CN102352032B

CN102352032B - 通过起始原料分别醚化再混合后与油酸酯化制备高纯度聚山梨酯80的方法

Info

Publication number: CN102352032B
Application number: CN 201110204834
Authority: CN
Inventors: 吴仁荣; 高正松; 陈新国; 彭文勇; 沈九四; 贾建国; 吴仰波
Original assignee: WEIER CHEMICAL CO Ltd NANJING
Current assignee: Nanjing Weier Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.
Priority date: 2011-07-21
Filing date: 2011-07-21
Publication date: 2013-03-06
Anticipated expiration: 2031-07-21
Also published as: CN102352032A

Abstract

通过起始原料分别醚化再混合后与油酸酯化制备高纯度聚山梨酯80的方法：高纯度山梨醇与环氧乙烷醚化制备山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅱ）；一失水山梨醇醚化制备一失水山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅲ）；异山梨醇醚化制备异山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅳ）；将山梨醇聚氧乙烯醚Ⅱ、一失水山梨醇聚氧乙烯醚Ⅲ、异山梨醇聚氧乙烯醚Ⅳ混合，使得到的混合聚醚（Ⅴ）的羟值为150mgKOH/g～200mgKOH/g；按混合聚醚（Ⅴ）与高纯度油酸的质量比为2.3～3.4∶1进行酯化反应；产物后处理得高纯度聚山梨酯80（Ⅰ）。本发明制备的聚山梨酯80纯度高，分子结构中醚链更加均匀，游离聚醚及多元醇酯含量大幅降低，应用性能提高，可供注射制剂使用。

Description

通过起始原料分别醚化再混合后与油酸酯化制备高纯度聚山梨酯80的方法

技术领域

本发明涉及一种经起始原料分别醚化再混合后与油酸酯化制备高纯度聚山梨酯80的新方法。采用优化的工艺条件，分别合成了山梨醇、1,4失水山梨醇、异山梨醇聚氧乙烯醚，将三者按一定比例混合后与油酸进行酯化反应得到聚山梨酯80。本方法可以更好地控制聚山梨酯80中每个组分的质量，从而制备出品质更好的、能满足药学用途特别是注射制剂使用的高纯度聚山梨酯80。

背景技术

聚山梨酯80为山梨醇及其失水物，与大约20摩尔环氧乙烷聚合，所得失水山梨醇聚氧乙烯醚与油酸酯化所得到的化合物，是一种O/W型乳化剂，广泛用于纺织、食品等工业，在医药工业，聚山梨酯80用作难溶性药物的乳化剂和增溶剂，高纯度的聚山梨酯80可用作注射制剂的增溶剂，是一种重要的药用辅料。

聚山梨酯80的合成路线主要有两条，均以山梨醇为起始原料。一条路线是山梨醇及其失水物先与油酸酯化，生成油酸山梨坦，再与环氧乙烷聚合，得到聚山梨酯80。由于山梨醇油酸酯脱水产物成分非常复杂，难以精制，所以，用这种工艺制得的聚山梨酯80品质不高，能满足一般的工业应用，在药学应用上存在局限性，尤其应用于注射制剂时存在极大安全隐患。第二条路线是山梨醇先脱水，得到山梨醇及其失水物，接着与环氧乙烷聚合，生成失水山梨醇聚氧乙烯醚，最后与油酸酯化，得到聚山梨酯80。该路线常规工艺依然存在山梨醇失水产物中由于山梨醇分子内过度失水及分子间失水形成的杂质，且难以精制，从而导致聚山梨酯80色泽深、纯度不高的问题，影响在药学注射领域的应用。

聚山梨酯80在药学中的应用须以满足功能性和安全性为前提，即对难溶性药物具有良好的乳化、增溶效果且不产生安全隐患。功能性的好坏取决于聚山梨酯80中各有效组分的功能、相对含量及其组合协同作用，而安全性的高低取决于聚山梨酯80中杂质的多少。

为解决安全性问题，本发明人先后申请了多项发明专利，旨在从源头开始控制合成高纯度聚山梨酯80，通过制备高纯度一失水山梨醇、异山梨醇按照一定比例混合后与环氧乙烷聚合生产失水山梨醇聚氧乙烯醚，最后与高纯度油酸酯化，得到高纯度聚山梨酯80，有效解决了在注射制剂应用领域使用安全性问题。专利申请号为：200910035922.5(高纯度聚山梨酯-80的合成方法)、201010246175.2(注射用聚山梨酯80的合成方法)、201010591121.X(供注射用聚山梨酯80的合成方法)。

本发明人的中国专利申请201010591121.X“供注射用聚山梨酯80的合成方法”工艺过程为：把山梨醇、失水山梨醇和异山梨醇按一定的比例组合起来，然后与环氧乙烷聚合，制成山梨醇、失水山梨醇和异山梨醇的聚氧乙烯醚（混合醚），再与油酸酯化，经后处理后得到聚山梨酯80。由于山梨醇分子有六个羟基，1,4-失水山梨醇分子有四个羟基，异山梨醇分子只有两个羟基，每个原料中的羟基活性存在一定差异，三者或其中的两者混合后与环氧乙烷聚合，每个原料中羟基加成的环氧乙烷摩尔数不能得到控制，环氧乙烷分子加成分布不均匀，产物中存在少量未醚化游离醇；在醚化物进一步与油酸进行酯化时，酯化能力随着醚化物中羟基摩尔数及环氧乙烷加成数的多少发生变化，导致终产品中出现一定量的多酯产物和未酯化醚类物质及少量多元醇酯类物质，且产物中有效组分酯化程度不均一。由于醚类物质和多元醇酯类物质等不具备表面活性作用的非活性成分的存在，及有效组分酯化程度的不均一性最终影响了产品功能性的充分发挥。这些问题也是传统工艺和本发明人前期申请的专利共同存在的问题。

更大的问题是，现有技术中减少非活性成分和杂质含量的理论途径很多，大多数理论途径经实际操作没有得到理想效果。因为实验工作量巨大，无法确定哪种途径能够实际解决本问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种在保证注射用安全性前提下，降低聚山梨酯80中醚类非活性成分含量，使终产品具有更好功能性的聚山梨酯80的制备方法。以高纯度的山梨醇、1,4失水山梨醇、异山梨醇和油酸为原料，分别制备山梨醇聚氧乙烯醚、1,4失水山梨醇聚氧乙烯醚和异山梨醇聚氧乙烯醚，将三者按一定比例混合后进一步与油酸进行酯化，酯化产物经后处理后得到聚山梨酯80。该工艺制备的聚山梨酯80纯度高，分子结构中醚链更加均匀，游离聚醚及多元醇酯含量大幅降低，应用性能提高，可供注射制剂使用。

本发明内容如下：

一种通过起始原料分别醚化再混合后与油酸酯化制备高纯度聚山梨酯80的方法，其特征在于，步骤如下：

⑴．以高纯度山梨醇为原料，与环氧乙烷进行醚化反应，制备具有一定羟值的山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅱ）：

其中，山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅱ），环氧乙烷加成摩尔数为18～60，羟值为120～350mgKOH/g；环氧乙烷加成摩尔数最好为30～42，羟值为160～230mgKOH/g；

所述的“高纯度”是指山梨醇含量≥98%，还原糖含量≤0.15%。所述的“一定羟值”是指120～350mgKOH/g，最好为160～230mgKOH/g。

⑵．以高纯度一失水山梨醇为原料，与环氧乙烷进行醚化反应，制备具有一定羟值的一失水山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅲ）：

其中，一失水山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅲ），环氧乙烷加成摩尔数为12～36，羟值为125～330mgKOH/g；环氧乙烷加成摩尔数最好为20～28，羟值为155～220mgKOH/g：

所述的“高纯度”是指一失水山梨醇含量≥98%。所述的“一定羟值”是指羟值为125～330mgKOH/g，最好为155～220mgKOH/g；

⑶．以高纯度异山梨醇为原料，与环氧乙烷进行醚化反应，制备具有一定羟值的异山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅳ）：

其中，异山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅳ），环氧乙烷加成摩尔数为6～18，羟值为115～280mgKOH/g；环氧乙烷加成摩尔数最好为10～14，羟值为145～200mgKOH/g：

所述的“高纯度”是指异山梨醇含量≥98%。所述的“一定羟值”是指羟值为115～280mgKOH/g，最好为145～200mgKOH/g：

⑷．将步骤⑴、⑵、⑶得到的山梨醇聚氧乙烯醚Ⅱ、一失水山梨醇聚氧乙烯醚Ⅲ、异山梨醇聚氧乙烯醚Ⅳ按质量比为0~20：20~80：20~80混合，使得到的混合聚醚（Ⅴ）的羟值为150mgKOH/g~200mgKOH/g；

⑸．按混合聚醚（Ⅴ）与高纯度油酸的质量比为2.3~3.4:1，在H₃PO₃或 NaH₂PO₃等催化剂作用下进行酯化反应，酯化产物的酸值、羟值、皂化值等满足标准要求；

⑹．酯化产物用脱色土和硅藻土处理，过滤，再经0.22μ滤芯过滤除菌除热原得到高纯度聚山梨酯80（Ⅰ）。

以上方案中，所述高纯度山梨醇为商品固体山梨醇或山梨醇水溶液，其烘干固形物中山梨醇含量不小于98%，还原糖含量不高于0.15%；所述的一失水山梨醇和异山梨醇纯度均大于98%。

上述高纯度油酸的纯度大于90%。

上述高纯度聚山梨酯80的制备方法，涉及到的醚化反应、酯化反应中其反应温度、压力、催化剂、后处理方法等按CN101983977A所述条件进行。

本发明经过大量实验与优选，根据聚山梨酯80结构和组成的分析确证，聚山梨酯80中主要活性组成为1,4失水山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯、异山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯和山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯，还含有少量聚乙二醇、多元醇聚氧乙烯醚、多元醇油酸酯以及由于工艺过程中产生或引入的杂质等。通过主要活性组分的合成再按一定比例进行混合是提高聚山梨酯80纯度，减少非活性成分和杂质含量的最有效途径。

本发明的方法制备的聚山梨酯80纯度高，分子结构中醚链更加均匀，游离聚醚及多元醇酯含量大幅降低，应用性能提高，可供注射制剂使用。冷藏后不会出现浑浊和底部沉淀等问题。

本发明制备的聚山梨酯-80（Ⅰ）与本现有技术制备的高纯度和供注射用聚山梨酯80相比，还具有以下特征：

⑴ 游离聚醚含量≤0.1%；

⑵ 多元醇酯含量≤0.1%；

⑶ 对莪术油的増溶实验表明，增溶效果明显改善。

具体实施方式

实施例1，通过起始原料分别醚化再混合后与油酸酯化制备高纯度聚山梨酯80的方法：在3L不锈钢高压釜中加入表1所示量的山梨醇，0.2g氢氧化钠，用氮气置换后，升温减压脱水，然后用氮气将表1所示量的环氧乙烷缓慢压入高压釜进行加成聚合反应，控制环氧乙烷加入速度，维持釜温140℃~150℃，压力0.4Kg/m²，环氧乙烷加完后，老化2小时，釜内压力降至常压，出料计量，取样分析羟值，制得山梨醇聚氧乙烯醚单体。

按同样的方法，将1,4-失水山梨醇和异山梨醇分别与环氧乙烷进行加成聚合反应，制得1,4失水山梨醇聚氧乙烯醚和异山梨醇聚氧乙烯醚单体，实验结果列于表1：

表1 山梨醇及失水山梨醇与环氧乙烷聚合的实验结果

实施例2

在1000ml三口烧瓶中，分别加入一定量的PEA、PEB、PEC，简单混合均匀，制得羟值在150mgKOH/g~200mgKOH/g范围内的混合醚，加入催化剂，高纯度油酸（含量大于90%）氮气保护下，搅拌升温到220℃，保温脱水反应，直至酸值小于2.0mgKOH/g为止。降温用脱色土和硅藻土处理，过滤，经0.22μ滤芯过滤除菌除热原，得到浅黄至无色透明的聚山梨酯80，取样分析色度、羟值和皂化值。实验结果见表2：

表2 聚山梨酯80实验结果

应用试验：

精确称量1.0克莪术油、9克聚山梨酯80、30克蒸馏水于50ml的玻璃安培瓶中，将安培瓶融封后置于震荡器中震荡，使充分混合均匀。将混合均匀的安培瓶置于蒸汽高温灭菌箱中高温灭菌（121℃）30分钟，取出自然冷却至室温观察外观状态，结果见下表：

序号	聚山梨酯80来源	外观状态
			1	普通药用级	浑浊，底部有沉淀
2	201010246175.2发明专利	荧光，底部少许沉淀
			3	201010591121.X 发明专利	荧光，底部少许沉淀
4	本发明	透明无沉淀

Claims

1. 一种通过起始原料分别醚化再混合后与油酸酯化制备高纯度聚山梨酯80的方法，其特征在于，步骤如下：

异山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅳ），环氧乙烷加成摩尔数为6～18，羟值为115～280mgKOH/g；

⑸．按混合聚醚（Ⅴ）与高纯度油酸的质量比为2.3~3.4:1，在催化剂作用下进行酯化反应；

⑹．酯化产物用脱色土和硅藻土处理，过滤，再经0.22μ滤芯过滤除菌除热原得到高纯度聚山梨酯80（Ⅰ）；

所述高纯度山梨醇为固体山梨醇或山梨醇水溶液，其烘干固形物中山梨醇含量不小于98%，还原糖含量不高于0.15%；所述的一失水山梨醇和异山梨醇纯度均大于98%；

步骤⑴中所述的山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅱ），其环氧乙烷加成摩尔数为18～60，羟值为120～350mgKOH/g；

步骤⑵中所述的一失水山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅲ），其环氧乙烷加成摩尔数为12～36，羟值为125～330mgKOH/g；

步骤⑶中所述的异山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅳ），其环氧乙烷加成摩尔数为6～18，羟值为115～280mgKOH/g。

2. 根据权利要求1所述的通过起始原料分别醚化再混合后与油酸酯化制备高纯度聚山梨酯80的方法，其特征在于，步骤⑴中所述的山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅱ），其环氧乙烷加成摩尔数为30～42，羟值为160～230mgKOH/g。

3. 根据权利要求1所述的通过起始原料分别醚化再混合后与油酸酯化制备高纯度聚山梨酯80的方法，其特征在于，步骤⑵中所述的一失水山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅲ），其环氧乙烷加成摩尔数为20～28，羟值为155～220mgKOH/g。

4. 根据权利要求5所述的通过起始原料分别醚化再混合后与油酸酯化制备高纯度聚山梨酯80的方法，其特征在于，步骤⑶中所述的异山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅳ），其环氧乙烷加成摩尔数为10～14，羟值为145～200mgKOH/g。

5. 根据权利要求1~4之一所述的通过起始原料分别醚化再混合后与油酸酯化制备高纯度聚山梨酯80的方法，其特征在于，所述高纯度山梨醇为商品固体山梨醇或山梨醇水溶液，其烘干固形物中山梨醇含量大于98%，所述的一失水山梨醇和异山梨醇纯度均大于98%。

6. 根据权利要求5所述的通过起始原料分别醚化再混合后与油酸酯化制备高纯度聚山梨酯80的方法，其特征在于，所述高纯度油酸的纯度大于90%。

7. 根据权利要求6所述的通过起始原料分别醚化再混合后与油酸酯化制备高纯度聚山梨酯80的方法，其特征在于，步骤（4）中所述Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ三者的质量混合比为0~20：20~80：20~80，使得到的混合聚醚（Ⅴ）的羟值为130mgKOH/g~220mgKOH/g；步骤（5）中所述的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的混合聚醚（Ⅴ）与高纯度油酸的质量比为2.3~3.4:1。