CN111559987B - Ae-活性酯的合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种AE‑活性酯的合成工艺。先将氨噻肟酸、相转移催化剂加入到有机溶剂中，再加入二环己基碳二亚胺搅拌，得到溶液A；将2‑巯基苯并噻唑加入有机溶剂中，搅拌溶清，得到溶液B；将溶液B加入溶液A中，反应，过滤，得到滤液；将滤液减压蒸馏，降温至10℃以下，抽滤，有机溶剂淋洗，烘干得到AE‑活性酯。本发明避免了传统工艺中含磷废渣废水的产生以及剧毒原料氯甲酸酯类的使用，工艺简单，成本低廉，绿色环保，易于工业化生产具有极高的工业应用价值。

Description

AE-活性酯的合成工艺
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种AE-活性酯的合成工艺。
背景技术
AE-活性酯是一种重要的医药中间体，是生产头孢噻肟、头孢曲松或头孢三嗪、头孢他美酯等的主要原料。AE-活性酯具有广泛的应用，具有巨大的市场前景。
目前传统的AE-活性酯合成工艺均是采用氨噻肟酸与二硫化二苯并噻唑DM作为主原料，根据缩合剂的不同分为三苯基膦法、亚磷酸三乙酯法等等，在三乙胺、吡啶等有机碱的催化下发生缩合反应如下：
Figure BDA0002515885930000011
传统工艺主要有以下缺点：一是使用三苯基膦、亚磷酸三乙酯等含磷缩合剂，反应副产物难以分离回收，产生大量的含磷废渣引起环保问题；二是DM原子利用率低，反应过程中会产生一分子的2-巯基苯并噻唑M进入到废渣中，使得生产成本上升。
中国专利CN108822057A公开一种AE活性酯的合成方法，在缩合试剂、有机碱和有机溶剂存在的条件下，以氨噻肟酸和2-巯基苯并噻唑为原料直接进行缩合，反应过程如下所示：
Figure BDA0002515885930000012
该专利虽然避免了DM的使用，但依然存在以下缺点：一是反应过程用到剧毒原料氯甲酸甲酯作为缩合剂，存在较大的安全隐患，难以工业化生产；二是氯甲酸甲酯和氨噻肟酸反应反应生成的中间体a的碳氧键较为牢固不易断裂，在其提供的工艺条件范围内2-巯基苯并噻唑难以与中间体a反应生产目标产物，收率重现性较差。
因此，研发一种能够有效解决上述问题，绿色环保、可操作性强的AE-活性酯合成方法有着重要的应用意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种AE-活性酯的合成工艺，工艺简单，成本低廉，绿色环保，易于工业化生产。
本发明解决其技术问题所采取的技术方案是：
本发明所述的AE-活性酯的合成工艺，包括以下步骤：
(1)先将氨噻肟酸、相转移催化剂加入到有机溶剂中，再加入二环己基碳二亚胺，得到溶液A；
(2)将2-巯基苯并噻唑加入有机溶剂中，搅拌溶清，得到溶液B；
(3)将溶液B加入溶液A中，反应，过滤，得到滤液；
(4)将步骤(3)中得到的滤液减压蒸馏，降温，抽滤，有机溶剂淋洗，烘干得到AE-活性酯。
其中：
步骤(1)中，氨噻肟酸与二环己基碳二亚胺的摩尔比为1∶1.0-1.2。
步骤(1)中，氨噻肟酸与有机溶剂的质量比为1∶7-9。
步骤(1)中，相转移催化剂为18-冠醚-6、聚乙二醇或苄基三乙基溴化铵中的一种或多种；相转移催化剂用量为氨噻肟酸质量的5-8％。
步骤(1)中，步骤(1)中，于5-10℃下加入二环己基碳二亚胺有机溶液，控制加入时间在2-3h，加入完毕后保温搅拌10-15min；其中二环己基碳二亚胺有机溶液中二环己基碳二亚胺的含量为50-55wt.％，二环己基碳二亚胺有机溶液是二环己基碳二亚胺溶于有机溶剂形成。
步骤(1)中，有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或正己烷中的一种或多种，步骤(2)中的有机溶剂与步骤(1)中的有机溶剂相同。
2-巯基苯并噻唑与氨噻肟酸的摩尔比为1∶0.83-0.92。
步骤(3)中，反应温度为18-25℃，反应时间为15-20min。
步骤(3)中，过滤得到的滤饼为二环己基脲，二环己基脲可以通过化学法脱水重新转化为二环己基碳二亚胺(DCC)，实现了DCC的循环使用，大幅减少了三废的产生。
步骤(4)中，有机溶剂为乙腈、乙酸乙酯或丙酮中的一种或多种。
步骤(4)中，减压蒸馏以蒸出液为合成过程加入有机溶剂总重量的50-60％时为终点，停止蒸馏。
本发明中氨噻肟酸与二环己基碳二亚胺反应，生成高反应活性的活性中间态a，活性中间态a再与2-巯基苯并噻唑发生亲核取代反应，生成含有AE-活性酯的反应母液与副产物二环己基脲；副产物二环己基脲为固体，可以通过简单的离心等方法实现副产物与反应母液的分离；而且二环己基脲还可以通过化学法脱水重新转化为二环己基碳二亚胺DCC，实现了DCC的循环使用，大幅度减少了三废的产生，具体反应过程如下：
Figure BDA0002515885930000031
本发明的有益效果如下：
(1)本发明使用低毒环保、成本低廉的二环己基碳二亚胺(DCC)作为缩合剂，避免了传统工艺中含磷废渣废水的产生以及剧毒原料氯甲酸酯类的使用，具有极高的工业应用价值。
(2)本发明的副产物为二环己基脲(DCU)，通过简单的离心等方法即可实现副产物与反应母液的分离，而且二环己基脲可以通过化学法脱水重新转化为二环己基碳二亚胺(DCC)，实现了DCC的循环使用，大幅度减少了三废的产生。
(3)本发明中利用二环己基碳二亚胺(DCC)强脱水剂的特性，先与氨噻肟酸反应，生成高反应活性的活性中间态a，活性中间态a再与2-巯基苯并噻唑发生亲核取代反应，生成AE-活性酯，实现了2-巯基苯并噻唑与氨噻肟酸的直接缩合反应，提高了反应的原子利用率，避免了大量含2-巯基苯并噻唑废渣的产生，具有较好的应用前景。
(4)由于氨噻肟酸在有机溶剂中溶解性较差，难以被普通缩合剂活化，本发明利用18-冠醚-6、聚乙二醇或苄基三乙基溴化铵相转移催化剂，使得DCC能与氨噻肟酸充分接触，提高了生成活性中间态a的反应效率。
附图说明
图1为实施例1中AE-活性酯产品的HPLC谱图；
图2为实施例2中AE-活性酯产品的HPLC谱图；
图3为实施例3中AE-活性酯产品的HPLC谱图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
(1)在1000ml三口瓶中，先加入245.2g四氢呋喃，再加入35.0g氨噻肟酸、1.8g 18-冠醚-6，搅拌状态下，于6℃下滴加71.8g二环己基碳二亚胺的四氢呋喃溶液，2.5h滴加完毕，滴加完毕后保温搅拌10min，得到溶液A；其中二环己基碳二亚胺的四氢呋喃溶液中二环己基碳二亚胺的含量为50wt.％。
(2)在500ml反应瓶中，加入35.0g 2-巯基苯并噻唑和210.0g四氢呋喃，搅拌溶清后，得到溶液B，待用。
(3)在搅拌条件下，将(2)中得到的溶液B缓慢滴入(1)得到的溶液A中，控制温度20℃，1h滴加完毕，保温15min，得到滤液与滤饼，用30.0g四氢呋喃分两次淋洗滤饼；滤饼为二环己基脲，二环己基脲可以通过化学法脱水重新转化为二环己基碳二亚胺DCC，实现了DCC的循环使用。
(4)将(3)所得滤液减压蒸馏出四氢呋喃，控制瓶内温度≤33℃，当蒸出液重量279.8g时停止蒸馏，降温至8℃抽滤，使用70.0g乙腈淋洗，烘干得到56.7gAE-活性酯产品，AE-活性酯的纯度为99.7293％，摩尔收率为92.76％(以氨噻肟酸计)，其中氨噻肟酸(AT)的含量为0.0790％，2-巯基苯并噻唑(M)的含量为0.0794％，AE-活性酯产品的HPLC谱图如图1所示。分析图1中的数据如表1。
表1实施例1中AE-活性酯产品的峰值数据表
<峰表>
检测器A 254nm
峰号 保留时间 面积 高度 面积％ 化合物名
1 2.376 11614 1947 0.0790 AT
2 3.210 11678 2254 0.0794 M
3 4.404 14660739 1677815 99.7293 AE
4 6.257 16500 1342 0.1122 反式
总计 14700531 1683357 100.0000
。
实施例2
(1)在1000ml三口瓶中，先加入284.0g正己烷，再加入35.0g氨噻肟酸、2.4g苄基三乙基溴化铵，搅拌状态下，于9℃下滴加78.9g二环己基碳二亚胺的正己烷溶液，2h滴加完毕，滴加完毕后保温搅拌10min，得到溶液A；其中二环己基碳二亚胺的正己烷溶液中二环己基碳二亚胺的含量为50wt.％。
(2)在500ml反应瓶中，加入32.3g 2-巯基苯并噻唑和80.0g正己烷，搅拌溶清后，得到溶液B，待用。
(3)在搅拌条件下，将(2)中得到的溶液B缓慢滴入(1)得到的溶液A中，控制温度18℃，55min滴加完毕，保温15min，得到滤液与滤饼，用30.0g正己烷分两次淋洗滤饼；滤饼为二环己基脲，二环己基脲可以通过化学法脱水重新转化为二环己基碳二亚胺DCC，实现了DCC的循环使用。
(4)将(3)所得滤液减压蒸馏出正己烷，控制瓶内温度≤33℃，当蒸出液重量221.5g时停止蒸馏，降温至9℃抽滤，使用60g丙酮淋洗，烘干得到56.4gAE-活性酯产品，AE-活性酯的纯度为99.7332％，摩尔收率为92.27％(以氨噻肟酸计)，其中氨噻肟酸(AT)的含量为0.0766％，2-巯基苯并噻唑(M)的含量为0.0841％，AE-活性酯产品的HPLC谱图如图2所示。分析图2中的数据如表2。
表2实施例2中AE-活性酯产品的峰值数据表
<峰表>
检测器A 254nm
峰号 保留时间 面积 高度 面积％ 化合物名
1 2.354 9779 1942 0.0766 AT
2 3.273 10732 1910 0.0841 M
3 4.497 12730652 1632742 99.7332 AE
4 6.402 13546 1237 0.1061 反式
总计 12764709 1637831 100.0000
。
实施例3
(1)在1000ml三口瓶中，先加入280.2g二氯甲烷，再加入35.0g氨噻肟酸、2.1g聚乙二醇，搅拌状态下，于8℃下滴加73.6g二环己基碳二亚胺的二氯甲烷溶液，2.5h滴加完毕，滴加完毕后保温搅拌10min，得到溶液A；其中二环己基碳二亚胺的二氯甲烷溶液中二环己基碳二亚胺的含量为50wt.％。
(2)在500ml反应瓶中，加入35.0g 2-巯基苯并噻唑和213.0g二氯甲烷，搅拌溶清后，得到溶液B，待用。
(3)在搅拌条件下，将(2)中得到的溶液B缓慢滴入(1)得到的溶液A中，控制温度20℃，1h滴加完毕，保温15min，得到滤液与滤饼，用30.0g二氯甲烷分两次淋洗滤饼；滤饼为二环己基脲，二环己基脲可以通过化学法脱水重新转化为二环己基碳二亚胺DCC，实现了DCC的循环使用。
(4)将(3)所得滤液减压蒸馏出四氢呋喃，控制瓶内温度≤33℃，当蒸出液重量279.8g时停止蒸馏，降温至8℃抽滤，使用70.0g乙酸乙酯淋洗，烘干得到56.8gAE-活性酯产品，AE-活性酯的纯度为99.7405％，摩尔收率为92.93％(以氨噻肟酸计)，其中氨噻肟酸(AT)的含量为0.0728％，2-巯基苯并噻唑(M)的含量为0.0673％，AE-活性酯产品的HPLC谱图如图3所示。分析图3中的数据如表3。
表3实施例3中AE-活性酯产品的峰值数据表
<峰表>
检测器A 254nm
峰号 保留时间 面积 高度 面积％ 化合物名
1 2.364 9372 1818 0.0728 AT
2 3.253 8668 1602 0.0673 M
3 4.501 12845417 1627057 99.7405 AE
4 6.443 15376 1283 0.1194 反式
总计 12878834 1631760 100.0000
。
本发明制备的AE-活性酯质量指标如下表4。
表4 AE-活性酯质量指标
指标项目 标准
外观 浅黄色结晶粉末，无可视杂质
含量 ≥98.5％
纯度 ≥99.7％
水分 ≤0.2％
干燥失重 ≤0.15％
氨噻肟酸残留 ≤0.15％
2-巯基苯并噻唑残留 ≤0.1％
最大单一杂质 ≤0.15％

Claims (8)

1.一种AE-活性酯的合成工艺，其特征在于包括以下步骤：
（1）先将氨噻肟酸、相转移催化剂加入到有机溶剂中，再加入二环己基碳二亚胺，得到溶液A；
（2）将2-巯基苯并噻唑加入有机溶剂中，搅拌溶清，得到溶液B；
（3）将溶液B加入溶液A中，反应，过滤，得到滤液；
（4）将步骤（3）中得到的滤液减压蒸馏，降温，抽滤，有机溶剂淋洗，烘干得到AE-活性酯；
步骤（1）中，相转移催化剂为18-冠醚-6、聚乙二醇或苄基三乙基溴化铵中的一种或多种；
步骤（1）中，有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或正己烷中的一种或多种，步骤（2）中的有机溶剂与步骤（1）中的有机溶剂相同；
步骤（4）中，有机溶剂为乙腈、乙酸乙酯或丙酮中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的AE-活性酯的合成工艺，其特征在于：步骤（1）中，氨噻肟酸与二环己基碳二亚胺的摩尔比为1:1.0-1.2。
3.根据权利要求1所述的AE-活性酯的合成工艺，其特征在于：步骤（1）中，氨噻肟酸与有机溶剂的质量比为1:7-9。
4.根据权利要求1所述的AE-活性酯的合成工艺，其特征在于：步骤（1）中，相转移催化剂用量为氨噻肟酸质量的5-8%。
5.根据权利要求1所述的AE-活性酯的合成工艺，其特征在于：步骤（1）中，于5-10℃下加入二环己基碳二亚胺有机溶液，控制加入时间在2-3h，加入完毕后保温搅拌10-15min；其中二环己基碳二亚胺有机溶液中二环己基碳二亚胺的含量为50-55wt.%，二环己基碳二亚胺有机溶液是二环己基碳二亚胺溶于有机溶剂形成。
6.根据权利要求1所述的AE-活性酯的合成工艺，其特征在于：2-巯基苯并噻唑与氨噻肟酸的摩尔比为1:0.83-0.92。
7.根据权利要求1所述的AE-活性酯的合成工艺，其特征在于：步骤（3）中，反应温度为18-25℃，反应时间为15-20min。
8.根据权利要求1所述的AE-活性酯的合成工艺，其特征在于：步骤（4）中，减压蒸馏以蒸出液为合成过程加入有机溶剂总重量的50-60%时为终点，停止蒸馏。
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