CN105669606B - 一种高光学纯度1‑[四氢‑2‑呋喃基]乙酮的工业化制备方法 - Google Patents
一种高光学纯度1‑[四氢‑2‑呋喃基]乙酮的工业化制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种高光学纯度1‑[四氢‑2‑呋喃基]乙酮的工业化制备方法，属于化学合成领域，包括如下步骤：以四氢呋喃甲酸为原料，与羰基二咪唑反应，然后加入丙二酸亚异丙酯进行缩合，然后在酸性条件进行水解，最后萃取、浓缩得产品乙酰基四氢呋喃；本发明制备高光学纯度1‑[四氢‑2‑呋喃基]乙酮的工艺，原料成本低，不需要使用格氏试剂，产品性状稳定，纯度可达98%以上，光学纯度可达99%以上，收率可达70%以上；本工艺经过了实际工业化生产验证，质量稳定，反应条件温和，操作安全可靠，工艺重现性好，制备成本低，是一种可靠的高光学纯度1‑[四氢‑2‑呋喃基]乙酮的工业化制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种高光学纯度1-[四氢-2-呋喃基]乙酮的工业化制备方法。
背景技术
乙酰基四氢呋喃（化学名：1-[(2S)-四氢-2-呋喃基]乙酮, CAS #: 131328-27-3）是合成抗菌药头孢维星（Cefovecin）及新型碳青霉烯的关键中间体,结构如式化合物（Ⅰa）。
目前报道的主要有以下两种常用的制备方法。
方法一：美国专利US2003-114693A，以S-2-四氢呋喃甲腈为起始原料，经与甲基氯化镁反应制备得到S-乙酰基四氢呋喃，收率60%。
该方法步骤简单，但所用的试剂S-2-四氢呋喃甲腈价格昂贵，来源受限，不适合大规模工业化，且该方法需要绝对无水，并隔绝空气，不利于实现工业化。
方法二：精细化工中间体，2015，45（01），39-41报道了（S）-1-（四氢呋喃-2-基）乙酮合成工艺改进，以S-四氢呋喃甲酸为原料，与氯化亚砜和甲醇反应成酯，再与氨甲醇反应成酰胺，酰胺脱水成腈，接着与甲基氯化镁反应合成S-乙酰基四氢呋喃粗品，粗品与亚硫酸氢钠成盐，水解得合格产品。
该方法步骤繁琐，同样用到格氏试剂，条件苛刻，难以实现生产放大，且产品质量不合格，需用亚硫酸氢钠精制。
因此，在保证产品纯度和收率的情况下，现有的制备方法都很难形成稳定可靠的大生产工艺。
发明内容
本发明的发明目的在于：提供一种新的高光学纯度1-[四氢-2-呋喃基]乙酮的工业化制备方法，以解决上述问题。
本发明采用的技术方案是这样的：一种高光学纯度1-[四氢-2-呋喃基]乙酮的工业化制备方法，包括如下步骤：
(1) 以四氢呋喃甲酸（Ⅳ）为原料，在有机溶剂中，加入羰基二咪唑，进行反应，得到1-（四氢呋喃-2-基羰基）-1H-咪唑（Ⅲ）；
(2) 步骤（1）所得的1-（四氢呋喃-2-基羰基）-1H-咪唑（Ⅲ），直接加入丙二酸亚异丙酯进行缩合，得缩合物（Ⅱ）；
(3）步骤（2）所得的缩合物（Ⅱ）在酸性条件进行水解，然后萃取、浓缩得产品乙酰基四氢呋喃（Ⅰ）；
其中，所述四氢呋喃甲酸（Ⅳ）为S-四氢呋喃甲酸、R-四氢呋喃甲酸或消旋的四氢呋喃甲酸；
反应如下所示：
作为优选的技术方案，步骤（1）中，所述有机溶剂选自二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，四氢呋喃，甲苯，甲基叔丁基醚中的至少一种。
作为优选的技术方案，所述有机溶剂为二氯甲烷。收率可以更高，而且二氯甲烷可回收套用，可以节约成本。
作为优选的技术方案，步骤(1)中，所述羰基二咪唑与四氢呋喃甲酸的摩尔比为1:1-20:1。
作为优选的技术方案，步骤(3)中，水解时所采用的酸选自盐酸、醋酸、硫酸中的一种。
作为优选的技术方案，步骤(3)中，水解时缩合物（Ⅱ）与采用的酸的摩尔比为1：0.1 ～1：10。
作为优选的技术方案，步骤(3)中，萃取时pH值为6-10。
本发明所涉及的“纯度”，除非特别说明，均是指HPLC测定的纯度（归一法）。
本发明所涉及的“光学纯度”，均是指对映体过量，即ee，Enantiomeric excess,即（R-S）/(R+S)×100%。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：本发明制备高光学纯度1-[四氢-2-呋喃基]乙酮的工艺，原料成本低，不需要使用格氏试剂，产品性状稳定，纯度可达98%以上，光学纯度可达99%以上，收率可达70%以上；本发明制备高光学纯度1-[四氢-2-呋喃基]乙酮的工艺，经过了实际工业化生产验证，质量稳定，反应条件温和，操作安全可靠，工艺重现性好，制备成本低，是一种可靠的高光学纯度1-[四氢-2-呋喃基]乙酮的工业化制备方法。
具体实施方式
下面对本发明作详细的说明。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
一种1-[(2S)-四氢-2-呋喃基]乙酮的工业化制备方法，包括以下步骤：
向干燥反应釜中加入S-四氢呋喃甲酸100 Kg、二氯甲烷500 Kg，-5～0℃分批加入羰基二咪唑181 kg，加毕保持-5～0℃反应至原料S-四氢呋喃甲酸反应完全,得1-（四氢呋喃-2-基羰基）-1H-咪唑（Ⅲ）的反应液，光学纯度： 99.5%；
向干燥反应釜中加入上述反应溶液体系，在-5～0℃搅拌滴加丙二酸亚异丙酯131kg，加毕保持-5～0℃至丙二酸亚异丙酯反应完全；反应完全后在-5～0℃用质量百分浓度为10%的盐酸调pH至3～4，静置分层，水相用200 Kg二氯甲烷萃取2次，合并有机相，55℃减压浓缩至固体，得缩合物（Ⅱ），纯度为95.9%，光学纯度为99.3%（HPLC）；
向缩合物（Ⅱ）中加入水155 Kg、醋酸15 Kg，搅拌升温至65-70℃，保温反应1.5-2h，降温至-5～0℃滴加入NaOH溶液，调节pH=7-9，用250 Kg二氯甲烷萃取三次，有机相合并，用10 Kg无水硫酸钠干燥，过滤，滤液45℃减压浓缩，然后升温至60-90℃真空蒸馏得无色液体：76 Kg，收率77.6%，纯度为99.1%，光学纯度为99.3%。
实施例2
一种1-[(2R)-四氢-2-呋喃基]乙酮的工业化制备方法，包括以下步骤：
向干燥反应釜中加入R-四氢呋喃甲酸100 Kg、四氢呋喃500 Kg，-5～0℃分批加入羰基二咪唑263 kg，加毕保持-5～0℃反应至原料S-四氢呋喃甲酸反应完全,得酰基咪唑化合物（Ⅲ）的反应液，光学纯度：99.4%；
向干燥反应釜中加入上述反应溶液体系，在-5～0℃搅拌滴加丙二酸亚异丙酯131kg，加毕保持-5～0℃反应至原料丙二酸亚异丙酯反应完全；反应完全后在-5～0℃用质量百分浓度为10%的盐酸调pH=3～4，静置分层，水相用200 Kg甲苯萃取2次，合并有机相，55℃减压浓缩至固体，得缩合物（Ⅱ），纯度97.2%，光学纯度99.2%（HPLC）；
向缩合物（Ⅱ）中加入水165 Kg、盐酸14 Kg，搅拌升温至65-70℃，保持65-70℃反应2.5-3h，降温至-5～0℃滴加入碱，调节pH=7-9，用250 Kg甲苯萃取三次，有机相合并，用10 Kg无水硫酸钠干燥，过滤，滤液45℃减压浓缩至无液出，升温至60-90℃真空蒸馏得无色液体：74 Kg，收率75.5%，纯度99.1%，光学纯度99.5%。
实施例3
一种1-[(±)-四氢-2-呋喃基]乙酮的工业化制备方法，包括以下步骤：
向干燥反应釜中加入DL-四氢呋喃甲酸100 Kg、甲苯500 Kg，-5～0℃分批加入羰基二咪唑306 kg，加毕保持-5～0℃反应至原料DL-四氢呋喃甲酸反应完全,得酰基咪唑化合物（Ⅲ）的反应液；
向干燥反应釜中加入上述反应溶液体系，在-5～0℃搅拌滴加丙二酸亚异丙酯131kg，加毕保持-5～0℃反应至原料丙二酸亚异丙酯反应完全；反应完全后在-5～0℃用10%的盐酸调pH=3～4，静置分层，水相用200 Kg乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，55℃减压浓缩至固体，得缩合物（Ⅱ），纯度96.3%（HPLC）；
向缩合物（Ⅱ）中加入水165 Kg、醋酸15 Kg，搅拌升温至75-00℃，保持此温度反应2.5-3h，降温至-5～0℃滴加入碱，调节pH=7-9，用250 Kg乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，用10 Kg无水硫酸钠干燥，过滤，滤液45℃减压浓缩至无液出，升温至60-90℃真空蒸馏得无色液体：73 Kg，收率74.5%，纯度99.1%。
Claims (7)
1.一种高光学纯度(S)-1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的工业化制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以四氢呋喃甲酸(Ⅳ)为原料，在有机溶剂中，加入羰基二咪唑，进行反应，得到1-(四氢呋喃-2-基羰基)-1H-咪唑(Ⅲ)；
(2)步骤(1)所得的1-(四氢呋喃-2-基羰基)-1H-咪唑(Ⅲ)，直接加入丙二酸亚异丙酯进行缩合，得缩合物(Ⅱ)；所述缩合物(Ⅱ)的结构如下所示：
(3)步骤(2)所得的缩合物(Ⅱ)在酸性条件进行水解，然后萃取、浓缩得产品(S)-1-(四氢呋喃-2-基)乙酮(Ⅰ)；
其中，所述四氢呋喃甲酸(Ⅳ)为S-四氢呋喃甲酸。
2.根据权利要求1所述的高光学纯度(S)-1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的工业化制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，四氢呋喃，甲苯，甲基叔丁基醚中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的高光学纯度(S)-1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的工业化制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的高光学纯度(S)-1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的工业化制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述羰基二咪唑与四氢呋喃甲酸的摩尔比为1:1-20:1。
5.根据权利要求1所述的高光学纯度(S)-1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的工业化制备方法，其特征在于，步骤(3)中，水解时所采用的酸选自盐酸、醋酸、硫酸中的一种。
6.根据权利要求1所述的高光学纯度(S)-1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的工业化制备方法，其特征在于，步骤(3)中，水解时缩合物(Ⅱ)与采用的酸的摩尔比为1：0.1～1：10。
7.根据权利要求1所述的高光学纯度(S)-1-(四氢呋喃-2-基)乙酮的工业化制备方法，其特征在于，步骤(3)中，萃取时pH值为6-10。
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