CN117106003A - 一种有机氟化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种有机氟化物的制备方法，具体操作过程为以式(I)所示醇类化合物为原料，加入氟硫酰咪唑盐A、碱、氟化试剂和溶剂，进行反应，反应完成后经过后处理制得如式(Ⅱ)所示的有机氟化合物；其反应式如下：其中，苯环上的一个H被取代基R1取代，取代基R1为芳香基、氰基、磺酰基、酯基、硝基或醛基，R2为氢基或烷基。本发明使用价廉易得、环境友好的醇作为底物，高效快捷地发生氟化反应，以高收率、高官能团容忍性生成相应氟化产物。使用无毒、便捷、环境友好的氟硫酰咪唑盐A作为脱氧试剂，很好地避免了使用SO2F2气体，高效促进醇与氟化试剂进一步反应，可在更短的时间内生成相应的氟化产物。

Description

一种有机氟化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种有机氟化物的制备方法。
背景技术
有机氟化合物由于氟元素的独特性质，在医药、农药和材料化学等领域发挥着重要作用。将高电负性氟原子并入有机分子中可极大地增强生物活性、代谢稳定性、相互结合作用和改变药物候选物的物理性质等。
到目前为止，已经开发了各种方法用于合成氟化物，例如亲核氟化、亲电氟化和自由基氟化。由于醇的丰富性、易得性和多功能性，醇的脱氧氟化已成为构建C-F键的重要工具。Ritter的小组报道了在KF存在下用AlkylFluor对醇进行脱氧氟化的方法以获得不同的氟化物(N.W.Goldberg,X.Shen,J.-K.Li,T.Ritter,Org.Lett.,2016,18,6102.)。此外，Hu的小组报告了他们开发和使用N-甲苯磺酰基-4-氯苯磺酰亚胺氟(SulfoxFluor)作为一种新的脱氧氟化试剂，将各种醇快速转化为烷基氟化物的策略(J.-K.Guo,C.-W.Kuang,J.Rong,L.-C.Li,C.-F.Ni,J.-B.Hu,Chem.Eur.J.2019,25,7259.)。Lin和Xiao的小组描述了用Selectfluor对叔醇进行有效的脱羟基氟化的方法(W.Zhang,Y.-C.Gu,J.-H.Lin,Z.-C.Xiao,Org.Lett.2020,22,6642.)。不久前，Ding课题组报道了一种温和条件下利用SO2F2促进脱羟基氟化策略，该方法所用原料廉价易得，并转化了多种伯、仲和叔(杂)芳基醇。然而，使用温室气体SO2F2可能在操作中泄漏导致安全问题以及对一些底物反应效果不理想等缺点限制了其广泛应用。2018年，Dong和Sharpless报告了一种氟硫酰咪唑盐A，为“F-SO2 +“供体，是一种比SO2F2反应性、选择性和范围更好的氟硫酸化试剂(T.Guo,G.Meng,X.Zhan,Q.Yang,T.Ma,L.Xu,K.B.Sharpless and J.Dong,Angew.Chem.,Int.Ed.,2018,57,2605)。设想烷基化的咪唑结构能够作为良好的离去基团，并提供“F-SO2 +“片段，将该物质引入氟化体系中，将很好地克服使用SO2F2的缺点。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的在于提供一种高效、快捷、经济的有机氟化物的制备方法，本发明采用价廉易得的醇和氟硫酰咪唑盐A作为原料，三乙胺氢氟酸盐作为氟化试剂，在碱的作用下生成有机氟化合物。
本发明的具体技术方案如下：
一种有机氟化物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
以式(I)所示醇类化合物为原料，加入氟硫酰咪唑盐A、碱、氟化试剂和溶剂，进行反应，反应完成后经过后处理制得如式(Ⅱ)所示的有机氟化合物；所述碱为下列之一：1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺(Et3N)或二异丙基乙胺(DIPEA)；所述氟化试剂为：三乙胺氢氟酸盐；所述溶剂为下列之一：二氯甲烷、乙腈或二甲基亚砜，其反应式如下：
其中，苯环上的一个H被取代基R1取代，取代基R1为芳香基、氰基、磺酰基、酯基、硝基或醛基，R2为氢基或烷基。
进一步地，氟硫酰咪唑盐A与式(I)所示醇类化合物的物质的量之比为1.5～2：1。
进一步地，所述碱与式(I)所示醇类化合物的物质的量之比为2～3：1。
进一步地，所述氟化试剂与式(I)所示醇类化合物的物质的量之比为1.5～2：1。
进一步地，反应温度为25℃，反应时间为1～6h。
进一步地，后处理的过程为：反应结束后，反应液通过柱色谱纯化分离。
本发明的有益效果在于：
1)本发明使用廉价易得、环境友好的醇作为底物，高效快捷地发生氟化反应，以高收率、高官能团容忍性生成相应氟化产物；
2)本发明使用无毒、便捷、环境友好地氟硫酰咪唑盐A作为脱氧试剂，很好地避免了使用SO2F2气体，高效促进醇与氟化试剂进一步反应；
3)相比于之前的技术，本技术可在更短的时间内生成相应的氟化产物；
4)极好的收率和官能团耐受性使得此方法可应用于小分子天然产物的氟化过程中，并适合大规模制备。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：4-氟甲基联苯的制备
将4-苯基苯甲醇(R1＝Ph,R2＝H)(1.0mmol，1.0当量)、氟硫酰咪唑盐A(2.0mmol,2.0当量)、Et3N(HF)3(2.0mmol，2.0当量)、Et3N(3.0mmol，3.0当量)和DCM(2.0mL，0.5M)依次加入配备有搅拌棒的烘箱干燥的反应管(15mL)中，用塑料塞覆盖反应管，25℃下反应3h，然后，反应液用水稀释并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。然后将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化产物，即可得到4-氟甲基联苯(式Ⅱ-1)158.2mg，收率85％。
核磁共振氢谱:(500MHz,Chloroform-d)(δ,ppm):δ7.79-7.60(m，4H)，7.50(td，J＝6.6，3.2Hz，4H)，7.46-7.35(m，1H)，5.47(d，J＝47.9Hz，2H)。.
核磁共振碳谱:(126MHz,Chloroform-d)(δ,ppm):δ141.73，140.60，135.15(d，J＝16.38)，128.81，128.03(d，J＝5.04)，127.52，127.35(d，J＝1.26)，127.14，84.36(d，J＝166.30)。
核磁共振氟谱:(565MHz,Chloroform-d)δ-206.19(t,J＝47.9Hz,1F).
质谱：HRMS(EI-TOF)calcd for C13H11F:186.0845；Found：186.0851。
实施例2：1-氟甲基-4-硝基苯的制备
将4-硝基苯甲醇(R1＝NO2,R2＝H)(1.0mmol，1.0当量)、氟硫酰咪唑盐A(1.5mmol,1.5当量)、Et3N(HF)3(1.5mmol，1.5当量)、Et3N(3.0mmol，3.0当量)和DCM(2.0mL，0.5M)依次加入配备有搅拌棒的烘箱干燥的反应管(15mL)中，用塑料塞覆盖反应管，25℃下反应4h，然后，反应液用水稀释并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。然后将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化产物，即可得到1-氟甲基-4-硝基苯(式Ⅱ-2)139.5mg，收率90％。
核磁共振氢谱:(500MHz,Chloroform-d)(δ,ppm):δ8.27(d,J＝8.2Hz,2H),7.68(d,J＝8.2Hz,2H),5.61(d,J＝46.8Hz,2H)。
核磁共振碳谱:(126MHz,Chloroform-d)(δ,ppm):147.40,143.75(d,J＝17.64),127.81(d,J＝6.3),123.60,82.87(d,J＝165.07)。
核磁共振氟谱:(565MHz,Chloroform-d)δ-215.65(t,J＝46.9Hz,1F).
质谱：HRMS(EI-TOF)calcd for C7H6NO2F:155.0383；Found：155.0381。
实施例3：1-氟甲基-4-氰基苯的制备
将4-氰基苯甲醇(R1＝CN,R2＝H)(1.0mmol，1.0当量)、氟硫酰咪唑盐A(2.0mmol,2.0当量)、Et3N(HF)3(2.0mmol，2.0当量)、Et3N(3.0mmol，3.0当量)和DCM(2.0mL，0.5M)依次加入配备有搅拌棒的烘箱干燥的反应管(15mL)中，用塑料塞覆盖反应管，25℃下反应4h，然后，反应液用水稀释并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。然后将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化产物，即可得到1-氟甲基-4-氰基苯(式Ⅱ-3)121.5mg，收率90％。
核磁共振氢谱:(500MHz,Chloroform-d)(δ,ppm):δ7.84-7.62(m,2H),7.49(dt,J＝7.8,1.3Hz,2H),5.47(d,J＝46.9Hz,2H).。
核磁共振碳谱:(126MHz,Chloroform-d)(δ,ppm):δ141.66(d,J＝17.64),132.43,126.99(d,J＝6.3),118.48,112.40(d,J＝2.52),83.13(d,J＝171.36).
核磁共振氟谱:(565MHz,Chloroform-d)δ-215.13(t,J＝46.9Hz,1F).
质谱：HRMS(EI-TOF)calcd for C8H6NF:135.0484；Found：135.0480.
实施例4：1-氟甲基-4-甲磺酰基苯的制备
将4-甲磺酰基苯甲醇(R1＝SO2Me,R2＝H)(1.0mmol，1.0当量)、氟硫酰咪唑盐A(2.0mmol,2.0当量)、Et3N(HF)3(2.0mmol，2.0当量)、DBU(3.0mmol，3.0当量)和DCM(2.0mL，0.5M)依次加入配备有搅拌棒的烘箱干燥的反应管(15mL)中，用塑料塞覆盖反应管，25℃下反应2h，然后，反应液用水稀释并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。然后将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化产物，即可得到1-氟甲基-4-甲磺酰基苯(式Ⅱ-4)121.5mg，收率90％。
核磁共振氢谱:(500MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):δ7.98(d,J＝7.9Hz,2H),7.57(d,J＝7.9Hz,2H),5.50(d,J＝46.9Hz,2H),3.07(s,3H).。
核磁共振碳谱:(126MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):δ142.41(d,J＝17.64),140.55,127.72,127.22(d,J＝7.56),83.07(d,J＝170.1),44.48.
核磁共振氟谱:(565MHz,Chloroform-d)δ-214.92(t,J＝46.9Hz,1F).
质谱：HRMS(EI-TOF)calcd for C8H9O2SF:188.0307；Found：188.0311。
实施例5：1-氟甲基苯甲酸甲酯的制备
将4-甲酯基苯甲醇(R1＝CO2Me,R2＝H)(1.0mmol，1.0当量)、氟硫酰咪唑盐A(1.5mmol,1.5当量)、Et3N(HF)3(2.0mmol，2.0当量)、DBU(2.0mmol，2.0当量)和乙腈(2.0mL，0.5M)依次加入配备有搅拌棒的烘箱干燥的反应管(15mL)中，用塑料塞覆盖反应管，25℃下反应4h，然后，反应液用水稀释并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。然后将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化产物，即可得到4-氟甲基苯甲酸甲酯(式Ⅱ-5)139.4mg，收率83％。
核磁共振氢谱:(500MHz,Chloroform-d)(δ,ppm):δ8.01(d,J＝7.7Hz,2H),7.55(d,J＝7.8Hz,2H),5.54(d,J＝47.1Hz,2H),3.87(s,3H).
核磁共振碳谱:(126MHz,Chloroform-d)(δ,ppm):δ165.85,141.46(d,J＝16.38),129.60(d,J＝2.52),129.32,127.20(d,J＝6.30),83.40(d,J＝163.80),52.14.
核磁共振氟谱:(565MHz,Chloroform-d)δ-212.88(t,J＝47.2Hz,1F).
质谱：HRMS(EI-TOF)calcd for C9H9OF:168.0587；Found：168.0582。
实施例6：1-氟甲基苯甲醛的制备
将4-甲羰基苯甲醇(R1＝CHO,R2＝H)(1.0mmol，1.0当量)、氟硫酰咪唑盐A(2.0mmol,2.0当量)、Et3N(HF)3(2.0mmol，2.0当量)、DIPEA(2.0mmol，2.0当量)和乙腈(2.0mL，0.5M)依次加入配备有搅拌棒的烘箱干燥的反应管(15mL)中，用塑料塞覆盖反应管，25℃下反应5h。然后，反应液用水稀释并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。然后将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化产物，即可得到4-氟甲基苯甲醛(式Ⅱ-6)139.4mg，收率83％。
核磁共振氢谱:(500MHz,Chloroform-d)(δ,ppm):δ10.05(s,1H),7.93(d,J＝7.8Hz,2H),7.55(d,J＝7.7Hz,2H),5.50(d,J＝47.0Hz,2H).
核磁共振碳谱:(126MHz,Chloroform-d)(δ,ppm):δ191.75,142.88(d,J＝17.64),136.39,130.00,127.01(d,J＝6.3),83.52(d,J＝170.1).
核磁共振氟谱:(565MHz,Chloroform-d)δ-214.30(t,J＝47.1Hz,1F).
质谱：HRMS(EI-TOF)calcd for C8H7OF:138.0481；Found：138.0487。
实施例7：1-(1-氟乙基)-4-硝基苯的制备
将1-(4-硝基苯基)乙烷-1-醇(R1＝NO2；R2＝Me)(1.0mmol，1.0当量)、氟硫酰咪唑盐A(2.0mmol,2.0当量)、Et3N(HF)3(2.0mmol，2.0当量)、DIPEA(2.0mmol，2.0当量)和二甲基亚砜(2.0mL，0.5M)依次加入配备有搅拌棒的烘箱干燥的反应管(15mL)中，用塑料塞覆盖反应管，25℃下反应1h。然后，反应液用水稀释并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。然后将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化产物，即可得到1-(1-氟乙基)-4-硝基苯(式Ⅱ-7)139.4mg，收率83％。
核磁共振氢谱:(500MHz,Chloroform-d)(δ,ppm):δ8.20(dd,J＝26.9,8.6Hz,2H),7.52(dd,J＝11.7,9.0Hz,2H),6.00-5.40(m,1H),1.67(dd,J＝24.1,6.5Hz,3H).
核磁共振碳谱:(126MHz,Chloroform-d)(δ,ppm):δ148.55,143.79,125.64,123.71,89.66(d,J＝171.36),22.91(d,J＝25.2).
核磁共振氟谱:(565MHz,Chloroform-d)δ-172.57(dq,J＝47.8,24.1Hz,1F).
质谱：HRMS(EI-TOF)calcd for C8H8NO2F:169.0539；Found：169.0544。
实施例8：(8S，9S，10R，13S，14S，17S)-17-(2-氟乙酰基)-11-羟基-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊二烯[a]菲-3-酮的制备
将(8S，9S，10R，13S，14S，17S)-11-羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊二烯[a]菲-3-酮(1.0mmol，1.0当量)、氟硫酰咪唑盐A(2.0mmol,2.0当量)、Et3N(HF)3(2.0mmol，2.0当量)、DBU(2.0mmol，2.0当量)和二甲基亚砜(2.0mL，0.5M)依次加入配备有搅拌棒的烘箱干燥的反应管(15mL)中，用塑料塞覆盖反应管，25℃下反应6h。然后，反应液用水稀释并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。然后将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化产物，即可得到相应氟化物(式Ⅱ-8)138.4mg，收率40％。
核磁共振氟谱:(565MHz,DMSO-d6)δ-226.18(t,J＝47.7Hz).

Claims (6)

1.一种有机氟化物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
以式(I)所示醇类化合物为原料，加入氟硫酰咪唑盐A、碱、氟化试剂和溶剂，进行反应，反应完成后经过后处理制得如式(Ⅱ)所示的有机氟化合物；所述碱为下列之一：1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙胺或二异丙基乙胺；所述氟化试剂为：三乙胺氢氟酸盐；所述溶剂为下列之一：二氯甲烷、乙腈或二甲基亚砜，其反应式如下：
其中，苯环上的一个H被取代基R1取代，取代基R1为芳香基、氰基、磺酰基、酯基、硝基或醛基，R2为氢基或烷基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于氟硫酰咪唑盐A与式(I)所示醇类化合物的物质的量之比为1.5～2：1。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述碱与式(I)所示醇类化合物的物质的量之比为2～3：1。
4.如权利要求1所述一类有机氟化合物的制备方法，其特征在于所述氟化试剂与式(I)所示醇类化合物的物质的量之比为1.5～2：1。
5.如权利要求1所述一类有机氟化合物的制备方法，其特征在于反应温度为25℃，反应时间为1～6h。
6.如权利要求1所述一类有机氟化合物的制备方法，其特征在于后处理的过程为：反应结束后，反应液通过柱色谱纯化分离。
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