DE60034316T2 - Verfahren zur herstellung von (2r)-2-propyloktansäure - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (2R)-2-Propyloctansäure. Insbesondere betrifft diese Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von (2R)-2-Propyloctansäure, wobei das Verfahren durch Durchführen einer Reduktion von (2S)-2-(2-Propinyl)octansäure oder (2S)-2-(2-propenyl)octansäure unter Verwendung von Platin auf Kohle als Katalysator gekennzeichnet ist.
  • Die optisch aktive (2R)-2-Propyloctansäure (im folgenden wird sie als die vorliegende Verbindung bezeichnet), die durch das vorliegende Verfahren hergestellt wird, ist für Pharmazeutika verwendbar.
  • Technischer Hintergrund
  • Für pharmazeutische Zwecke ist die optische Reinheit der betreffenden Verbindung wichtig. Im Hinblick auf die Aktivität optischer Isomere gibt es Berichte aus der pharmazeutischen Industrie, dass eines der Isomere im Hinblick auf die Wirkung dem anderen überlegen ist oder eines keine Toxizität aufweist, das andere jedoch starke Toxizität aufweist. Eine geringe Menge einer optischen Verunreinigung verursacht eine gefährliche und unerwartete Nebenwirkung.
  • Daher ist es zur Entwicklung sicherer Pharmazeutika erforderlich, optisch aktive Verbindungen anstelle von Recematen zu verwenden, und die optische Reinheit sollte fast 100% betragen.
  • Die vorliegende Verbindung ist für Pharmazeutika verwendbar. Beispielsweise wird das Racemat von (2R)-2-Propyloctansäure in Beispiel 7(33) von JP-A-7-316092 ( EP 632008 ) als Mittel zur Behandlung oder Prävention neurodegenerativer Erkrankungen, die von einer funktionalen Anomalität von Astrocyten herrühren, beschrieben.
  • Als Ergebnis einer weiteren Untersuchung wurde ermittelt, dass die optisch aktive Verbindung der R-Konfiguration starke Aktivität und eine geringere Toxizität aufweist. Daher wurden verschiedene Untersuchungen durchgeführt, um ein Verfahren zur objektiven Gewinnung der optisch aktiven Verbindung der R-Konfiguration zu ermitteln.
  • Das Verfahren zur Herstellung von (2R)-2-Propyloctansäure wurde beispielsweise in JP-A-8-291106 beschrieben, wobei ein optisch aktives Salz durch optische Auftrennung von racemischer 2-(2-Propinyl)octansäure mit einem optisch aktiven Amin erhalten wurde und das gebildete Salz mit einer Säure behandelt wurde, wobei optisch aktive (2S)-2-(2-Propinyl)octansäure erhalten wurde und diese dann einer Reduktion unterzogen wurde. In WO 99/58513 wurde (2R)-2-Propyloctansäure durch Durchführen einer Reduktion von 2S-(2-Propenyl)octansäure oder 2S-(2-Propinyl)-octansäure hergestellt.
  • In den obigen Beschreibungen wurde beschrieben, dass eine bevorzugte Reduktion ein katalytisches Reduktionsverfahren war, insbesondere diese in einem organischen Lösemittel unter Verwendung eines Katalysators (beispielsweise Palladium auf Kohle, Palladium, Platin, Platinoxid, Nickel) in einer Wasserstoffatmosphäre bei 0–60°C durchgeführt werden kann. Das Beispiel, das Palladium auf Kohle verwendet, wurde in beiden Beschreibungen beschrieben.
  • Jedoch zeigte sich, dass unter diesen Bedingungen ein gewisser Prozentsatz von Verbindungen der S-Konfiguration unvermeidlich als Nebenprodukt durch Isomerisierung während der Reduktion gebildet wird.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Aufwendige Untersuchungen wurden zur Lösung des Problems der Bildung der Verbindung der S-Konfiguration als Nebenprodukt durchgeführt. Daher ermittelten die Erfinder der vorliegenden Erfindung, dass im wesentlichen keine Isomerisierung erfolgt und die vorliegende Verbindung mit hoher optischer Reinheit erhalten werden kann dadurch, dass Platin auf Kohle statt Palladium auf Kohle verwendet wird. Das heißt, durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung erfolgte fast keine Isomerisierung und es können hochreine und sichere Medikamente geliefert werden.
  • Die Tatsache, dass durch die Verwendung von Platin auf Kohle im wesentlichen keine Isomerisierung erfolgt und die vorliegende Erfindung mit hoher optischer Reinheit erhalten werden kann, war bisher nicht bekannt und sie zeigte sich zum ersten Mal in dieser Untersuchung.
  • (2S)-2-(2-Propinyl)octansäure und (2S)-2-(2-Propenyl)octansäure, die als Ausgangsmaterial verwendet werden, sind bekannte Verbindungen, die beispielsweise in WO 99/58513 beschrieben sind.
  • In der vorliegenden Erfindung kann die Hydrierung des Ausgangsmaterials in einem organischen Lösemittel (beispielsweise Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Diethylether, Biphenylether, Methylalkohol, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Benzol, Toluol, Xylol, HMPA, Dimethylformamid, Dimethylimidazolidin, ein Gemisch derselben) durch Verwendung von Platin auf Kohle in einer Wasserstoffatmosphäre bei 0–60°C durchgeführt werden.
  • Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Platin auf Kohle ist im Handel erhältlich.
  • Eine bevorzugte Verwendungsmenge beträgt 0,1–20 Gew.-%, noch besser 0,1–10 Gew.-%, bezogen auf das Material.
  • Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erfolgt im Vergleich zu einem herkömmlichen Verfahren (wobei Palladium auf Kohle als Katalysator verwendet wird) keine Isomerisierung und es kann (2R)-2-Propyloctansäure mit hoher optischer Reinheit erhalten werden.
  • Das heißt, durch das herkömmliche Verfahren erfolgte eine partielle Isomerisierung und eine Verringerung der optischen Reinheit, durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung erfolgt jedoch im wesentlichen keine Isomerisierung und die vorliegende Verbindung kann mit hoher Reinheit erhalten werden.
  • Die folgende Tabelle zeigt die optische Reinheit der vorliegenden Erfindung, wenn sie durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung und durch ein herkömmliches Verfahren (Vergleichsbeispiele 1 und 2, die später beschrieben sind) hergestellt wurde. TABELLE 1
    Ausgangs-material Reduktionsverfahren (Katalysator) Optische Reinheit des Ausgangsmaterials Optische Reinheit der vorliegenden Verbindung
    (2S)-2-(2-Propenyl)octansäure Das Verfahren der vorliegenden Erfindung (Platin auf Kohle) 99,8% e.e. 99,4% e.e.
    Vergleichsbeispiel 1 (Palladium auf Kohle) 99,0% e.e. 95,2% e.e.
    (2S)-2-(2-Propinyl)octansäure Das Verfahren der vorliegenden Erfindung (Platin auf Kohle) 99,9% e.e. 99,3% e.e.
    Vergleichsbeispiel 2 (Palladium auf Kohle) 99,9% e.e. 97,1% e.e.
  • Die obige Tabelle zeigt, dass die optische Reinheit der vorliegenden Verbindung, die durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, hoch ist, jedoch die optische Reinheit der Verbindung, die durch das Verfahren des Vergleichsbeispiels hergestellt wurde, deutlich verringert ist.
  • Insbesondere ist die optische Reinheit der vorliegenden Verbindung, die durch das Verfahren der Vergleichsbeispiele hergestellt wurde, um 3,8% und 2,8%, bezogen auf das Ausgangsmaterial, verringert, jedoch die optische Reinheit der vorliegenden Verbindung, die durch das Verfahren der Erfindung hergestellt wurde, um nur 0,4% und 0,6% verringert und die optische Reinheit der vorliegenden Verbindung bleibt hoch.
  • Wie oben angegeben wurde, hat der Punkt, den Gehalt an dem Nebenprodukt möglichst niedrig zu halten, große Bedeutung für Pharmazeutika. Im Hinblick darauf ist es ein wichtiger erreichter Punkt, dass die Menge von Nebenprodukten verringert ist und die optische Reinheit der vorliegenden Verbindung hoch bleibt. Es wurde überhaupt nicht erwartet, dass diese Wirkungen durch die vorliegende Erfindung erhalten werden könnten.
  • Daher kann durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung die vorliegende Verbindung ohne Isomerisierung erhalten werden und die vorliegende Erfindung weist hohe optische Reinheit auf, wodurch das vorliegende Verfahren als hervorragend betrachtet wird.
  • Beste Art und Weise zur Durchführung der Erfindung Im folgenden wird die vorliegende Erfindung durch Beispiele und Vergleichsbeispiele detailliert beschrieben, doch sind diese Beispiele nur zur Erläuterung angegeben und sie sollen nicht als beschränkend betrachtet werden.
  • Referenzbeispiel 1
  • (2S)-2-(2-Propenyl)octansäure-cyclohexylamin
    Figure 00060001
  • Zu einer Lösung von N-(2S-(2-Propenyl)octanoyl)-(1S)-(-)-2,10-camphersultam (in WO 99-58513 beschrieben) (300 g) in Dimethoxyethan (DME) (3 l) wurden 2-Methyl-2-buten (165 g) und eine wässrige Wasserstoffperoxidlösung (30%, 177 g) bei –5 bis –10°C gegeben. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von Tetra-n-butylammoniumhydroxid (40%, 1015 g) in DME (749 ml) tropfenweise über 30 min bei –10 bis 0°C gegeben. Die gebildete Lösung wurde auf 0°C erwärmt und 3 h lang gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine wässrige Natriumsulfitlösung (198,5 g/1050 ml) tropfenweise über 10 min gegeben und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 30 min lang gerührt. Zu dem Gemisch wurde eine wässrige Salzsäurelösung (1,5 l/Wasser 3 l) gegeben und das Produkt wurde mit tert.-Butylmethylether (3 l) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer wässrigen Lösung von Oxalsäure (151 g/Wasser 1,5 l), Wasser (3 × 1,5 l) und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (2 l) gewaschen und eingeengt. Zu der eingeengten Lösung wurde Heptan (300 ml) gegeben und es wurde erneut eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Heptan (600 ml) gegeben und unlösliches Material wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Ethylacetat (1 l) und Cyclohexylamin (70,2 g) unter Erhitzen gelöst und über Nacht bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde 1 h mit einem Eisbad gekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt und getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (145 g, Ausbeute 65%).
  • Referenzbeispiel 2
  • (2)-2-(2-Propenyl)octansäure
    Figure 00070001
  • n-Hexan/Ethylacetat (4/1, 2790 ml) und 2N Salzsäure (270 ml) wurden zu der in Referenzbeispiel 1 hergestellten Verbindung (140 g) gegeben und das Gemisch wurde 30 min lang gerührt. Die Wasserschicht wurde von der Reaktionslösung entfernt und die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 690 ml) gewaschen und das Produkt wurde mit 2,6N Natriumhydroxid (750 ml) extrahiert. Die Wasserschicht wurde mit n-Hexan/Ethylacetat (4/1, 2 × 2790 ml) gewaschen. Zu der Wasserschicht wurde 2N Salzsäure (990 ml) gegeben und das Produkt wurde mit n-Hexan/Ethylacetat (4/1, 2790 ml) extrahiert. Die organi sche Schicht wurde mit Wasser (3 × 690 ml) und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (89 g, Ausbeute 98%).
    Optische Reinheit (durch Gaschromatographie ermittelt): 99,8% e.e.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von (2R)-2-Propyloctansäure unter Verwendung von Platin auf Kohle
    Figure 00080001
  • Eine Lösung der in Referenzbeispiel 2 hergestellten Verbindung (87 g) in 2-Propylalkohol (2,17 l) wurde zu 5% Platin auf Kohle (nass 44%) (9,91 g) gegeben und das Gemisch wurde unter Wasserstoffdruck (5 kg/cm2) bei 30°C 4 h hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Zu dem Rückstand wurde n-Hexan/Ethylacetat (5/1, 1,7 l) gegeben und das Produkt wurde mit 2N Natriumhydroxid (511 ml) extrahiert. Konzentrierte Salzsäure (86 ml) wurde zu der Wasserschicht gegeben und das Produkt wurde mit n-Hexan/Ethylacetat (5/1, 1,7 l) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gereinigtem Wasser (3 × 430 ml), einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde destilliert, wobei die Titelverbindung (75,0 g, Ausbeute 85%) mit den im folgenden angegebenen physikalischen Daten erhalten wurde.
    Optische Dichte (durch HPLC ermittelt): 99,4% e.e.
  • Beispiel 2
  • Herstellung von (2R)-2-Propyloctansäure unter Verwendung von Platin auf Kohle
    Figure 00090001
  • Feuchtes 5% Platin auf Kohle (270 g) wurde zu einer Lösung von (2S)-2-(2-Propinyl)octansäure (in JP-A-8-291106 beschrieben) (43,0 kg, 99,90% e.e.) in Isopropylalkohol (344 l) gegeben und das Gemisch wurde unter Wasserstoffdruck (3,9–15,0 kg/cm2) bei 20–30°C 8 h hydriert. In ähnlicher Weise wurde feuchtes 5% Platin auf Kohle (149 g) zu einer Lösung von (2S)-2-(2-Propinyl)octansäure (23,7 kg, 99,90% e.e.) in 2-Propylalkohol (190 l) gegeben und das Gemisch unter Wasserstoffdruck (2,6–15,0 kg/cm2) bei 16–30°C 5 h hydriert. Der Katalysator wurde von den obigen zwei Reaktionslösungen entfernt. Diese Filtrate wurden eingeengt. Der Rückstand wurde destilliert, wobei die Titelverbindung (56,48 kg, Ausbeute 82,8%) mit den im folgenden angegebenen physikalischen Daten erhalten wurde.
    Optische Reinheit (durch HPLC ermittelt): 99,34% e.e.
  • Vergleichsbeispiel 1
  • Herstellung von (2R)-2-Propyloctansäure unter Verwendung von Palladium auf Kohle
    Figure 00090002
  • 10% Palladium auf Kohle (17 mg) wurde zu einer Lösung von (2S)-2-(2-Propinyl)octansäure (168 mg, 99,0% e.e. (durch Gaschromatographie ermittelt)) in einem Lösungsgemisch von Methanol (1,2 ml) und Ethylacetat (1,2 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffgasatmosphäre gerührt. Der Rückstand wurde über Celite (Produktname) filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchormatographie (Hexan:Ethylacetat = 9:1 → 4:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (109 mg, Ausbeute 65%) mit den im folgenden angegebenen physikalischen Daten erhalten wurde.
    Optische Reinheit (durch HPLC ermittelt): 95,2% e.e.
  • Vergleichsbeispiel 2
  • Herstellung von (2R)-2-Propyloctansäure unter Verwendung von Palladium auf Kohle
    Figure 00100001
  • Feuchtes 5% Palladium auf Kohle (2,60 kg) und DME (250 kg) wurden zu einer Lösung von (2S)-2-(2-Propinyl)octansäure (13,0 kg, 99,88% e.e.) in DME (23,0 kg) gegeben. Das Gemisch wurde unter Wasserstoffdruck (5,1 m3) bei 20–30°C 19 h hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und mit DME (40 l) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde in n-Hexan/Ethylacetat (215 l/43 l) gelöst und das Produkt wurde mit 2N Natriumhydroxid (72 l) extrahiert. Zu der extrahierten Wasserschicht wurde n-Hexan/Ethylacetat (215 l/43 l) gegeben und das Gemisch wurde gerührt. Konzentrierte Salzsäure (12 l) wurde zu dem Gemisch gegeben. Die organische Lösung wurde mit Wasser (3-mal), einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (1-mal) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei die rohe Titelverbindung (12,25 kg) erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde destilliert, wobei die Titelverbindung (8399,7 g, Ausbeute 63,2%) mit den im folgenden angegebenen physikalischen Daten erhalten wurde.
    Optische Reinheit (durch HPLC ermittelt): 97,14% e.e.
  • Gewerbliche Anwendbarkeit
  • Durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann (2R)-2-Propyloctansäure mit hoher optischer Reinheit, die für Pharmazeutika verwendbar ist, erhalten werden und es können sichere Medikamente, die kein Nebenwirkungen verursachendes Nebenprodukt enthalten, geliefert werden.

Claims (8)

  1. Verfahren zur Herstellung von (2R)-2-Propyloctansäure, das durch Durchführen einer Reduktion an (2S)-2-(2-Propinyl)octansäure oder (2S)-2-(2-Propenyl)octansäure unter Verwendung von Platin auf Kohle im wesentlichen ohne Isomerisierung gekennzeichnet ist.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, das durch Durchführen einer Reduktion an (2S)-2-(2-Propinyl)octansäure unter Verwendung von Platin auf Kohle gekennzeichnet ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, das durch Durchführen einer Reduktion an (2S)-2-(2-Propenyl)octansäure unter Verwendung von Platin auf Kohle gekennzeichnet ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die optische Reinheit von (2R)-2-Propyloctansäure gegenüber der optischen Reinheit von (2S)-2-(2-Propinyl)octansäure oder (2S)-2-(2-Propenyl)octansäure nur um 0,4% bis 0,6% verringert ist.
  5. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die optische Reinheit von (2R)-2-Propyloctansäure mehr als 99% ee beträgt und die optische Reinheit von (2S)-2-(2-Propinyl)octansäure 99,9% ee beträgt.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die optische Reinheit von (2R)-2-Propyloctansäure mindestens 99,3% ee beträgt.
  7. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die optische Reinheit von (2R)-2-Propyloctansäure mehr als 99% ee beträgt und die optische Reinheit von (2S)-2-(2-Propenyl)octansäure 99,8% ee beträgt.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei die optische Reinheit von (2R)-2-Propyloctansäure mindestens 99,4% ee beträgt.
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