CN107216277A - 一种lcz696药物杂质的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种LCZ696药物杂质的制备方法，包括：将(2R，4S)‑5‑(联苯‑4‑基)‑4‑[(叔丁氧基羰基)氨基]‑2‑甲基戊酸在氯代剂中与有机醇反应，以得到的产物和丁二酸酐作为原料，制备(2R，4S)‑5‑联苯基‑4‑基‑4‑(2，5‑二羰基‑吡咯烷‑1‑基)‑2‑甲基戊酸酯；使(2R，4S)‑5‑联苯基‑4‑基‑4‑(2，5‑二羰基‑吡咯烷‑1‑基)‑2‑甲基戊酸酯在酸性条件下水解，制得(2R，4S)‑5‑联苯基‑4‑基‑4‑(2，5‑二羰基‑吡咯烷‑1‑基)‑2‑甲基戊酸。本发明的方法操作简单，成本低，能够为LCZ696药物的质量控制提供合格的对照品。

Description

一种LCZ696药物杂质的制备方法
技术领域
本发明属于对照品合成领域，特别涉及一种LCZ696药物杂质的制备方法。
背景技术
LCZ696药物是一种抗心衰的新药，与在临床中广泛应用的改善生存的血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)依那普利(enalapril)相比，LCZ696不仅使心血管疾病死亡率和首次住院率降低了五分之一，还降低了症状恶化、额外治疗和急诊治疗等的发生率。
对照品是用来检查药品质量的一种特殊的专用量具，是测量药品质量的基准，也是做为校正测试仪器与方法的物质标准，是控制药品质量必不可少的工具。对 LCZ696进行质量分析，要有下式所示化合物作为对照品。因此，需要开发出简单、高效地制备该化合物的方法。
发明内容
发明目的：本发明的目的在于提供一种以(2R，4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸为起始原料制备LCZ696药物杂质(2R，4S)-5-联苯基-4- 基-4-(2，5-二羰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸的方法。
技术方案：本发明提供一种LCZ696药物杂质的制备方法，包括以下步骤：
1)将(2R，4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸与氯代试剂以及有机醇反应，制备(2R，4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸酯；
2)以步骤1)制得的(2R，4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸酯和丁二酸酐为原料，制备(2R，4S)-5-联苯基-4-基-4-(2，5-二羰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸酯；
3)使步骤2)制得的(2R，4S)-5-联苯基-4-基-4-(2，5-二羰基-吡咯烷-1- 基)-2-甲基戊酸酯在酸性条件下水解，制得(2R，4S)-5-联苯基-4-基-4-(2，5- 二羰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸。
其中，步骤1)具体为：将(2R，4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸、氯代试剂和有机醇混合均匀，搅拌加热回流，制备(2R，4S)-5-联苯基-4-基-4-氨基-2-甲基戊酸酯；加热回流的温度为30℃～80℃，时间为5h～8h；氯代试剂为SOCl2、三氯化磷或五氯化磷，氯代试剂摩尔量大于(2R，4S)-5- 联苯基-4-基-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸；有机醇为碳原子数为1～4的有机醇，有机醇的质量为(2R，4S)-5-联苯基-4-基-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊酸的10 倍～30倍。
其中，步骤2)具体为：将步骤1)制得的(2R，4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2- 甲基戊酸酯和丁二酸酐在乙酸中搅拌加热回流，制备(2R，4S)-5-联苯基-4-基 -4-(2，5-二羰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸酯。其中加入的(2R，4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸酯和丁二酸酐的摩尔比为1∶1～5，加热回流的温度为80℃～130℃，时间为8h～16h。
其中，步骤3)中所述的水解是在有机溶剂与水组成的混合物溶剂中进行的，水解温度为30℃～150℃，水解时间为3h～8h；有机溶剂为碳原子数为1～10的有机溶剂，优选为碳原子数为1～4的有机溶剂，进一步优选1，4-二氧六环、甲醇、二氯甲烷、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或乙腈；混合物溶剂中还加入了盐酸，加入的盐酸中HCl的摩尔量为(2R，4S)-5-联苯基-4-基-4-(2，5-二羰基-吡咯烷-1-基) -2-甲基戊酸酯的2～10倍。
有益效果：本发明的制备LCZ696药物杂质(2R，4S)-5-联苯基-4-基-4-(2，5- 二羰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸的方法，操作简单，成本低，能够为LCZ696 药物的质量控制提供合格的对照品。
附图说明
图1是本发明制得的LCZ696药物杂质的核磁共振氢谱图；
图2是本发明制得的LCZ696药物杂质的质谱图。
具体实施方式
本发明实施例制备方法中使用的药物来源于如表1所示。
表1
实施例1LCZ696药物杂质的制备
一种LCZ696药物杂质的制备方法，包括以下步骤：
1)制备(2R，4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸乙酯
于100ml圆底烧瓶中加入1g(2R，4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸，30ml乙醇，同时在0℃加入0.6ml SOCl2，搅拌升温至50℃回流8小时，薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1的混合溶剂作为展开剂)监控反应，结果表明原料消耗完全，生成强紫外点，极性变大。
减压蒸出溶剂，柱层析分离得到0.7g白色固体。
步骤1)反应式如式1所示：
2)制备(2R，4S)-5-联苯基-4-基-4-(2，5-二羰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸乙基酯
于100ml圆底烧瓶中加入0.7g(2R，4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸乙酯(0.0023mol)，30ml乙酸(乙酸作为溶剂，浓度99.5％)，0.75g丁二酸酐 (0.0075mol)，升温至110℃，搅拌回流12h，薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1 的混合溶剂作为展开剂)监控反应，结果表明反应结束时原料消耗完全，生成一个极性变小的强荧光点。
减压蒸除去乙酸溶剂，得到无色油状物产品，过硅胶柱，洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝50∶1的混合溶剂作为洗脱剂得到白色固体0.3g。
步骤2)反应式如式2所示：
3)制备(2R，4S)-5-联苯基-4-基-4-(2，5-二羰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸
于100ml圆底烧瓶中加入0.3g(2R，4S)-5-联苯基-4-基-4-(2，5-二羰基- 吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸乙基酯，1ml 4N盐酸(4mol/L盐酸)，10ml 1，4二氧六环，搅拌升温至70℃反应5h，薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1的混合溶剂作为展开剂)监控反应，结果表明反应结束时原料消耗完全，生成强紫外荧光点，极性变的很大。
加入30ml水，用乙酸乙酯萃取有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除掉溶剂，得到0.18g白色固体，产率66.7％。
步骤3)反应式如式3所示：
实施例2LCZ696药物杂质的制备
一种LCZ696药物杂质的制备方法，包括以下步骤：
1)制备(2R，4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸异丙酯
于100ml圆底烧瓶中加入1g(2R，4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸，30ml异丙醇，同时在0℃加入0.6ml SOCl2，搅拌升温至80℃回流8小时，薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1的混合溶剂作为展开剂)监控反应，结果表明原料消耗完全，生成强紫外点，极性变大。
减压蒸出溶剂，柱层析分离得到0.75g白色固体。
2)制备(2R，4S)-5-联苯基-4-基-4-(2，5-二羰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸异丙酯
于100ml圆底烧瓶中加入0.7g(2R，4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸异丙酯，30ml乙酸，0.75g丁二酸酐，升温至110℃，搅拌回流12h，薄层色谱法 (二氯甲烷∶甲醇＝20∶1的混合溶剂作为展开剂)监控反应，结果表明原料消耗完全，生成一个极性变小的强荧光点。
减压蒸除乙酸溶剂，得到无色油状物产品，过硅胶柱，洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝50∶1得到白色固体0.3g。
3)制备(2R，4S)-5-联苯基-4-基-4-(2，5-二羰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸
于100ml圆底烧瓶中加入0.3g(2R，4S)-5-联苯基-4-基-4-(2，5-二羰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸异丙酯，1ml 4N盐酸(4mol/L盐酸)，10ml甲醇，搅拌升温至70℃反应5h，薄层色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1的混合溶剂作为展开剂)监控反应，结果表明原料消耗完全，生成强紫外荧光点，极性变的很大。
加入30ml水，用乙酸乙酯萃取有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除掉溶剂，得到0.18g白色固体，产率69％，即为(2R，4S)-5- 联苯基-4-基-4-(2，5-二羰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸。
实施例3LCZ696药物杂质的制备
与实施例1基本相同，不同之处在于步骤1)采用三氯化磷代替二氯亚砜，步骤3)采用二氯甲烷代替1，4-二氧六环，产率60％。
实施例4LCZ696药物杂质的制备
与实施例1基本相同，不同之处在于步骤1)采用五氯化磷代替二氯亚砜，步骤3)采用乙腈代替1，4-二氧六环，产率63％
实施例5LCZ696药物杂质的制备
与实施例1基本相同，不同之处在于步骤1)反应回流温度为80℃，反应时间为5h，产率59％。
实施例6LCZ696药物杂质的制备
与实施例1基本相同，不同之处在于步骤1)反应回流温度为30℃，反应时间为8h。产率63％。
实施例7LCZ696药物杂质的制备
与实施例1基本相同，不同之处在于步骤2)丁二酸酐的质量为1.0g(0.01mol)，步骤3)水解温度为100℃，反应时间为3h，产率60％。
实施例8LCZ696药物杂质的制备
与实施例1基本相同，不同之处在于步骤2)中加入的(2R，4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸酯和丁二酸酐的摩尔比为1∶5，步骤3)水解温度为30℃，反应时间为8h，产率62％。
实施例9LCZ696药物杂质的制备
与实施例1基本相同，不同之处在于步骤2)中加入的(2R，4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸酯和丁二酸酐的摩尔比为1∶1，步骤3)水解温度为150℃，反应时间为3h，产率59％。
实施例10LCZ696药物杂质的制备
与实施例1基本相同，不同之处在于步骤2)加热回流的温度为80℃，加热回流的时间为16h，产率60％。
实施例11LCZ696药物杂质的制备
与实施例1基本相同，不同之处在于步骤2)加热回流的温度为130℃，加热回流的时间为8h，产率64％。
实施例12LCZ696药物杂质的制备
与实施例1基本相同，不同之处在于步骤3)水解过程中加入的盐酸中HCl 的摩尔量为(2R，4S)-5-联苯基-4-基-4-(2，5-二羰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸酯的2倍，产率58％。
实施例13LCZ696药物杂质的制备
与实施例1基本相同，不同之处在于步骤3)水解过程中加入的盐酸中HCl 的摩尔量为(2R，4S)-5-联苯基-4-基-4-(2，5-二羰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸酯的10倍，产率65％。
实施例1～13制备得到的产品表征：
(1)对终产品(2R，4S)-5-联苯基-4-基-4-(2，5-二羰基-吡咯烷-1-基)-2- 甲基戊酸进行核磁分析，如图1所示。
核磁数据：1H NMR：(400MHz，CDCl3)，7.51-7.45(m，2H)，7.40(d， 2H)，7.34(dd，2H)，7.25(d，1H)，7.13(d，2H)，4.48(dt，1H)，3.20 (dd，1H)，2.96(dd，1H)，2.46-2.22(m，6H)，2.02(s，1H)，1.15(d，3H)
(2)对终产品(2R，4S)-5-联苯基-4-基-4-(2，5-二羰基-吡咯烷-1-基)-2- 甲基戊酸进行质谱分析，如图2所示。
质谱数据：MS m/s 364(M-H)-
通过对核磁谱图和质谱图进行分析，可以得出结论，实验所得到的产品为目标产物。

Claims (10)

1.一种LCZ696药物杂质的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
1)将(2R，4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸与氯代试剂以及有机醇反应，制备(2R，4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸酯；
2)以步骤1)制得的(2R，4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸酯和丁二酸酐为原料，制备(2R，4S)-5-联苯基-4-基-4-(2，5-二羰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸酯；
3)使步骤2)制得的(2R，4S)-5-联苯基-4-基-4-(2，5-二羰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸酯在酸性条件下水解，制得(2R，4S)-5-联苯基-4-基-4-(2，5-二羰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸。
2.根据权利要求1所述的一种LCZ696药物杂质的制备方法，其特征在于，步骤1)具体为：将(2R，4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-甲基戊酸、氯代试剂和有机醇混合均匀，搅拌加热回流，制备(2R，4S)-5-联苯基-4-基-4-氨基-2-甲基戊酸酯；所述氯代试剂为SOCl2、三氯化磷或五氯化磷。
3.根据权利要求2所述的一种LCZ696药物杂质的制备方法，其特征在于，所述加热回流的温度为30℃～80℃，时间为5h～8h。
4.根据权利要求1～3中任意一项所述的一种LCZ696药物杂质的制备方法，其特征在于，所述有机醇为碳原子数为1～4的有机醇。
5.根据权利要求1所述的一种LCZ696药物杂质的制备方法，其特征在于，步骤2)具体为：将步骤1)制得的(2R，4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸酯和丁二酸酐在乙酸中搅拌加热回流，制备(2R，4S)-5-联苯基-4-基-4-(2，5-二羰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸酯。
6.根据权利要求5所述的一种LCZ696药物杂质的制备方法，其特征在于，步骤2)中加入的(2R，4S)-4-氨基-5-(联苯-4-基)-2-甲基戊酸酯和丁二酸酐的摩尔比为1∶1～5，所述加热回流的温度为80℃～130℃，时间为8h～16h。
7.根据权利要求1所述的一种LCZ696药物杂质的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述的水解是在有机溶剂与水组成的混合物溶剂中进行的，水解温度为30℃～150℃，水解时间为3h～8h。
8.根据权利要求7所述的一种LCZ696药物杂质的制备方法，其特征在于，所述混合物溶剂中还加入了盐酸，加入的盐酸中HCl的摩尔量为(2R，4S)-5-联苯基-4-基-4-(2，5-二羰基-吡咯烷-1-基)-2-甲基戊酸酯的2～10倍。
9.根据权利要求7所述的一种LCZ696药物杂质的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为碳原子数为1～10的有机溶剂。
10.根据权利要求9所述的一种LCZ696药物杂质的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为1，4-二氧六环、甲醇、二氯甲烷、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或乙腈。
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