CN104371097A

CN104371097A - 一种组成可控的聚氧乙烯(失水)山梨醇脂肪酸酯的制备方法

Info

Publication number: CN104371097A
Application number: CN201410598804.6A
Authority: CN
Inventors: 沈九四; 郭振; 绪国梅; 吴仰波
Original assignee: WEIER CHEMICAL CO Ltd NANJING
Current assignee: WEIER CHEMICAL CO Ltd NANJING
Priority date: 2014-10-30
Filing date: 2014-10-30
Publication date: 2015-02-25

Abstract

本发明公开一种组成可控的聚氧乙烯（失水）山梨醇脂肪酸酯的制备方法，通过高纯度山梨醇（Ⅱ）、高纯度1,4-失水山梨醇（Ⅲ）、高纯度1,4:3,6-失水山梨醇（Ⅳ，异山梨醇），其单一物；或者是，它们三者或者至少其中两者按一定比例混合后得到的混合物（Ⅴ），与环氧乙烷在碱性催化剂作用下聚合，并用精制剂在一定精制温度下精制后，得到高纯度聚氧乙烯（失水）山梨醇醚（Ⅵ）；再在高效复合酯化催化剂作用下与脂肪酸酯化，再经吸附剂吸附后得到高纯度聚氧乙烯（失水）山梨醇脂肪酸酸酯（Ⅰ）。解决了上述制备聚氧乙烯（失水）山梨醇脂肪酸酯存在的共性问题，确保产品组成和质量的可控性，从而大大提高了其使用的安全性。

Description

一种组成可控的聚氧乙烯(失水)山梨醇脂肪酸酯的制备方法

技术领域

本发明涉及一种组成可控的聚氧乙烯(失水)山梨醇脂肪酸酯的制备方法，属于化学合成领域。

技术背景

聚氧乙烯(失水)山梨醇脂肪酸酯中含有亲水性基团聚氧乙烯链和亲油性基团酯基，具有良好的乳化和增溶能力，在纺织、食品等工业已得到广泛应用。在医药领域，这类化合物，如聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60和聚山梨酯80等，可用作难溶性药物的乳化剂和增溶剂。高纯度的聚山梨酯可用作注射制剂的增溶剂，是一种重要的药用辅料。

专利CN102585198A公开了一种不含异山梨醇酐聚氧乙烯脂肪酸酯的聚山梨酯的制备方法。该法以山梨醇为原料，在硫酸催化下直接与脂肪酸(月桂酸、棕榈酸、硬脂酸或油酸)酯化，得到对应的山梨醇脂肪酸酯，再在甲醇钠催化下与环氧乙烷聚合，得到相应的山梨醇聚氧乙烯脂肪酸酯。用该专利制得的聚山梨酯的溶血性和直接刺激肥大细胞脱颗粒释放组胺能力得到明显改善，具有更高的安全性且其功能性并未降低。

但实际情况是，山梨醇与脂肪酸在酸性催化剂作用下除了发生酯化反应外，同时会发生山梨醇分子内部或山梨醇间的失水反应，生成1,4-、1,5-、1,6-或2,6-失水山梨醇、1.4:3.6-失水山梨醇(异山梨醇)和聚山梨醇等(J.Agric.FoodChem.2001,49:3335-3340)。因此，用这种直接酯化的方式得到的失水山梨醇脂肪酸酯中失水山梨醇的组成很难控制，其结果是异山梨醇酐聚氧乙烯脂肪酸酯的含量不能控制。

本申请人在大量实验研究的基础上，已前后申请了四个有关供注射用聚山梨酯80的制备方法的专利：ZL201010255409.X、ZL201110204833.6、ZL201110204834.0和CN102127217A。这四个专利仅局限于用本发明或类似本发明的方法来制备聚山梨酯80，不能完全解决结构和组成可控的聚氧乙烯(失水)山梨醇脂肪酸酯类产品的制备问题。

发明内容

本发明的目的是解决了上述制备聚氧乙烯(失水)山梨醇脂肪酸酯存在的共性问题，提供一种在组成上可控的聚氧乙烯(失水)山梨醇脂肪酸酯的制备方法，其组成的可控性决定了用此技术制备的聚氧乙烯(失水)山梨醇脂肪酸酯应用于医药领域，可确保产品组成和质量的可控性，从而大大提高了其使用的安全性。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：一种组成可控的聚氧乙烯(失水)山梨醇脂肪酸酯的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：

1)原料准备：高纯度山梨醇(Ⅱ)、高纯度1,4-失水山梨醇(Ⅲ)、高纯度1,4:3,6-失水山梨醇(Ⅳ，异山梨醇)，其单一物；或者是它们三者或者至少其中两者按一定比例混合后得到的混合物(Ⅴ)，混合比例可根据目标产品的使用要求确定；

山梨醇(Ⅱ)、1,4-失水山梨醇(Ⅲ)、1,4:3,6-失水山梨醇(Ⅳ)的结构式是：

2)山梨醇(Ⅱ)、1,4-失水山梨醇(Ⅲ)、1,4:3,6-失水山梨醇(Ⅳ)或混合物(Ⅴ)与环氧乙烷在碱性催化剂作用下聚合，并用精制剂在一定精制温度下精制后，得到高纯度聚氧乙烯(失水)山梨醇醚(Ⅵ)；聚氧乙烯(失水)山梨醇醚(Ⅵ)包括山梨醇聚氧乙烯醚(Ⅵ₁)、一失水山梨醇聚氧乙烯醚(Ⅵ₂)和二失水山梨醇聚氧乙烯醚(Ⅵ₃)三类，它们的结构通式为：

山梨醇聚氧乙烯醚(Ⅵ₁)：

其中：a、b、c、d、e、f为整数；

一失水山梨醇聚氧乙烯醚(Ⅵ₂)：

其中：w、x、y、z为整数；

二失水山梨醇聚氧乙烯醚(Ⅵ₃)：

其中：m、p为整数；

3)高纯度聚氧乙烯(失水)山梨醇醚(Ⅵ)在高效复合酯化催化剂作用下与脂肪酸酯化，再经吸附剂吸附后得到高纯度聚氧乙烯(失水)山梨醇脂肪酸酸酯(Ⅰ)，其中聚氧乙烯(失水)山梨醇脂肪酸酸酯(Ⅰ)包括聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯(Ⅰ₁)、聚氧乙烯一失水山梨醇脂肪酸酯(Ⅰ₂)、聚氧乙烯二失水脂肪酸酯(Ⅰ₃)，或它们任意两个或三个的混合物；其结构通式为：

聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯(Ⅰ₁)：

聚氧乙烯一失水山梨醇脂肪酸酯(Ⅰ₂)：

聚氧乙烯二失水脂肪酸酯(Ⅰ₃)：

R＝月桂酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、油酰基，或者部分R＝H；

a、b、c、d、e、f、w、x、y、z、m和p均为整数，或者其中一个或几个为0。

步骤1)中所述的高纯度山梨醇(Ⅱ)、1,4-失水山梨醇(Ⅲ)和高纯度1,4:3,6-失水山梨醇(Ⅳ)的纯度应不少于90.0％，其中(Ⅲ)按本申请人授权专利ZL201010256385.X制备。

步骤2)中所述的碱性催化剂为碱金属氢氧化物或碱金属烷氧基物，如：NaOH，KOH或NaOCH₃，KOCH₃等。

步骤2)中所述的碱性催化剂的加入量为反应物总质量的0.01～1.0％，优选的催化剂用量为0.05～0.5％，最优选的催化剂用量为0.08～0.15％。

步骤2)中每摩尔山梨醇或失水山梨醇与6～60摩尔环氧乙烷聚合反应。

步骤2)中山梨醇或失水山梨醇与环氧乙烷聚合反应的温度为90～150℃。

步骤2)中聚合反应的压力为0.05～1Mpa，优选的反应压力为0.1～0.8Mpa，最优选的反应压力为0.3～0.5Mpa。

步骤2)中所述的精制剂为合成硅酸镁、脱色凹土或活性脱色土，或者是它们的混合物。

步骤2)中所述的精制剂的加入量为物料总质量的0.01～10％，优选的加入量为0.1～5％，最优选的加入量为0.5～2％。

步骤2)中精制的温度为30～150℃，优选的精制温度为50～100℃，最优选的精制温度为70～80℃。

步骤2)中精制时间为0.1～3h，优选的精制时间为0.3～2h，最优选的精制时间为0.5～1h。

步骤3)中所述高效复合酯化催化剂为金属氧化物、金属氢氧化物、具有还原特性的无机酸或无机酸盐中的任意一种或多种的混合。

所述的金属氧化物为氧化镁、氧化铁、氧化铝或氧化锌等；金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙等。

具有还原特性的无机酸为亚磷酸或次亚磷酸等，无机酸盐为亚磷酸钠或次亚磷酸钠等。

步骤3)中所述脂肪酸为月桂酸、棕榈酸、硬脂酸或油酸。

步骤3)中聚氧乙烯(失水)山梨醇醚(ⅤI)与脂肪酸的酯化温度为140～230℃，优先的酯化温度为170～220℃，最优先的酯化温度为200～215℃。

步骤3)中所述的吸附剂为活性炭、活性白土、脱色凹土或合成硅酸镁等，或者是它们的混合物。

步骤3)中所述的吸附剂的加入量为物料总量的0.01～10％，优选的加入量为0.1～5％，最优选的加入量为0.5～1.5％。

步骤3)中吸附温度为30～150℃，优选的吸附温度为60～100℃，最优选的吸附温度为80～90℃。

步骤3)中吸附时间为0.1～5h，优选的吸附时间为0.5～3h，最优选的吸附时间为0.8～1.5h。

本发明提供的一种制备聚氧乙烯(失水)山梨酯脂肪酸酯的通用方法，与传统方法相比具有以下特点：

⑴产品纯度高、质量稳定；

⑵可通过调整各原料组分的含量，制得不同增溶、乳化性能的产品；

⑶产品中各种组分的含量是完全可控的；

⑷为新的药用辅料的开发提供了一系列质量稳定、在药学上使用安全的产品。

具体实施方式

为了更好地说明本发明，我们列举了下列实施例，但本发明并不仅限于下述实施例。

【实施例1～4】聚氧乙烯山梨醇醚的制备

在3L不锈钢高压釜中加入表1所示量的山梨醇(纯度≥99％)，催化剂，用氮气置换后，升温至90℃，然后用氮气将表1所示量的环氧乙烷缓慢压入高压釜进行加成聚合反应，控制环氧乙烷加入速度，维持釜温140℃～150℃，压力0.4MPa，环氧乙烷加完后，老化2h，釜内压力降至常压，降温至70～80℃，用反应物质量1％的合成硅酸镁处理1h，过滤，制得聚氧乙烯山梨醇醚，计量、测羟值，结果列于表1。

表1聚氧乙烯山梨醇醚的制备结果

*催化剂为氢氧化钠。

【实施例5～8】聚氧乙烯一失水山梨醇醚的制备

与实施例1基本相同，但将山梨醇改为1,4-失水山梨醇(纯度≥99％)，它与环氧乙烷的投料量及产物的产量、羟值见表2。

表2聚氧乙烯一失水山梨醇醚的制备结果

*催化剂为氢氧化钠。

【实施例9～12】聚氧乙烯异山梨醇醚的制备

与实施例1基本相同，但将山梨醇改为异山梨醇(纯度≥99％)，它与环氧乙烷的投料量及产物产量和羟值见表3。

表3聚氧乙烯异山梨醇醚的制备结果

*催化剂为氢氧化钾。

【实施例13～24】聚氧乙烯(失水)山梨醇脂肪酸酯的制备

在1000ml三口烧瓶中分别加入配方量的聚氧乙烯(失水)山梨醇醚、高效复合酯化催化剂和脂肪酸，高效复合酯化催化剂为氢氧化钾、亚磷酸和次亚磷酸的混合物，氮气保护下搅拌升温至210～215℃，保温脱水反应，直至反应物酸值小于2.0mgKOH/g；真空脱酸至反应物酸值0.5mgKOH/g以下；最后用物料量1％的活性炭或者中性脱色凹土于80～90℃处理1h，过滤后得到目标产品，测定产品的羟值和皂化值，结果列于表4。

表4聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯的制备结果

【实施例25～28】聚氧乙烯失水山梨醇醚的制备

与实施例1基本相同，但将山梨醇改为山梨醇、1,4-失水山梨醇和异山梨醇其中两种或三种的混合物，所用催化剂为氢氧化钠，投入量为0.2g,它与环氧乙烷的投料量及产物的羟值见表5。

表5聚氧乙烯失水山梨醇醚的制备结果

[1]按照专利CN102127217A实施例3.1制备。

【实施例29～32】聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(聚山梨酯20、40、60、80)的制备与实施例13基本相同，但聚氧乙烯失水山梨醇醚来自实施例25，测定产品的羟值和皂化值，结果列于表6。

表6聚山梨酯20、40、60和80的制备结果

Claims

1.一种组成可控的聚氧乙烯（失水）山梨醇脂肪酸酯的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：

1）原料准备：高纯度山梨醇（Ⅱ）、高纯度1,4-失水山梨醇（Ⅲ）、高纯度1,4:3,6-失水山梨醇（Ⅳ，异山梨醇），其单一物；或者是，它们三者或者至少其中两者按一定比例混合后得到的混合物（Ⅴ）；其中所述的高纯度山梨醇（Ⅱ）、1,4-失水山梨醇（Ⅲ）和高纯度1,4:3,6-失水山梨醇（Ⅳ）的纯度应不少于90.0%；

2）山梨醇（Ⅱ）、1,4-失水山梨醇（Ⅲ）、1,4:3,6-失水山梨醇（Ⅳ）或混合物（Ⅴ）与环氧乙烷在碱性催化剂作用下聚合，并用精制剂在一定精制温度下精制后，得到高纯度聚氧乙烯（失水）山梨醇醚（Ⅵ）；

3）高纯度聚氧乙烯（失水）山梨醇醚（Ⅵ）在高效复合酯化催化剂作用下与脂肪酸酯化，再经吸附剂吸附后得到高纯度聚氧乙烯（失水）山梨醇脂肪酸酸酯（Ⅰ）。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱性催化剂为碱金属氢氧化物或碱金属烷氧基物；所述的碱性催化剂的加入量为反应物总质量的0.01~1.0%，优选的催化剂用量为0.05~0.5%，最优选的催化剂用量为0.08~0.15%。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中每摩尔山梨醇或失水山梨醇与6~60摩尔环氧乙烷聚合反应；聚合反应的温度为90~150℃；聚合反应的压力为0.05~1Mpa，优选的反应压力为0.1~0.8 Mpa，最优选的反应压力为0.3~0.5 Mpa。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中所述的精制剂为合成硅酸镁、脱色凹土或活性脱色土，或者是它们的混合物；精制剂的加入量为物料总质量的0.01~10%，优选的加入量为0.1~5%，最优选的加入量为0.5~2%。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中精制的温度为30~150℃，优选的精制温度为50~100℃，最优选的精制温度为70~80℃；精制时间为0.1~3h，优选的精制时间为0.3~2h，最优选的精制时间为0.5~1h。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3）中所述高效复合酯化催化剂为金属氧化物、金属氢氧化物、具有还原特性的无机酸或无机酸盐中的任意一种或多种的混合。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的金属氧化物为氧化镁、氧化铁、氧化铝或氧化锌；金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙；具有还原特性的无机酸为亚磷酸或次亚磷酸，无机酸盐为亚磷酸钠或次亚磷酸钠。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3）中所述脂肪酸为月桂酸、棕榈酸、硬脂酸或油酸；步骤3）中聚氧乙烯（失水）山梨醇醚（ⅤI）与脂肪酸的酯化温度为140~230℃，优先的酯化温度为170~220℃，最优先的酯化温度为200~215℃。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3）中所述的吸附剂为活性炭、活性白土、脱色凹土或合成硅酸镁，或者是它们的混合物；所述的吸附剂的加入量为物料总量的0.01~10%，优选的加入量为0.1~5%，最优选的加入量为0.5~1.5%。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3）中吸附温度为30~150℃，优选的吸附温度为60~100℃，最优选的吸附温度为80~90℃；吸附时间为0.1~5h，优选的吸附时间为0.5~3h，最优选的吸附时间为0.8~1.5h。