DE1618976A1

DE1618976A1 - Dimethylaethyladamantanol

Info

Publication number: DE1618976A1
Application number: DE19671618976
Authority: DE
Inventors: Abraham Schneider
Original assignee: Sun Oil Co
Current assignee: Sunoco Inc
Priority date: 1966-11-30
Filing date: 1967-11-07
Publication date: 1971-07-22
Also published as: NL6716289A; GB1197605A; US3450775A; FR1571293A; BE707212A

Description

Dirne thyläthyladaaantaiol

Sas i-Hydroxy-3,j-dimethyl-7-äthylenadaint\ntan let in praktisch reiner ?ora eine weiße kristalline feste Substanz vom Schmelzpunkt bei etwa ö2|i?-ö3»b°C. Dieee Substanz zeigt antivirale (gegen 7iren wirkend«) Aktivität als. Vertil_t-ung3mittel gegen Pflanzenviren: sie zeigt auch ein weites Spektrum von antiviral ler Aktivität bei Mäusen.

Die erfindungageaäße Substanz kann hergestellt werden durch Oxydlren von 1,3-Di»ethyl-5-äthyladaeantan mit Hilfe eines freien Sauerstoff enthaltenden Gases oder mit Ohroasäure. Die Oxydation findet nur mn der nicht substituierten Brückenkopfstellung in Kern des 3tjujücohleaw*seeretoffee statt.

Bin Hersteliungsweg besteht darin^ daß 1₍3-Pifflethyl-^-iithylada« naηtan in Abwesenheit eines LOsungsnittels mit Luft bei einer Temperatur von 120-20O⁰C in Berührung gebracht wird, vobsi der Gasdruck g*Tlng»r als 4,t>2 kg/o« (50 pe ig) und vorzugsweise etwa AtaosphJLrendruok ist. Sine kleine Menge eines löslichen Oayda-

- 2 - , BAD ORIGINAL

109830/1805

tiohekatalyaators wird verwendet. Dieser Katalysator ist ein organisches Salz von Kobalt, Mangan, Slsen oder Magnesium. Dies ist die einsige katalytische Substanz, die zur Einleitung der Oxydation verwendet wird. Nur mehr oder weniger Spurenmengen des Katalysators sind erforderlich, z.B. 0,01 bis 0,2 Gew. '/» des Gemisches. Jedoch können auch beträchtlich größere Mengen verwendet werden. Das Behandeln des Alkyladamantane mit Luft bei der angegebenen Temperatur wird fortgesetzt, bis ein geeigneter Uawandlungigrad erzielt worden ist. Das erwünschte 1-Hydroxyderivat ist das rteaktionshauptprodukt. Im allgemeinen wird •ine kleinere, aber wesentliche Menge eines'Ketodimethyläthyladaaantans zusammen mit einer kleinen Menge eines höher siedenden sauerstoffhaltigen Produkts erhalten. Das 1-Hydroxy-3,5-dimethyl-7-äthyladamantan kann aus dem Reaktionsgemisch in irgendeiner geeigneten Weise isoliert werden, z.B. durch Destillieren und/oder fraktioniertes Kristallisieren.

Ein anderes Herst ed lungsverfahren bedient sich der Verwendung von Chromsäure in wässriger Essigsäure als Oxydationsmittel. Bei · dieser Methode hat das wässrige Essigsäure-Lösungsmittel vorzugsweise einen Essigsäure gehalt von 70 bis 90 Gew. "S, wobei Chromdioxyd in Form von 2-4 Mol Chromsäure pro Mol umzusetzender Staanf Kohlenwasserstoff zugegeben wird. Letzterer wird zu der Chromsäurelösung gegeben und mit* ihr bei 70 bis 100⁰C umgesetzt. Nur kleine Mengen an Nebenprodukten, wie Keto- und Ketohydroxy-Derivate bilden sich bei dieser Methode.

BAD ORIGINAL
109830/1805

Die folgenden Beispiele 1 und 2 erläutern die Herstellung von 1~llydro*y-3»5-dlmethyl«7*äthyladamantan aus dem Stammkohlenwasserstoff» im folgenden als BMEA bezeichnet:

Beispiel 1

In diesem Beispiel wurde Luft verwendet, um 1,3-Dimethyläthyladamantan in Abwesenheit eines Lösungsmittels bu oxydieren. Bei dem Verfahren wird Luft mit etwa Atmosphärendruck duroh die Kohlenwasserstoff Charge geblasen, die etwa 0,05 i gelöstes Kobaltnaphthenat enthält. Hierbei hält man die Temperatur im Bereich τοπ 175 bis 203⁰C. Durch den Kohlenwasserstoff wurde 38 Minuten lang Luft geblasen und es wurde dann eine Probe (Nr. 1) gesogen. Bann wurde 92 Minuten lang weiter Luft durchgebissen und eine andere Probe (ITr. 2) entnommen und eohlieSlich wurde nochmals 90 Minuten Luft hindurchgeblasen und wieder eine Probe (Kr. 3) entnommen. Biese Proben wurden durch Dampfphasenchromatographie und durch Infrarotspektrum analysiert. Tabelle I seigt die Behandlungsbedingungen und die dabei ersielten Ergebnisse.

109830/1805
BAD ORIGINAL

Tabelle	-	I	Probe Nr. 1	Probe Nr. 2	Probe Nr, 3
Reaktionstemperatur, ⁰C	180	173-194	190-203
Versuchsdauer, Min»	38	130	220
Zusammensetzung des Produkts Gew.**
Dimethyläthyladamantan	85.4	63.9	31.7
1-Hydroxydimethyläthyl- adamantan	10.7	26o4	45 ο 6
Ketodimethyläthyladaraan ^ tan '	3.9	9.8	15.9
Höher siedende Produkte			6o8

⁺ ' enthaltend wenigstens drei Isomere

Aus den Werten der letzten Probe kann man entnehmen» daß die Umwandlung von1 _f3"Dimethyläthyladainantan 68,3 7» war und daß das 1-Hydroxy-3»5-dimethyl-7-äthyladainantan etwa zwei Drittel der gesamten sauerstoffhaltigen Produkte ausmachte „

Beispiel 2

10 g (0,052 Mol) i-Äthyl-3,b~dimethyladaraantan wurden in Anteilen von 1 ml zu einer gerührten Lösung von 15,4 g (0,154 Mol) bu Chro·-

109830/18 0 5
BAD ORIGINAL

trioxyd in 15 al Wasser und 85 ml Eisessig bei 75⁰C gegeben. Nachdem die Zugabe beendigt war, wurde die Lösung gerührt und 15 Stunden auf 85 - 95°C erhitzt. Die wässrige Lösung wurde mit Fther extrahiert, die Ätherextrakte zunächst mit wässrigem Hatriumkarbonat, anschließend mit Wasser gewaschen und dann Ober Magnesiumsulfat getrocknet. Der /ther wurde abgedampft» wobei man 6 g eines rohen weißen festen Produkts erhielt« Die feste Substanz wurde zweimal aus Aceton umkristallisiert, wobei man 5t4 g (50^-ige Ausbeute) weise Nadeln vom Schmelzpunkt 82,5 83,5°C erhielt* Das Produkt wurde durch Dampfphasenchromatograp'iie, Infrarotspektrum und Kernresonanzanalyse sowie durch Massenspektroskopie bestimmt·

Beispiel 5

Das 1-Hyaroxy-5,5-dimethyl~7~äthyladamantän (im folgenden 1-OH-DML&A genannt), hergestellt nach Beispiel 2, wurde auf seine antivirale Aktivität gegen Tabakmosaikvirus unter Verwendung von im Warmhaus gezüchteten Tabakpflanzen als Wirtspflanzen geprüft. Zwei Versuchsdaten wurden wie folgt durchgeführt:

.(1) als Schutzmittelt Die Tabakpflanzen wurden zunächst mit einer Standardmenge von 1-OH-DMüA, gelöst in Aceton, besprüht. Zu der Lösung wurde eine kleine Menge fein verteilter Karborund gegeben* um das Pflanzenzellgewebe aufzureißen. Nach dem Trocknen wurden

-6-

BAD ORIGINAL
109830/1803"

die Pflanzen mit einer Lösung des Virus besprüht. .Eine Gruppe von Rontrollpf lansen wurde in der gleichen Weise behandelt, mit der Abweichung, da3 das 1-OH-CMEA bei der Behandlung weggelassen wurde. Sie Beobachtung der behandelten Pflanssen und der Kontroll pflanzen ergab keine irgendwie geartete antivirale Schutzwirkung f ^s.5r Lösungen bis zu 500 ppm der 7erbindung.

( als Yertilgun^smittel; Bei diesen Ansetzen wurden Tabakpflanzen mit fein verteiltem Karborund gebürstet, vm das Gewebe aufzureißen. Dann wurden sie durch Aufsprühen der ViruslöBung geimpft· Nachdem sich die Virusinfektion gut entwickelt hatte, wurde eine Gruppe der Pflanzen mit einer Acetonlösung τοη 1-OH-DMEA in einer Konzentration von 500 ppa besprüht« Die anschließende Beobachtung dieser Pflanzen im Vergleich su Kontrollpflanzen, die nicht besprüht wurden, zeigte eine 67^-ige Vertil-. gung der Virusinfektion· Wenn auch eine vollständige Vertilgung hier nicht demonstriert wurde, zeigen diese Ergebnisse doch deutlich den beachtlichen Fortschritt. Bisher gab es nfallen keine Verbindung, die sich als wirksam erwies, um den Pflanzenvirus zu beseitigen.

Die obigen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäSe Verbindung zwar keine antivirale Aktivität als Pflanzenschutzmittel hat, daß sie sich überraschenderweise aber als Mittel zum Beseitigen von bereits aufgetretenen VirusInfektionen eignet.

BAD ORIGINAL
10 9830/1805

Beispiel 4

Verschiedene virologiaehe Versuche sowohl in Yivo mit MHusen ale auch in vitro wurden durchgeführt-, um die potentielle Aktivität von 1-OH-rpMEA sicherzustellen und mit den bekannten Homologen, 1-Adamantane! (als 1-OH-A bezeichnet) zu vergleichen· J5s wurden auch Versuche mit zwei anderen Monoolen von Alkyladamantanen durchgeführt. Biese Homologe wurden durch Chrarasäureoxydation der entsprechenden Alkyladaraantan-Kohlenwasserstoffe hergestellt, nömlich von t-Hydroxy~3-äthyladamantan (1-OH-EA) und 1-Hydroxy-3,5»7-trinethyladaraantan (i -OH-TMA). Mehrere verschiedene Virusarten, wie sie in der Tabelle II .aufgeführt sind, wurden verwendet. Ka konnte eindeutig eine antivirele Aktivität der erfindungsgem'-ißen Verbindung gegenüber allen anderen Substanzen nachgewiesen werden·

T09830/1805

BAD ORIGINAL

ils Zt¹

iS

"*TI »- οκχοοοοο οο*· ooo

■f * α

<DO<+<0 UNVO KXCM M UNCM '♦CM CV

1 Λ

oooo er\ooKx«-

7ΤΪ?

KXKXKVKX

OKXKXKX OCMOOOO

6666 66^66

ooo	ooo
KX^-KX	KXKNKX
ooo	ooo

«H

a a a a

OT

teüi

IfX

iji

OH(QO!

IIS II,

I» » l M|t t » k kk it· ill

109830/180S

BAD ORIGINAL

Die Ergebnisse in der Tabelle II zeigen, daß 1-Hydröxy-3.5~ dimethyl-7-8thyladaiaantan eine, deutliche Aktivität gegenüber verschiedenen Tirusarten im Tierversuch zeigt· Im Gegensatz hierzu konnte bei dem Hydroxyderivat von Adamantan, 1-i'thyladamantan und 1,3,5-Trimethyladamantan keine Aktivität nachgewiesen werden, Bas 1-Adamantanol zeigte gate Aktivität gegen den Influenza-Virus, jedoch konnte praktisch keine antivirale Wirkung nachgewiesen werden» . .

PATE N TAHSPRÜCH

1-Hydroxy-3

10 -

10 9 8 3 0/1 80 5 ORfGINAL INSPECTED