NL1007088C2

NL1007088C2 - Samenstelling voor het bestrijden van parasieten.

Info

Publication number: NL1007088C2
Application number: NL1007088A
Authority: NL
Inventors: Philippe Jeannin; Jean-Pierre Etchegaray; Bruno Julia; Anne-Marie Huet; Andre Weil
Original assignee: Merial Sas
Priority date: 1996-09-19
Filing date: 1997-09-19
Publication date: 1998-03-20
Also published as: AU4211097A; JP2001503390A; SE9900893D0; GB2334888A; ES2166300A1; GB9906314D0; SE9900893L; JP3756194B2; ES2166300B1; CH693732A5; BR9713469A; ZA978355B; US6482425B1; CH693732A8; AU733408C; FR2753377B1; MA24360A1; DE19781981B3; BE1011370A5; ITTO970823A1

Description

Samenstelling voor het bestrijden van parasieten.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een verbetering van werkwijzen voor het bestrijden van parasieten van dieren, namelijk 5 parasieten van kleine zoogdieren en vogels en in het bijzonder ecto-parasitaire en endoparasitaire insecten, in het bijzonder draadwormen en pieren.

De uitvinding heeft tevens betrekking op een nieuwe samenstelling voor deze toepassing op basis van een synergistische combinatie van 10 reeds bekende parasietendodende middelen. De uitvinding heeft tenslotte betrekking op de toepassing van dergelijke reeds bekende parasietendodende middelen voor de bereiding van een samenstelling tegen parasieten en in het bijzonder van de combinaties van de hiervoor genoemde parasietendodende middelen.

15 Een nieuwe klasse van insecticiden op basis van 1-N-fenylpyrazolen is beschreven in de octrooiaanvragen EP-A-295.217 en EP-A-352.944. De verbindingen van de in deze octrooiaanvragen gedefinieerde klassen zijn bijzonder actief en een van de verbindingen, l-[2,6-Cl2-4-CF3-fenyl]-3-CN-4-[S0-CF3]-5-NH2-pyrazool. waarvan de gebruikelijke naam 20 fipronil is, is in het bijzonder niet alleen doeltreffend tegen cul-tuurparasieten, maar tevens tegen ectoparasieten van zoogdieren en in het bijzonder, maar niet uitsluitend, tegen vlooien en teken.

Men kent tevens endectocide-verbindingen die een bepaalde activiteit tegen endoparasieten bezitten en die avermectinen en derivaten 25 daarvan en de verwante producten zoals ivermectine omvatten. Deze stoffen zijn bijvoorbeeld beschreven in de octrooien US 3.950.360 en US 4.199.569.

Men heeft vaak voorgesteld parasietendodende middelen te verenigen met als doel het anti-parasitaire spectrum te vergroten en men heeft 30 onder andere reeds de vereniging gemeld van de hiervoor genoemde derivaten van 1-N-fenylpyrazolen met avermectinen. ivermectinen en mil-bemycine. echter zonder, rekening houdend met talloze en complexe interacties tussen gastheren en parasieten, het bijzondere voordeel vast te stellen dat een dergelijke vereniging kan bezitten.

35 In de octrooiaanvrage AU-A-16.427/95 wordt de vereniging beschreven van een derivaat van een gesubstitueerd 1-N-pyrazool van dit type met avermectinen, ivermectine of moxydectine temidden van een zeer groot aantal insecticiden of parasietendodende middelen van verschil 1007088 2 lende typen waaronder ook fipronil. echter zonder dat op een samenstelling wordt gewezen die een dergelijke vereniging omvat en zonder dat onderscheid wordt gemaakt met betrekking tot de talloze parasieten die met de bijzondere combinaties kunnen worden bestreden.

5 De stand van de techniek maakt derhalve niet duidelijk voor welke dieren en welke parasieten een bepaalde combinatie nuttig zou kunnen zijn en welke vorm een dergelijke combinatie zou moeten hebben.

Bovendien worden in de stand van de techniek geen uitvoeringen, doseringen en toedieningswijzen van verenigingen van deze parasieten-10 dodende middelen beschreven waarvan de plaats van de werking, de wijze van de werking, de duur van de werking en doelgroepen zeer verschillend zijn.

De uitvinding beoogt in het bijzonder de werkwijze voor het bestrijden van parasieten van kleine zoogdieren en in het bijzonder van 15 katten en honden te verbeteren met als doel deze dieren volledig te bevrijden van parasieten die op deze dieren gewoonlijk voorkomen.

De uitvinding beoogt in het bijzonder een doeltreffende en langdurige uitroeiing van ectoparasieten, zoals vlooien en teken en eventueel schurft en luizen, en endoparasieten, zoals draadwormen en in 20 het bijzonder dirofilariosis en rondwormen van het spijsverteringskanaal, bij de hond en de kat te verzekeren.

Onder de rondwormen of nematoden worden in het bijzonder ascariden (in het bijzonder Toxocara canis), mijnwormen (in het bijzonder Ancylostoma caninum) en blaaswormen en trichuren, in het bijzonder 25 Trichuris vulpis beoogd.

De uitvinding heeft in het bijzonder als doel het benutten van reeds bekende parasietendodende middelen voor het bereiden van een samenstelling die buitengewoon actief tegen vlooien en in het voorkomende geval tegen teken is.

30 Een ander doel van de uitvinding is het bewerkstelligen van dergelijke samenstellingen waarmee onder andere bepaalde endoparasieten en in het bijzonder draadwormen en/of rondwormen doeltreffend kunnen worden bestreden.

Met de zeer grote doeltreffendheid van de werkwijze en de samen-35 stelling volgens de uitvinding wordt niet alleen een grote onmiddel-lijke doeltreffendheid bedoeld, maar tevens een zeer langdurige doeltreffendheid na de behandeling van het dier.

Onder vlooien in de zin van de onderhavige uitvinding wordt in het 1007088 3 bijzonder de species van de Ctenocephalides, in het bijzonder fel is en canis, verstaan.

Onder draadwormen wordt in het bijzonder Dirofilaria inmitis verstaan.

5 Onder de andere nematoden worden in het bijzonder Toxacara canis, Ancylostoma caninum en Trichuris vulpis verstaan.

De uitvinding betreft een werkwijze voor het bestrijden van parasieten en in het bijzonder van ectoparasieten en bij voorkeur tevens van endoparasieten van kleine zoogdieren en in het bijzonder van de 10 kat en de hond, met het kenmerk, dat men het dier preventief of ter genezing behandelt door toediening van doeltreffende parasietendodende doses en verhoudingen van enerzijds een verbinding (A) die wordt voorgesteld door de formule (I): 20 l K13 waarin: ®

Rj een halogeenatoom, CN of methyl is; 25 R2 S(0)nR3 of 4.5-dicyaanimidazool-2-yl of halogeenalkyl is; R3 alkyl of halogeenalkyl is; R4 een waterstof- of een halogeenatoom voorstelt; of een NR5R6-, een S(0)mR7-, een C(0)R7- of een C(0)0-R7-, een alkyl-, een halogeenalkyl-of een OR8-groep of een -N-C(Rg)(R10)-groep: 30 Rs en R6 onafhankelijk een waterstofatoom of een alkyl-, een halo geenalkyl-, een C(O)-alkyl-. een S(0)rCF3- of een alkoxycarbonylgroep voorstellen; of Rj en Rg samen een tweewaardige alkyleengroep kunnen vormen die onderbroken kan zijn door één of twee tweewaardige hetero-atomen zoals zuurstof of zwavel; 35 R7 een alkyl- of een halogeenalkylgroep voorstelt; R8 een alkyl-, een halogeenalkyl groep of een waterstofatoom voorstelt; R, een alkylgroep of een waterstofatoom voorstelt; 1007088 4 R10 een fenyl- of een heteroaryl groep voorstelt die door een of meer halogeenatomen of groepen zoals OH, -0-alkyl, -S-alkyl, cyaan of alkyl gesubstitueerd is;

Ru en R12 onafhankelijk van elkaar een waterstof- of een halogeen-5 atoom voorstellen of eventueel CN of N02, waarbij H of halogeen de voorkeur hebben; R13 een halogeenatoom of een halogeenalkyl -, een halogeenalkoxy-, een S(0)pCF3- of een SF5-groep voorstelt; m, n, q en r onafhankelijk van elkaar een geheel getal van 0, 1 of 10 2 voorstellen; X een driewaardig stikstofatoom of een C-R12-groep voorstelt; parasietendodend middel met dien verstande, dat wanneer methyl is of R3 halogeenalkyl is, dan is R4 NH2, Rn Cl, R13 CF3 en X N; of R2 4,5-dicyaanimidazool-2-yl 15 is. dan is R4 Cl, Rn Cl, R13 CF3 en X =C-C1; en anderzijds ten minste een verbinding (B) die uit een endectoci-disch parasietendodend middel van het macrocyclische lactontype gevormd is.

Het parasietendodend middel (B) kan een avermectine, ivermectine. 20 abamectine, doramectine, moxydectine een milbemycine of een derivaat van deze verbindingen zijn.

De structuur, de eigenschappen en de werkwijzen voor het bereiden van de verbindingen van het type (B) zijn wel bekend aan de deskundige en men zal zich tot de technische en commerciële literatuur kunnen 25 wenden. Voor een avermectine, ivermectine en abamectine kan men zich bijvoorbeeld wenden tot het boek "Ivermectin and Abamectin". 1989, van M.H. Fisher en H. Mrozik, William C. Cambell, uitgever Springer Verlag, of Albers-Schönberg et al.. (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc. 103: 4216-4221. Voor doramectine kan 30 men in het bijzonder "Veterinary Parasitology", deel 49, nr. 1, juli 1993: 5-15 raadplegen. Voor milbemycinen kan men zich onder andere wenden tot Davies, H.6. et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep. 3: 87-121, Mrozik. H. et al.. 1983, "Synthesis of milbecins from avermectins", Tetrahedron Lett., 24: 35 5333-5336 alsmede US-A-4.134.973.

De alkyl groepen volgens de definitie van de verbindingen (A) met de formule (I) omvatten in het algemeen 1 tot 6 kool stof atomen. De ring die door de tweewaardige alkyleengroep. die door R5 en Rj, evenals 1007088 5 door het stikstofatoom waaraan R5 en R6 gebonden zijn. wordt voorgesteld. is in het algemeen een 5-, 6- of 7-ring.

Een klasse van verbindingen (A) met formule (I) die de voorkeur heeft omvatten die waarin Rj CN is. R3 halogeenalkyl is. R4 NH2 is. Rn 5 en R12 onafhankelijk van elkaar een halogeenatoom zijn en R13 halkogeen-alkyl is. Bij voorkeur is X tevens C-R12.

Een verbinding (A) met formule (I). die volgens de uitvinding in het bijzonder de voorkeur heeft, is l-[2.6-Cl2-4-CF3-fenyl]-3-CN-4-[S0-CF3]-5-NH2-pyrazool die hierna verbinding A genoemd wordt en waarvan de 10 gebruikelijke naam fipronil is.

De bereiding van de verbindingen (A) met formule (I) kan worden uitgevoerd volgens een van de werkwijzen die beschreven zijn in de octrooiaanvragen WO 87/3781, WO 93/6089, WO 94/21606 of EP-A-295.117, of elke andere relevante werkwijze.

15 De toediening van de twee typen van de verbindingen kan tegelijkertijd en bij voorkeur simultaan in de vorm van een eenmalige dosis worden bewerkstelligd.

De toediening kan stipt in de tijd zijn en in dit geval heeft het de voorkeur dat de behandeling volgens de uitvinding maandelijks bij 20 de hond en de kat uitgevoerd wordt.

Frequenties van minder dan een maandelijkse frequentie zijn tevens mogelijk, bijvoorbeeld tweemaandelijks of driemaandelijks of zelfs daarboven. Met andere woorden, een werkwijze voor het voortdurend bestrijden in een omgeving waarin het dier een grote parasitaire druk 25 ondervindt is gekenmerkt door een toediening met een frequentie die ver onder de dagelijkse toediening ligt.

De toediening kan bovendien tevens worden voortgezet met behulp van op zichzelf bekende middelen waarmee tijdens de behandeling een geregelde afgifte van de verenigde verbindingen bewerkstelligd wordt. 30 Men kan in het bijzonder de microbollen noemen op basis van het poly-melkzuur of het copolymeer polymelkzuur-glycolzuur.

In dit geval zal het de voorkeur hebben dat men op een wijze, die een goede systemische verdeling bewerkstelligd, een mengsel van twee formuleringen met een geregelde afgifte aan het dier toedient, waarbij 35 een formulering de verbinding (A) en de andere de verbinding (B) bevat.

De toediening van de verbindingen voor de behandeling kan worden bewerkstelligd op een systemische wijze, bijvoorbeeld een orale of 1007088 6 parenterale wijze.

Bij voorkeur wordt de toediening bewerkstelligd op een topicale wijze op de pels of de vacht van het dier.

In het geval van topische toediening zal men aan het dier bij 5 voorkeur een enkele samenstelling toedienen die de verbindingen (A) en (B) bevat in een in hoofdzaak vloeibare drager en in een vorm waarmee een eenmalige toediening mogelijk is of een klein aantal herhaalde toedieningen mogelijk zijn in een zeer gelokaliseerd gebied van het dier. bij voorkeur tussen de schouders (formulering van het "spot on“-10 type) zoals een formulering waarmee tegelijkertijd een grote doeltreffendheid bij het gezelschapsdier tegen de beoogde ectoparasieten en endoparasieten verkregen kan worden.

Bij voorkeur wordt de behandeling zodanig uitgevoerd dat in een enkele keer een dosis aan het dier wordt toegediend die 0,001 tot 100 15 mg/kg van derivaat (A) en 0,1 tot 1000 /jg/kg van de verbinding (B) bevat, in het bijzonder in het geval van een directe topische toedie ning.

De hoeveelheid van de verbinding (A) voor het kleine dier is bij voorkeur meer dan 0.01 mg en in het bijzonder ligt deze tussen 1 en 50 20 mg/kg gewicht van het dier.

Voor een orale of parenterale toediening kunnen de doses de verbindingen (A) en (B) in dezelfde eerder genoemde trajecten omvatten.

In het geval waarin de verbindingen voor de behandeling volgens de uitvinding continu worden toegediend door bijvoorbeeld uit te gaan van 25 middelen met geregelde afgifte voor systemische verdeling, is het geregelde debiet bij voorkeur in de orde van 0,001 tot 0,5 mg, in het bijzonder 0,05 tot 0,1 mg/kg per dag voor de verbinding (A) en 0,1 tot 200 /L/g/kg per dag voor de verbinding (B).

In het geval van een orale of parenterale systemische toediening 30 is de einddosis bij voorkeur zodanig dat een bloedspiegel van meer dan of gelijk aan 1 ng, bij voorbeeld 1 tot 50 ng/ml van de verbinding (A) verkregen wordt.

Voor dit doel kan men bij voorkeur formuleringen met geregelde afgifte toepassen. Vanwege de aanhoudende activiteit van het fipronil 35 en van de derivaten van het type (B) kan men bovendien bij voorkeur vanwege de eenvoudigheid werken met een systemische toediening met behulp van de gebruikelijke dragers.

Het doel van deze werkwijze is niet-therapeutisch en heeft in het 1007088 7 bijzonder betrekking op het reinigen van de vacht en de pels van dieren door het bestrijden van parasieten die aanwezig zijn evenals de resten en uitwerpselen daarvan. De behandelde dieren bezitten aldus een vacht die zeer aangenaam voor het oog en zeer aangenaam om te 5 aaien is.

De uitvinding heeft tevens betrekking op een dergelijke werkwijze met een therapeutisch oogmerk, die bedoeld is voor het behandelen en voorkomen van parasitosen die pathogene gevolgen hebben.

De uitvinding heeft tevens als doel een samenstelling, in het 10 bijzonder voor het bestrijden van vlooien bij kleine zoogdieren, in het bijzonder honden en katten, met het kenmerk, dat deze enerzijds ten minste een verbinding (A) met formule (I) zoals hiervoor gedefinieerd en anderzijds ten minste een endectocidische verbinding (B) omvat in hoeveelheden en verhoudingen die een doeltreffende parasie-15 tendodende werking teg^n vlooien en teken hebben en in een drager die voor het dier aanvaardbaar is.

De groep verbindingen met formule (I) die de voorkeur hebben zijn die welke hierboven gedefinieerd zijn.

Een verbinding met formule (I) die volgens de uitvinding in het 20 bijzonder de voorkeur heeft is l-[2,6-Cl2-4-CF3-fenyl]-3-CN-4-[S0-CF3]-5-NH2-pyrazool.

Voor kleine dieren hebben als verbindingen van het type (B) ivermectine en milbemycine de voorkeur.

De doeltreffende hoeveelheid in een dosis is voor verbinding (A) 25 bij voorkeur 0,001, met meer voorkeur 0,1 tot 100 mg, en in het bijzonder 1 tot 50 mg/kg van het gewicht van het dier, waarbij de grotere hoeveelheden zorgen voor een zeer langdurige afgifte in of op het lichaam van het dier.

De doeltreffende hoeveelheid van de verbindingen (B) in een dosis 30 ligt bij voorkeur tussen 0,1 μg. met meer voorkeur 1 /vg. en 1 mg, en in het bijzonder tussen 5 en 200 /vg/kg van het gewicht van het dier.

De gewichtsverhoudingen van de verbindingen met formule (I) en de verbinding (B) liggen bij voorkeur tussen 5/1 en 10.000/1.

De drager kan eenvoudig of ingewikkeld zijn en is geschikt voor de 35 wijze en manier van toediening.

Aldus kan de samenstelling volgens de uitvinding voorkomen in een topische vorm, in het bijzonder in de vorm van een oplossing, suspensie. micro-emulsie of emulsie voor het verspreiden daarvan over het 1 007088 8 dier (oplossing van het "pour on"-type), een meer geconcentreerde oplossing, suspensie, micro-emulsie of emulsie voor een plaatselijke toediening bij het dier, in het algemeen tussen de schouders (oplossing van het "spot on"-type), een olie, een crème, een zalf of een 5 andere vloeibare formulering voor topische toediening.

De formulering die in het bijzonder de voorkeur heeft en die een bijzonder verrassende doeltreffendheid bezit, in het bijzonder bij de hond en de kat, en in het algemeen bij kleine zoogdieren, is de geconcentreerde suspensie of oplossing voor plaatselijke toediening (oplos-10 sing van het "spot on"-type).

Een dergelijk preparaat bezit in het bijzonder de verbindingen (A) en (B) in een voor op de huid aan te brengen drager die een organisch oplosmiddel en bij voorkeur een organisch co-oplosmiddel en/of een kristallisatieremmer bevat.

15 De verbinding (A) met formule (I) kan met voordeel met een verhou ding van 1 tot 20¾. bij voorkeur van 5 tot 15¾ (percentages als gewicht per volume = g/v) in deze formulering aanwezig zijn.

De kristallisatieremmer zal in het bijzonder met een verhouding van 1 tot 20¾ (g/v), bij voorkeur 5 tot 15¾. aanwezig zijn. waarbij de 20 remmer bij voorkeur voldoet aan de volgende test: 0.3 ml van een oplossing die 10¾ (p/v) van de verbinding met formule (I) omvat in het onder het hierna volgende, onder c) gedefinieerde oplosmiddel evenals 10¾ van de remmer zijn bij 20°C gedurende 24 uur op een horlogeglas aangebracht, waarna men met het oog weinig of geen kristallen, bij 25 voorkeur minder dan 10 kristallen en in het bijzonder 0 kristallen op het horlogeglas waarneemt.

Het organische oplosmiddel zal bij voorkeur een dielektrische constante van 10 tot 35, bij voorkeur van 20 tot 30 bezitten, waarbij het gehalte van het oplosmiddel in de totale samenstelling bij voor-30 keur de rest tot 100¾ van de samenstelling uitmaakt.

Het organische co-oplosmiddel zal bij voorkeur een kookpunt van minder dan 100°C, in het bijzonder van minder dan 80°C, bezitten en bij voorkeur een diëlektrische constante van 10 tot 40, in het bijzonder van 20 tot 30: het co-opl osmiddel kan met voordeel in de samen-35 stelling aanwezig zijn met een gewichts/gewichtsverhouding (g/g) van 1/15 tot 1/2 in verhouding tot het oplosmiddel; het co-oplosmiddel is vluchtig om in het bijzonder het drogen te bevorderen en is mengbaar met water en/of het oplosmiddel.

1007088 9

Hoewel dit niet de voorkeur heeft, kan de samenstelling eventueel water omvatten, bij voorkeur met een verhouding van 0 tot 30¾ (volume per volume v/v) en in het bijzonder van 0 tot 5 %.

De samenstelling kan tevens een antioxidant omvatten die bedoeld 5 is voor het remmen van de oxidatie door lucht, waarbij de antioxidant bij voorkeur met een verhouding van 0,005 tot 1¾ (g/v), in het bijzonder van 0,01 tot 0,05¾. aanwezig is.

Als organische oplosmiddelen kan men in het bijzonder toepassen: aceton, ethyl acetaat, methanol, ethanol, isopropanol. dimethylformami- 10 de, dichloormethaan en diethyleenglycolmonoethylether (Transcutol). De oplosmiddelen kunnen met verschillende toevoegsels volgens de aard van de gewenste fasen worden aangevuld zoals triglyceriden van C8-C10 caprylzuur/caprinezuur (Estasan of Miglycol 812), oliezuur en propy-leenglycol.

15 Als kristallisatieremmer die in de uitvinding toegepast kan worden kan men in het bijzonder noemen: - polyvinylpyrrolidon, polyvinylalcoholen, copolymeren van vinyl -acetaat en vinyl pyrrolidon, polyethyleenglycolen, benzyl alcohol. mannitol, glycerol, sorbitol, esters van polyoxyethyleensorbitan. leci- 20 thine, het natriumzout van carboxymethylcellulose, acryl derivaten zoals methacrylaten en anderen.

- anionogene oppervlakte-actieve middelen zoals basische steara-ten, in het bijzonder natrium-, kalium of ammoniumstearaat: calcium-stearaat, tri ethanolaminestearaat: natriumabiëtaat; alkyl sulfaten, in 25 het bijzonder natriumlaurylsulfaat en natriumcetylsulfaat; natriumdo-decylsulfaat; vetzuren, in het bijzonder de derivaten van copra-olie.

- kationogene oppervlakte-actieve middelen zoals de in water oplosbare quaternaire ammoniumzouten met de formule N+R’R"R’"R"".V waarin de groepen R, eventueel gehydroxyleerde, koolwaterstofgroepen zijn 30 en Y' een anion is van een sterk zuur zoals de halogeen-, sulfaat en sulfonaatanionen; cetyltrimethylammoniumbromide kan deel uitmaken van de geschikte kationogene oppervlakte-actieve middelen.

- zouten van aminen met de formule N+R’R’R’" waarin de groepen R, eventueel gehydroxyleerde, koolwaterstofgroepen zijn; octadecylamine- 35 chloorhydraat kan deel uitmaken van de geschikte kationogene oppervlakte-actieve middelen.

- niet-ionogene oppervlakte-actieve middelen zoals de, eventueel gepolyoxyethyleneerde, sorbitanesters, in het bijzonder Polysorbaat 1007088 10 80, alkyl ethers van polyoxyethylenen; polyethyleenglycolstearaat. derivaten van polyoxyethylenen van ricinusolie. esters van polyglycerol. gepolyoxyethyleneerde vetalcoholen, gepolyoxyethyleneerde vetzuren en copolymeren van etheenoxide en propeenoxide.

5 - amfotere oppervlakte-actieve middelen zoals gesubstitueerde laurylverbindingen van betaine, - of bij voorkeur een mengsel van ten minste twee van deze verbindingen.

Op een wijze die in het bijzonder de voorkeur heeft zal men een 10 koppel toepassen van kristallisatieremmers, namelijk een combinatie van een filmvormend middel van het polymere type en een oppervlakte-actief middel. Deze middelen zullen in het bijzonder uit de hierboven genoemde kristallisatieremmers gekozen worden.

Van bijzonder interessante fi1mvormende middelen van het polymere 15 type kan men noemen: - de verschillende soorten polyvinyl pyrrolidon, - polyvinyl alcohol en, en - copolymeren van vinyl acetaat en vinyl pyrrolidon.

Van de oppervlakte-actieve middelen zal men in het bijzonder de 20 niet-ionogene oppervlakte-actieve middelen noemen, bij voorkeur de gepolyoxyethyleneerde sorbitanesters en in het bijzonder de verschillende soorten Polysorbaat, bijvoorbeeld Polysorbaat 80.

Het filmvormende middel en het oppervlakte-actieve middel zullen bij voorkeur met bijna gelijke of identieke hoeveelheden binnen het 25 gebied van de totale hoeveelheden van de eerder genoemde kristallisa -tieremmer worden opgenomen.

Dankzij de hoge concentratie van de actieve stof verzekert het aldus samengestelde koppel op opmerkelijke wijze de doelen bij afwezigheid van kristallisatie op de vacht en handhaaft dit het cosmeti-30 sche aspect van de vacht, dat wil zeggen zonder neiging tot plakken of een kleverig uiterlijk.

Als co-oplosmiddel voor het bevorderen van het drogen kan men in het bijzonder noemen: absolute ethanol, isopropanol (2-propanol) en methanol.

35 Als antioxidant past men in het bijzonder de gebruikelijke middelen toe zoals: butylhydroxyanisol, butylhydroxytolueen, ascorbinezuur, natriummetabisulfiet, propyl gal laat, natriumthiosulfaat of een mengsel van twee of meer van deze middelen.

1007088 11

De geconcentreerde samenstellingen worden gebruikelijk bereid door eenvoudig mengen van de hiervoor gedefinieerde bestanddelen; met voordeel vangt men met mengen van de actieve stof en het hoofdoplosmiddel aan. waarna met vervolgens de andere bestanddelen of toevoegsels toe-5 voegt.

Het toegepaste volume kan in de orde van 0,3 tot 1 ml zijn, bij voorkeur 0,5 ml voor de kat, en in de orde van 0,3 tot 3 ml voor de hond wat afhankelijk van het gewicht van het dier is.

De micro-emulsies zijn tevens geschikt voor plaatselijke topische 10 toediening.

De micro-emulsies zijn quaternaire systemen die een waterige fase. een olie-achtige fase, een oppervlakte-actieve en een co-oppervlakte-actieve fase omvatten. Het gaat om doorschijnende en isotrope vloeistoffen .

15 Deze zijn samengesteld uit stabiele dispersies van micro-drjppel-tjes van de waterfase in de oliefase of, omgekeerd, micro-druppeltjes van de oliefase in de waterfase. De grootte van de micro-druppeltjes is minder dan 200 nm (1.000 tot 100.000 nm voor de emulsies). De tussenliggende film is afwisselend samengesteld uit oppervlakte-actieve 20 (oa) en co-oppervlakte-actieve moleculen (Co-oa) waardoor bij afnemende oppervlaktespanning de micro-emulsie spontaan gevormd kan worden.

De oliefase zal in het bijzonder gevormd zijn uit minerale of plantaardige oliën, onverzadigde polyglycosylglyceriden of triglyceri-den of mengsels van dergelijke verbindingen. Het gaat bij voorkeur om 25 triglyceriden en in het bijzonder om triglyceriden met een gemiddelde ketenlengte, bijvoorbeeld triglyceriden van caprylzuur/caprinezuur. De oliefase stelt bij voorkeur 2 tot 15¾. in het bijzonder 7 tot 10¾. meer in het bijzonder 8 tot 9¾ v/v van de micro-emulsie voor.

De waterfase zal in het bijzonder water, algemene glycol derivaten 30 zoals propyleenglycol. glycolethers, polyethyleenglycolen en glycerol kunnen zijn. Men zal de voorkeur geven aan propyleenglycol. diethy-leenglycolmonoethylether en dipropyleenglycolmonoethylether.

De waterfase maakt bij voorkeur 1 tot 4¾ v/v van de micro-emulsie uit.

35 Het oppervlakte-actieve middel zal bij voorkeur diethyleenglycol-monoethylether, dipropyleenglycolmonoethylether, glyceriden van C8-C10 polyglycoliden en 6-polyglyceryldioleaat kunnen zijn.

Het co-oppervlakte-actieve middel zal een alcohol met een korte •\007088 12 keten zoals ethanol en propanol kunnen zijn. Het zal hier ook om een van die oppervlakte-actief middel genoemde verbindingen kunnen gaan.

Bepaalde verbindingen hebben drie bestanddelen waterige fase. oppervlakte-actief middel en co-oppervlakte-actief middel gemeenschap-5 pel ijk. Men zal er echter zorg voor dragen verschillende verbindingen voor elk bestanddeel van eenzelfde formulering toe te passen.

De verhouding co-oppervlakte-actief middel tot oppervlakte-actief middel zal bij voorkeur tussen 1/7 en 1/2 liggen. Men zal bij voorkeur 25 tot 75¾ v/v van het oppervlakte-actief middel en 10 tot 55¾ v/v van 10 het co-oppervlakte-actief middel in de micro-emulsie hebben.

Men zal met voordeel aan de micro-emulsie een of meer van de hierboven gedefinieerde kristallisatieremmers kunnen toevoegen. Het zal bij voorkeur om een koppel kristallisatieremmers gaan zoals die hierboven beschreven zijn en in het bijzonder om Polysorbaat 80 en polyvi-15 don (polyvinylpyrrolidon) zoals Kol 1idon 17 PF van BASF. Duitsland. De hoeveelheden zullen dezelfde zijn als voor de op de huid aan te brengen oplossing van het "spot on"-type. bijvoorbeeld ongeveer 5 ¾ g/v van elk van de verbindingen van het koppel kristallisatieremmers.

De actieve verbindingen (A) en (B) zullen aanwezig kunnen zijn in 20 de voor de op de huid aan te brengen oplossing van het "spot on"-type aangegeven verhoudingen.

Voor een orale toediening zal men alle gebruikelijke formuleringen kunnen toepassen zoals met voedingsmiddelen mengbare oplossingen, micro-emulsies. emulsies of suspensies of aantrekkelijke formuleringen 25 zoals balletjes of tabletten, poeders, capsules of andere.

De verbinding (A) is in het geval van een samenstelling voor orale absorptie bij voorkeur het derivaat met formule (II): _y cf3s 30 c*Yi (II) CF, 35 3

Voor een parenterale toediening zal men aan een injecteerbare oplossing de voorkeur geven, voor subcutane toediening bij voorkeur met een olie-achtig toevoegsel, bijvoorbeeld een mengsel van organi- 1007088 13 sche oplosmiddelen en plantaardige oliën.

De samenstelling voor de parenterale toediening kan tevens worden bereid in de vorm van deeltjes, in het bijzonder nanodeeltjes en nano-capsules. microdeeltjes, microcapsules, liposomen of in de vorm van 5 implantaten. De deeltjes kunnen in het bijzonder van een polymeerzuur van polylactide of polylactide-glycolide in water of in een plantaardige olie of in een triglyceride met een gemiddelde ketenlengte bereid worden.

Gebleken is dat de samenstellingen volgens de uitvinding zeer 10 doeltreffend zijn voor de zeer langdurige behandeling van vlooien bij zoogdieren en in het bijzonder bij kleine zoogdieren zoals honden en katten.

Deze samenstellingen bezitten tevens een bepaalde doeltreffendheid tegen andere parasitaire insecten en in het bijzonder tegen teken en 15 vliegen en duidelijk is dat men de toepassing van de samenstelling volgens de uitvinding kan uitbreiden tot de behandeling van ectopara-sieten, zelfs endoparasieten waarvoor de samenstelling een reële en geschikte toepasbaarheid blijkt te hebben praktisch kan worden verkregen volgens de criteria van de diergeneeskunde en in het bijzonder 20 tegen belangrijke endoparasieten. in het bijzonder de parasiet van dirofilariosis en/of rondwormen.

Een samenstelling op basis van fipronil en milbemectine kan aldus bijvoorbeeld worden toegepast, in het bijzonder tegen draadwormen en rondwormen.

25 De uitvinding heeft tevens als doel de toepassing van ten minste een verbinding met formule (I) en ten minste een verbinding van het type (B) zoals die hierboven gedefinieerd zijn voor de bereiding van een samenstelling zoals die hierboven gedefinieerd is.

30 Voorbeeld I

Bereiding van een formulering voor orale absorptie voor de hond.

Men bereidt een mengsel van fipronil en ivermectine dat men in capsules van het gebruikelijke type brengt. Eén capsule is bedoeld voor het behandelen van een hond van 10 kg. Deze bevat 200 mg fipronil 35 en 2.5 ivermectine.

De honden worden oraal behandeld en proefondervindelijk met 100 vlooien en 50 teken op dag 1. dag 7 geïnfecteerd en vervolgens met een wekelijks ritme tot 42 dagen na de behandeling. De resultaten tonen de 1 007088 14 doeltreffendheid van de behandeling.

In de capsules kan ivermectine vervangen worden door een ander endectocide (B). bijvoorbeeld milbemycine met een hoeveelheid van 500 μg/kg gewicht van het dier.

5 Het fipronil kan worden vervangen met bij voorkeur een gelijke dosis van vaniliprol.

Voorbeeld II

Bereiding van een geconcentreerde oplossing voor plaatselijke 10 toediening ("spot on").

Men bereid een voor op de huid aan te brengen geconcentreerde oplossing die in gewicht per volume van de oplossing 10¾ fipronil en 0,25¾ ivermectine bevat. Het toedieningsvolume is 1 ml per 10 kg van het gewicht van het dier. De samenstelling is de volgende in ge-15 wicht/volume: - fipronil: 10¾ - ivermectine: 0,25¾ - Polyvinyl pyrrolidon (Kollidon 17 PF): 5¾ - Polysorbaat 80 (Tween 80): 5¾ 20 - ethanol: 10¾ - Transcutol (rest): 100¾

Voorbeeld III

Bereiding van een geconcentreerde micro-emulsie voor plaatselijke 25 toediening ("spot on").

De toegepaste bestanddelen zijn de volgende: - olie-achtige fase: triglyceride van C8-C10 caprylzuur/caprine-zuur (Estasan) - waterige fase: propyleenglycol 30 - oppervlakte-actief middel: diethyleenglycolmonoethylether (Transcutol) - co-oppervlakte-actief middel: ethanol of 2-propanol - koppel van kristallisatieremmers: Polysorbaat 80 (Tween 80) en polyvinyl pyrrolidon (Kollidon 17 PF).

35 Een samenstelling kan bestaan uit: - fipronil: 10 g - ivermectine: 0.5 g - Estasan: 8.5 ml 1007088 15 - Transcutol: 60 ml - ethanol: 15 ml - Kollidon 17 PF: 5 g - Tween 80: 5 g 5 - propyleenglycol (rest): 100 ml

In de beschreven formulering speelt het Transcutol de rol van een oppervlakte-actief middel (oa) en ethanol of 2-propanol die van het co-oppervlakte-actieve middel (Co-oa). Uitgaande van een mengsel van triglyceriden met een gemiddelde ketenlengte (Estasan) dat niet meng- 10 baar is met propyleenglycol kan een micro-emulsie verkregen worden die transparant en isotroop is. Het koppel van kristallisatieremmers zal een keer aan de gevormde micro-emulsie worden toegevoegd.

Voorbeeld IV

15 Elk van vijf honden van 12 kg ontvangen 1 ml van de samenstelling volgens voorbeeld 2 of 3 wat 100 mg fipronil en 2.5 mg ivermectine is door deze plaatselijk op de vacht tussen de schouders aan te brengen. De in het plasma van de dieren gemeten spiegels tonen een piek van ivermectine van 1000 tot 1500 tot 2000 pg/ml.

20 Met een maandelijkse of zelfs tweemaandelijkse behandeling van de hond kunnen de vlooien en teken evenals de parasieten van dirofilariosi s volledig bestreden worden.

Voorbeeld V

25 Bereiding van een injecteerbare samenstelling.

Men behandelt een groep van honden subcutaan met behulp van een oplossing van 3.3¾ g/v fipronil en 0.08¾ ivermectine in een mengsel van organische oplosmiddelen en plantaardige olie of tri glycoside met een gemiddelde ketenlengte.

30 - fipronil 3.3 g - ivermectine 0.08 g - Transcutol 15 ml - Estasan (rest) 100 ml

De minimale doeltreffende plasmaconcentraties voor vlooien en 35 teken worden tijdens een periode van drie maanden verkregen en de cycli van dirofilariosis worden onderbroken.

1007088 16

Voorbeeld VI

Met een verhouding van 0,3 ml/kg behandelt men honden subcutaan met 15¾ M/V microbolletjes van polymelkzuur of van een melkzuur-gly-colzuur PLA 100 D.L. met een molecuul gewicht van ongeveer 100.000 in 5 water of in een plantaardige olie of in een triglyceride met een gemiddelde ketenlengte die 3,3¾ M/V fipronil en 0,08¾ M/V ivermectine bevat.

Doeltreffende plasmaconcentraties van fipronil tegen vlooien en teken worden verkregen tijdens een periode van ten minste zes tot 10 zeven maanden.

1007088

Claims

1. Samenstelling tegen parasieten en in het bijzonder tegen ecto-parasieten en, bij voorkeur tevens tegen endoparasieten van gezelschapsdieren en in het bijzonder van de hond en de kat, ge^ 5 kenmerkt doordat deze in een voor het dier aanvaardbare drager hoeveelheden en verhoudingen met een parasietendodende doeltreffendheid tegen vlooien en tegen wormen bevat van enerzijds ten minste een verbinding (A) die wordt voorgesteld door de formule (I): „Xi (0 waarin:

2. Samenstelling volgens conclusie 1, gekenmerkt doordat de ver-15 binding (3) een avermectine. ivermectine, abamectine, doramectine, moxydectine, milbemycine of een derivaat daarvan is.

3. Samenstelling volgens conclusie 1 of 2, gekenmerkt doordat de alkyl groepen 1 tot 6 koolstofatomen bezitten.

4. Samenstelling volgens een der conclusies 1 tot 3, gekenmerkt 20 doordat de ring die door de door R5 en R6 voorgestelde tweewaardige alkyleengroep en het stikstofatoom waaraan Rs en R6 gebonden zijn wordt gevormd, een 5-, 6- of 7-ring is.

5. Samenstelling volgens een der conclusies 1 tot 4, gekenmerkt doordat de verbinding (A) zodanig is dat Rj CN en/of R3 een halogeen- 25 alkyl groep is, R4 NH2 is, Rn en R12 onafhankelijk van elkaar een halogeenatoom zijn en R13 een halogeenalkyl groep is.

6. Samenstelling volgens een der conclusies 1 tot 5, gekenmerkt doordat de verbinding (A) l-[2.6-Cl2-4-CF3-fenyl]-3-CN-4-[S0-CF3]-5-NH2-pyrazool is.

7. Samenstelling volgens een der conclusies 1 tot 6, gekenmerkt doordat de verbinding (B) ivermectine of een milbemycine is.

8. Samenstelling volgens een der conclusies 1 tot 7. gekenmerkt doordat de doeltreffende hoeveelheid in een dosis voor verbinding (A) tussen 0.001, bij voorkeur 0.1. en 100 mg/kg van het gewicht van het 35 dier ligt en voor verbinding (B) tussen 0,1 A/g. bij voorkeur 1 μg, en 1 mg/kg van het gewicht van het dier ligt.

9. Samenstelling volgens conclusie 8, gekenmerkt doordat de hoeveelheid van verbinding (A) in een dosis tussen 1 en 50 mg/kg ligt. 1007088

10 Ru en R12 onafhankelijk van elkaar een waterstof- of halogeenatoom of eventueel CN of N02 voorstellen, waarbij H of halogeen de voorkeur hebben; R13een halogeenatoom of een hal ogeenalkyl-, halogeenalkoxy-, S(0)qCF3-of SF5-groep voorstelt; 15 m, n, q en r onafhankelijk van elkaar een gehee1 getal van 0, 1 of 2 voorstellen; X een driewaardig stikstofatoom of een C-R12-groep voorstelt; met dien verstande, dat wanneer methyl is of R3 halogeenalkyl is, dan is R4 NH2, Ru Cl, R13 CF3 en X N; of R2 4,5-dicyaanimidazool-2-yl 20 is, dan is R4 Cl, Rn Cl, R13 CF3 en X =C-C1; en anderzijds ten minste een verbinding (B). die uit een endecto-cidisch parasietendodend middel van het macrocyclische lactontype gevormd is.

10 A13 (0 waarin: Rj een halogeenatoom. CN of methyl is:

10. Samenstelling volgens conclusie 8 of 9. gekenmerkt doordat de hoeveelheid van verbinding (B) in een dosis tussen 5 en 200 t/g/kg ligt.

11. Samenstelling volgens een der conclusies 1 tot 10. gekenmerkt 5 doordat de gewichtsverhouding van verbinding (A) met formule (I) en verbinding (B) tussen 5/1 en 10.000/1 ligt.

12. Samenstelling volgens een der conclusies 1 tot 12. gekenmerkt doordat deze de vorm van een oplossing, een suspensie, een micro-emul-sie of een geconcentreerde emulsie voor plaatselijke toepassing heeft.

13. Samenstelling volgens conclusie 12. gekenmerkt doordat de samenstelling de verbindingen (A) en (B) in een op de huid aan te brengen drager bezit die een organisch oplosmiddel en eventueel een organisch co-oplosmiddel en/of een kristallisatieremmer. bij voorkeur een koppel kristal 1isatieremmers bevat.

14. Samenstelling volgens een der conclusies 1 tot 11 voor orale toediening, gekenmerkt doordat deze de vorm van een oplossing, een micro-emulsie. een emulsie of suspensie voor het mengen met voedingsmiddelen of een aantrekkelijke formulering zoals bolletjes, tabletten, poeders of capsules heeft.

15 R2 SCO)nR3 of 4,5-dicyaanir„idazool-2-yl of halogeenalkyl is; R3 alkyl of halogeenalkyl is: R4 een waterstof- of een halogeenatoom; of een NRgRg-, een S(0)mR7-. een C(0)R7- of een C(0)0-R7-, een alkyl-, een halogeenalkyl- of een 0Re-groep of een -N=C(R9)(R10)-groep voorstelt;

15. Samenstelling volgens conclusie 14. gekenmerkt doordat de verbinding (A) het derivaat met formule (II) is: cf3s

16. Samenstelling volgens een der conclusies 1 tot 11, gekenmerkt doordat deze de vorm van een injecteerbare oplossing heeft.

17. Samenstelling volgens conclusie 16. gekenmerkt doordat deze een olieachtig toevoegsel bevat.

18. Samenstelling volgens conclusie 16. gekenmerkt doordat deze voor een geregelde afgifte de vorm van deeltjes, in het bijzonder nanodeeltjes en nanocapsules. microdeeltjes. microcapsules of liposomen heeft. 1007088

19. Toepassing van enerzijds een verbinding (A) die wordt voorgesteld door de formule (I): R .Ri K2\ / 1 Rll^x

20. Toepassing volgens conclusie 19 voor het bereiden van een samenstelling volgens een der conclusies 1 tot 18.

20 Rs en R6 onafhankelijk een waterstofatoom of een alkyl-, een halogeenalkyl-. een C(0)-alkyl- of een S(0)rCF3-groep voorstellen: of R5 en R6 samen een tweewaardige alkyleengroep kunnen vormen die onderbroken kan zijn door één of twee tweewaardige heteroatomen zoals zuurstof of zwavel;

20 Rj een halogeenatoom, CN of methyl is: R2 S(0)nR3 of 4.5-dicyaanimidazool-2-yl of halogeenalkyl is: R3 alkyl of halogeenalkyl is; R4 een waterstof- of een halogeenatoom; of een NR5R6-, een S(0)mR7-. een C(0)R7- of een C(0)0-R7-, een alkyl-, een halogeenalkyl- of een 0R8-25 groep of een -N=C(R9)(R10)-groep voorstelt; R5 en R6 onafhankelijk een waterstofatoom of een alkyl-, een halogeenalkyl-, een C(0)-alkyl- of een S(0)rCF3-groep voorstellen; of Rj en Rg samen een tweewaardige alkyleengroep kunnen vormen die onderbroken kan zijn door één of twee tweewaardige heteroatomen zoals zuurstof of 30 zwavel; R7 een alkyl- of een halogeenalkylgroep voorstelt; Re een alkyl-, een halogeenalkylgroep of een waterstofatoom voorstelt; R, een alkylgroep of een waterstofatoom voorstelt;

35 R10 een fenyl- of een heteroarylgroep voorstelt die door een of meer halogeenatomen of groepen zoals OH, -0-alkyl, -S-alkyl, cyaan of alkyl gesubstitueerd is; Ru en R12 onafhankelijk van elkaar een waterstof- of halogeenatoom 1007088 of eventueel CN of N02 voorstellen, waarbij H of halogeen de voorkeur hebben; R13 een halogeenatoom of een halogeenalkyl -. halogeenalkoxy-. S(0)qCF3-of SF5-groep voorstelt; 5 m, n, q en r onafhankelijk van elkaar een geheel getal van 0. 1 of 2 voorstellen; X een driewaardig stikstofatoom of een C-R12-groep voorstelt; met dien verstande, dat wanneer Rj methyl is of R3 halogeenalkyl, R4 NH2, Rn Cl, R13 CF3 of X N is; of R2 4,5-dicyaanimidazool-2-yl is, dan 10 is R4 Cl, Rn Cl, R13 CF3 en X =C-C1; en anderzijds ten minste een verbinding (B) die uit een endectoci-disch parasietendodend middel van het macrocyclische lactontype gevormd is.

21. Werkwijze voor het bestrijden van parasieten en in het bijzonder van ectoparasieten en bij voorkeur tevens van endoparasieten van 15 kleine huisdieren, in het bijzonder van de hond en de kat. met het kenmerk. dat men het dier preventief of ter genezing behandelt door toediening van doeltreffende parasietendodende doses en verhoudingen van enerzijds een verbinding (A) die wordt voorgesteld door de formule (1); n (D waarin:

30 Rj een halogeenatoom, CN of methyl is; R2 S(0)„R3 of 4,5-dicyaanimidazool-2-yl of halogeenalkyl is; R3 alkyl of halogeenalkyl is; R4 een waterstof- of een halogeenatoom; of een NR^-. een S(0)mR7-, een C(0)R7- of een C(0)0-R7-, een alkyl-. een halogeenalkyl- of een 0Re-35 groep of een -N-CiRjliR^)-groep voorstelt: R5 en R6 onafhankelijk een waterstofatoom of een alkyleen halogeenalkyl-, een C(0)-alkyl- of een S(0)rCF3-groep voorstellen; of R5 en Re samen een tweewaardige alkyleengroep kunnen vormen die onderbroken 1007088 kan zijn door één of twee tweewaardige heteroatomen zoals zuurstof of zwavel; R7 een alkyl- of een halogeenalkylgroep voorstelt; R8 een alkyleen halogeenalkylgroep of een waterstofatoom voor-5 stelt; Rg een alkyl groep of een waterstofatoom voorstelt; R10 een fenyl - of een heteroarylgroep voorstelt die door een of meer halogeenatomen of groepen zoals OH, -0-alkyl, -S-alkyl, cyaan of alkyl gesubstitueerd is;

22. Werkwijze volgens conclusie 21, met het kenmerk, dat het para- 25 sietendodend middel (B) een avermectine, ivermectine, abamectine, doramectine, moxydectine, milbemycine of een derivaat van deze verbindingen is.

23. Werkwijze volgens conclusie 21 of 22, met het kenmerk, dat men het dier behandelt door toediening van een samenstelling volgens een 30 der conclusies 1 tot 18.

24. Werkwijze volgens een der conclusies 21 tot 23, met het kenmerk, dat men het dier behandelt door een toediening die minder is dan de dagelijkse toediening, in het bijzonder door een toediening van een tweemaandelijkse of driemaandelijkse, bij voorkeur een maandelijkse 35 toediening.

25. Werkwijze volgens een der conclusies 21 tot 23. met het kenmerk. dat de verbindingen (A) en (B) in de vorm van een langzame of geregelde afgifte worden toegediend. 1007088

25 R7 een alkyl- of een halogeenalkylgroep voorstelt; R8 een alkyl-, een halogeenalkylgroep of een waterstofatoom voorstelt; Rg een alkylgroep of een waterstofatoom voorstelt; R10 een fenyl- of een heteroarylgroep voorstelt die door een of 30 meer halogeenatomen of groepen zoals OH, -O-alkyl. -S-alkyl. cyaan of alkyl gesubstitueerd is: Rn en R12 onafhankelijk van elkaar een waterstof- of halogeenatoom of eventueel CN of N02 voorstellen, waarbij H of halogeen de voorkeur hebben;

35 R13 een halogeenatoom of een halogeenalkyl -. halogeenalkoxy-. S(0)qCF3- of SF5-groep voorstelt; m, n. q en r onafhankelijk van elkaar een geheel getal van 0. 1 of 2 voorstellen: 1007088 X een driewaardig stikstofatoom of een C-R12-groep voorstelt; met dien verstande, dat wanneer Rt methyl is of R3 halogeenalkyl is, dan is R4 NH2, Ru Cl. R13 CF3 en X N; of R2 4,5-dicyaanimidazool-2-yl is. dan is R4 Cl, Ru Cl. R13 CF3 en X =C-C1; 5 en anderzijds ten minste een verbinding (B). die uit een endecto-cidisch parasietendodend middel van het macrocyclische lactontype gevormd is. voor het bereiden van een samenstelling tegen parasieten en in het bijzonder tegen ectoparasieten en bij voorkeur tevens tegen endoparasieten van kleine huisdieren en in het bijzonder van de hond 10 of de kat.

25 X 0ΓΓ0^Η3 GYYC1 Ίί (II) CF3 30

26. Werkwijze volgens conclusie 25, met het kenmerk, dat men het dier behandelt door toediening van een mengsel van twee formuleringen met geregelde afgifte zodanig dat een systemische verdeling bewerkstelligd wordt, waarbij de ene formulering verbinding (A) en de andere 5 formulering verbinding (B) bevat.

27. Werkwijze volgens een der conclusies 21 tot 25, met het kenmerk. dat men het dier systemisch behandelt, in het bijzonder oraal of parenteraal.

28. Werkwijze volgens een der conclusies 21 tot 24, met het ken-10 merk, dat men het dier behandelt door topische toediening, in het bijzonder met behulp van een formulering van het "spot on"-type. ******** 1007088