Verfahren zur Herstellung von Methoxyalkyladamantanen und deren Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung spezieller Methoxyderivate alkylierter Adamantane, insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von
1 -Methoxy-3 ,5 -dimethyladamantan,
1 -Methoxy-3,5,7-trimethyladamantan, 1 -Methoxy-3-äthyl-5-methyiadamantan bzw.
1 -Methoxy-3 -äthyl-5 ,7-dimethyladamantan .
Die käfigartige Struktur des Adamantangerüstes kann auf verschiedene Weisen wiedergegeben werden und beispielsweise durch die folgende Projektionsfor- mel dargestellt werden:
EMI1.1
Wie aus dieser Formel ersichtlich ist, besteht das Adamantangrundgerüst aus drei kondensierten Cycio- hexanringen, die so angeordnet sind, dass vier brückenkopfständige Kohlenstoffatome vorliegen, die einander äquivalent sind.
Bisher wurden l-Methoxy-3-methyladamantane nach der von Stetter et al. in der Internationalen Ausgabe der angewandten Chemie beschriebenen Methode hergestellt, indem man 3,7-Dimethylenbicyclo[3,3,1]nonran mit Methanol umsetzte. An dieser Stelle sind für die Methoxyderivate keine Verwendungszwecke angegeben.
Von Landsbury and Pattison wird im J. Org.
Chem., 27, 1933-1939 (1962) die Herstellung eines l-Benzoxyadamantans nach der Williamson-Synthese beschrieben, wobei die Umsetzung von Bromadamantan mit Natriumbenzoxyd in Benzylalkohol durchgeführt wird. In gleicher Weise wird auch in dieser Literaturstelle keine Verwendung für das Produkt vorgeschlagen.
Von Stetter und Mayer ist in Ber., 95, 667-671 (1962) die Herstellung des 3-Methoxy-l-carboxyadNa- mantans beschrieben worden, wobei diese Reaktion so durchgeführt wurde, dass man eine Mischung aus 3 Brom- 1 -carboxyadamantan, Silberoxyd und Methanol unter Rückfluss kochte. Auch in diesem Fall wurde für das Produkt kein Verwendungszweck beschrieben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
EMI1.2
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, und R1 eine Methylgruppe oder eine Athylgruppe bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man das entsprechende in l-Stellung unsubstituierte Alkyladamantan mit einem halogenierenden Mittel unter Bildung des entsprechenden l-Halogen-alkyladamantans behandelt und sodann dieses l-Halogenalkyladamantan mit einem methoxylierenden Mittel behandelt.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Methoxyaikyiadamantane sind nichtviskose Flüssigkeiten, die einen milden campherarfigen Geruch besitzen. Sie besitzen eine Antivirusaktivität sowohl im Pflanzentest gegen den Tabakmosaikvirus als auch im Mäusetest gegen den Herpes Simplex Virus und andere Virusarten.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen zur Bekämpfung von Viren bei Pflanzen. Die Methoxyverbindungen der Formel I werden, wie erwähnt, aus den entsprechenden Alkyladamantankohlenwasserstoffen hergestellt, indem man den Kohlenwasserstoff in das entsprechende an der Brückenkopfstellung monohaiogensubstituierte Derivat umwandelt und dann das Halogen dieses Derivates durch eine Methoxygruppe ersetzt. Beispielsweise kann das an Brückenkopfstellung mit Brom substituierte Derivat hergestellt werden, indem man Alkyladamantan mit Brom nach dem von Koch et al. in Ber., 96, 213-219 (1963) beschriebenen Verfahren umsetzt.
Wenn man 1,3,5 Trimethyladamantan an der unsubstituierten Brückenkopfstellung nach diesem Verfahren bromiert, dann erhält man l-Brom-3,5,7-trimethyladamantan.
Das so erhaltene Bromalkyladamantan kann dann mit Natriummethylat (Natriummethoxyd) in methanoll- scher Lösung nach der Williamson-Synthese umgesetzt werden, wobei man das entsprechende Methoxyderivat erhält. Anderseits kann das Bromalkyladamantan mit Methanol und Silberoxyd vermischt werden und die Mischung kann unter Rückfluss gekocht werden, wobei sich das gewünschte Methoxyderivat bildet. Bei jedem dieser Herstellungsverfahren kann das Reaktionsprodukt abfiltriert werden, um das erhaltene anorganische Salz zu entfernen, und es kann auf irgend eine geeignete Weise aufgearbeitet werden, beispielsweise durch Abdampfen des Methanols, und dann kann das Produkt unter vermindertem Druck destilliert werden.
Die vier nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Methoxyalkyiadamantane sind normalerweise farblose Flüssigkeiten, die einen Geruch aufweisen, der dem des Camphers ähnlich ist. Sie sind in Lösungsmitteln, wie verschiedenen Äthern, Aceton, niederen Alkoholen, Benzol, Toluol, Dimethylformamid und ähnlichen löslich. Wie bereits erwähnt wurde, haben die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I unerwartete Antivirus-Aktivitäten, und zwar sowohl in Pflanzentests als auch in Tiertests. Insbesondere weisen diese Verbindungen hemmende Eigenschaften gegenüber dem Tabakmosaikvirus auf, der eine verbreitete Zerstörung verschiedener Ernten bewirkt, wie z. B. die Zerstörung von Tabakpflanzen und Tomatenpflanzen.
Bei an Mäusen durchgeführten Versuchen zeigen die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen eine Wirksamkeit als Antivirusmittei, insbesondere gegen den Herpes-Simplex-Virus, und sie sind auch in der Lage, eine hemmende Wirkung gegen andere Virus arten, wie z. B. den Virus Colombia SK-Polio und der Influenza-NWS-Virus, auszuüben.
Die Erfindung wird nun anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel I Herstellung von 1 -Methoxy-3 ,5-dimethyladamantan
Ein Erlenmeyer-Kolben wurde mit einem magnetischen Stabrührer und einem Rückflusskühler ausgestattet und es wurden 1,9 g 1-Brom-3,5-dimethyladaamZan- tan, 1,8 g Silberoxyd und 25 ml Methanol in den Kolben gegeben und die Mischung wurde unter Rückfluss etwa 3 Stunden lang erhitzt, wobei während dieser Zeit gerührt wurde. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmischung abfiltriert, um das Silberbromid zu entfernen und das überschüssige Methanol wurde eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Das
1 -Methoxy-3 ,5-dimethyladamantan wurde als Destillat in einer Ausbeute von 75 bis 80%, bezogen auf den theoretischen Wert, erhalten.
Das Produkt war eine nichtviskose farblose Flüssigkeit, die folgende Eigenschaften aufwies: Siedepunkt zu g 760 760 mm Quecksilber- säule absolut 2380C
Brechungsindex n 2D 1,4820
Beispiel 2 Herstellung des l-Methoxy-3-äthyl-5,7- dimethyladamNantans
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise ausgeführt, indem man 10,5 g des 1 -Brnm-3 -äthyl-5,7-dimethyladamantans, 10,0 g Ag2O und 100 ml Methanol verwendete.
Das so erhaltene l-Methoxyderivat konnte in etwa der gleichen Ausbeute erzielt werden und dieses war ebenfalls eine nichtviskose farblose Flüssigkeit und es besass folgende Eigenschaften:
Siedepunkt ( 760 mm Quecksilber säule absolut 2540C Brechungsindex n 2D 1,4840
Beispiel 3
Wenn man das in den Beispielen 1 bzw. 2 als Ausgangsmaterial verwendete bromierte Produkt durch 1-Brom-3,5,7-trimethyladamantan ersetzt, so erhält man bei der Durchführung dieses Verfahrens etwa in der gleichen Ausbeute das l-Methoxy-3,5,7-trimethylada- mantan. Diese Verbindung weist Eigenschaften auf, die sehr stark denjenigen der Methoxyprodukte, die in den Beispielen 1 und 2 beschrieben sind, ähneln.
Beispiel 4
In gleicher Weise kann man, wenn man die in den Beispielen 1 und 2 verwendeten Bromverbindungen durch l-Brom-3-äthyl-5-methyladamantan ersetzt, das l-Methoxy-3-äthyl-5-methyladamantan erhalten.
Diese Verbindung hat praktisch die gleichen Eigenschaften, wie die bereits beschriebenen.
Beispiel 5 Prüfung der Wirksamkeit gegen Pflanzenviren
Das nach Beispiel 1 hergestellte 1-Methoxy-3,5-dimethyladamantan wurde als Virusbekämpfungsmlttel gegen den Tabakmosaikvirus getestet, wobei die Tabakpflanzen Nicotiana glutinosa verwendet wurden.
Diese Pflanzen wurden aus Samen unter Gewächshausbedingungen gezüchtet und befanden sich in dem Stadium, in dem die ersten echten Blätter wuchsen. Die Methoxyverbindung wurde zu einer zur Auftragung auf die Pflanzen geeigneten Mischung formuliert, indem man die Methoxyverbindung in Aceton löste und die Mischung in einer standardisierten Konzentration in Wasser dispergierte. Die Tabakpflanzen wurden zuerst mit einer standardisierten Menge der wässrigen Mischung gesprüht, so dass hierdurch eine vollständige Bedeckung der Pflanzenoberfläche erreicht war, und dann liess man an der Luft trocknen. Ein Inocuium wurde hergestellt, indem man Tabakblätter extrahierte, die mit dem Virus infisziert waren. Diesem Extrakt wurde feinverteiltes Carborundum zugegeben.
Die behandelten trocknen Pflanzen wurden inokuliert, indem man die Extraktmischung auf sie aufspritzte und die Blattober- fläche leicht rieb, so dass durch das vorhandene Carborundum eine Verletzung der Epidermiszellen gewährleistet war. Eine Anzahl von Kontrollpflanzen wurde in der gleichen Weise inokuliert, ohne dass diese vorbehandelt waren. Die Pflanzen wurden sodann bezüg lich ihrer Infektion durch den Virus beobachtet und die Stärke des Befalles wurde durch eine Zählung der Infektionsstellen bestimmt. Die bei diesen Zählungen für die behandelten Pflanzen erhaltenen Werte wurden mit denjenigen der unbehandelten Pflanzen verglichen.
Es stellte sich heraus, dass die Methexyverbindung eine 54 % ige Schützung gegen Infektion durch Tabakmosaikvirus gewährleistete. Die anderen nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Methoxyverbindungen wurden in der gleichen Weise getestet und man erhielt im wesentlichen die gleichen Ergebnisse.
Beispiel 6 Vergleichs tests bezüglich der Bekämpfung des Herpes-Simplex-Virus
Es wurden eine Zahl von in vivo Virustests an Mäusen ausgeführt und um die nach den Beispielen 1 und 2 hergestellten Methoxyderivate, die in der Folge als l-Methoxy-DMA bzw. l-Methoxy-EDMA bezeichnet werden, mit zwei anderen Adamantanderivaten bezüglich der Antivirus-Aktivität gegen den Herpex-Simplex-Virus geprüft. Die beiden anderen Verbindungen waren die salzsauren Salze des l-Aminoadlamantans (1 -Amino-A) und des 1 -Amino-3 5-dimethyladaman- tans (l-Amino-DMA).
Das l-Aminoadamantan wurde, wie erwähnt, in Form seines salzsauren Salzes angewandt und es ist bekannt, dass diese Verbindung Anti viruswirksamkeit gegen einige Virusarten aufweist und dass sie hauptsächlich eine hemmende Aktivität bezüglich des Typ A-Stammes des Influenzavirus besitzt.
Diese Eigenschaft wurde in einem Artikel von Wood, Annals New York Academy of Sciences, 130, Art. 1, 419-431, 30. Juli 1965, beschrieben. Bei der vorliegenden Untersuchung wurde jede Gruppe der Tests durch einen Vergleich zwischen Mäusen, die mit der in Frage kommenden Verbindung behandelt wurden und mit dem Virus inokuliert waren, mit einer Kontrollgruppe an unbehandelten Mäusen, die in gleicher Weise inokuliert wurden, durchgeführt. Die Menge an Herpes-Simplex-Virus, die angewandt wurde, war diejenige, die bei den Kontrolltieren innerhalb von 21 Tagen eine 50%ige Sterblichkeit hervorrufen würde. Die Virusinokulierung wurde intraperitoneal (innerhalb des Bauchfells) verabreicht. In manchen Fällen erfolgte die Anwendung der Droge oral (PO) und in anderen Fällen subkutan (SC), während sie in weiteren Fällen wieder intraperitoneal (IP) erfolgte.
In der Tabelle I ist durch die Zeichen PO bzw. SC bzw. IP die Art der Verabreichung angegeben. Die in dieser Tabelle angegebenen Ergebnisse wurden anhand einer alphabetischen Skala beurteilt, wobei die Buchstaben A, B und C die folgende Bedeutung besitzen:
A = gute Aktivität mit gesteigerter Überlebenszeit der behandelten Mäuse,
B = geringere, aber statistisch bedeutende Aktivität,
C = keine bedeutende Aktivität.
Die bei den Tests erzielten Ergebnisse werden in der Tabelle 1 angeführt.
Tabelle I
Gesamtdosierung Behandlungsmittel Art der Anwendung in mg/kg l-Methoxy-DMA PO 0,04 C
PO 0,4 A
PO P 4,0 A
Sc 0,03 C
SC 0,3 A
SC 3,0 A l-Methoxy-EDMA PO 0,04 A PO 0,4 A PO 4,0 A
PO PO O 0,04 (Wiederholung) A
PO 0,4 A PO 4,0 A
SC 0,3 C
SC 3,0 C l-Amino-A SC 0,2 C SC 0,4 C Sc so 1,2 C > SC 2,0 C > S C 4,0 C IP 0,2 C I3' 0,4 C IP 0,6 C IP in 1,2 C Gesamtdosierung Art der Anwendung Gesamtdosierung Benotung Behandlungsmittel Art der Anwendung in mg/kg l-Amino-DMA
SC 0,6 C Sc 1,2 C IP 0,1 C IP 0,2 C IP 0,4 C IP 0,6 C " IP 1,2 C
Die in Tabelle I angeführten Ergebnisse zeigen, dass die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Methoxyverbindungen bei Mäusen die Infektion mit Herpes-Simplex-Virus verhindern können.
Eine gute Aktivität gegen diesen Virus zeigt sich auch, wenn 1 -Methoxy-3,5,7-trimethyladamantan anstelle der Verbindungen der Beispiele 1 und 2 verwendet wird.
Im Gegensatz dazu weisen die 1-Aminoverbindungen, die sich vom Adamantan und Dimethyladamantan ableiten, bei diesen Tests keine wie immer geartete Antivirusaktivität gegen Herpes-Simplex auf.
Beispiel 7 Gegen andere Virusarten durchgeführte virologische Tests
Die Versuchs serien wurden wie im vorhergehenden Beispiel unter Verwendung von l-Methoxy-DMA und l-Methoxy-EDMA durchgeführt. Mit diesen Verbindungen wurden Mäuse behandelt, die mit Columbia SK-Poliovirus und bei anderen Versuchsserien mit Influenza-NWS-Virus inokuliert waren. Die bei diesem Test erzielten Ergebnisse werden in Tabelle II veranschaulicht.
Tabelle II Art angewandter Virus Art der Verabreichung Gesamtdosierung Benotung Behandlungsmittel angewandter Virus der Droge in mg/kg l-Methoxy-DMA Columbia-SK-Polio SC 0,3 C SC 3,0 A Influenza NWS SC 0,3 A SC 3,0 C l-Methoxy-EDMA Columbia-SK-Polio SC 0,3 C SC 3,0 C
Influenza NWS SC 0,3 A SC 3,0 A
Die bei diesen Tests erzielten Ergebnisse zeigen an, dass die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Methoxyverbindungen nicht nur eine Antivirusaktivität gegen Herpes-Simplex-Virus besitzen, sondern auch eine Antiviruswirksamkeit gegen andere Virustypen im Tiertest aufweisen.
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI4.1
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist und R1 eine Methylgruppe oder Äthylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende in l-Stellung unsubstituierte Alkyladamantan mit einem halogenierenden Mittel unter Bildung des entsprechenden l-Halogen-alkyladamantans behandelt und sodann dieses 1-Halogenalky1adamantan mit einem methoxylierenden Mittel behandelt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass das methoxylierende Mittel Natriummethylat in methanolischer Lösung ist.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass das methoxylierende Mittel eine Mischung aus Methanol und Silberoxyd ist.
3. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man
1 -Methoxy-3 ,5 -dimethyladamantan, 1-Methoxy-3 ,5,7-trimethyladamantan, 1 -Methoxy-3-äthyl-5-methyladamantan bzw.
1 -Methoxy-3 -äthyl-5,7-dimethyladamantan herstellt.
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