BE1011370A5

BE1011370A5 - Nouvelle association parasiticide.

Info

Publication number: BE1011370A5
Application number: BE9700759A
Authority: BE
Inventors: Anne-Marie Huet; Bruno Julia; Jean-Pierre Etchegaray; Andre Weil; Philippe Jeannin
Original assignee: Merial Sas
Priority date: 1996-09-19
Filing date: 1997-09-18
Publication date: 1999-08-03
Also published as: FR2753377A1; GB2334888B; BR9713469A; HRP970510A2; CH693732A8; WO1998011780A1; IE970675A1; JP2006056897A; BR9713469B1; GB2334888A; SE9900893L; AU733408C; US6482425B1; DE19781981T1; ITTO970823A1; MA24360A1; NL1007088C2; SE9900893D0; AU4211097A; JP2001503390A

Abstract

Procédé et composition contre les parasites et notamment les ectoparasites et, de préférence également des endoparasites de petits mammifères et notamment les chiens et les chats. La composition comporte, un composé A de formule et un composé (B) formé d'un parasiticide endectocide de type lactone macrocyclique.

Description


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   Nouvelle association parasiticide. 



   La présente invention a trait à un perfectionnement des procédés de lutte contre des parasites des animaux, à savoir des parasites des petits mammifères et des oiseaux, et notamment les insectes ectoparasites et les endoparasites, notamment filaires et vers. 



   Elle a trait également à une nouvelle composition pour cet usage, sur la base d'une combinaison associant, de façon synergique, des parasiticides déjà connus. Elle a enfin trait à l'utilisation de tels parasiticides déjà connus pour la préparation d'une composition contre les parasites et, notamment, les associations de parasites précitées. 



   Une nouvelle famille d'insecticides à base de   1-N-phénylpyrazoles   a été décrite dans les brevets EP-A- 295 217 et EP-A-352 944. Les composés des familles définis dans ces brevets sont extrêmement actifs et l'un de ces composés, le   1-[2, 6-Cl2 4-CF3 phényl)   3-CN   4-[SO-CF3) 5-NH2 pyrazole,   dont la dénomination commune est fipronil, s'est avéré particulièrement efficace, non seulement contre les parasites de culture, mais également contre les ectoparasites des mammifères et notamment, mais non exclusivement, les puces et les tiques. 



   On connaît également des composés endectocides présentant une certaine activité contre des endoparasites et comprenant les avermectines et leurs dérivés et des produits proches tels que l'ivermectine. De telles substances sont, par exemple, décrites dans les brevets US 3 950 360 et 4 199 569. 



   On a souvent proposé d'associer des parasiticides dans le but d'élargir le spectre antiparasitaire et l'on avait déjà évoqué, parmi de nombreuses autres, l'association des dérivés précités de   1-N-phénylpyrazoles   

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 aux avermectines, ivermectines et milbemycine, sans, pourtant, déterminer l'intérêt particulier que pourrait avoir une telle association, compte tenu des nombreuses et complexes interactions hôtes-parasites. 



   La demande de brevet AU-A-16 427/95 mentionne l'association d'un dérivé de 1-N pyrazole substitué de ce type avec les avermectines, l'ivermectine ou la moxydectine, parmi un très grand nombre d'insecticides ou parasiticides de différents types, dont d'ailleurs le fipronil, sans, cependant, donner d'indication sur une composition comprenant une telle association, et sans établir de distinction concernant les cibles susceptibles d'être visées par des associations particulières, parmi les innombrables parasites pouvant être potentiellement atteints. 



   En dehors d'un enseignement très général, l'art antérieur ne permet donc pas de distinguer, dans chaque cas particulier, les animaux et les parasites pour lesquels une association particulière pourrait être utile, ni la forme d'une. composition contenant une telle association. 



   Par ailleurs, l'art antérieur est muet sur les présentations, dosages, posologies et voies d'administration d'associations de ces parasiticides dont les sites, modes d'action, durées d'action et cibles sont très différents. 



   L'invention se propose, notamment, de   perfec-   tionner les procédés de lutte contre les parasites des petits mammifères, et notamment chats et chiens, dans le but de débarrasser ces animaux de la totalité des parasites couramment rencontrés. 



   L'invention se propose notamment d'assurer une destruction efficace et durable des ectoparasites tels que les puces et les tiques et éventuellement les gales et poux et d'endoparasites tels que les filaires, 

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 et notamment la dirofilariose, et les vers ronds du tube digestif, chez les chats et les chiens. 



   Parmi les vers ronds ou nématodes sont visés notamment les ascaris (notamment Toxocara   canis),   ankylostomes (notamment Ancylostoma caninum) et les echinococcoques et trichures, notamment   Trichuris vulpis.   



   L'invention a notamment pour objectif d'utiliser des parasiticides déjà connus pour préparer une composition extrêmement active contre les puces et le cas échéant contre les tiques. 



   Un autre objectif de l'invention est de réaliser de telles compositions qui permettent, entre autre, de lutter efficacement contre certains endoparasites et notamment les filaires et/ou les vers ronds. 



   La très grande efficacité du procédé et de la composition selon l'invention sous-entend non seulement une grande efficacité instantannée mais également une efficacité de très longue durée après le traitement de l'animal. 



   Par puce au sens de la présente invention on entend notamment les espèces Cténocéphalides, notamment felis et canis. 



   Par filaire on entend, notamment, Dirofilaria immitis. 



   Parmi les autres nématodes on entend notamment Toxacara Canis, Ancylostoma caninum et Trichuris vulpis. 



   L'invention a pour objet un procédé de lutte contre les parasites et notamment les ectoparasites et, de préférence également des endoparasites de petits mammifères et notamment les chiens et les chats, caractérisés en ce que l'on traite l'animal, préventivement ou curativement, par administration en doses et proportions efficacement paraciticides, d'une part d'au moins un composé (A) appartenant à la formule (I) 

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 dans laquelle :
Ri est un atome d'halogène, CN ou méthyle
R2 est S(O)nR3 ou 4,5-dicyanoimidazol 2-yle ou haloalkyl ;
R3 est alkyl ou haloalkyl ;   R   représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ;

   ou un radical   NRsR6'S (O) raR7'   C (O) R7, ou C (O) OR7, alkyl, haloalkyl ou   OR,   ou un radical -N=C(R9)(R10) ;
Rs et R6 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyl, haloalkyl, C (O) alkyl, S (O)   rCF3   ou alcoxycarbonyle ; ou Rs et R6 peuvent former ensemble un radical alkylène divalent qui peut être interrompu par un ou deux hétéroatomes divalents, tels que l'oxygène ou le. soufre ;
R7 représente un radical alkyl ou haloalkyl ;
R8 représente un radical alkyl, haloalkyl ou un atome d'hydrogène ;. 



   R9 représente un radical alkyl ou un atome   d'hydrogène ;  
R10 représente un groupe phényl ou hétéroaryl éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes tels que OH,-0-alkyl,-S-alkyl, cyano, ou alkyl ; 

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R11 et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène et éventuellement CN ou NO2, mais H ou halogène étant préférés ;   R   représente un atome d'halogène ou un 
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 groupe haloalkyl, haloalkoxy, S (O) qCF3 ou SFs ; m, n, q, r représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0,1 ou 2 ;
X représente un atome d'azote trivalent ou un radical   C-R1Z'.   les trois autres valences de l'atome de carbone faisant partie du cycle aromatique ;

   sous réserve que, lorsque R1 est méthyle, 
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 alors ou bien R3 est haloalkyl, R4 est NH, R est Cl, R13 est CF3, et X est N ; ou bien R2 est 4, 5-dicyanoimidazol 2-yle, R4 est Cl, R11 est Cl, R est CF3, et X est =C-Cl et, d'autre part, d'au moins un composé (B) formé d'un parasiticide endectocide de type lactone macrocyclique. 



   De préférence, le parasiticide (B) est choisi dans le groupe formé par les avermectines, l'ivermectine, l'abamectine, la doramectine, la moxydectine, les milbémycines et les dérivés de ces composés. 



   La structure, les caractéristiques et les procédés de fabrication des composés de type (B) sont bien connus de l'homme de l'art et on pourra se référer à la littérature technique et commerciale largement disponible. Pour les avermectines, l'ivermectine et l'abamectine, on peut se référer, par exemple, à   l'ouvrage"Ivermectin   and Abamectin", 1989 par M. H. FISCHER and H. MROZIK, William C. CAMPBELL, ed. Springer Verlag. ou   ALBERS-SCHÔNBERG   et al. (1981)"Avermectins Structure Determination". J. Am. Chem. Soc. 103 : 4216- 4221. Pour la doramectine on pourra consulter notamment "Veterinary Parasitology"vol. 49   n    1, juillet 1993 : 5- 15. Pour les milbémycines on pourra se référer, entre 

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 autres, à DAVIES H.

   G. et al., 1986,"Avermectins and   Milbemycins".   Nat. Prod. Rep. 3 : 87-121, Mrozik H. et al, 1983, Synthesis of milbemycins from avermectins, Tetrahedron lett. 24 : 5333-5336 ainsi que US-A-4 134 973. 



   Les radicaux alkyle de la définition des composés (A) de la formule (I) comprennent généralement de 1 à 6 atomes de carbone. Le cycle formé par le radical alkylène divalent représentant Rs et R6 ainsi que l'atome d'azote auxquels R5 et R6 sont rattachés, est généralement un cycle à 5,6 ou 7 chaînons. 



   Une classe préférée de composés (A) de formule (I) comprend les composés tels que Ri est CN, R3 est haloalkyl, R4 est NH2, R11 et R12 sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène,   R   est haloalkyl,. 



  De préférence encore, X est    C-R12.,.   



   Un composé (A) de formule (I) tout particu- 
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 lièrement préféré dans-l'invention est le 1-[2, 6-Cl2 4-CF3 phényl] 3-CN 4-[S, O-CF3J. S-NH2 pyrazole, dénommé ci-après le composé A et dont la dénomination commune est fipronil.. 



   La préparation de composés (A) de formule, (I) peut être faite selon l'un ou l'autre des procédés décrits dans les demandes de brevets WO   87/3781,   93/6089, 94/21606 ou européenne 295117, ou tout autre procédé relevant de la compétence de l'homme   d   métier   spécia-   liste de synthèse chimique. Pour la réalisation chimique des produits de l'invention, l'homme de l'art est considéré comme   ayant, à sa   disposition, entre autres, tout le contenu des"Chemical Abstracts"et des documents qui y sont cités-
L'administration des deux types de composés peut être concomitante et de préférence simultanée sous forme d'une composition unique. 



   L'administration peut être ponctuelle dans le temps, et dans ce cas, on préfère que le traitement selon 

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 l'invention soit mis en oeuvre mensuellement chez le chien et chez le chat. 



   Des fréquences inférieures à la fréquence mensuelle sont également possible, par exemple bi ou trimestrielles, ou même davantage. En d'autres termes, un procédé de lutte permanente dans un milieu dans lequel l'animal subit une forte pression parasitaire se caractérise par une administration à une fréquence bien audessous d'une administration quotidienne. 



   L'administration peut cependant également être continue à l'aide de moyens, en soi connus, permettant une libération ou relarguage lent des composés associés dans le traitement. On peut notamment citer les microsphères à base de polymère acide polylactique ou de copolymère polylactique glycolique. 



   Dans ce cas on préférera administrer à l'animal, par une voie assurant une bonne distribution systémique, un mélange de deux formulations à libération contrôlée, l'une contenant le composé (A) et l'autre le composé (B). 



   L'administration des composés pour le traitement peut être effectuée par une voie systémique, par exemple une voie orale ou parentérale. 



   De préférence, l'administration est effectuée de façon topique, sur la peau ou le pelage de l'animal. 



   De préférence, en cas d'administration topique, on administrera à l'animal une composition unique contenant les composés (A) et (B) dans un véhicule sensiblement liquide et sous une forme permettant une application unique, ou répétée un petit nombre de fois, sur une zone très localisée de l'animal, de préférence entre les deux épaules (formulation de type spot on). On a pu constater, de façon remarquable, qu'une telle formulation permettait d'obtenir une grande efficacité chez l'animal de compagnie à la fois contre les ecto- 

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 parasites et les endoparasites visés. 



   De préférence, le traitement est conduit de façon à administrer à l'animal, en une seule fois, une dose contenant entre 0,001 et 100 mg/kg de dérivé (A) et contenant entre 0,1 et 1 000   g/kg   de composé de type (B), notamment dans le cas d'une administration topique directe. 



   De préférence la quantité de composé (A) pour l'animal de petite taille est supérieure à 0,01 mg et de façon particulièrement préférée comprise entre 1 à 50 mg/kg de poids d'animal. 



   Pour une-administration par voie orale ou parentérale, les doses peuvent comprendre les composés (A) et (B) dans les mêmes intervalles précités. 



   Dans le cas où les composés du traitement selon l'invention sont administrés de façon continue, par exemple, à partir de moyens de relarguage à distribution systémique, on préfère que le   débit, de relarguage   soit de l'ordre de 0,001 à 0,5 mg, de préférence de 0,05 à 0, 1 
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 mg/kg par jour pour le composé (A) et de 0, 1 à 200 g/kg par jour pour le   composé (bu  
Dans   ans le cas d'une administration   par voie systémique orale ou, parentérale, on préfère que la dose aboutisse à une concentration sanguine supérieure ou égale à   1   ng, par exemple 1 à 50 ng/ml pour le composé   (A).   



   A cette fin, on peut préférer utiliser des formulations à relarguage contrôlé. Cependant, du fait de la persistance, de,,. l'activité du   fipronil. et.   des dérivés de type (B)    on peut   préférer pour des raisons de simplicité, procéder, à une administration systémique à l'aide de véhicules usuels. 



   L'objectif de ce procédé est non thérapeutique et en particulier concerne le nettoyage des poils et de la peau des animaux. par élimination des parasites qui 

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 sont présents ainsi que leurs résidus et déjections. Les animaux traités présentent ainsi un poil plus agréable à l'oeil et au toucher. 



   L'invention concerne aussi un tel procédé à visée thérapeutique, destiné à traiter et prévenir les parasitoses ayant des conséquences pathogènes. 



   L'invention a également pour objet une composition, notamment pour la lutte contre les puces chez les petits mammifères, notamment chiens et chats, caractérisée en ce qu'elle comporte d'une part au moins un composé (A) de formule (I) telle que définie cidessus, et d'autre part, au moins un composé endectocide (B) en quantités et proportions ayant une efficacité parasiticide pour la puce et les vers, dans un véhicule acceptable pour l'animal. 



   La classe préférée de composés de formule (I) est celle qui a été définie plus haut. 



   Un composé de formule (I) tout particulièrement préféré dans l'invention est le   1- (2, 6-Clz 4-CF3 phényl]3-CN 4- (SO-CF3]S-NHz   pyrazole. 



   Parmi les composés de type (B), on préfère, pour les petits animaux, un composé choisi dans le groupe formé par l'ivermectine et la milbémycine. 



   La quantité efficace dans une dose est, pour le composé (A), de préférence comprise entre 0,001, préférentiellement 0,1, et 100 mg, et de façon particulièrement préférée de 1 à 50   mg/kg de   poids d'animal, les quantités plus élevées étant prévues pour une libération très prolongée dans ou sur le corps de l'animal. 



   La quantité efficace de composés (B) dans une dose est de préférence comprise entre 0, 1   Mg,   préférentiellement 1   Mg,   et 1 mg, et de façon particulièrement préférée de 5 à 200   g/kg   de poids d'animal. 



   Les proportions, en poids, de composés de 

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 formule (I) et   de-composés (B)   sont, de préférence comprises entre 5/1 et 10 000/1. 



   Le véhicule peut être simple ou complexe et il est adapté à la voie et au mode d'administration choisis. 



   Ainsi, la composition selon l'invention peut se présenter sous forme topique, notamment sous forme de solution, suspension, microémulsion ou émulsion à déverser ou répandre sur l'animal (solution de type pouron), de solution, suspension, microémulsion ou émulsion plus concentrée pour une application ponctuelle sur un endroit de l'animal, généralement entre les deux épaules (solution de type spot-on), d'huile, de crème, de pommade ou toute autre formulation fluide pour administration topique. 



   La. formulation particulièrement préférée, et qui présente une efficacité particulièrement surprenante, notamment chez le chien et le chat, et d'une façon générale les petits mammifères, est la suspension ou solution concentrée pour application ponctuelle (solution de type dit spot   on).   



   Une telle préparation présente, de façon particulièrement préférée, les composés (A) et (B) dans un véhicule d'application cutanée contenant un solvant organique, et, de préférence, un cosolvant organique et/ou un inhibiteur de cristallisation. 



   Le composé (A) de formule (I) peut être avantageusement présent dans cette formulation à raison de 1 à 20 %, de préférence de 5 à 15 % (pourcentages en poids par volume = P/V). 



   L'inhibiteur de cristallisation pourra être notamment présent à raison de 1 à 20 % (P/V), de préférence de 5 à 15 %, cet inhibiteur répondant de pré- 
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 férence au test selon lequel : 0, 3 ml d'une solution 1,. " comprenant 10 % (P/V} du composé de formule (I) dans le 

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 solvant défini sous c) ci-après, ainsi que 10 % de cet inhibiteur, sont déposés sur une lame de verre à   20 C   pendant 24 heures, à la suite de quoi on observe à l'oeil nu peu ou pas de cristaux, notamment moins de 10 cristaux, de préférence 0 cristaux, sur la lame de verre. 



   Le solvant organique aura de préférence une constante diélectrique comprise entre 10 et 35, de préférence entre 20 et 30, la teneur de ce solvant dans la composition globale représentant de préférence le complément à 100 % de la composition. 



   Le cosolvant organique aura de préférence un point d'ébullition inférieur à   100 C,   de préférence inférieur à   80 C,   et aura une constante diélectrique comprise entre 10 et 40, de préférence entre 20 et 30'j ce cosolvant peut avantageusement être présent dans la composition selon un ratio poids/poids (P/P) par rapport au solvant compris entre 1/15 et 1/2 ; le cosolvant est volatil afin de servir notamment de promoteur de séchage et est miscible à l'eau et/ou au solvant. 



   Quoique ceci ne soit pas préféré, la composition peut éventuellement comprendre de l'eau, notamment à raison de 0 à 30 % (volume par volume V/V), en particulier de 0 à 5 %. 



   La composition peut aussi comprendre un agent antioxydant destiné à inhiber l'oxydation à l'air, cet agent étant notamment présent à raison de 0,005 à 1 %   (P/V),   de préférence de 0,01 à 0,05 %. 



   Comme solvants organiques on peut utiliser en particulier : l'acétone, l'éthylacétate, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le diméthylformamide, le dichlorométhane, le monoéthyléther de diéthylèneglycol (Transcutol). Ces solvants peuvent être complétés par divers excipients selon la nature des phases recherchées, tels que triglycéride caprylique/caprate C8-CIO (Estasan ou Miglyol 812), acide oléique, propylène glycol. 

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   Comme inhibiteur de cristallisation utilisable dans l'invention, on peut citer en particulier :   - la polyvinyipyrrolidone,   les alcools polyvinyliques, les copolymères d'acétate de vinyle et de   vlnylpyrrolidone,   les polyéthylèneglycols, l'alcool benzylique, le mannitol, le glycérol, le sorbitol, les esters de sorbitane polyoxyéthylénés ; la lécithine, la carboxyméthylcellulose sodique ; les dérivés acryliques tels que méthacrylates et autres, - les tensioacitifs anioniques tels que les stéarates alcalins, notamment de sodium, de potassium ou d'ammonium ; le stéarate de calcium, le stéarate de triéthanolamine ; l'abiétate de sodium ; les sulfates d'alkyle, notamment., le laurylsulfate de sodium et le cétylsulfate de    sodium,   ;

   le dodécylbenzènesulfonate de sodium, le dioctylsulfosuccinate de sodium ; les acides gras, notamment ceux   dérivés   de l'huile de coprah, 
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 - les tensioactifs cationiques tels que les .... T sels d'ammonium quaternaires hydrosolubles de formule . 4   N+R'R"R"'R"", Y- dan. l. aquelle   les radicaux R sont des radicaux   hydrocarbonés, éventuellement   hydroxylés, et Yest un anion d'un acide fort tel que les anions   halogé-   nure, sulfate et sulfonates ; le bromure de cétyltriméthylammonium fait partie des tensioactifs cationiques utilisables, 
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 -les sels d'amine de formule N+R'R"R'"dans laquelle les radicaux R sont des radicaux hydrocarbonés, éventuellement hydroxylés ;

   le chlorhydrate d'octadécyl- amine fait partie des tensioactifs cationiques utilisables,   - les tepsioactifs   non ioniques tels que les esters de sorbitane, éventuellement polyoxyéthylénés, en particulier Polysorbate 80, Les éthers d'alkyle polyoxy- éthylénés ; le stéarate de polyéthylèneglycol, les dérivés polyoxyéthylénés de l'huile de ricin, les esters 

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 de polyglycérol, les alcools gras polyoxyéthylénés, les acides gras polyoxyéthylénés, les copolymères d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène, - les tensioactifs amphotères tels que les composés lauryle substitués de la   betaïne,   - ou de préférence un mélange d'au moins deux d'entre eux. 



   De manière particulièrement préférée, on utilisera un couple inhibiteur de cristallisation, à savoir la combinaison d'un agent filmogène de type polymérique et d'un agent tensio-actif. Ces agents seront notamment choisis parmi les composés cités plus haut comme inhibiteur de cristallisation. 



   Parmi les agents filmogènes de type polymérique particulièrement intéressants, on peut citer : - les différents grades de polyvinylpyrrolidone, - les alcools polyvinyliques, et - les copolymères d'acétate de vinyle et de vinylpyrrolidone. 



   Pour ce qui est des agents tensio-actifs, on citera tout particulièrement les tensioactifs non ioniques, de préférence les esters de sorbitane polyoxy- éthylénés et notamment les différents grades de Polysorbate, par exemple le Polysorbate 80. 



   Agent filmogène et agent tensioactif pourront notamment être incorporés en quantités proches ou identiques dans la limite des quantités totales d'inhibiteur de cristallisation mentionnées par ailleurs. 



   Le couple ainsi constitué assure de manière remarquable les objectifs d'absence de cristallisation sur le poil et de maintien de l'aspect cosmétique du pelage,   c'est-à-dire   sans tendance au collage ou à l'aspect poisseux, malgré la forte concentration en matière active. 

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   Comme cosolvant promoteur de séchage, on peut citer en particulier : l'éthanol absolu, l'isopropanol (propanol 2), le méthanol. 



   Comme agent antioxydant, on utilise notamment les agents classiques tels que : butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluène, acide ascorbique, métabisulfite de sodium, gallate de propyle, thiosulfate de sodium, mélange d'au plus deux d'entre eux. 



   Ces compositions concentrées se préparent habituellement par simple mélange des constituants tels que précédemment définis ; de manière avantageuse, on commence par mélanger la matière active dans le solvant principal, et on ajoute ensuite les autres ingrédients ou adjuvants.. 



   Le volume. appliqué peut être de l'ordre de 0,3 à 1 ml, de préférence de l'ordre de 0,5 ml pour le chat, et de l'ordre de 0,3 à 3 ml pour le chien, en 
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 fonction du poids de l'animal. 



  Les microémulsions sont aussi bien adaptées à l'application topique ponctuelle. 



     Les microémulsions sont   des systèmes quaternaires comprenant une phase aqueuse, une phase huileuse, un tensioactif et un cotensioactif, Il s'agit de liquides translucides et isotropes. 



   Elles sont constituées de dispersions stables de micro-gouttelettes de la phase aqueuse dans la phase huileuse, ou inversement de microgouttelettes de la phase huileuse dans la phase aqueuse. La taille de ces microgouttelettes est inférieure à 200 nm (1 000 à 100 000 nm pour les émulsions). Le film interfacial est constitué d'une alternance de molécules tensioactives (TA) et cotensioactives (Co-TA) qui, en abaissant la tension interfaciale, permet la formation spontanée de la micro- émulsion. 



   La phase huileuse pourra notamment être 

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 formée d'huiles minérales ou végétales, de   glycérides   polyglycosylés insaturés ou de triglycérides, ou encore de mélanges de tels composés. Il s'agira de préférence de triglycérides et plus particulièrement de   triglycéri-   des à chaîne moyenne, par exemple triglycéride caprilyque/caprate   C8-C10.   La phase huileuse représentera notamment de 2 à 15 %, plus particulièrement de 7 à 10 %, de préférence de 8 à 9 % V/V de la microémulsion. 



   La phase aqueuse pourra notamment être choisie parmi eau, des dérivés de glycol en général, tels que propylène glycol, éthers de glycol, polyéthylène glycols, glycérol. On préférera le propylèneglycol, le diéthylène glycol monoéthyl éther et le dipropylène glycol   monoéthyléther.   



   Elle interviendra à raison notamment de 1 à 4 % V/V dans la microémulsion. 



   Le tensio-actif sera de préférence choisi parmi le diéthylène glycol monoéthyl éther, le dipropylèneglycol monométhyl éther, les glycérides C8-C10 polyglycolysés, le   6-dioléate   polyglycéryl. 



   Le cotensioactif sera de préférence choisi parmi les alcools à chaîne courte tels que éthanol et propanol. Il pourra aussi s'agir de l'un des composés cités comme tensioactif. 



   Certains composés sont communs aux trois composants phase aqueuse, tensio-actif et co-tensioactif. 



  Toutefois on fera en sorte d'utiliser des composés différents pour chaque composant d'une même formulation. 



   Le rapport co-tensioactif sur tensio-actif sera de préférence de 1/7 à 1/2. On aura de préférence de 25 à 75 % V/V de tensioactif et de 10      55 % V/V de co-tensioactif dans la microémulsion. 



   On pourra avantageusement ajouter à la micro- émulsion, un ou plusieurs inhibiteurs de cristallisation définis plus haut. Il s'agira de préférence d'un couple 

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 inhibiteur de cristallisation tel que décrit plus haut, en particulier Polysorbate 80 et polyvidone (polyvinylpyrrolidone) tel que Kollidon 17 PF de BASF, Allemagne. Les quantités seront les mêmes que pour la solution cutanée spot-on, par exemple environ 5 % M/V de chacun des composés du couple inhibiteur de cristallisation. 



   Les composés actifs (A) et (B) pourront être présents dans les proportions indiquées pour la solution cutanée de type spot-on. 



   Pour une administration par voie orale, on pourra utiliser toutes les formulations habituelles telles que solutions, microémulsions, émulsions ou suspensions à mélanger aux aliments, ou formulations appétentes telles que boulettes ou comprimés, poudres gélules ou autres. 



   Le composé (A) préféré est, dans le cas d'une composition à absorption orale, le dérivé de formule (II) : 
 EMI16.1 
 
Pour une administration parentérale, on préférera une formulation en solution injectable, de préférence, par voie. sous-cutanée, de préférence avec un adjuvant huileux, par exemple, un mélange de solvants organiques et d'huiles végétales. 



   La composition à administration parentérale peut également   être,..   réalisée sous forme particulaire, notamment nanoparticules et nanocapsules, microparticules,   microcapsules,'liposomes   ou encore sous forme 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 d'implants. Ces particules peuvent être réalisées, notamment, en polymère acide polylactique, polylactiqueglycolique, par exemple dans l'eau ou dans une huile végétale ou un triglycéride à chaîne moyenne. 



   Les compositions selon l'invention se sont révélées extrêmement efficaces pour le traitement de très longue durée des puces des mammifères et notamment de petits mammifères tels que chiens et chats. 



   Elles présentent également une efficacité certaine contre d'autres insectes parasites et notamment les tiques et les mouches et l'on comprend-que l'on peut étendre l'application de la composition selon l'invention au traitement d'ectoparasites, voire d'endoparasites pour lesquels la composition s'avère présenter une utilité réelle et susceptible d'être pratiquement obtenue, selon les critères de l'art vétérinaire et, notamment, contre des endoparasites majeurs, notamment le parasite de la dirofilariose et/ou les vers ronds. 



   Ainsi, par exemple, une composition à base de fipronil et   de milbemectine   peut également être utilisée, 
 EMI17.1 
 notamment contre les filaires et les vers ronds. 



  L'invention a également pour objet l'utilisa- tion d'au moins un composé de formule (I) et d'au moins un composé de type (B), tels que définis ci-dessus, pour la préparation d'une composition telle que définie cidessus. 



   D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront à la lecture de la description suivante, faite à titre d'exemple non limitatif. 



   EXEMPLE 1 : Préparation d'une formulation à absorbtion orale pour chien. 



   On réalise un mélange de fipronil et. d'ivermectine que l'on conditionne dans des gélules de type classique. Une gélule est prévue pour traiter un chien de 10 kg. Elle contient 200 mg de fipronil et 2,5 mg 

 <Desc/Clms Page number 18> 

   d'lvermectine.   



   Les chiens sont traités par voie orale et expérimentalement infestés avec 100 puces et 50 tiques à J-1, J7 et un rythme hebdomadaire ensuite jusqu'à 42 jours après traitement. Les résultats montrent l'efficacité de ce traitement. 



   Dans les gelules l'ivermectine peut être remplacé par un autre endectocide (B), par exemple la milbemycine à raison de 500  g/kg de poids animal. 



   De même le fipronil peut être remplacé, de préférence à égalité de dose, par le vaniliprole. 



   EXEMPLE 2 : Préparation d'une solution concentrée pour application ponctuelle (Spot-on). 



   On prépare une solution concentrée pour application cutanée contenant, en poids par volume de solution, 10 % de fipronil et 0,25 % d'ivermectine. Le volume d'administration est de 1 ml par 10 kg de poids animal. La composition est la suivante en poids/volume : 
 EMI18.1 
 
<tb> 
<tb> - <SEP> fipronil <SEP> : <SEP> 10 <SEP> %
<tb> - <SEP> ivermectine <SEP> : <SEP> 0,25 <SEP> %
<tb> - <SEP> Polyvinylpyrrolidone <SEP> (Kollidon <SEP> 17 <SEP> PF) <SEP> : <SEP> 5 <SEP> %
<tb> - <SEP> Polysorbate <SEP> 80 <SEP> (Tween <SEP> 80) <SEP> : <SEP> 5 <SEP> %
<tb> - <SEP> éthanol <SEP> : <SEP> 10 <SEP> %
<tb> - <SEP> Transcutol <SEP> QSP <SEP> : <SEP> 100 <SEP> %
<tb> 
 
 EMI18.2 
 XEMPL".''P"*'" ""d'unemic < i < 3, émulsion concentrée pour application ponctuelle (spot-on). 



  Les ingrédients retenus sont les suivants : - phase huileuse : triglycéride caprylique/caprate ca-CIO (. Estasan) - phase aqueuse : propylèneglycol - tensioactif : diéthylène glycol monoéthyl éther (Transcutol)   - cotensioactif   : éthanol ou propanol 2 - couple inhibiteur de cristallisation : Polysorbate 80 (Tween 80) et polyvinylpyrrolidone 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 (Kollidon 17 PF). 



   Un exemple de composition comporte : 
 EMI19.1 
 
<tb> 
<tb> - <SEP> fipronil <SEP> : <SEP> 10 <SEP> g
<tb> - <SEP> ivermectine <SEP> : <SEP> 0,5 <SEP> g
<tb> - <SEP> Estasan <SEP> : <SEP> 8,5 <SEP> ml
<tb> - <SEP> Transcutol <SEP> : <SEP> 60 <SEP> ml
<tb> - <SEP> éthanol <SEP> : <SEP> 15 <SEP> ml
<tb> - <SEP> Kollidon <SEP> 17 <SEP> PF <SEP> : <SEP> 5 <SEP> g
<tb> - <SEP> Tween <SEP> 80 <SEP> : <SEP> 5 <SEP> g
<tb> 
 - propylèneglycol QSP : 100   ml.   



   Dans la formulation décrite, le Transcutol joue le rôle du tensio-actif (TA) et l'éthanol ou propanol 2, celui de co-tensioactif (Co-TA). A partie d'un mélange de triglycérides à chaîne moyenne (Estasan) non miscible au propylène glycol, ils permettent d'obtenir une microémulsion transparente isotrope. Le couple inhibiteur de cristallisation sera ajouté une fois le microémulsion formée. 



   EXEMPLE   4 :  
Cinq chiens de 12 kg, à jeun recoivent l'application de 1 ml de composition selon l'exemple 2 ou 3, soit 100 mg de fipronil et 2,5 mg d'ivermectine par application cutanée localisée entre les deux épaules. Les mesures faites dans le plasma des animaux montrent l'obtention d'un pic d'ivermectine de 1 000 à 1 500 à 2 000 pg/ml. 



   Un traitement mensuel ou même bimensuel du chien permet de contrôler totalement les puces, les tiques ainsi que les parasites de la dirofilariose. 



   EXEMPLE 5 : Préparation d'une composition injectable. 



   On traite un groupe de chiens par voie souscutanée à l'aide d'une solution à 3,3 %   m/V   de fipronil et 0,08 % d'ivermectine dans un mélange de solvants 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 organiques et d'huile végétale ou de triglycoside à chaîne moyenne 
 EMI20.1 
 
<tb> 
<tb> - <SEP> fipronil <SEP> 3,3 <SEP> g
<tb> - <SEP> Ivermectine <SEP> 0,08 <SEP> g
<tb> - <SEP> Transcutol <SEP> 15 <SEP> ml
<tb> - <SEP> Estasan <SEP> QSP <SEP> 100 <SEP> ml.
<tb> 
 



   Des concentrations plasmatiques minimum efficaces sont obtenues pendant une durée d'au moins trois mois contre les puces et les tiques et les cycles de dirofilariose sont interrompus. 



   EXEMPLE 6 :
On traite des chiens par voie sous-cutanée 
 EMI20.2 
 avec des microsphères de polymère acide polylactique, ou de copolymère polylactique-glycolique PLA 100 D. L., de poids moléculaire   9P     900   environ à 15 %   m/V   dans l'eau ou dans une huile végétale ou dans un triglycéride à chaîne moyenne et contenant 3,3 % m/v en fipronil et 0,08 % m/V en ivermectine, à raison de 0,3 ml/kg. 



   Des concentrations plasmatiques efficaces en fipronil sont obtenues pendant une durée d'au moins six à sept mois contre Les puces et les tiques.

Claims

REVENDICATIONS 1. Composition contre les parasites et notamment les ectoparasites et, de préférence également des endoparasites de petits mammifères et notamment les chiens et les chats, caractérisés en ce qu'elle comporte, dans un véhicule acceptable pour l'animal, des quantités et proportions ayant une efficacité parasiticide pour la puce et les vers d'une part d'au moins un composé A appartenant à la formule (I) EMI21.1 dans laquelle : R1 est un atome d'halogène, CN ou méthyle ; R2 est S (0) nR3 ou 4, 5-dicyanoimidazol 2-yle ou haloalkyl ; R3 est alkyl ou haloalkyl ; R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ;

ou un radical NRsR6'S (O) mR7' C (O) R7 ou C (O) OR7, alkyl, haloalkyl ou OR, ou un radical N=C (R) (R10) ; Rs et R6 représentent indépendamment l'atome EMI21.2 d'hydrogène ou un radical alkyl, haloalkyl, C (O) alkyl, S (0) CF ou alcoxycarbonyle ; où R et R6 peuvent former ensemble un radical alkylène divalent qui peut être interrompu par un ou deux hétéroatomes divalents, tels que l'oxygène ou le souffre ; R7 représente un radical alkyl ou haloalkyl ; <Desc/Clms Page number 22> Rg représente un radical alkyl, haloalkyl ou un atome d'hydrogène ; R9 représente un radical alkyl ou un atome d'hydrogène ;

Ri. représente un groupe phényle ou hétéro- aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes tels que OH,-0-alkyl,-S-alkyl, cyano, ou alkyl ; R et R, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène et éventuellement CN ou NO2, maix H ou halogène étant préférés ; R représente un atome d'halogène ou un groupe haloalkyl, haloalkoxy, S (O) qCF3 ou SF ; m, n, q, r représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0,1 ou 2 ; X représente un atome d'azote trivalent ou un radical C-rules trois autres valences de l'atome de carbone faisant partie du cycle aromatique ;

sous réserve que, lorsque Ri est méthyle, alors ou bien R3 est haloalkyl, R est NH, R est Cl, R13 est CF3, et X est N ; ou bien R2 est 4, 5-dicyanoimidazol 2-yle, R4 est Cl, R11 est Cl, R est CF3, et X est =C-Cl. et, d'autre part, d'au moins un composé (B) formé d'un parasiticide endectocide de type lactone macrocyclique.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé (B) est choisi dans le groupe formé par les avermectines, l'ivermectine, l'abamectine, la doramectine, la moxydectine, les milbémycines et leurs dérivés.
3. Composition selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que les radicaux alkyle comportent de 1 à 6 atomes de carbone.
4. Composition selon l'une des revendications <Desc/Clms Page number 23> 1 à 3, caractérisée en ce que le cycle formé par le radical alkylène divalent représentant Rs et R., ainsi que l'atome d'azote auquel Rs et R6 sont rattachés, possède 5, 6 ou 7 chaînons.
5. Composition selon la revendication 1 EMI23.1 caractérisée en ce que le composé (A) est tel que Ri est CN, et/ou R3 est haloalkyle, R est NH, R et R sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène, et R est haloalkyl.
6. Composition selon la revendication 5 caractérisée en ce que le composé (A) est 1-[2,6-Cl2 4-CF3 phényl]3-CN 4-[SO-CF3]5-NH2 pyrazole.
7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le composé de type (B) est choisi parmi l'ivermectine et les milbémycines.
8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisée en ce que la quantité efficace dans une dose est, pour le composé (A), comprise entre 0,001, préférentiellement 0,1 et 100 mg/kg de poids d'animal, et, pour le composé (B) entre 0,1 jug, préférentiellement 1 ug et 1 mg/kg de poids d'animal.
9. Composition selon la revendication 8 caractérisée en ce que la quantité de composé (A) dans une dose est comprise entre 1 et 50 mg/kg.
10. Composition selon l'une des revendications 8 et 9, caractérisée en ce que la quantité de composé (B) dans une dose est comprise entre 5 et 200 g/kg.
11. Composition selon l'une des revendications 1 à 10 caractérisé en ce que les proportions, en poids, de composés (A) de formule (I) et de composés (B) sont comprises entre 5/1 et 10 000/1.
12. Composition selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle est réalisée <Desc/Clms Page number 24> sous forme de solution, suspension, microémulsion ou émulsion concentrée pour application ponctuelle.
13. Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que la composition présente les composés (A) et (B) dans un véhicule d'application cutanée contenant un solvant organique, et, éventuellement, un cosolvant organique et/ou un inhibiteur de cristallisation, de préférence un couple inhibiteur de cristallisation.
14. Composition selon l'une des revendica- tions 1 à 11, pour une administration par. voie orale, caractérisée en ce qu'elle est réalisée sous forme de solution, microémulsion, émulsion ou suspension à mélanger aux aliments, ou formulation appétente telle que boulettes ou comprimés, poudres, gélules.
15. Composition selon la revendication 14, caractérisé en ce que le composé (A) est le dérivé de formule (II) : EMI24.1
16. Composition selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle est réalisée sous forme de solution injectable.
17. Composition selon la revendication 16, caractérisée par un adjuvant huileux.
18. Composition selon la revendication 16, <Desc/Clms Page number 25> caractérisée en ce qu'elle est réalisée sous forme particulaire, notamment nanoparticules et nanocapsules, microparticules, microcapsules, liposomes, pour un relargage contrôlé.
19. Utilisation d'une part, d'au moins un composé (A) appartenant à la formule (1) EMI25.1 dans laquelle : Ri est un atome d'halogène, CN ou méthyle ; R2 est S (0) R, pu 4, 5-dicyanoimidazol 2-yle ou haloalkyl ; R3 est alkyl ou haloalkyl ; R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; ou un radical NR5R6, S(O)mR7, C(O)R7 ou C (O) OR7, alkyl, haloalkyl ou OR, ou un radical N=C (R) (R, o) ; Rs et R6 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyl, haloalkyl, C (O) alkyl, S (0) CF3 ; où R5 et R6 peuvent former ensemble un radical alkylène divalent qui peut être interrompu par un ou deux hétéroatomes divalents, tels que l'oxygène ou le souffre ; R7 représente un radical alkyl ou haloalkyl ;

Rg représente un radical alkyl, haloalkyl ou un atome d'hydrogène ; R9 représente un radical alkyl ou un atome <Desc/Clms Page number 26> d'hydrogène ; R10 représente un groupe phényle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes tels que OH,-0-alkyl,-S-alkyl, cyano, ou alkyl ; R et R'2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène et éventuellement CN ou N02, mais H ou halogène étant préférés ; EMI26.1 R représente un atome d'halogène ou un groupe haloalkyl, haloalkoxy, S (O) qCF3 ou SFs ; m, n, q, r représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ;

X représente un atome d'azote trivalent ou un radical C-R, les trois autres valences de l'atome de carbone faisant partie du cycle aromatique ; sous réserve que, lorsque Ri est méthyle, alors ou bien R3 est haloalkyl, R est NH,,, Ril est Cl, Rn est CF3, et X est Ni ou bien R2 est 4, 5-dicyanoimidazol EMI26.2 2-yle, R est Cl, R est Cl, R est CF3, et X est =C-Cl. et, d'autre part, d'au moins un composé (B) formé d'un parasiticide endectocide de type lactone macrocyclique, pour la préparation d'une composition contre les parasites et notamment les ectoparasites et, de préférence également des endoparasites de petits mammifères et notamment les chiens et les chats.
20. Utilisation selon la revendication 19, pour la préparation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 18. <Desc/Clms Page number 27>
21. Procédé non-thérapeutique de lutte contre les parasites et notamment les ectoparasites et, de préférence également des endoparasites de petits mammifères et notamment les chiens et les chats, caractérisés en ce que l'on traite l'animal, préventivement ou non, par paraciticides, d'une part d'au moins un composé (A) appartenant à la formule (I) EMI27.1 dans laquelle : Ri est un atome d'halogène, CN ou méthyle ; Rz est S (O) zazou 4, 5-dicyanoimidazol 2-yle ou haloalkyl ; R est alkyl ou haloalkyl ; R, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; ou un radical NRR6'S (O), R7, C (O) R7, ou C (O) OR7, alkyl, haloalkyl ou OR, ou un radical -N=C(R9)(R10) ;

R, et R6 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyl, haloalkyl, C (O) alkyl, S (0) CF ou alcoxycarbonyle ; ou Rs et R6 peuvent former ensemble un radical alkylène divalent qui peut être interrompu par un ou deux hétéroatomes divalents, tels que l'oxygène ou le soufre ; <Desc/Clms Page number 28> R7 représente un radical alkyl ou haloalkyl ; Rg représente un radical alkyl, haloalkyl ou un atome d'hydrogène ; R9 représente un radical alkyl ou un atome d'hydrogène ; Rio représente un groupe phényl ou hétéroaryl éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes tels que OH,-0-alkyl,-S-alkyl, cyano, ou alkyl ;

R et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène et éventuellement CN ou N02, mais H ou halogène étant préférés ; EMI28.1 R représente un atome d'halogène ou un groupe haloalkyl, haloalkoxy, S (O) CF ou SFs ; m, n, q, r représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0,1 ou 2 ; X représente un atome d'azote trivalent ou un radical C-rules trois autres valences de l'atome de carbone faisant partie du cycle aromatique ; sous réserve que, lorsque R1 est méthyle, alors ou bien R3 est haloalkyl, R est NH., Rl, est Cl, R13 est Cl 3, et X est N ;

ou bien R2 est 4, 5-dicyanoimidazol 2-yle, R est Cl, Rl, est Cl, R13 est CF3, et X est =C-Cl et, d'autre part, d'au moins un composé (B) formé d'un parasiticide endectocide de type lactone macrocyclique.
22. Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que le parasiticide (B) est choisi dans le groupe formé par les avermectines, l'ivermectine, l'abamectine, la doramectine, la moxydectine, les milbémycines et les dérivés de ces composés. <Desc/Clms Page number 29>
23. Procédé selon l'une quelconque des revendications 21 et 22, caractérisé en ce que l'on traite l'animal par administration d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 18.
24. Procédé selon l'une quelconque des revendications 21 à 23, caractérisé en ce que l'on traite l'animal par une administration au-dessous d'une administration quotidienne, notamment par une administration bi ou trimestrielle, de préférence mensuelle.
25. Procédé selon l'une quelconque des revendications 21 à 23, caractérisé en ce que les composés (A) et (B) sont administrés sous une forme à libération ou relargage lent.
26. Procédé selon la revendication 25, caractérisé en ce que l'on traite l'animal par administration, par une voie permettant une distribution systémique, d'un mélange de deux formulations à libération contrôlée, l'une contenant le composé (A) et l'autre le composé (B).
27. Procédé selon l'une quelconque des revendications 21 à 25, caractérisé en ce que l'on traite l'animal par voie systémique, notamment par voie orale ou parentérale.
28. Procédé selon l'une quelconque des revendications 21 à 24, caractérisé en ce que l'on traite l'animal par administration topique, notamment à l'aide d'une formulation de type spot on.