R)-对映体的盐的光学纯度若达不到要求，可在有机溶剂中进行多次重结晶至达到要求为止，所述的有机溶剂为C1-10的醇及其水溶液，可单独使用，也可组合或混合使用，推荐为无水乙醇。
光学纯的(R)-对映体的盐用无机酸或其水溶液酸化，调pH≤6，推荐pH为0.5～3，游离出(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸，过滤或用非水溶性有机溶剂萃取，即可获得光学纯的(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸。所用无机酸可以是硫酸、盐酸、磷酸等，浓度1～10N，推荐酸化溶液为1-2N硫酸水溶液，所用萃取溶剂可以是氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚等，推荐溶剂为乙酸乙酯。
拆分反应后的溶液或/和重结晶的母液可以通过消旋化进行再利用。即将母液浓缩、减压蒸干溶剂，所得固体在常压或加压条件下，在碱或其水溶液中反应1～15小时，反应温度80～250℃，所用碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾等，浓度为1～10N，推荐用2～4N氢氧化钠水溶液在回流温度常压条件下反应6～8小时，，所得固体与碱的摩尔比可以为1∶1～100，。反应毕，反应液用无机酸调至酸性，过滤或用非水溶性有机溶剂萃取，即可获得消旋化的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸，可再利用制备(S)-或(R)-对映体。所用无机酸可以是盐酸、硫酸、磷酸等，推荐为浓盐酸；所用萃取溶剂可以是氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚等，推荐为乙酸乙酯。
处理盐所剩的无机酸水溶液用碱调至pH≥8，拆分剂即游离沉淀出来，所用的碱可以是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、浓氨水、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液等，推荐用浓氨水。
本发明的方法适用于所有(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的拆分母液，如用N-辛基-D-葡萄糖胺作为拆分剂制备(S)-对映体的拆分母液(CN1113303.1)，用(1R，2S)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯作为拆分剂(同日申请的发明专利：2-氟-α-甲基-[1，1’-二苯基]-4-乙酸的对映体的制备方法)，用(S)-α-甲基苄胺作为拆分剂(U.S.Pat.No.5,599,969)，用D-(-)-苏-1-对硝基苯基-2-氨基丙烷-1，3-二醇作为拆分剂(U.S.Pat.No.4,973,745)制备(S)-对映体的拆分母液等。
采用本发明的方法不仅方法简便、产率高、成本低，而且拆分完全，产物光学纯度高，反应后的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和拆分剂可以回收，并再用于制备光学纯的对映体，本发明的方法适于工业化生产。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1：(R)-对映过量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备
取专利申请号CN 011 13303.1所述实施例1中的(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的拆分母液1500ml，减压蒸干溶剂，得淡黄色固体65g，加入650ml2N硫酸水溶液和430ml乙酸乙酯，搅拌使固体溶解，进行液—液交换，水溶液再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得(R)-对映过量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸54.9g(225mmol)([α]D 20＝-29.3°(c＝1，EtOH))，ee值为0.66。
实施例2：(R)-对映过量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备
取同日申请的发明专利“2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的对映体的制备方法”所述实施例1中的(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的拆分母液210ml，减压蒸干溶剂，得淡黄色固体32.8g，加入330ml 2N硫酸水溶液和220ml乙酸乙酯，搅拌使固体溶解，进行液-液交换，水溶液再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得(R)-对映过量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸28.1g(115mmol)([α]D 20＝-19.1°(c＝1，EtOH))，ee值为0.42。
实施例3：(R)-对映过量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备
按U-S.Pat.No.5,599,969所述实施例8.1中的(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的拆分母液200ml，减压蒸干溶剂，得淡黄色固体44.6g，加入450ml2N硫酸水溶液和300ml乙酸乙酯，搅拌使固体溶解，进行液-液交换，水溶液再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得(R)-对映过量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸38.8g(159mmol)([α]D 20＝-18.8°(c＝1，EtOH))，ee值为0.41。
实施例4：(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备
取(R)-对映过量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸24.4g(100mmol)和(1S，2R)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯23.8g(83mmol)，放入反应瓶中，加入无水乙醇180ml，油浴加热至50℃～回流温度15分钟。反应结束后，室温静置10小时以上结晶，过滤，得白色固体40.1g。将白色固体进行重结晶，盐/无水乙醇为1g/8ml，得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(1S，2R)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯的盐36.9g(69.5mmol)，收率83.7％。
取盐36.9g(69.5mmol)，放入圆底烧瓶中，加入370ml 2N硫酸水溶液和250ml乙酸乙酯，搅拌使固体溶解，进行液-液交换，水溶液再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸16.3g(66.8mmol)([α]D 20＝-44.8°(c＝1，EtOH))，ee值为0.99，收率为80.5％(基于(R)-对映体)。
液-液交换后的硫酸水溶液加浓氨水调pH值至8，有固体析出，过滤，得(1S，2R)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯19.5g(67.9mmol)([α]D 20＝-13.6°(c＝1，DMF))，收率97.7％(基于盐)。
实施例5：消旋化
合并实施例2反应和重结晶所得滤液，减压浓缩，得淡黄色固体11.1g，放入反应瓶中，加入55ml 4N氢氧化钠溶液，油浴加热回流6小时。反应结束后，冷却至室温，加入20ml浓盐酸和40ml乙酸乙酯，搅拌使固体溶解，进行液液交换，水溶液再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得消旋体7.1g(29.1mmol)([α]D 20＝0°(c＝1，EtOH))，收率95.4％。
实施例6：(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备
取(R)-对映过量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸24.4g(100mmol)和(1S，2R)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯23.8g(83mmol)，放入反应瓶中，加入甲醇180ml，油浴加热回流15分钟。反应结束后，室温静置10小时以上结晶，过滤，得白色固体34.5g(65.0mmol)，收率78.3％。
所得白色固体34.5g(65.0mmol)，放入烧杯中，加入2070ml水溶解，然后在搅拌的条件下滴加690ml2N硫酸水溶液，加完后再搅拌15分钟，过滤，固体用少量水洗至中性，干燥，得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸15.4g(63.1mmol)([α]D 20＝-43.6°(c＝1，EtOH))，ee值为0.97，收率为76.0％(基于(R)-对映体)。
过滤后的硫酸水溶液加浓氨水调pH值至8，有固体析出，过滤，得(1S，2R)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯18.3g(63.8mmol)([α]D 20＝-13.5°(c＝1，DMF))，收率98.2％(基于盐)。
实施例7：(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备
按实施例4方法，反应溶剂为无水乙醇。反应液为(R)-对映过量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1S，2R)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯/无水乙醇为100mmol/100mmol/210ml，重结晶溶剂为异丙醇，盐/异丙醇为1g/11ml，经过两次重结晶，所得盐经酸化处理，制得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸62.6mmol([α]D 20＝-44.6°(c＝1，EtOH))，ee值为0.99，收率为75.4％(基于(R)-对映体)。
实施例8：(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备
按实施例4方法，反应和重结晶溶剂为95％乙醇。反应液为(R)-对映过量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1S，2R)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯/95％乙醇为100mmol/83mmol/130ml，重结晶为盐/95％乙醇为1g/5.5ml，经过两次重结晶，所得盐经酸化处理，制得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸59.8mmol([α]D 20＝-45.0°(c＝1，EtOH))，ee值为0.99，收率为72.0％(基于(R)-对映体)，。
实施例9：(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备
按实施例4方法，反应和重结晶溶剂为正辛醇。反应液为(R)-对映过量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1S，2R)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯/正辛醇为100mmol/83mmol/260ml，重结晶为盐/正辛醇为1g/16ml，经过三次重结晶，所得盐经酸化处理，制得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸50.2mmol([α]D 20＝-44.9°(c＝1，EtOH))，ee值为0.99，收率为60.5％(基于(R)-对映体)。
实施例10：(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备
按实施例4方法，反应中拆分剂为(1S，2R)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸己酯，反应和重结晶溶剂为无水乙醇。反应液为(R)-对映过量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1S，2R)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸己酯/无水乙醇为100mmol/83mmol/200ml，重结晶为盐/无水乙醇为1g/9ml，经过两次重结晶，所得盐经酸化处理，制得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸55.5mmol([α]D 20＝-44.6°(c＝1，EtOH))，ee值为0.99，收率为66.9％(基于(R)-对映体)。
实施例11：(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备
按实施例4方法，反应中拆分剂为(1S，2R)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸苄酯，反应和重结晶溶剂为无水乙醇。反应液为(R)-对映过量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1S，2R)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸苄酯/无水乙醇为100mmol/83mmol/200ml，重结晶为盐/无水乙醇为1g/8ml，经过两次重结晶，所得盐经酸化处理，制得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸47.8mmol([α]D 20＝-44.6°(c＝1，EtOH))，ee值为0.99，收率为57.6％(基于(R)-对映体)。
实施例12：(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备
按实施例4方法，反应中拆分剂为(1S，2R)-苏式-1-对硝基苯基丝氨酸乙酯，反应和重结晶溶剂为无水乙醇。反应液为(R)-对映过量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1S，2R)-苏式-1-对硝基苯基丝氨酸乙酯/无水乙醇为100mmol/83mmol/165ml，重结晶为盐/无水乙醇为1g/8ml，经过三次重结晶，所得盐经酸化处理，制得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸45.9mmol([α]D 20＝-44.9°(c＝1，EtOH))，ee值为0.99，收率为55.3％(基于(R)-对映体)。
实施例13：(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备
按实施例4方法，反应中拆分剂为(1S，2R)-苏式-1-对甲硫基苯基丝氨酸乙酯，反应和重结晶溶剂为无水乙醇。反应液为(R)-对映过量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1S，2R)-苏式-1-对甲硫基苯基丝氨酸乙酯/无水乙醇为100mmol/83mmol/165ml，重结晶为盐/无水乙醇为1g/8ml，经过两次重结晶，所得盐经酸化处理，制得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸53.4mmol([α]D 20＝-45.1°(c＝1，EtOH))，ee值为0.99，收率为64.3％(基于(R)-对映体)。
实施例14：(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备
按实施例4方法，反应中拆分剂为(1S，2R)-苏式-1-对丙砜基苯基丝氨酸乙酯，反应和重结晶溶剂为无水乙醇。反应液为(R)-对映过量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1S，2R)-苏式-1-对丙砜基苯基丝氨酸乙酯/无水乙醇为100mmol/83mmol/200ml，重结晶为盐/无水乙醇为1g/8.5ml，经过三次重结晶，所得盐经酸化处理，制得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸49.6mmol([α]D 20＝-44.8°(c＝1，EtOH))，ee值为0.99，收率为59.8％(基于(R)-对映体)。
实施例15：(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备
按实施例4方法，反应中拆分剂为(1S，2R)-苏式-1-对丁硫基苯基丝氨酸乙酯，反应和重结晶溶剂为无水乙醇。反应液为(R)-对映过量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1S，2R)-苏式-1-对丁硫基苯基丝氨酸乙酯/无水乙醇为100mmol/83mmol/190ml，重结晶为盐/无水乙醇为1g/9ml，经过三次重结晶，所得盐经酸化处理，制得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸45.4mmol([α]D 20＝-44.9°(c＝1，EtOH))，ee值为0.99，收率为54.7％(基于(R)-对映体)。
实施例16：(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备
按实施例4方法，反应中拆分剂为(1S，2R)-苏式-1-对乙酰基苯基丝氨酸乙酯，反应和重结晶溶剂为无水乙醇。反应液为(R)-对映过量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1S，2R)-苏式-1-对乙酰基苯基丝氨酸乙酯/无水乙醇为100mmol/83mmol/180ml，重结晶为盐/无水乙醇为1g/9ml，经过三次重结晶，所得盐经酸化处理，制得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸42.2mmol([α]D 20＝-44.6°(c＝1，EtOH))，ee值为0.99，收率为50.8％(基于(R)-对映体)。
实施例17：(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备
按实施例4方法，反应中拆分剂为(1S，2R)-苏式-1-对乙氰基苯基丝氨酸乙酯，反应和重结晶溶剂为无水乙醇。反应液为(R)-对映过量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1S，2R)-苏式-1-对乙氰基苯基丝氨酸乙酯/无水乙醇为100mmol/83mmol/150ml，重结晶为盐/无水乙醇为1g/7.5ml，经过三次重结晶，所得盐经酸化处理，制得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸45.5mmol([α]D 20＝-43.8°(c＝1，EtOH))，ee值为0.97，收率为54.8％(基于(R)-对映体)。
实施例18：(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备
按实施例4方法，反应中拆分剂为(1S，2R)-苏式-1-对三氟甲基苯基丝氨酸乙酯，反应和重结晶溶剂为无水乙醇。反应液为(R)-对映过量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1S，2R)-苏式-1-对三氟甲基苯基丝氨酸乙酯/无水乙醇为100mmol/83mmol/180ml，重结晶为盐/无水乙醇为1g/8ml，经过三次重结晶，所得盐经酸化处理，制得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸44.3mmol([α]D 20＝-40.2°(c＝1，EtOH))，ee值为0.90，收率为53.4％(基于(R)-对映体)。
实施例19：(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备
按实施例4方法，取实施例2中制备的(R)-对映过量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸(ee值为0.42)，拆分剂为(1S，2R)-苏式-1-对甲砜基苯基丝氨酸乙酯，反应和重结晶溶剂为无水乙醇。反应液为(R)-对映过量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(1S，2R)-苏式-1-对三氟甲基苯基丝氨酸乙酯/无水乙醇为100mmol/71mmol/150ml，重结晶为盐/无水乙醇为1g/8ml，经过两次重结晶，所得盐经酸化处理，制得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸51.4mmol([α]D 20＝-44.8°(c＝1，EtOH))，ee值为0.99，收率为72.4％(基于(R)-对映体)。
以上实施例中所用(R)-对映过量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸，除具体说明ee值，其余的ee值为0.66。以上实施例中的ee值均为HPLC法测得。
Claims (9)
1.一种从(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的拆分母液制备(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的方法，其特征是通过下述反应制得：
(1).(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的拆分母液经除溶剂后，所得固体用无机酸或其水溶液酸化，过滤或用非水溶性有机溶剂萃取，得(R)-对映过量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸；
(2).(R)-对映过量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和拆分剂在有机溶剂存在下，10～250℃反应0.1～10小时，制得光学纯的(R)-对映体的盐，所述的拆分剂是(1S，2R)-苏式-1-R-取代苯基丝氨酸R1酯，其中R＝NO2、CN、CH3CO、R2SO2、R2S或CF3，R1是C1-8的烷基或芳基，R2是C1-8的烷基，所述(R)-对映过量的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和拆分剂的摩尔比为1∶0.2～2；
(3).光学纯的(R)-对映体的盐用无机酸或其水溶液酸化，过滤或用非水溶性有机溶剂萃取，制得光学纯的(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的光学纯的(R)-对映体的盐需要经过有机溶剂重结晶。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是反应温度是回流温度。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的无机酸是盐酸、硫酸或磷酸。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述(3)中的处理后的无机酸水溶液，用碱调至pH≥8，拆分剂即沉淀出来，所述的碱是碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、浓氨水、氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述(2)中的有机溶剂为C1-10的醇及其水溶液。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的非水溶性有机溶剂是氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醚。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征是将反应后的母液或/和重结晶后的母液经除溶剂后，所得固体与碱的摩尔比为1∶1～100，在碱或其水溶液中反应1～15小时，反应温度80～250℃，反应毕，反应液用无机酸或其水溶液酸化，过滤或用非水溶性有机溶剂萃取，回收得消旋化的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸，所述碱是氢氧化钠或氢氧化钾，其水溶液浓度是1～10N，所述的无机酸是盐酸、硫酸或磷酸。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征是所述的氢氧化钠水溶液为2～4N，在回流温度下反应6～8小时。
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