TW200924647A - Local topical administration formulations containing fipronil - Google Patents

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200924647 九、發明說明： 【先前技術】 動物常常被外寄生蟲（例如蒼蠅、壁虱、蟎和虱）侵擾和 内寄生蟲（例如絲蟲屬和腸内蛔蟲）感染。家畜動物，如： 貓和狗，常常受到一種或多種下列外寄生蟲侵擾：貓蚤、 狗蚤（猶蚤、犬御首蚤（⑶咖咖·打 ca«W，等等）、壁風（扇頭碑（灿如似spp·)、硬壁虱 (/加如spp.)、革蜱（Z)㈣⑽心r spp)、花蜱㈠W加則 W.)，等等）和叫螺形蜗（D膽如spp)、，济蜗如 、耳疼蜗（(^oc/eCieiy Cy„〇i⑷，等等）。 跳蚤尤其成為問題，因為它們不但有害地影響動物或人 類健康’還引起諸多心理壓力問題。此外，跳蛋亦為動物 (包括人類）之病原體帶菌媒介，如：狗絛蟲（犬複孔絛蟲 (Dipylidium caninum、）。 同樣地，壁虱還對動物或人類身體和心理健康有害❶然 而’與壁虱有關之最嚴重的問題在於它們為病原體帶菌媒 介，此等病原體在人類和動物身上均可引起疾病。由壁虱 導致之主要疾病包括回歸熱（起因於伯氏疏螺旋體^刪以 之萊姆病）、巴貝斯蟲病（或起因于巴貝 (祕心sP，）之梨聚蟲病（piroplasm〇ses))和立克次氏體病 (亦稱洛基山斑殄熱）。壁虱還會釋放引起寄主發炎或麻療 之毒素。㈣候’此等毒素對寄主來說是致命的。此外， 由於很少有仙於此等寄生蟲之活性物質，而且f要頻繁 的處理，因此尤其難以抗擊蟎類。 133236.doc 200924647 同樣地’農％動物也受寄生蟲侵擾。例如，牛受很多寄 生蟲影響。一種在農場動物中很普遍之寄生蟲為壁虱屬 (Boophilus)’尤其微小牛蜱（_g_.w/cr<7p/Wi^(牛蜱）、消色牛 蜱（5. Aco/ororiwy和具環牛蜱（凡。尤其難以控 制壁風，如.微小牛碑（万⑽如/心，因為它們 生活在家畜動物放牧之草場中。牛之其他重要的寄生蟲包 括產生蠅蛆病之蒼蠅’如：人膚皮蠅&⑽以㈨ ❹ （在巴西稱為Berne)和蒼蠅幼蟲hWi>„.vora;c)， 其幼蟲大批滋生於寄主動物之組織中。另外，絲光綠蠅屬 種（LuciHa sericata)(潛 1 蠅）、銅綠m(Luci/ia cuprina)屬 (在澳大利亞、紐西蘭和南非，起因於此蒼蠅之損害通常 稱為大蒼蠅叮擾）為羊蠅蛆病之重要的原因。成蟲期成為 寄生蟲之昆蟲包括：擾血蠅…加㈣（黑角 蝇），虱，如.牛顎風v加"），等等；及蟎， 如：疥蟎（SarC〇ptes scabieP}和年癢蟎”猜叩如〇vis)。以 ❹ 上列表並無限制，相關技藝已知其他對動物和人類有害之 外寄生蟲。此等包括例如：雙翅目幼蟲，如：牛皮蠅 spp.)和羊狂蠅（〇如⑽ 。 人們试圖使用包含不同殺昆蟲劑之跳蚤頸圈控制家畜動 物之外寄生蟲。然而，外寄生蟲仍出現於動物之附近區 域’如.在飼養寵物者之房間|。動物環境之外寄生蟲難 根除，除非此環境永久地被覆一種殺昆蟲物質，在此情況 下，毒性和再次擾害成為問題。因此，相關技藝上需要一 種根除豕畜動物外寄生蟲之持續且有效的藥劑，以便減少 133236.doc 200924647 抗外寄生蟲藥劑之週期使用和成本。本發明滿足相關技藝 上之此等及其他需要。 【發明内容】 本發明提供一種適用於控制家畜動物外寄生蟲之改良之 芬普尼（fipR〇nil)調配物。在一些實施例中，芬普尼調配 物為區域局部調配物，其包含處理外寄生蟲有效量之芬普 • 尼和獸醫學上可接受載體，但不含有效量之如本文所定^ ❹ 之芬普尼結晶抑制劑。在其他實施例中，區域局部投藥調 配物主要由處理外寄生蟲有效量之芬普尼和獸醫學上可接 受載體組成。調配物一般包括約10%濃度之芬普尼（w/v)。 獸醫學上可接受載體為二丙二醇單甲醚、碳酸丙二醋或 N，N-一甲基乙酿胺。調配物可進一步包括其他成分如： 第二活性成分、著色劑、抗氧化劑、光穩定劑或其組合。 本發明還提供控制家畜動物外寄生蟲之方法◊此方法包 括局部施用本發明之調配物至表面積小於或等於1〇%(例 〇 如’小於5%或2°/。）家畜動物總表面積之定點區域。此調配 物可經常使用，一般每週不超過兩次。 本發明之方法和調配物可用於控制許多外寄生蟲，包括 家畜動物之跳蚤、壁虱、蒼蠅或虱。家畜動物可為哺乳動 '物’如：犬科或貓科哺乳動物。 【實施方式】 I·定義 本文所使用術語"芬普尼（FIPRONIL)”指屬於例如：美國 專利案第6,096,329號、第6,395,765號和第6,716,442號（其 133236.doc 200924647 揭示内容已以引用方式併入本文中）所揭露苯基吡唾殺蟲 劑化合物組群中之成員。芬普尼之化學式為4 CF3苯基]3_CN 4_[s〇-CF3] 5_NH2吡唑。芬普尼和相關之 苯基》比唑化合物可以根據敍述於專利申請案 87/3781 ' 93/6089和94/21606或歐洲專利申請案Ep a 295,1 17(其揭示内容已以引用方式併入本文中）之方法製 ' 備。 ❹ 本文所使用"區域局部調配物”為包括一定量芬普尼和獸 醫學上可接受載體之液體調配物’當其施用於小於或等於 10%家畜動物總表面積時，可有效控制家畜動物外寄生蟲 (即，根除、減少外寄生蟲數量及/或預防家畜動物受外寄 生蟲侵擾）。"區域局部調配物”於此可以指"本發明之調配 物"。”液體調配物"包括例如：呈溶液、乳液（水包油性或 油包水性）、懸乳劑、微乳液、懸浮液（水性或非水性）、 油、乳霜和軟膏形式之如：澆潑劑、點施劑和喷霧劑之液 Ο 體調配物。”液體調配物”還可包括粉劑、水分散粒劑、濕 性粉劑和氣霧劑。"液體調配物"可為即用型或在使用之前 需如：用水稀釋製備。 本文所使用術語"持續功效"意指本發明之調配物在指定 時間期或條件後，例如：經過指定次數之水性洗務，或經 、才B疋天數周數或月數後，仍維持控制外寄生蟲之能 力。在&實施例中，該功效具有充分持續性，因此在處 理一次後’功效不會降低超過20%、1〇%或5%。此時，術 語"功效”指調配物控制外寄生蟲侵擾之能力。 133236,doc 200924647 本文所使用術語"點施"與"洗潑”係指施用至動物上定點 區域或數個區域之調配物，其中累計表面積小於或等於 1 〇%動物總表面積，及施用該組合物至動物定點表面積上 之方法，其中該定點區域或數個區域累計小於或等於丨0〇/〇 動物總表面積。 本文所使用術語"獸醫學上可接受"指該成分、組合物或 處理方法不會在家畜動物體内或體表引起重大有害反應， 且在此等人類可能接觸到此等動物周圍環境之環境中，不 會產生危害人類之毒性或其他有害反應。 本文所使用之術語"獸醫學上可接受載體”指可溶解芬普 尼且不會在家畜動物體内引起嚴重有害反應之溶劑及/或 乳液。 本文用詞之”包括"（"comprises"或"comprising")意指開放 範圍連接片語，意欲包括指明之元素，但是不排除其他未 指明元素。 "主要由…組成"（"consists essentially of” 與"consisting essentially of”）意指排除對本發明調配物基本性質產生實 質影響之其他成分及/或製劑。特定言之，對本發明目的 之實質影響實例為形成芬普尼晶體。因此，當使用"主要 由…組成"（"consists essentially of"或"consisting essentially of”）時，此調配物不包括有效量之n抑制芬普尼結晶之製劑 "或”芬普尼結晶抑制劑"（如下所定義），除非此調配物内明 確地包括該成分及/或製劑。另一方面，調配物亦可以包 括對該調配物沒有實質影響（如本文所定義）之其他成分及/ 133236.doc -10- 200924647 或製劑，如，抗氧化劑、著色劑、光穩定劑等等。 作為連接詞之"由…組成"（"consisting of”或"c〇nsists 〇f") 意指僅包含所敍述之成分，其中所包含之微量雜質則不受 此限。 在一些實施例中，區域局部調配物將在不使用有效量之 芬普尼結晶抑制劑或抑制芬普尼結晶之製劑之條件下製 ♦ 備。本文所使用術語"芬普尼結晶抑制劑"指一種或多種下 列成分或製劑：三醋精、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙稀醇、醋 ® 酸乙烯酯和乙烯吡咯烷酮之共聚物、聚乙二醇、聚乙氧基 化山梨糖醇酐酯；卵磷脂、丙烯酸衍生物，如：甲基丙婦 酸等，陰離子性表面活性劑，如：鹼金屬硬脂酸鹽，尤指 硬脂酸鈉、硬脂酸鉀或硬脂酸銨；硬脂酸鈣；硬酿酸三乙 醇胺；松香酸鈉；烷基硫酸鹽，尤指十二烷基硫酸鈉和十 六烷基硫酸鈉；十二烷基苯磺酸鈉、二辛基磺代丁二酸 納；脂肪酸，尤指源於椰子油之脂肪酸，陽離子性表面活 〇 性劑’如：化學式N+ R'RMR,MR，,M ’ Y-之水溶性四級録 鹽，其中R基團為視需要羥化之烴基，γ_為強酸之陰離 子，如：i離子、硫酸根和磺酸根之陰離子；溴化十六烷 基三甲基銨為可利用之陽離子性表面活性劑，化學式為n+ - R'R’’RM’之胺鹽，其中R基團為視需要羥化之烴基；十八烷 基胺鹽酸鹽為可利用的陽離子性表面活性劑，非離子性表 面活性劑，如：視需要聚乙氧基化之山梨糖醇酐酯，特定 言之聚山梨酯80、聚乙氧基烷基醚；》乙二醇硬脂酸酯、 聚乙氧基萬麻油衍生物、聚甘油酿、聚乙氧基脂肪醇、聚 133236.doc 200924647 肪醆、環氧乙烷和環氧丙烷之共聚物、兩性表面 / =劑如.經取代之月桂基甜菜鹼化合物。 兮曰尼結晶抑制劑或抑制芬普尼結晶之製劑之'•有效量" 實質上可預防芬普尼晶體形成或於組合物（包括芬普尼 #獸醫學上可接受載體或溶劑）中沉殿時之用量，否則將 t有此f晶體形成m該有效量當然取決於該具體調 配物和分普尼結晶抑制劑或抑制芬普尼結晶之製劑。一般 ❹ 而。該抑制劑或製劑之含量介於1至60% (w/v)之間，介 於5至5〇/〇 (W/V)之間或介於1〇到40% (W/V)之間。在本發 明之具體實施例中，在含於獸醫學上可接受載體中之處理 外寄生蟲有效量之芬普尼調配物中添加一種或多種：活性 成刀獸醫學上可接受溶劑，及/或獸醫學上可接受載體 之作法並不視為添加本文所使用之抑制芬普尼結晶之製 劑，即使此添加作法會抑制調配物中芬普尼結晶。 抑制芬普尼結晶之製劑或芬普尼結晶抑制劑之有效量可 〇 卩使用相關技藝熟知之分析法測試。例如，其中_種分析 法用於在包含芬普尼和獸醫學上可接受載體（含有或不含 結晶抑制劑）之調配物中測試芬普尼晶體之形成，其實施 方式如下.在20C ’放置20 μΐ組合物於載玻片上，乾燥24 J時在24小時後，肉眼觀察載玻片，以確定是否出現顯 著結晶。還可以根據相關技藝熟知之方法測試調配物（含 有或不含結晶抑制劑）預防結晶之能力。或者，在室溫 下，施用調配物（含有或不含結晶抑制劑）至家畜動物上， 之後，肉眼觀察動物，以確定是否出現顯著結晶。因此， 133236.doc •12- 200924647 ^二實施例中，一旦調配物沉積即會擴散，特定言之擴 政至動物身體上’進而乾燥而無結晶或改變毛皮(尤其沒 有任何發白的沉積或粉末出現）之外觀或觸摸感覺。 曰處理外寄生蟲有效量"為有效控制家畜動物外寄生蟲含 S時之用1。術語"控制外寄生蟲"指根除或減少動物體表 之外寄生蟲數目，及/或預防外寄生蟲侵擾動物(例如：消 除及/或預防外寄生蟲侵擾，如：成蚤）。 ο 本文所使用術語"家畜動物”包括由人類飼養之任何動 物，其作為伴信動物、寵物、役畜或為獲取食物、毛皮、 皮革、羊毛或其他畜產品而飼養之家畜動物；或發現與人 類有關，而需控制此等動物之外寄生蟲的動物。特別適合 採用本發明之常見家畜動物包括：母牛、馬、驢、豬、駱 轮、鳥、狗、貓、鹿、羊或山羊。 II.以家畜動物外寄生蟲為目標之調配物和方法 一方面，本發明提供控制動物外寄生蟲之組合物和方 〇 法。此方法包括局部施用包含芬普尼和獸醫學上可接受載 體之處理外寄生蟲有效量之區域局部調配物至其表面積小 於或等於10%家畜動物總表面積之定點區域。 一般而言，本發明調配物之設計在於乾燥時不會出現可 - 見之結晶物。在一些實施例中，在沒有有效量結晶抑制劑 的情況下仍可達到此目標。適用於此調配物之載體包括獸 醫學上可接受溶劑，如：二丙二醇單甲醚、碳酸丙二酯和 N，N-二曱基乙醯胺》 許多獸醫學上可接受溶劑均適用於本發明。本文所使用 133236.doc -13- 200924647 獸醫學上可接受之溶劑"，為局部施用於家畜動物時無毒 而且能充分地與芬普尼溶合化形成溶液之溶劑。例如：本 發月之獸醫學上可接受溶劑不會引起家畜動物真皮層之皮 疹或發炎。獸醫學上可接受之溶劑一般不易點燃，或如果 能夠點燃’亦不會迅速燃燒。在-些實施例中，獸醫學上 可接受溶劑為不燃性(亦即，具有高於所要求溫度之燃 點）。獸醫學上可接受溶劑施用在家畜動物身上後，亦不 會顯得油腻。

❹ 在-些實施财，獸醫學上可接受溶劑之介電常數介於 〇和80之間、介於〇和4〇之間、介於。和之間或介於〇和 之間。 適且之獸醫學上可接受溶劑包括二丙二醇單甲醚、N，N_ 二甲基乙醯胺、碳酸丙二醋、丙二醇、二乙二醇單丁鱗、 三乙酸甘油、檸檬酸三乙§旨、檸檬酸乙酿基三乙酿、棒 樣酸乙酿基二丁酷、-7 _餘四 — 丁®曰一乙一醇單曱醚、二乙二醇單乙醚、 苯甲酸、乙二醇單了驗、乳酸乙_、乙三醇單丁鍵乙 酸酿、異丙醇、苯甲醇、乙酿乙酸乙醋、2_吡咯烷酮、異 山4糖醇酐一甲、一丙鲖醇、四氫糠醇、丙二醇單甲 謎乙醇酞^一乙酿、乙酸庚酿、辛酸/癸酸甲酿、 N，N-二甲基辛醯胺、乙酸戊_、乙酸已醋、乙酸環已醋、 乙一醇二乙酸醋、乙酸甲惫 〒氧丙知、糠醇、酞酸二丁酯、N- 甲基、甲链縮甘油、水揚酸甲_、肉㈣、二甲 亞砜和環己酮。 在一些實施例中，調配物可包括其他成分。另-種成分 133236.doc 200924647 可以為第二活性成分，例如：農藥。有用之農藥包括昆蟲 生長調節劑、抗菌素農藥、植物源農藥、有機磷酸酯類農 藥、胺基曱酸酯類農藥、有機氯農藥、擬除蟲菊酯類農 藥、甲脒類農藥、縮胺基脲類農藥、新菸鹼類農藥、含銅 殺蟲劑、驅螺蟲藥、笨并咪《•坐類農藥、水揚醯替苯胺類農 藥、經取代本紛類農藥、嘴咬類農藥、大環内醋類農藥和 咪唑并噻唑農藥。 在一些實施例中’抗菌素農藥為蘇雲金芽胞桿菌 (5acz7/W)s 毒素。植物源農藥可為d_葶稀、终 鹼、魚尼汀（ryania)或除蟲菊酯《有機磷酸酯農藥可為百治 碌（dicrotophos)、特 丁硫磷（terbufos)、樂果（dimethoate)、 二嗪農（diazinon)、乙拌磷（disulfoton)、敵百蟲（trichl〇rfon)、 保棉磷（azinphos-methyl)、毒死蜱（chlorpyrifos)、馬拉硫 填（malathion)、乙醯甲胺麟（oxydemeton-methyl)、甲胺碟 (methamidophos)、乙醯甲胺磷（acephate)、乙基對硫璘 (ethyl parathion)、曱基對硫磷（methyl parathion)、速滅磷 (mevinphos)、曱拌磷（phorate)、三硫磷（carbofenthion)、 伏殺硫磷（phosalone)、萘肽磷（naphthalophos)或°比嗤硫碟 (pyraclofos)。胺基甲酸酯類農藥可以為加保利（carbaryi)、 加保扶（carbofuran)、得滅克（aldicarb)或加保扶（carbofuran)。 有機氯農藥可為甲氧滴滴涕（methoxychlor)、三氯殺蜗醇 (dicofol)或環二烯類如：硫丹（endosulfan)。擬除蟲菊酯類 農藥可以為丙烯菊酯（allethrin)、滅蟲菊（resmethrin)、氣 菊酯（permethrin)、溴氰菊酯（deltamethrin)、氣氰菊酯 133236.doc -15- 200924647 (cypermethrin)、來福靈（esfenvalerate)、氰戊菊酯 (fenvalerate)、高三氟氣氰菊酯（lambda-cyhalothrin)、氟氯 氰菊酯（cyfluthrin)或四溴菊酯（tralomethrin)。甲脒類農藥 可以為雙甲肺（amitraz)。縮胺基脲類農藥可以為氰氟蟲腙 (metaflumizone)。新終驗類農藥可以為》比蟲琳（imidacloprid)、 稀。定蟲胺（nitenpyram)或丁諾特咬喃（dinotefuran)。含銅類 農藥可以為氫氧化銅（II)或氯酿硫酸銅（copper oxychloride sulfate)(亦即與（Cu4(0H)6(S04)混合之（Cu2C1(OH)3))。驅蠕 蟲藥可以為大環内醋，如：阿維菌素（avermectin)(例如， 異阿凡曼菌素（ivermectin)、莫西菌素（moxidectin))或米爾 倍黴素（milbemycin)(例如米爾貝將（milbemycin oxime))。 苯并咪唑類農藥可以為阿苯達唑（albendazole)或三氯苯噠 «坐（triclabendazole)。水揚酿替苯胺類農藥可以為氯生太爾 (closantel)或經氣紮胺（oxyclozanide)。咪《坐并°塞〇坐類農藥 為左旋咪。坐（levamisole)。定類農藥可以為嘆嘴咬 (pyrantel)。經取代苯紛類農藥可以為硝破盼腈（nitroxynil)。 在一些實施例中，該農藥為硫、KT-199( 一種驅蠕蟲劑 抗菌素）或0比喧酮（praziquantel) 0 昆蟲生長調節劑可以為幾丁質合成抑制劑或保幼生長激 素擬似物。在某些實施例中，昆蟲生長調節劑為印楝素 (azadirachtin)、苯蟲醚（diofenolan)、苯趟威（fenoxycarb)、 蒙 512(hydroprene)、烯蟲炔 i旨（kinoprene)、稀蟲醋 (methoprene)、0比丙鍵（pyriproxyfen)、四氫印楝素 (tetrahydroazadirachtin)、定蟲隆（chlorfluazuron)、滅绳胺 133236.doc -16- 200924647 (cyromazine)、除蟲脲（diflubenzuron)、氟咬碑脲（fluazuron)、 氟蜗腺（flucycloxuron)、氟蟲脲（flufenoxuron)、氟鈐腺 (hexaflumuron)、八氟脲（lufenuron)、諾伐隆（novaluron)、 蟲醯肼（tebufenozide)、伏蟲腺（teflubenzuron)與殺蟲脲 (triflumuron)。 本發明之調配物還可包括其他製劑或佐劑，如：共溶 劑、著色劑、分散劑、抗氧化劑、光穩定劑及/或膠枯 劑。著色劑為所有許可用於動物、可溶解或懸浮之著色

在一些實施例中，包括抗氧化劑。適用之抗氧化劑包括 例如：丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲苯、抗壞血酸、亞硫 酸鹽、偏亞硫酸氫鹽或硫代硫酸鹽（例如：硫代硫酸鈉、 偏亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鉀，等等）、掊酸丙酯、及/或 生育酚，或不超過兩種此等製劑之混合物。 光穩定劑之實例為來自二苯曱酮類或者諾凡迪酸 (novantisolicacid)之物質。 膠粘劑之實例為纖維素衍生物、澱粉衍生物、聚丙烯酸 S旨、聚乙稀D比略烧酮和天然聚合物，如：藻酸鹽和明膠。 佐劑可包括分散劑，如：豆蔻酸異丙酯、二丙二醇壬酸 S旨（dipropylene glycol pelargonate) ' 石夕 11¾ ^由、月旨肪酸酉旨、 甘油三酸酯、脂肪醇、乙基九氟異丁基醚和乙基九氟丁基 醚之混合物（3M公司之Cosmetic Fluid CF-76)及曱基九氟異 丁基喊和甲基九氟丁基醚之混合物（3M公司之Cosmetic Fluid CF-61)。例如：洗潑劑以及點施劑調配物宜包含有 133236.doc -17- 200924647 助於快速分佈至寄主動物皮膚表面和被覆層内之載體，一 般稱為分散劑。許多種分散油/溶劑組合均適宜，例如， 油性溶液；醇類溶液及異丙醇溶液，例如，2_辛基十二烷 醇溶液或油醇溶液；一元羧酸酯之溶液，如：豆蔻酸異丙 s旨、棕櫚酸異丙酯、月桂酸草酸酯、油酸油基酯（〇ieic acid oleyl ester)、油酸癸基酯（〇leic aCid decyl ester)、月 桂酸己、油酸油醇醋（〇leyl 〇leate)、油酸癸醋（decyi ❺ ❹ oleate)、鏈長Cl2_Cl8之飽和脂肪醇之己酸酯；二羧酸酯溶 液，如：敌酸二丁酯、異酞酸二異丙酯、己二酸二異丙 S曰、己二酸二正丁酯，或脂肪酸酯溶液，例如，甘醇類。 亦宜使用來自製藥或化妝品工業之分散劑。其實例為吡咯 烧-2-酮、N-烧基η比洛烧_2_酮、丙酮、聚乙二醇及其醚類 與酯類、丙二醇或者合成之甘油三酸酯。 本發明之调配物可進一步包括山梨糖醇酐單月桂酸酯、 二丙二醇單甲醚、三乙醇胺、苯甲醇、異丙醇及/或乙釀 乙酸乙酯。 在-些實施例中，獸醫學上可接受載體可以為乳液或溶 液之形式，以施用至動物皮膚之定點區域（以點施型式施 用在例如：兩肩之間）。調配物可包括用於噴霧、澆潑、 分佈或點施至動物之溶液，以及油類、乳霜、油膏或任何 其他適合局部投藥之液體調配物。澆潑劑及點施劑可以澆 潑、點施或喷霧至皮膚有限區域’使活性化合物分佈在體 表上。洗潑劑及點施劑製法可以由活性化合物溶解、懸浮 或乳化於皮膚可以_受之適宜溶劑或溶劑混合物中。調配 133236.doc -18· 200924647 物可為局部性和區域性施用於動物之即用型溶液形式。 獸醫學上可接受乳液為油包水型或水包油型。其製備係 由芬普尼溶於疏水相或親水相中並用另一相之溶劑均質化 此相’還可借助於乳化劑，如果適當，可添加佐劑，如. 著色劑、分散劑、吸收促進劑、防腐劑、抗氧化劑、光穩 定劑、及/或粘度增加物質。 疏水相（油類）之實例包括石蠟油、矽酮油、天然植物 ❹ 油，如：芝麻油、杏仁油、蓖麻油、合成之甘油三酸酯， 如.辛酸/癸酸雙甘油酯、來自鏈長Cm之植物脂肪酸或 與其他特定選擇之天然脂肪酸形成之三酸甘油酯混合物， 亦可包含經基之飽和或不飽和脂肪酸之部份甘油酯混合 物、及Cs/Cw脂肪酸之單甘油酸酯和二甘油酯。脂肪酸 S曰，如.硬脂酸乙酯、己二酸二正丁酯、月桂酸己酯、二 丙一醇壬酸酯、具有中等鏈長之支鏈脂肪酸和鏈長 之飽和脂肪醇之酯、豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、鏈長 〇 Cu-c,8之飽和脂肪醇之辛酸/癸酸酯、硬脂酸異丙酯、油 酸油醇醋、油酸癸酷、油酸乙醋、乳酸乙醋、蠟狀脂肪酸 . 醋，如：酞酸二丁酿、己二酸二異丙醋、與後者有關之醋 混合物、及脂肪醇，如：異十三烷醇、2-辛基十二烷醇、 十六炫I基硬脂醇及油醇。 適用之枯度;^加物質和穩定乳液之物質包括叛甲基纖維 素、甲基纖維素及其他纖維素和殿粉衍生物、聚丙烯酸 S旨、藻酸鹽、明膠、阿拉伯樹膠 '聚乙烯吡咯烷酮、聚乙 稀醇f基乙埽基鱗和順丁稀二酸針之共聚物、聚乙二 133236.doc 19 200924647 醇、蠟、膠態二氧化矽、或者上述此等物質之混合物。 本發明之調配物包括所謂的”澆潑"劑以及，，點施，，劑。定 點區域可包括或者全部由真皮層傷口，如：切傷或療組 成。因此，在一些實施例中，本發明適用於處理傷口之外 寄生蟲感染。 如上所述’調配物一般施用於少於10%動物總表面積之 定點區域。在一些實施例中，定點區域為少於5%或者2% 動物總表面積。未受任何具體作用機理限制下，據信：芬 普尼可擴散至家畜動物之體表上超過定點區域範圍。在一 些實施例中，以點施或澆潑施用法，透過沉積到皮膚之方 式施用本發明之調配物。在一些適用於貓和狗之實施例 中’此施用法定位於小於1 〇 cm2之表面積，尤其介於5和 10 cm之間。在一些實施例中’調配物施用於一或二個 點，一般介於動物肩膀之間。 在一些實施例中，施用調配物至動物背部若干點或沿背 部線上施用，且施用低體積，如：5至20 ml/100 kg，或者 10 ml/1 00 kg ^在一些實施例中，調配物總體積介於每隻 動物0.075至150 ml之間，有時0.1至10 m卜常常少於約5 ml °例如：根據動物體重，施用於貓之調配物體積介於約 0.3至1 ml，施用於狗之調配物體積介於約〇.1至5 ml。 較佳調配物應可充分持續減少與家畜動物投藥有關之頻 率及成本。有時，調配物之施用次數每週不超過兩次，或 每週不超過一次或每月不超過一次。因此，本發明之某些 調配物可保持持續功效至少48小時、1周、1個月、2個月 133236.doc • 20- 200924647 或有時長達6個月。調配物還可充分地持續抵抗水溶液（例 如肥皂和水）沖洗家畜動物。在一些實施例中，本發明之 方法包括在施用調配物之後用水溶液沖洗動物。因此，在 至少一次或五次水溶液沖洗後’調配物仍可保持持續功 效。 本發明之調配物以許多種外寄生蟲為目標。在一些實施 例中，外寄生蟲為跳蚤、蒼蠅、或者蝨子，包括跳蚤卵、 跳蚤幼蟲、蒼蠅即或蒼蠅幼蟲。若本發明調配物設計成以 跳蚤卵、跳蚤幼蟲、蒼蠅卵或者蒼蠅幼蟲為目標時，將會 破壞跳蚤及/或蒼蠅的生活週期，從而減少環境中族群壓 力。基於本發明之目的，術語"跳蚤"指蚤目之所有常見或 罕見的物種，特定言之，櫛頭蚤屬（Cie⑽，特 定έ之，貓櫛頭蚤（貓隱孢子蟲（C.介…))及狗櫛頭蚤（犬隱 孢子蟲（C. c^nX))，鼠蚤（東方鼠蚤（A^〇p^//a c心印㈨）以 及人蛋（致癢蚤（Pw/ex 。 φ 通過簡單地混合如上定義之成分，可以製備區域局部調 配物。例如：於獸醫學上可接受載體中混合活性物質，然 後添加其他（若需要時）成分。 選擇本發明之調配物中芬普尼之劑量及濃度，以達最佳 '功效及持久性。在一些實施例中，調配物中芬普尼濃度至 少為100 g/L、150 g/L或者200 g/L ;或介於丨至兄％之間 (w/v)，"於5至35%之間（w/v)，或介於1〇至2〇%之間 (w/v)。在—些較佳實施例中，濃度大約為—或者游。 (w/v)。在某些應用中（例如，丨中家畜動物為寵物時），所 133236.doc -21. 200924647 選擇/辰度應儘可能在施用調配物後使動物體表上任何不 理想外觀(例如：芬普尼白色晶體)降至最低。投與家畜動 物之芬普尼總量-般介於1至50 mg/kg體重之間，介於2至 25 mg/kg體重之間或介於5至15 mg/kg體重之間。 III.實例 此研究之設計在於觀察對狗施用芬普尼局部溶液後之安 全性、外觀及流失可能性。施用於狗之調配物如下：含 10% (wt/vol)芬普尼之二丙二醇單甲醚（適量）、含1〇% (wt/vol)芬普尼之碳酸丙二酯（適量）及含丨〇%(wt/v〇i)芬普尼 之N，N-二曱基乙醯胺（適量）。研究中共包括12隻狗（4隻/ 組）。依照其各自體重，所有狗在實驗當天（第〇天）接受劑 量體積為0.075 mL/kg之適當試驗調配物處理。於處理後 5、15和30分鐘，及i、3和24小時進行分析。當施用於狗 時’所有調配物均安全。於皮膚或者毛髮上一般沒有不良 反應或任何負作用。所有三種調配物於乾燥時均具有可接 受的外觀。 局部投藥至狗且用於處理或預防壁虱及/或跳蚤侵擾之 包含分散劑之點施溶液可包含下列成分： 芬普尼：10%

Cosmetic Fluid CF-76 ： 20% 異丙醇：20% 二丙二醇單甲醚：適量至100% 133236.doc -22-

Claims (1)

1. 200924647 十、申請專利範圍： 1. 一種區域局部投藥調配物，其包含處理外寄生蟲有效量 之芬普尼（FIPRONIL)和獸醫學上可接受載體，但不含有 效量之芬普尼結晶抑制劑》 2. 如請求項1之調配物，其中該芬普尼（FIPR〇NIL)之含量 濃度約為1 〇%(w/v)。 3，如請求項2之調配物，其中該獸醫學上可接受載體為二 丙二醇單甲醚。 4. 如請求項2之調配物，其中該獸醫學上可接受載體為碳 酸丙二醋。 5. 如請求項2之調配物，其中該獸醫學上可接受載體為 N，N-二甲基乙醯胺。 6. 如請求項1之調配物，其進一步包括著色劑、抗氧化 劑、光穩定劑或其組合。 7 ·如請求項1之調配物’其進一步包括第二活性成分。 8’ 一種區域局部調配物’其主要由處理外寄生蟲有效量之 芬普尼和獸醫學上可接受載體組成。 9·如請求項8之調配物’其中該芬普尼含量濃度約為1〇% (w/v)。 10. 如請求項8之調配物，其中該獸醫學上可接受載體為二 丙二醇單甲醚。 11. 如請求項8之調配物，其中該獸醫學上可接受載體為碳 酸丙二酯。 12. 如請求項8之調配物，其中該獸醫學上可接受載體為 133236.doc 200924647 iN，iN-二甲基乙醢胺。 如奢求項8之調配物，其一 劑、光穩定劑或其組合。、 丨、抗虱化 14.:Γ:請求項1或8之調配物於製造用於控制家畜動物外 =蟲上之㈣之料，其中㈣劑係局部施用於表面 古主小於或等於10%該家畜動物總表面積之定點區域。 Ο 15 2求項14之用途，其中該藥劑係施用於小於5%該動物 總表面積之定點區域。 16.=求項14之用途，其中該藥劑係施用於小於2%該動物 k表面積之定點區域。 17. 如請求項14之用途， 18. 如請求項14之用途， 蝇或益子。 其中該藥劑每週施用不超過兩次。 其中該外寄生蟲為跳蚤、壁虱、蒼 〇 19.如請求項14之用途，其中該 20，如請求項14之用逯，其中該 外寄生蟲為跳蚤。 豕畜動物為哺乳動物。 21 如請求項20之用途， 物。 其中該哺乳動物為犬科或貓科動 133236.doc 200924647 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無）

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