KR20050059235A - 기생충 방제용 노덜리스포르산 유도체 스팟-온 제형 - Google Patents

기생충 방제용 노덜리스포르산 유도체 스팟-온 제형 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 특히, 하기를 포함하는 포유류 또는 조류에서 기생충 감염의 치료 또는 예방용 스팟-온 조성물을 제공한다: (1) 하나 이상의 노덜리스포르산 유도체; (2) 수용가능한 액체 담체 비히클; 및 (3) 임의로, 결정화 저해제. 본 발명은 또한 상기 포유류 또는 조류에 유효량의 본 발명에 따른 조성물을 국소 적용하는 것을 포함하는 포유류 또는 조류에서의 기생충 감염의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 노덜리스포르산의 아미드 유도체의 제조 방법 및 이 방법에서 형성되는 중간체에 관한 것이다.

Description

기생충 방제용 노덜리스포르산 유도체 스팟-온 제형{NODULISPORIC ACID DERIVATIVE SPOT-ON FORMULATIONS FOR COMBATING PARASITES}
관련 출원
본원은 2002년 10월 2일 출원된 "노덜리스포라미드의 합성 방법" 이란 명칭의 USSN 가출원 제60/415627호, 2003년 7월 14일에 출원된 "기생충 방제용 노덜리스포르산 유도체 스팟-온 제형" 이란 명칭의 USSN 가출원 제10/618975호를 우선권 주장한 것이다.
2002년 10월 24일 출원된 공계류중인 USSN 출원 제10/279,356호도 본원의 참고문헌이다. 상기 출원은 현재 계류 중이고 2002년 5월 24일 출원된 USSN 출원 제10/155,379호의 CIP 출원 (2002년 7월 30일자로 미국특허 제6,426,333호로 등록됨)이고, 이는 1999년 8월 17일 출원된 제09/376,736호 의 분할출원이며, 이는 다시 현재 등록된 1999년 3월 17일 출원된 USSN 출원 제09/271,470호의 CIP 출원이고, 이는 다시 1996년 9월 19일 출원된 프랑스 출원번호 제96/11446호를 우선권 주장하고 미국을 지정하여 1997년 9월 15일 국제출원된 계류중인 국제출원 PCT/FR97/01548 의 CIP 출원이다. 또한 참고문헌은 하기와 같다: 미국 출원일련번호제10/052,597호 (2002. 1. 17. 출원), 제10/120,691호 (2002. 4. 11. 출원), 제08/719,942호 (1996. 9. 25. 출원), 제08/692,430호 (1996. 8. 5. 출원), 제08/863,182호 (1997. 5. 27. 출원), 제08/692,113호 (1996. 8. 5. 출원), 제08/863,392호 (1997. 5. 27. 출원), 및 제08/891,047호 (1997. 7. 10. 출원); 프랑스 출원 번호 제97 03709 (1997. 3. 26. 출원); 및 PCT/FR98/00601. 가능하다면,원출원을 포함한 상기 모든 출원 및 그에 인용된 모든 문헌 및 그에 인용된 문헌에서 인용되거나 참고로 되는 모든 몬헌은 참고자료로서 본원에 포함된다.
기술 분야
본 발명은 조류 및 포유동물에서 기생충 방제를 위한 제제 중 특히 스팟-온 제형에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하나 이상의 노덜리스포르산 유도체 및 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 액체 담체 비히클을 포함하는 조성물을 포함하는 스팟-온 제형을 제공하는 것이다. 본 발명은 또한 조류 및 포유동물에서 기생충을 박멸, 조절 및 예방하기 위한 개질된 방법을 제공하는 것이다. 추가로, 본 발명은 노덜리스포르산의 아미드 유도체를 제조하기 위한 아미드화 방법 및 상기 방법에서 형성되는 중간체들에 관한 것이다.
배경기술
포유동물 및 조류와 같은 동물은 종종 기생충에 감염되기 쉽다.　　이러한 기생충은 곤충과 같은 체외기생충 (ectoparasites), 및 사상충 및 연충과 같은 체내기생충 (endoparasites)일 수 있다.
고양이 및 개와 같은 가내 동물 (domesticated animals)은 종종 하기와 같은 하나 이상의 체외기생충에 종종 감염된다.
- 고양이 및 개 벼룩 (스테노세팔리데스 펠리스 (Ctenocephalides felis), 스테노세팔리데스 에스피 (Ctenocephalides sp.) 등),
- 진드기 (리피세팔루스 에스피 (Rhipicephalus sp.), 익소데스 에스피 (Ixodes sp.), 데르마센토르 에스피 (Dermacentor sp.), 암블욤마 에스피 (Amblyomma sp). 등),
- 응애 (데모덱스 에스피 (Demodex sp.), 살콥테스 에스피 (Sarcoptes sp.), 옥토덱테스 에스피 (Otodectes sp.), 등),
- 이 (트리코덱테스 에스피 (Trichodectes sp.), 케일레티엘라 에스피 (Cheyletiella sp.), 리그노나투스 에스피 (Lignonathus sp.), 등), 및
- 파리 (헤마토비아 에스피 (Hematobia sp.), 무스카 에스피 (Musca sp.), 스토목시스 에스피 (Stomoxys sp.), 데르마토비아 에스피 (Dermatobia sp.), 코클요미아 에스피 (Coclyomia sp.), 등).
벼룩은 동물이나 사람의 건강에 악영향을 줄 뿐만아니라 높은 심리적 스트레스를 일으키기 때문에 특히 문제이다.　　더욱이,　벼룩은 개촌충 (Dipylidium caninum)과 같은 동물 및 사람의 병원균의 운반자이다.
유사하게, 진드기도 동물 또는 사람의 신체적 및 심리적 건강에 유해하다. 그러나, 진드기와 연관된 가장 심각한 문제점은 사람 및 동물 모두에서 질병을 일으키는 병원균의 운반자라는 것이다. 진드기가 일으킬 수 있는 주된 질병은 보렐리아증 (보렐리아 부르그도르페리 (Borrelia burgdorferi)가 일으키는 라임병), 바베스열원충증 (또는 바베시아 에스피 (Babesia sp.)가 일으키는 이형열원충증) 및 리케차증 (록키산홍반열로도 공지됨)을 포함한다. 진드기는 또한 숙주에서 염증 또는 마비를 일으키는 독소를 분비한다. 종종 상기 독소는 숙주에게 치명적인데, 예를 들어 오스트레일리아 마비 진드기인 익소데스 홀로시클루스 (Ixodes holocyclus)의 경우를 들 수 있다.
또한, 응애 및 이는 이들 기생충에 작용하는 활성 물질이 거의 없고 빈번한 처치를 필요로 하기 때문에 특히 박멸하기가 어렵다.
마찬가지로, 가축 (farm animals)도 기생충에 감염되기 쉽다. 예를 들어, 소는 다수의 기생충에 감염된다. 마찬가지로, 절지동물 페스트, 예를 들어 벼룩, 응애 및 진드기는 가금을 감염시킨다. 가축 (farm animals) 중에서 매우 흔히 발견되는 기생충은 진드기 속 소진드기 (Boophilus), 특히 꼬리소진드기 종의 진드기 (소 진드기 (cattle tick)), 데콜로라투스 (decoloratus) 및 아눌라투스 (anulatus)이다. 꼬리소진드기와 같은 진드기는 가축이 방목하는 목초지에 서식하기 때문에 특히 조절하기 어렵다. 소 및 양의 기타 중요한 기생충은 중요성이 감소하는 순서로 하기에 나열한다.
- 구더기 (myiases), 예를 들어 덴나토비아 호미니스 (Dennatobia hominis) (브라질에서 베른 (Berne)으로 공지됨) 및 코클요미아 호미니보락스 (Cochlyomia hominivorax (greenbottle)); 양 (sheep) 구더기, 루실리아 세리카타 (Lucilia sericata), 루실리아 쿠프리나 (Lucilia cuprina) (오스트렐레아, 뉴질랜드 및 남아프리카에서 블로우플라이 스트라이크 (blowfly strike)로 공지됨). 이들은 파리로서 그의 유충이 동물 기생충이다.
- 성충이 기생충인 파리, 예를 들어 하에마토비아 일리탄스 (Haematobia irritans (horn fly));
- 이, 예를 들면 리농나투스 비투로륨 (Linognathus vitulorum), 등; 및
- 응애 (mites), 예를 들어 살콥테스 스카비시 및 포소럽테스 오비스(Sarcoptes scabici ovis and Psoroptes ovis).
상기 리스트는 빠짐없이 기재된 것이 아니며 기타 체외기생충은 동물 및 사람에 유해한 것으로 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어 이들은 움직이는 쌍시류의 유충을 포함한다.
또한 동물 및 사람은 선충 (nematodes) 또는 회충 (roundworms)으로 기재된 일군의 기생 연충에 의해 가장 흔히 발병하는 연충증 (helminthiasis) 을 포함하는 체내기생충 감염으로 고통받고 있다. 상기 기생충은 돼지, 양, 말 및 소에서 심각한 경제적 손실을 일으킬 뿐만 아니라 기타 가내 동물, 예를 들어 개, 고양이 및 가금도 감염시킨다. 사람 및 동물의 위장관 (gastrointestinal tract)에서 발생하는 기타 기생충은 구충 (Ancylostoma), 아네카터 (Anecator), 회충 (Ascaris), 분선충 (Strongyloides), 선모충 (Trichinella), 모세선충 (Capillaria), 톡소카라 (Toxocara), 톡사스카리스 (Toxascaris), 트리키리스 (Trichiris), 요충 (Enterobius) 및 혈액 또는 기타 조직 및 기관에서 발견되는 기생충, 예를 들어 사상충 연충 (filarial worms) 및 장외 (extra intestinal stages)의 스트로길로이드 (Strogyloides), 톡소카라 및 선모충을 포함한다.
당업계에는 기생충 치료용의 많은 살충제가 있다. 이들 살충제는 그들의 비용 뿐만 아니라 특정한 기생충에 대한 유효성에서 다양한다. 그러나, 상기 살충제의 결과가 항상 만족스럽지는 않다. 왜냐하면, 예를 들어 카바메이트, 유기인 화합물 및 피레트로이드 (pyrethroids)를 갖는 치료제에 대해 기생충이 내성을 발달시킬 수 있기 때문에다. 더욱이, 현 시점에서 상기한 세트의 기생충을 조절하는 진실로 유효한 방법이 없다는 것이다. 그러므로, 광범위한 기생충에 대한 동물, 즉 포유동물, 어류 및 조류의 치료 및 예방을 위한 더욱 효과적인 항기생충 제제가 당업계에서 요구되고 있다. 또한, 포유동물, 어류 또는 조류의 온몸에 뿌릴 필요가 없고 크기 및 비용과 무관하게 어떠한 타입의 가내 동물에도 사용하기가 용이한 항기생충 제제가 당업계에서 요구되고 있다. 또한, 상기 제제는 장기간동안 효과적이어서 적용되는 횟수가 감소되어야 한다.
광범위한 체외 개생충에 대한 상당한 활성을 갖는 화합물이 당업계에 공지되어 있다. 당업계에 공지된 한 부류로서 아릴피라졸이 공지되어 있고, 예를 들어 공계류중인 USSN 출원 제07/719,942호; 제08/933,016호; 제09/174,598호; 제08/863,182호; 및 제08/863,692호, 및 미국특허 제5,576,429호; 미국특허 제5,122,530호, EP-A-295,217, EP-A-352,944 및 EP 295 177에 기재되어 있고, 이들에 기재된 내용은 본원에서 참고자료로서 인용된다. 참고자료로서, 예를 들어 미국특허 제5,567,429호, 미국특허 제5,122,530호, EP 295,117, 및 EP 846,686 Al (또는 뱅크 GB 9,625,045 (1996. 11. 30. 출원)도 USSN 309,229 (1997. 11. 17. 출원)과 동등한 것으로 여겨진다)를 들수 있다. 이 부류의 살충제는 진드기 및 벼룩과 같은 곤충에 대해 탁월한 활성을 나타내는 것으로 공지되어 있다. 피프로닐은 특히 벼룩 및 진드기에 대해 효과적인 1-N-아릴 피라졸이다.
선행기술로 그 효과가 알려진 다른 화합물 구충제는 거대고리 락톤환을 갖는 화합물들이다. 이들 화합물은 선충(nematodes) 및 회충과 같은 내부기생충(endoparasite)뿐 아니라 특히 이(lice), 검정파리(blowflies), 파리(flies), 모기(mosquitoes), 좀진드기(mites), 이동하는 쌍시류 유충(migrating dipterous larvae), 및 진드기(ticks)를 포함하는 외부기생충(ectoparasites)에 대하여 효과가 있다. 이들 군에 해당하는 화합물들은 아베넥틴(avennectins), 밀베마이신(milbemycins) 및 이버니엑틴(iverniectin) 또는 에마멕틴(emamectin)과 같은 이들 화합물의 유도체를 포함한다. 그러한 물질들은 예를들어 미국특허번호 3,950,360; 4,199,569; 4,879,749 및 5,268,710호에 기재되어 있다.
이들 화합물은 해당기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지되었으며 상용으로 또는 선행문헌에 공지된 기술을 통하여 용이하게 얻을 수 있다. 널리 이용되는 기술 및 상업적 문헌을 인용한다. 아버멕틴(avermectins), 이버멕틴(ivermectin) 및 아바멕틴(abamectin)에 대해서는, 예를 들어, 문헌["lverinectin and Abarnectin", 1989, M.H. Fischer 및 H. Mrozik, William C. Campbell, Springer Verlag.] 또는 문헌[Albers-Schonberg et al. (1981), "Avennectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc., 103, 4216], 도라넥틴(dorarnectin)에 대해서는 문헌["Veterinary Parasitology", vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15]이 특별히 참조된다. 밀베마이신에 대해서는, 문헌[Davies H.G. et al., 1986, "Avennectins; and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121], 문헌[Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336], 미국특허 4,134,973 호 및 유럽특허 677,054호가 참조될 수 있다. 이들 화합물은 천연물이거나 이들의 반합성 유도체이다. 이들 화합물의 구조는 예를들어, 1-6원 거대고리 락톤환 복합체를 공유함으로써 밀접하게 관련되어 있다. 천연물 아버멕틴은 미국특허 4,310,519호(Albers-Schonberg 등)에 기재되어 있고, 22,23-디히드로아버멕틴 화합물은 칼발라 등(Chabala, et al), 미국특허 4,199,569에 기재되어 있다. 키타노(Kitano), 미국특허 4,468,390호, 보베리 등(Beuvry et al.), 미국특허 5,824,653호, 유럽특허출원 0 007 812 Al(1980. 6. 2. 공개), 영국특허명세서 1 390 3 36(1975. 4. 9. 공개), 유럽특허출원 0 002 916 A2, 및 앤케어(Ancare) 뉴질랜드특허 237 086호 등에도 역시 언급되어 있다. 천연적으로 존재하는 밀베마이신은 머크인덱스["The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996)]에 인용된 여러 문헌 뿐 아니라 아오키 등, 미국특허 3,950,360호에 기재되어 있다. 이 종류의 화합물들의 반합성 유도체는 선행기술에 공지되어 있고 예를 들어 미국특허 5,077,308호, 미국특허 4,859,657호, 미국특허 4,963,582, 미국특허 4,855,317호 미국특허 4,871,719호, 미국특허 4,874,749호, 미국특허 4,427,663호, 미국특허 4,310,519호, 미국특허 4,199,569호, 미국특허 5,055,596호, 미국특허 4,973,711호, 미국특허 4,978,677호, 미국특허 4,920,148호 및 유럽특허 667 054호에 기재되어 있다.
다른 종류의 화합물은 소아호르몬(juvenile hormones)을 모방하거나 키틴의 합성을 저해하는 곤충성장조절(IGR) 화합물을 포함한다. 소아호르몬을 모방한 IGR 화합물의 예로는 아자디락틴(azadirachtin), 디오페놀란(diofenolan), 페녹시카브(fenoxycarb), 히드로프렌(hydroprene), 키노프렌(kinoprene), 메토프렌(methoprene), 피리프록시펜(pyriproxyfen), 테트라히드로아자디락틴(tetrahydroazadirachtin), 및 4-클로로-2-(2-클로로-2-메틸프로필)-5-(6-요오도 피리딜메톡시)피리디진-3(2H)-온이 있다. 키틴합성저해제의 예로는 클로르플루아자론(chlorfluazaron), 사이로마진(cyromazine), 디플루벤주론(diflubenzuron), 플루아주론(fluazuron), 플루사이클록수론(flucycloxuron), 플로페녹수론(flufenoxuron), 헥사플루무론(hexaflumuron), 루페누론(lufenuron), 테부페노지드(tebufenozide), 테플루벤주론(teflubenzuron), 트리플루무론(triflumuron), 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐우레아, 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-(l,l,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐우레아, 및 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸)페닐우레아가 있다.
선행기술에 잠재적 내부, 외부-구충제로 알려진 또 다른 종류의 화합물은 노둘리스포릭산(nodulisporic acid) 유도체들이다. 이들 화합물은 다음과 같은 구조를 갖는 A, B 또는 C의 세가지 구조에 기초하고 있다.
　　　　　　　노둘리스포릭산(화합물 A)
29,30-디히드로-20,30-옥사-노둘리스포릭산 (화합물 B)
및
31-히드록시-20,30-옥사-29,30,31,32-테트라히드로-노둘리스포릭산(화합물 C)　　　
이들 화합물은 노둘리스포리움(Nodulisporium sp. MF-5954 (ATCC 74245))의 발효배양으로부터 얻고 이들 세 노둘리스포릭산의 분리 및 정제는 미국특허 5,399,582에 기재되어 있다. 이들 화합물의 유도체는 국제공개 96/29073호 및 미국특허 5,945,317; 5,962,499; 5,834,260; 6,399,796; 6,221,894; 6,136,838; 5,595,991; 및 5,614,546호에 기재되어 있다.
노둘리스포릭산 유도체는 인간, 동물, 식물을 감염시키는 기생충에 대한, 특히, 연충(helminths), 외부기생충, 곤충 및 아카라이드(acarides)에 대한 잠재적 활성을 갖는다. 이들 화합물은 인간 및 동물의 건강, 농업, 주거지구 및 상업지구의 해충방제에 유용하다.
연충증(helminthiasis)로 묘사되는 질병 또는 질병군은 연충(helminths)으로 알려진 기생충 균에 동물 숙주가 감염되는 것에 기인한다. 연충증은 돼지(swine), 양, 말, 축우(cattle), 염소(goats), 개, 고양이, 물고기, 버펄로, 낙타, 라마, 레인디어와 같은 실험실 동물, 모피(furbearing) 동물, 동물원 동물과 같은 가축(domestic animals) 및 외래종 및 가금류 등에 있어서 널리 심각한 경제적 문제이다. 연충 중에서, 선충류(nematodes)로 묘사되는 균의 군이 널리 퍼져 있으며 종종 여러 종의 동물에서 심각한 감염을 일으킨다. 동물에 감염되는 가장 흔한 선충류의 속(genera)은 헤몬쿠스(Haemonchus), 트리코스트롱길루스(Trichostrongylus), 오스테르타기아(Ostertagia), 네마토디루스(Nematodirus), 코오페리아(Cooperia), 아스카리스(Ascaris), 부노스토뭄(Bunostomum), 오에포파고스토뭄(Oesophagostomum), 칼베르티아(Chabertia), 트리쿠리스(Trichuris), 스트롱길루스(Strongy1us), 트리코네마(Trichonema), 딕티오카울루스(Dictyocaulus), 카필라리아(Capillaria), 하브로네마(Habronema), 드루스키아(Druschia), 헤테라키스(Heterakis), 톡소카라(Toxocara), 아스카리디아(Ascaridia), 옥시우리스(Oxyuris), 안실로스토마(Ancylostoma), 운시나리아(Uncinaria), 톡사스카리스(Toxascaris) 및 파라스카리스(Parascaris)이다. 이들 중 네마토디루스, 코오페리아, 및 오에소파코스토무니(Oesophagostomuni)와 같은 것들은 주로 장관(intestinal tract)을 공격하며, 헤몬쿠스(Haemonchus) 및 오스테르타기아(Ostertagia)와 같은 다른 것들은 위에서 보다 널리 퍼지며, 또 다른 딕티오카울루스(Dictyocaulus)과 같은 것들은 폐에서 발견된다. 또한, 다른 기생충은 심장, 혈관, 심장, 피하, 림프조직과 같은 신체의 다른 조직 및 기관에 위치할 수 있다. 연중충(helminthiases)으로 알려진 기생충 감염은 빈혈, 영양실조, 허약, 체중감소, 장관벽 및 다른 조직, 기관에 대한 심각한 손상을 일으키고, 치료하지 않고 방치하면, 감염숙주의 사망을 야기할 수 있다. 본 발명의 화합물은 이들 기생충에 대한 활성을 가지며, 또한 개와 고양이의 디로필라리아(Dirofilaria), 설치류의 네마토스피로이드(Nematospiroides), 시파시아(Syphacia), 아스피쿨루리스(Aspiculuris), 동물 또는 조류의 진드기(ticks), 좀진드기(mite)와 같은, 옴이(scabies lice), 벼룩(fleas), 검정파리(blowflies)와 같은 절지동물(arthropod) 외부기생충, 가축 및 가금류의 테노팔리드(Tenophalides), 익소드(Ixodes), 프소롭트(Psoroptes), 및 헤모토비아(Hemotobia)와 같은 무는 곤충, 양의 루실라 속(Lucilia sp.), 가축의 히포데르마 속(Hypoderma sp), 말의 가스테로필루스(Gasterophilus), 및 설치류의 쿠테레브라 속(Cuterebra sp.)와 같은 무는 곤충 및 그들의 옮겨다니는 쌍시류 유충, 및 피를 먹는 파리 및 오물 파리를 포함하는 불쾌한 파리 등에도 활성을 갖는다.
노둘리스포릭산 유도체는 또한 개, 고양이, 사람과 같은 포유류를 감염시키는 기생충에도 유용하다. 가장 흔한 사람 소화관 기생충의 속(genera)은 안실로스토마(Ancylostoma), 네카토르(Necator), 아스카리스(Ascaris), 스트롱길로이드(Strongyloides), 트리키넬라(Trichinella), 카필라리아(Capillaria), 트리쿨리스(Trichuris), 및 엔테로비우스(Enterobius)이다. 혈액, 또는 소화관 이외의 조직 및 기관에서 발견되는 다른 의학적으로 중요한 속은 우케레리아(Wuchereria), 브루기아(Brugia), 온코세르카(Onchocerca) 및 로아(Loa)와 같은 사상충, 드라쿠미쿨루스(Dracumiculus), 및 스크롱길로이드(Strongyloides) 및 트리키넬라(Trichinella) 장관충의 장관외 단계이다. 상기 화합물은 또한 인간에 기생하는 절지동물(arthropod), 무는 곤충 및 기타 인간을 괴롭히는 쌍시류 해충에 대해서 유용하다.
노덜리스포르산 유도체는 또한 벼룩, 집먼지진드기, 흰개미 및 개미 뿐만 아니라, 바퀴, 독일바퀴, 옷좀나방, 애옷좀나방, 수시렁이, 애수시렁이, 집파리와 같은 주거 해충에 대한 활성을 갖는다.
노덜리스포르산 유도체는 또한 밀가루 딱정벌레, 갈색저거리와 같은 저장 곡물의 곤충 해충, 진딧물 (아시르티오시폰)과 같은 농작물의 곤충 해충, 방아께비와 같은 이주성 메뚜기, 및 식물 조직상의 곤충 생명체의 유년 단계에 대하여 유용하다. 상기 화합물은 토양 선충 및 식물 기생충, 예컨대 당근뿌리혹선충의 통제를 위한 살선충제로서 유용하며, 이는 농업에서 중요할 수 있다. 상기 화합물은 또한 화재 및 벌레 떼가 만연한 토지를 처리하는데 매우 유용하다. 상기 화합물은 벌레 떼를 되부르는 미끼를 낮은 수준으로 상기 만연한 지역에 뿌려진다. 불개미에 대한 직접적이지만 느린 독성 효과 뿐만 아니라, 상기 화합물은 벌레 떼를 효과적으로 파괴하는 여왕을 불임케 함으로써 벌레 떼에 대한 장기간 효과를 갖는다.
노덜리스포르산 및 이의 유도체는 또한 절지동물, 예를 들어 벼룩, 진드기, 아이스, 및 가축 동물 및 가금류, 예컨대 크테노팔리드(Ctenophalide), 익소드(Ixode), 프소롭테스(Psoroptes), 루실리아(Lucilia) 및 헤마토비아(Hematobia)에 존재하는 기타 무는 곤충에 대해 효과적이다.
더 광범위한 활성 스펙트럼 또는, 어느 경우에는 상승효과를 달성하기 위해서, 상기 언급된 류의 화합물들을 조합하는 것이 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,945,317호는, 노덜리스포르산 유도체를, 아버멕틴 또는 밀베마이신, 또는 기타 항기생충제, 예컨대 모간텔, 피란텔, 또는 페반텔, 또는 벤즈이디디졸, 예컨대 티아벤다졸 또는 캄벤다졸와 함께 투여하는 것을 개시하고 있다. 여기에 기재된 기타 작용제로는, IGR 화합물, 예컨대 아이우페누론, 또는 1-N-아릴피라졸, 예컨대 핍로닐이 포함된다. 또한, 미국 특허 제5,962,499호 및 제6,221,894호를 참조 바람. 때로는 항기생충 스펙트럼을 넓히기 위해서 다양한 구충제를 조합할 수 있음이 공지되어 있기는 하나, 어떤 조합이 특정 동물이나 질병 상태에 대해서 작용할 것이지에 대한 우선순위를 예측할 수는 없다. 이러한 이유로 인해서, 다양한 조합 결과가 항상 성공적인 것은 아니며, 동물에게 용이하게 투여될 수 있는 더욱 효과적인 제형에 대한 당업계의 요구가 존재한다.
항기생충제의 다양한 제형 방법이 당업계에 공지되어 있다. 이들은 경구 제형, 미끼, 식이요법 보충제, 분말, 샴푸 등을 포함한다. 항기생충제의 국소 적용을 위한 제형들이 또한 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 핍로닐과 같은 1-N-페닐피라졸을 포함하는 푸어=온(pour-on) 용액이 당업계에 공지되어 있으며, 참조로서 본원에 인용된 연속 출원 제08/933,016호에 기재되어 있다. 항기생충제의 다른 제조방법은 스팟-온 제형를 포함한다.
스팟-온 (spot-on) 제형은 숙주의 제한된 지역으로 항기생충제를 국소적 전달하기 위한 기술로 널리 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,045,536호는 체외 기생충용 제형을 기재하고 있다. 게다가, 스팟-온 제형로서 아베르멕틴 및 밀베마이신 유도체를 제조하는 것이 당업계에 일반적으로 공지되어 있다. 미국 특허 제5,045,536호, 유럽특허 제677,054호, 미국특허 제5,733,877호, 미국특허 제5,677,332호, 미국특허 제5,556,868호 및 미국특허 제5,723,488호를 참조 바람. 미국 특허 제5,962,499호 및 제5,595,998호는, 추가의 항기생충제와 함께하거나 함께하지 않고, 푸어-온 또는 스팟-온 제형으로 노덜리스포르산 유도체를 제조하는 것을 일반적으로 논의하고 있다. 그러나, 미국특허 제5,045,536호에 논의된 바와 같이, 당업계에 기술된 많은 용매계는, 장시간 효과적일 뿐 아니라 숙주에 자극 또는 독성을 야기하는 국부 적용용 제형을 제공한다. 그러므로, 더 긴 시간 동안 더욱 효과적이고, 자극이나 독성이 덜한 제형에 대한 당업계의 요구가 존재한다. 따라서, 조류 및 포유류에 존재하는, 넓은 범위의 내부 기생충 및 체외 기생충에 대해서 장시간에 걸쳐 효과적인 스팟-온 제형에 대한 당업계의 요구가 존재한다.
발명의 요약
본 발명은, 조류나 포유류에 의해 일반적으로 도입되는 모든 기생충의 숙주를 제거할 목적과 함께, 포유류, 어류 및 조류, 특히 고양이, 개, 말, 닭, 양 및 소의 내부 기생충의 예방 또는 치료를 위한, 그중에서도 특히, 스팟-온 제형을 제공한다. 본 발명은 또한 체외 기생충, 예컨대 벼룩, 진드기, 치즈벌레, 예를 들어 옴 치즈벌레, 모기, 파리 및 이를 효과적이고 지속적으로 파괴하기 위한 제형을 제공한다. 또한, 스팟-온 제형은 장시간 그들의 효과를 유지함으로써, 제형을 동물에게 적용하는 횟수를 감소시켜 준다.
구체적으로, 본 발명은 하기를 포함하는 포유류 또는 조류 내 만연하는 기생충의 예방 또는 치료를 위한 스팟-온 제형을 제공한다:
(1) 하나 이상의 노덜리스포르산 유도체의 유효량으로 포함하는 조성물;
(2) 약학적 또는 수의학적 액상 담체; 및
(3) 임의적으로, 결정화 저해제.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 제형의 유효량을 포유류 또는 조류에게 국소 적용하는 것을 포함하는, 포유류 또는 조류에 만연하는 기생충의 예방 또는 치료를 위한 쉬운 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 국부 적용되는 경우, 숙주의 전체 몸에 걸쳐 확산하고, 이어서 결정화 없이 건조하는 제형을 제공하며, 이는, 예를 들어 결정을 남겨두거나 또는 껍질을 끈적거리게 함으로써, 건조한 후에 껍질의 외관에 영향을 미치지 않는다. 이것은 또한, 자체로 경구 섭취되지 않는, 치료제가 경구적으로 허용되지 않거나 또는 다른 치료제와 상호작용할 수도 있는, 동물에 대해 장점을 갖는다.
본 발명에 따른 제형 및 방법의 높은 유효성은, 높은 즉가적인 유효성 뿐만 아니라, 동물 치료 후 매우 장시간에 걸친 유효성도 제공한다.
본 발명은 또한, 더욱 향상된 순도와 함께 높은 수율로 노덜리스포르산의 아미드 유도체를 제조하는 아미드화 방법을 제공한다.
본 개시 및 청구범위에서, "포함하는" 및 "포함한다" 등의 용어는 미국 특허 사례법에 설명된 의미를 갖는다. 용어 "포함한다" 및 "포함하는" 은 개방적이고, 추가의 성분 또는 단계의 포함을 허용한다.
명백히, 수의학적 허용 액상 담체 내에 하나 이상의 노덜리스포르산 유도체, 유리하게는 t-부틸 노덜리스포르아미드를 포함하는 스팟-온 제형, 및 예컨대 달마다 제형을 적용함으로써 개, 고양이 같은 동물에 존재하는 기생충을 예방 또는 치료하는 방법은 본 발명의 기본적이거나 새로운 특징이며, 예컨대 상기 성분을 투여함으로써 상기 제형의 제조방법 또한 본원발명의 신규하고 기본적인 특징이다. 본원에 기술된 바와 같이 본 발명이 수행하는 것은 놀랍고도 예상치 못한 것이며, 비자명하다.
이들 구현예 및 다른 구현예들은 개시되어 있거나 또는 다음의 상세한 설명에 의해 명백하고 포함된다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기를 포함하는 포유류 또는 조류 내 만연하는 기생충의 예방 또는 치료를 위한 스팟-온 제형을 제공한다:
(1) 하나 이상의 노덜리스포르산 유도체의 유효량으로 포함하는 조성물;
(2) 약학적 또는 수의학적 액상 담체; 및
(3) 임의적으로, 결정화 저해제.
더욱 특별하고 바람직하게는 하기를 포함하는 스팟-온 제형이다:
(1) 하나 이상의 노덜리스포르산 유도체의 유효량;
(2) 용매, 및 임의로는 공용매를 포함하는 액상 담체 (상기 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 벤질 알콜, 부틸 디글리콜, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디프로필렌, 글리콜 n-부틸 에테르, 에탄올, 이소프로판올, 메탄올, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 모노메틸아세트아미드, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에티르, 액상 폴리옥시에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 2-피롤리돈, 특히 N-메틸피롤리돈, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트 지방산 에스테르, 예컨대 디에틸 에스테르 또는 디이소부틸 아디페이트, 및 이들 용매의 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되고, 공용매는 순수 에탄올, 이소프로판올 또는 메탄올로 이루어진 군에서 선택됨); 및
(3) 임의적으로, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 아민 염, 암포테르성 계면활성제 또는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 비닐 아세테이트 및 비닐피롤리돈의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알콜, 만니톨, 글리세롤, 소르비톨, 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 에테르, 레시틴, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 및 아크릴계 유도체, 또는 이들 결정화 저해제의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 결정화 저해제.
본 발명은, 본원에 기술적으로 원용된 상기에 선행 문헌에 기술된 것들과 같은, 모든 입체이성질체를 포함하여, 당업계에 공지된 모든 노르둘리스포르산 유도체를 포함한다. 특히, 하기 화학식의 노르둘리스포르산 유도체를 포함하는 스팟-온 제형이 바람직하다:
[식중, R1은
(1) 수소
(2) 치환될 수 있는 알킬,
(3) 치환될 수 있는 알케닐,
(4) 치환될 수 있는 알키닐,
(5) 치환될 수 있는 시클로알킬,
(6) 치환될 수 있는 시클로알케닐,
여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐 상의 치환기는 하기에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 기이며,
(i) 알킬,
(ii) 알킬, 여기서 X는 0 또는 S(O)m이며,
　　　　 (iii) 시클로알킬,
(iv) 하이드록시,
(v) 할로겐,
(vi) 시아노,
(vii) 카르복시,
(viii) NY1Y2, 여기서 Y1 및 Y2는 독립적으로 H 또는 알킬임,
(ix) 알카노일아미노, 및
(x) 아로일아미노로서, 상기 아로일은 Rf에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로써 치환될 수 있음,
(7) 아릴 또는 아릴알킬로서, 상기 아릴은 Rf에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로써 치환될 수 있음,
(8) 퍼플루오로알킬,
(9) 하이드록시, 옥소, 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로써 치환될 수 있는, 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로고리로서, 이는 포화돠거나 부분적으로 불포화될 수 있음,
R2, R3, 및 R4는 독립적으로 ORa, OC02Rb, 0C(O)NRcRd이거나;
R1 및 R2는 =O, =NORa 또는 =N-NRcRd를 나타내며;
R5 및 R6은 H이거나;
R5 및 R6은 함께 -O-를 나타내며;
R7은
(1) CHO, 또는
(2) 부분
R8은
(1)H,
(2) ORa 또는
(3) NRcRd
R9은
(1)H 또는
(2) ORa ;
R10은
(1) CN,
(2) C(O)ORb,
(3) C(O)N(ORb)Rc,
(4) C(O)NRcRd,
(5) NHC(O)ORb,
(6) NHC(O)NRCRd,
(7) CH2ORa
(8) CH2OOC02Rb,
(9) CH20C(O)NRcRd,
(10) C(O)NRcNRcRd, 또는
(11) C(O)NRcS02Rb;
는 단일 또는 이중결합을 나타내며;
Ra는
(1) 수소,
(2) 치환될 수 있는 알킬,
(3) 치환될 수 있는 알케닐,
(4) 치환될 수 있는 알키닐,
(5) 치환될 수 있는 알카노일,
(6) 치환될 수 있는 알케노일,
(7) 치환될 수 있는 알키노일,
(8) 치환될 수 있는 아로일,
(9) 치환될 수 있는 아릴,
(10) 치환될 수 있는 시클로알카노일,
(11) 치환될 수 있는 시클로알케노일,
(12) 치환될 수 있는 알킬술포닐
(13) 치환될 수 있는 시클로알킬
(14) 치환될 수 있는 시클로알케닐;
여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 알케노일, 알키노일, 아로일, 아릴, 시클로알카노일, 시클로알케노일, 알킬술포닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐 상의 치환기들은 하이드록시, 알콕시, 시클로알킬, 아릴알콕시, NRgRh, C02Rb, CONRcRd 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 10 개의 기임,
(15) 퍼플루오로알킬,
(16) 알킬, 퍼플루오로알킬, 니트로, 할로겐 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로써 치환될 수 있는 아릴술포닐,
(17) 알킬, 알케닐, 퍼플루오로알킬, 아미노, C(O)NRcRd, 시아노, C02Rb 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 기로써 치환될 수 있는, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로고리로서, 이는 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있음;
Rb는
(1) H,
(2) 치환될 수 있는 아릴,
(3) 치환될 수 있는 알킬,
(4) 치환될 수 있는 알케닐,
(5) 치환될 수 있는 알키닐,
(6) 치환될 수 있는 시클로알킬,
(7) 치환될 수 있는 시클로알케닐, 또는
(8) 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 치환될 수 있는 헤테로고리; 여기서, 상기 아릴, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로고리, 또는 알키닐 상의 치환기는 하기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 10 개의 기임:
(i) 하이드록시,
(ii) 알킬,
(iii) 옥소,
(iv) S02NRgRh,
(v) 아릴알콕시,
(vi) 하이드록시알킬,
(vii) 알콕시,
(viii) 하이드록시알콕시,
(ix) 아미노알콕시,
(x) 시아노,
(xi) 메르캅토,
(xii) 알킬-S(O)m,
(xiii) Re으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 기로써 치환될 수 있는 시클로알킬 ,
(xiv) 시클로알케닐,
(xv) 할로겐,
(xvi) 알카노일옥시,
(xvii) C(O)NRgRh ,
(xviii) CO2Ri,
(xix) 포르밀,
(xx) -NRgRh
(xxi) 포화 또는 부분적으로 불포화일 수 있으며, 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하고, Re로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 기로 임의치환된 5 내지 9원 헤테로사이클,
(xxii) 임의치환된 아릴로서, 상기 아릴 치환기가 1,2-메틸렌디옥시 또는 Re로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 기인 것,
(xxiii) 임의치환된 아릴알콕시로서, 상기 아릴 치환기가 1,2-메틸렌디옥시 또는 Re로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 기인 것,
(xxiv) 퍼플루오로알킬이고;
Rc 및 Rd는 독립적으로 Rb로부터 선택되거나; 또는
Rc 및 Rd는 이들이 결합된 N과 함께, O, S(O)m, 및 N 으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로 원자를 더 포함하며, Rg, 히드록시, 티옥소 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의치환된 3- 내지 10-원 고리를 형성하고;
Re는 (1) 할로겐,
(2) 알킬,
(3) 퍼플루오로알킬,
(4) -S(O)mRi,
(5) 시아노,
(6) 니트로,
(7) R10(CH2)v-,
(8) RiCO2(CH2)v-,
(9) RiOCO(CH2)v-,
(10) 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 히드록시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의치환된 아릴,
(11) SO2NRgRh, 또는
(12) 아미노이고;
Rf는 (1) 알킬,
(2) X-C1-C4 알킬 (여기서, X는 O 또는 S(O)m이다),
(3) 알케닐,
(4) 알키닐,
(5) 퍼플루오로알킬,
(6) NY1Y2 (여기서, Y1 및 Y2는 독립적으로 H 또는 알킬이다),
(7) 히드록시,
(8) 할로겐, 및
(9) 알카노일아미노이고,
Rg 및 Rh는 독립적으로
(1) 수소,
(2) 히드록시, 아미노 또는 CO2Ri로 임의치환된 알킬,
(3) 할로겐, 1,2-메틸렌디옥시, 알콕시, 알킬 또는 퍼플루오로알킬로 임의치환된 아릴,
(4) 아릴알킬로서, 상기 아릴이 퍼플루오로알킬 또는 1,2-메틸렌디옥시로 임의치환된 기인 것,
(5) 알콕시카르보닐,
(6) 알카노일,
(7) 알카노일알킬,
(9) 아릴 알콕시카르보닐,
(10) 아미노카르보닐,
(11) 모노알킬아미노카르보닐,
(12) 디알킬아미노카르보닐이거나; 또는
Rg 및 Rh는 이들이 결합된 N과 함께, O, S(O)m, 및 N으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로 원자를 더 포함하고, Re 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의치환된 3- 내지 7-원 고리를 형성하며;
Ri는 (1) 수소,
(2) 퍼플루오로알킬,
(3) 알킬,
(4) 임의치환된 아릴 또는 아릴알킬로서, 상기 아릴 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개인 것,
m은 0 내지 2이고; 및
v는 0 내지 3인 것; 또는
그의 약학적으로 허용되는 염.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다:
R1은 (1) 수소,
(2) 임의치환된 알킬,
(3) 임의치환된 알케닐,
(4) 임의치환된 알키닐,
(5) 임의치환된 시클로알킬,
(6) 임의치환된 시클로알케닐,
(여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐 상의 치환기는
(i) 알킬,
(ii) X-C1-C6 알킬 (여기서, X는 O 또는 S(O)m이다),
(iii) 시클로알킬,
(iv) 히드록시,
(v) 할로겐,
(vi) 시아노,
(vii) 카르복시, 및
(viii) NY1Y2 (여기서, Y1 및 Y2는 독립적으로 수소 또는 알킬이다)
로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기이다),
(7) 아릴 또는 아릴알킬 (여기서, 아릴은 Rf로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의치환된다),
(8) 퍼플루오로알킬,
(9) 포화 또는 부분적으로 불포화일 수 있으며, 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하고, 히드록시, 옥소, 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클이고,
R8은 (1) H,
(2) OH, 또는
(3) NH2이고;
R9는 (1) H 또는
(2) OH이고;
R10은 (1) C(O)ORb,
(2) C(O)N(ORb)Rc,
(3) C(O)NRcRd,
(4) NHC(O)ORb,
(5) NHC(O)NRcRd,
(6) CH2ORa
(7) CH2OCO2Rb,
(8) CH2OC(O)NRcRd,
(9) C(O)NRcNRcRd, 또는
(10) C(O)NRcSO2Rb 이고;
Ra는 (1) 수소,
(2) 임의치환된 알킬,
(3) 임의치환된 알케닐,
(4) 임의치환된 알키닐,
(5) 임의치환된 알카노일,
(6) 임의치환된 알케노일,
(7) 임의치환된 알키노일,
(8) 임의치환된 아로일,
(9) 임의치환된 아릴,
(10) 임의치환된 시클로알카노일,
(11) 임의치환된 시클로알케노일,
(12) 임의치환된 알킬술포닐,
(13) 임의치환된 시클로알킬,
(14) 임의치환된 시클로알케닐
(여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 알케노일, 알키노일, 아로일, 아릴, 시클로알카노일, 시클로알케노일, 알킬술포닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐 상의 치환기는 히드록시, 알콕시, 시클로알킬, 아릴 알콕시, NRgRh, CO2Rb, CONRcRd 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 10개의 기이다).
(15) 퍼플루오로알킬,
(16) 알킬, 퍼플루오로알킬, 할로겐 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의치환된 아릴술포닐,
(17) 포화 또는 불포화일 수 있으며, 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하고, 알킬, 알케닐, 퍼플루오로알킬, 아미노, C(O)NRcRd, 시아노, CO2NRb 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 임의치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클이고;
Rb 는 (1) H, (2) 임의 치환된 아릴, (3) 임의 치환된 알킬, (4) 임의 치환된 알케닐, (5) 임의 치환된 알키닐, (6) 임의 치환된 시클로알킬, (7) 임의 치환된 시클로알케닐, 또는 (8) 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 임의 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클이고; 여기서, 아릴, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 알키닐의 치환기는 (i) 히드록시, (ii) C1-C3 알킬, (iii) 옥소, (iv) SO2NRgRh, (v) 아릴 알콕시, (vi) 히드록시 알킬, (vii) 알콕시, (viii) 히드록시알콕시, (ix) 아미노알콕시, (x) 시아노, (xi) 퍼플루오로알킬, (xii) 알킬-S(O)m, (xiii) Re 에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 기로 임의 치환된 시클로알킬, (xiv) 시클로알케닐, (xv) 할로겐, (xvi) 알카노일옥시, (xvii) C(O)NRgRh, (xviii) CO2Ri, (xix) 임의 치환된 아릴알콕시 (여기서, 아릴 치환기는 1,2-메틸렌디옥시 또는 Re 에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기이다), (xx) -NRgRh, (xxi) 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는, 포화 또는 부분 불포화 될 수 있으며, Re 에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기로 임의 치환될 수 있는 5 내지 6-원 헤테로사이클, 및 (xxii) 임의 치환된 아릴 (여기서, 아릴 치환기는 1,2-메틸렌디옥시 또는 Re 에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기이다) 에서 독립적으로 선택되는 1 내지 10 개의 기이고;
Re 는 (1) 할로겐, (2) 알킬, (3) 퍼플루오로알킬, (4) -S(O)mRi, (5) 시아노, (6) 아미노, (7) RiO(CH2)v-, (8) RiCO2(CH2)v-, (9) RiOCO(CH2)v-, (10) 임의 치환된 아릴 (여기서, 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 히드록시중 1 내지 3 개이다), 또는 (11) SO2NRgRh 이며;
Rf 는 (1) 메틸, (2) X-C1-C2 알킬 (여기서, X 는 O 또는 S(O)m 이다), (3) 할로겐, (4) 아세틸아미노, (5) 트리플루오로메틸, (6) NY1Y2 (여기서, Y1 및 Y2 는 독립적으로 H 또는 메틸이다), 및 (7) 히드록시이고;
Rg 및 Rh 는 독립적으로 (1) 수소, (2) 히드록시, 아미노 또는 CO2Ri 로 임의 치환된 알킬, (3) 할로겐, 1,2-메틸렌디옥시, 알콕시, 알킬 또는 퍼플루오로알킬로 임의 치환된 아릴, (4) 아릴알킬 (여기서, 아릴은 퍼플루오로알킬 또는 1,2-메틸렌디옥시로 임의 치환된다), (5) 알콕시카르보닐, (6) 알카노일, (7) 알카노일 알킬, (9) 아릴알콕시카르보닐, (10) 아미노카르보닐, (11) 모노알킬아미노카르보닐, (12) 디알킬아미노카르보닐이거나; 또는
Rg 및 Rh 는 이들이 결합되는 N 과 함께, O, S(O)m 및 N 에서 선택되는 0 내지 2 개의 부가의 헤테로원자를 함유하며 Re 및 옥소에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 기로 임의 치환되는 5- 내지 6-원 고리를 형성하며;
Ri 는 (1) 수소, (2) 퍼플루오로알킬, (3) 알킬, (4) 임의 치환된 아릴알킬 (여기서, 아릴 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시 및 히드록시에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 기이며; 모든 다른 변수는 화학식 I 에서 정의되는 바와 같다) 이다.
다른 바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 하기의 특성을 갖는 화학식 I 의 화합물을 제공한다:
Ri 는 (1) 수소, (2) 임의 치환된 알킬, (3) 임의 치환된 알케닐, (4) 임의 치환된 알키닐 (여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐의 치환기는 (i) 메틸, (ii) X-메틸 (여기서, X 는 O 또는 S(O)m 이다) 및 (iii) 할로겐에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 기이다), (5) 아릴 또는 아릴알킬 (여기서, 상기 아릴은 Rf 에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 기로 임의 치환된다), (6) 트리플루오로메틸이고;
R8 은 (1) H, (2) OH, 또는 (3) NH2 이며;
R9 는 (1) H, 또는 (2) OH 이고;
R10 은 (1) C(O)ORb, (2) C(O)N(ORb)Rc, (3) C(O)NRcRd, (4) NHC(O)ORb, (5) NHC(O)NRcRd, (6) CH2ORa, (7) CH2OCO2Rb, (8) CH2OC(O)NRcRd, (9) C(O)NRcNRcRd, 또는 (10) C(O)NRcSO2Rb 이며;
Ra 는 (1) 수소, (2) 임의 치환된 알킬, (3) 임의 치환된 알케닐, (4) 임의 치환된 알키닐, (5) 임의 치환된 알카노일, (6) 임의 치환된 아로일, (7) 임의 치환된 시클로알카노일, (8) 임의 치환된 시클로알케노일, (9) 임의 치환된 알킬술포닐 (여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 아로일, 시클로알카노일, 시클로알케노일 및 알킬술포닐의 치환기는 히드록시, 알콕시, 아릴 알콕시, NRgRh, CO2Rb, CONRcRd 및 할로겐에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기이다), (10) 트리플루오로메틸, (11) 메틸, 트리플루오로메틸 및 할로겐에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 기로 임의 치환된 아릴술포닐, (12) 메틸, 트리플루오로메틸, C(O)NRcRd, CO2Rb 및 할로겐에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 기로 임의 치환된, 산소, 황 및 질소에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는, 포화 또는 부분 불포화될 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클이고;
Rb 는 (1) H,
(2) 임의치환된 아릴,
(3) 임의치환된 알킬,
(4) 임의치환된 알케닐,
(5) 임의치환된 알키닐,
(6) 임의치환된 시클로알킬,
(7) 임의치환된 시클로알케닐, 또는
(8) 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는, 5- 내지 6-원 헤테로고리;
(여기서, 상기 아릴, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로고리, 또는 알키닐 상의 치환기는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10 개의 기임):
(i) 히드록시,
(ii) 알킬,
(iii) 옥소,
(iv) S02NRgRh,
(v) 아릴알콕시,
(vi) 히드록시알킬,
(vii) 알콕시,
(viii) 히드록시 알콕시,
(ix) 아미노 알콕시,
(x) 시아노,
(xi) 알킬-S(O)m,
(xii) Re 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 기로 임의치환된 시클로알킬,
(xiii) 시클로알케닐,
(xiv) 할로겐,
(xv) 알카노옥시,
(xvi) C(O)NRgRh,
(xvii) CO2Ri,
(xvii) -NRgRh,
(xix) 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화일 수 있으며, Re 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 기로 임의치환될 수 있는, 5- 내지 6-원 헤테로고리,
(xx) 임의치환된 아릴 (여기서, 상기 아릴 치환기는 1,2-메틸렌디옥시 또는 Re 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 기임),
(xxi) 임의치환된 아릴 알콕시 (여기서, 상기 아릴 치환기는 1,2-메틸렌디옥시 또는 Re 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 기임), 및
(xxii) 퍼플루오로알킬이고;
Re 는 (1) 할로겐,
(2) 알킬,
(3) 퍼플루오로알킬,
(4) -S(O)mRi,
(5) 시아노,
(6) Ri(CH2)v-,
(7) RiCO2(CH2)v-,
(8) R10CO(CH2)v-,
(9) 임의치환된 아릴, 여기서 상기 치환기는 1 내지 3 개의 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 히드록시임,
(10) SO2NRgRh, 또는
(11) 아미노이고;
Rf 는 (1) 메틸,
(2) X-C1-C2 알킬, 여기서, X 는 0 또는 S(O)m 임,
(3) 트리플루오로메틸,
(4) NY1Y2, 여기서, Y1 및 Y2 는 독립적으로 H 또는 메틸임,
(5) 히드록시,
(6) 할로겐, 및
(7) 아세틸아미노이고,
Rg 및 Rh 는 독립적으로
(1) 수소,
(2) 히드록시, 아미노 또는 CO2Ri 로 임의치환된 알킬,
(3) 할로겐, 1,2-메틸렌디옥시, 알콕시, 알킬 또는 퍼플루오로알킬로 임의치환된 아릴,
(4) 아릴알킬 (여기서, 상기 아릴은 퍼플루오로알킬 또는 1,2-메틸렌디옥시로 임의치환됨),
(5) 알콕시카르보닐,
(6) 알카노일,
(7) 알카노일 알킬,
(9) 아릴알콕시카르보닐,
(10) 아미노카르보닐,
(11) 모노알킬아미노카르보닐,
(12) 디알킬아미노카르보닐이고; 또는
Rg 및 Rh 는 이들이 부착된 N 과 함께 O, S(O)m 및 N 으로부터 선택되는 0 내지 2 개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 고리를 형성하고, Re 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의치환되고,
Ri 는 (1) 수소,
(2) 퍼플루오로알킬,
(3) 알킬,
(4) 임의치환된 아릴알킬 (여기서 상기 아릴 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 기이고; 모든 다른 변형은 화학식 1 에 정의된 바와 같다)].
본 발명의 또 다른 관점은 하기 화학식을 갖는 예비 화합물에 있다:
[식 중, R1 내지 R6, R8 및 R9 는 화학식 1 에 정의된 바와 같고, 및
R11 은 (1) COCl, (2) CON3, 또는 (3) NCO 이다].
가장 특별하게는 스폿-온 (spot-on) 조성물이 바람직하고, 여기서, 상기 조성물은 노덜리스포라미드 (nodulisporamides) 인 노덜리스포르산 (nodulisporic acid) 유도체를 포함하고, 이는 하기 화학식의 화합물이다:
[식 중 R1 은
(1) 수소,
(2) 임의치환된 C1-C10 알킬,
(3) 임의치환된 C2-C10 알케닐,
(4) 임의치환된 C2-C10 알키닐,
(5) 임의치환된 C3-C8 시클로알킬,
(6) 임의치환된 C5-C8 시클로알케닐,
여기서, 상기 알킬, 알키닐 및 알케닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐 상의 치환기는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 기임: C1-C5 알킬, C1-C10 알콕시, C1-C10 알킬티오, C1-C10 알킬술포닐, C3-C8 시클로알킬, 히드록시, 할로겐, 시아노, 카르복시, 아미노, C1-C10 모노알킬아미노, C1-C10 디알킬아미노, C1-C10 알카노일 아미노 및 벤조일 아미노 (상기 벤조일은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C3 퍼플루오로알킬, 아미노, 히드록시, 할로겐, C1-C5 모노알킬아미노, C1-C5 디알킬아미노 및 C1-C5 알카노일 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의치환됨);
(7) 페닐 C0-C5 알킬, 여기서, 상기 페닐은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티오, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C3 퍼플루오로알킬, 아미노, 히드록시, 카르복시, 할로겐, C1-C5 모노알킬아미노, C1-C5 디알킬아미노 및 C1-C5 알카노일 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의치환됨;
(8) C1-C5 퍼플루오로알킬,
(9) 히드록시, 옥소, C1-C10 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의치환된 모르폴리노, 피리딜 및 피페라지노로부터 선택된 5- 또는 6-원 고리이고,
R2, R3, 및 R4는 독립적으로 ORa, OCO2Rb, OC(O)NRcRd를 나타내고; 또는
R1 및 R2는 함께 =O, =NORa 또는 =N-NRcRd를 나타내며;
R5는 NRcRd이고,
Ra는
(1) 수소,
(2) 선택적으로 치환된 C1-C10의 알킬,
(3) 선택적으로 치환된 C3-C10의 알케닐,
(4) 선택적으로 치환된 C3-C10의 알키닐,
(5) 선택적으로 치환된 C1-C10의 알카노일,
(6) 선택적으로 치환된 C1-C10의 알케노일,
(7) 선택적으로 치환된 C1-C10의 알키노일,
(8) 선택적으로 치환된 벤조일,
(9) 선택적으로 치환된 페닐,
(10) 선택적으로 치환된 C1-C7의 시클로알카노일,
(11) 선택적으로 치환된 C4-C7의 시클로알케노일,
(12) 선택적으로 치환된 C1-C10의 알킬술포닐,
(13) 선택적으로 치환된 C3-C8의 시클로알킬,
(14) 선택적으로 치환된 C5-C8의 시클로알케닐,
이 경우, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 알케노일, 알키노일, 벤조일, 페닐, 시클로알카노일, 시클로알케노일, 시클로술포닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐 상의 치환기들은 하이드록시, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 아릴 C1-C3 알콕시, NRgRh, CO2Rb, CONRcRd 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹들이며,
(15) C1-C5 퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl),
(16) C1-C5 알킬, C1-C5 퍼플루오로알킬, 니트로, 할로겐 또는 시아노(cyano)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 선택적으로 치환된 페닐술포닐(phenylsulfonyl),
(17) C1-C5 알킬, C1-C5 알케닐, C1-C5 퍼플루오로알킬, 아미노, C(O)RcRd, 시아노, CO2Rb 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹들로 선택적으로 치환된 피페리디노, 모르폴리노, 피리딜 및 피페라지노로부터 선택된 5- 또는 6-원자 고리이며;
Rb는
(1) H,
(2) 선택적으로 치환된 페닐,
(3) 선택적으로 치환된 C1-C10의 알킬,
(4) 선택적으로 치환된 C3-C10의 알케닐, 또는
(5) 선택적으로 치환된 C3-C10 알키닐,
이 경우, 페닐, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 상의 치환기들은
하이드록시, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 할로겐, C1-C5 알카노일록시(alkanoyloxy), C(O)NRcRd, CO2Rb, 포르밀(formyl), -NRgRh, 선택적으로 치환된 페닐, 및 선택적으로 치환된 페닐 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹들이며, 이 중 페닐 치환기들은 Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹들이고;
Rc 및 Rd는 독립적으로 Rb이고; 또는
Rc 및 Rd는 그들이 부착된 N과 함께 피페리디노, 모르폴리노 또는
Rg 및 옥소(oxo)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹들로 선택적으로 치환된 피페라지노(piperazino)를 형성하며;
Re는
(1) 할로겐,
(2) C1-C7 알킬,
(3) C1-C3 퍼플루오로알킬,
(4) -S(O)mRi,
(5) 시아노,
(6) 니트로,
(7) RjO(CH2)v-,
(8) RjCO2(CH2)v-,
(9) RjOCO(CH2)v-,
(10) 선택적으로 치환된 페닐이며, 이 경우 치환기들은 1 내지 3개의 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 하이드록시기이고;
v는 0 내지 3;
Rg 및 Rh는 독립적으로
(1) 수소,
(2) C1-C6 알킬,
(3) 아릴,
(4) 아릴 C1-C6 알킬,
(5) C1-C5 알콕시카르보닐,
(6) C1-C5 알킬카르보닐, 또는
(7) C1-C5 알카노일 C1-C5 알킬; 또는
Rg 및 Rh는 그들이 부착되어 있는 N과 함께 피페라디노, 모르폴리노 또는
Rg 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹들로 선택적으로 치환된 피페라지노이며;
Ri 및 Rj는 독립적으로
(1) 수소,
(2) C1-C3 퍼플루오로알킬,
(3) 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 이 경우 치환기들은 아릴 또는 치환된
페닐이며;
(4) 페닐 또는 치환된 페닐, 이 경우 치환기들은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹들이며;
m은 0 내지 2; 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
하기 화학식의 화합물이 가장 바람직하다.
이 경우, Rx는
H, CH3, CH2CH3, C(CH3)3, CH2CH2CH3, CH2CH2OH, CH(CO2CH3)CH2OH, CH2CO2CH3, CH2CH(OCH2CH3)2, CH2CH2OCH2CH2OH, CH(CH3)(CH2)3C(CH3)2OH, (CH2)3OH, (CH2)4OH, (CH2)SOH, CH(CH2OH)CH2CH3, NHC(CH3)3, CH2CN, (CH2)6OH, CH2CH(OH)CH3, CH(CH2OH)CH2CH2CH3, CH2CH2SCH3, CH2CH2SCH2CH3, CH2CONH, CH(CH3)(CH2OH)2, CH2CH2NHCH2CH2OH, CH(CH2OH)(CH2)3CH3, CH(CH2OCH3)CH3, (CH2)2SH, (CH2)4NH2, CH2CH2SO2CH3, CH2CH2S(O)CH3, CH(CH(CH3)2)CH2OH, (CH2)3NH2, (CH2)3N(CH2CH3)2, (CH2)3N(CH3)2, OCH2CH3, CH2CH(OH)CH2OH, OCH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2NHC(O)CH3, C(CH3)2CH2OH, c-C3H5, c-C6H11, (CH2)3OCH2CH3, CH2CH≡CH2, C(CH2CH3)(CH2OH)2, CH2C≡CH, CH2CO2CH2CH3, CH2CH2F, (CH2)3OCH2)11CH3, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2OCH2CH2NH2, CH2CF3, NHCH2CO2CH2CH3, CH(CH3)CO2CH3, C(CH3)2CH2C(O)CH3, CH(CO2CH2CH3)2, CH2CH3, CH(CH2CH2CH3)CO2CH3, CH2CH2CH2OCH3, C(CH3)2C≡CH, (CH2)4CH3, CH(CH2CH2CH3)2, (CH2)5CH3, CH2CH2CO2H, CH(CH(CH3)2)CO2CH3, OCH2CO2H, CH(CH(CH3)2)CH2OH, CH(CH(CH3)2)CH2OH, CH(CH3)CH2OH, CH(CH3)CH2OH, CH(CH3)2, C(CH3)3, (CH2)CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)OH, (CH2)3CH3, (CH2)2OCH2CH3, 1-아다만틸(1-adamantyl), (CH2)8CH3, CH(CH3)CH(CH3)2, (CH2)3NHCH3, (CH2)2N(CH2CH3)2,
로 구성된 군으로부터 선택된 것이다.
가장 바람직한 노듈리스포르아미드(nodulisporamide) 유도체로는 Rx가 가장 바람직한 t-부틸을 포함하는 것이다.
알콕시, 알카노일, 알케닐, 알키닐 등과 같은 "alk"라는 접두사를 갖는 다른 그룹들과 더불어 "알킬"은 선형(linear) 또는 분지형(branched) 또는 이들의 조합일 수 있는 탄소 사슬을 의미한다. 상기 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec- 및 tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 등을 들 수 있다. "알케닐", "알키닐" 및 이와 유사한 다른 용어들은 적어도 하나의 불포화된 C-C 결합을 포함하는 탄소 사슬을 포함한다.
"시클로알킬"이라는 용어는 이종 원자를 포함하지 않는 탄소고리를 의미하며 벤조퓨즈드(benzofused) 탄화수소고리들과 마찬가지로 , 단일-, 이중- 및 삼중 고리의 포화된 탄화수소고리를 포함한다. 상기 시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 데카하이드로나프탈렌(decahydronaphthalene), 아다만테인(adamantane), 인다닐(indanyl), 인데닐(indenyl), 플루오레닐(fluorenyl), 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(1,2,3,4-tetrahydronaphalene) 등을 들 수 있다. 이와 유사하게, "시클로알케닐"은 이종원자를 포함하지 않고, 적어도 하나의 방향 고리 없는 C-C 이중 결합을 포함하는 x 탄화수소고리를 의미하며, 벤조퓨즈드 시클로알켄과 마찬가지로 단일- 이중- 및 삼중고리의 부분적으로 포화된 탄화수소고리를 포함한다. 상기 시클로알킬의 예로는 시클로헥세닐(cyclohexenyl), 인데닐(indenyl) 등을 들 수 있다.
상기 "할로겐"이라는 용어는 할로겐 원자인 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
상기 "헤테로사이클"이라는 용어는 특별히 달리 정의하지 않는 한, 벤조- 또는 헤테로아로마틱 고리 융합된 포화 헤테로사이클 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클 뿐만 아니라 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노- 또는 바이사이클릭 화합물을 의미하고, 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 헤테로원자를 포함한다. 포화된 헤테로사이클의 예들은 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로퓨란, 다이옥세인, 테트라하이드로티오펜, 옥사졸리딘, 피롤리딘을 포함하고; 부분적으로 불포화된 헤테로사이클의 예는 디하이드로피란, 디하이드로피리다진, 디하이드로퓨란, 디하이드로옥사졸, 디하이드로피라졸, 디하이드로피리딘, 디하이드로피리다진 등을 포함한다. 벤조- 또는 헤테로아로마틱 고리 융합된 포화 헤테로사이클의 예는 2,3-디하이드로벤조퓨란일, 벤조피란일, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 벤조모르포닐일, 1.4-벤조디옥산일, 2,3-디하이드로퓨로(2,3-b)피리딘일 등을 포함한다.
상기 "아릴"이라는 용어는 모노- 및 바이사이클릭 아로마틱 고리와 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택된 0 내지 5 헤테로원자를 포함하는 헤테로아로마틱 고리를 포함한다. 상기 "아릴"이라는 용어는 또한 벤조융합된 시클로알킬, 벤조융합된 시클로알케닐, 및 벤조융합된 헤테로사이클릭 그룹을 포함한다. "아릴" 그룹의 예는 페닐, 피놀일, 이소옥사졸일, 피라지닐, 피리디닐, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 퓨란일, 트리아질일, 티엔일, 피리미딘일, 피리다진일, 나프탈일, 벤조옥사졸일, 벤조티아졸일, 벤지이미다졸일, 벤조퓨란일, 퓨로(2,3-b)피리딜, 2,3-디하이드로퓨로(2,3-b)피리딜, 벤조옥사질일, 벤조티오페닐, 퀴놀린일, 인돌일, 2,3-디하이드로벤조퓨란일, 벤조피란일, 1,4-벤조디옥산일, 인단일, 인덴일, 플루오렌일, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 등을 포함한다.
아로일은 아릴카르보닐을 의미하는데, 아릴은 상기에서 정의된 바와 같다.
O, S(O)m, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2 부가적인 헤테로원자를 포함하고 3- 내지 10-구성된 고리를 형성하는 NRcRd 또는 NRgRh 의 예로는 아지리딘, 아젠티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 티오모르폴린, 모르폴린, 피페라진, 옥타하이드로인돌, 테트라하이드로이소퀴놀린 등을 포함한다.
상기 "선택적으로 치환된"이라는 용어는 치환된 또는 비치환된 것을 모두 포함한다. 따라서 예컨대, 선택적으로 치환된 아릴은 펜타플루오로페닐 또는 페닐 고리를 나타낼 수 있다.
상기 정의된 특정 용어는 상기 식에서 1 번 이상 나타날 수 있으며, 이 때 각 용어는 다른 용어와 독립적으로 정의될 수 있다. 예컨대, C4에서 ORa는 OH를 나타낼 수 있다.
상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 상업적으로 유용하고 또는 화학 합성 분야에서 전문가에 의해 하나 또는 다른 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 생성물의 화학적 제조를 위하여, 본 발명이 속하는 분야에서 숙련된 사람은 특히 "화학 요약서"의 전체 내용 및 여기서 인용된 문서들을 그의 처분대로 할 수 있다. 반-합성 과정은 예컨대, U.S 특허 6,399,786 또는 WO 96/29073에 설명되어 있다.
다음 화학식의 노줄리스포라마이드를 제조하기 위한 특히 효과적인 합성 방법은 다음의 과정을 포함한다:
상기 R1, R2, R3 및 R4는 상기에서 정의된 것과 같고, R51은 NRcRd 여기서 RcRd은 각각 독립적이다.
(1) H,
(2) 선택적으로 치환된 아릴,
(3) 선택적으로 치환된 알킬,
(4) 선택적으로 치환된 알케닐,
(5) 선택적으로 치환된 알키닐,
(6) 선택적으로 치환된 시클로알킬,
(7) 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 또는
(8) 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 헤테로사이클; 여기서 아릴, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 알킬일에 있어서 상기 치환기는 다음에서 독립적으로 선택된 1 내지 10 그룹이다.
(ⅰ) 하이드록시,
(ⅱ) 알킬,
(ⅲ) 옥소,
(ⅳ) SO2NRgRh,
(ⅴ) 아릴알콕시,
(ⅵ) 하이드록시알킬,
(ⅶ) 알콕시,
(ⅷ) 하이드록시알콕시,
(ⅸ) 아미노알콕시,
(ⅹ) 시아노,
(ⅹⅰ) 메르캅토,
(ⅹⅱ) 알킬-S(O)m,
(ⅹⅲ) Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 그룹으로 선택적으로 치환된 시클로알킬,
(ⅹⅳ) 시클로알케닐,
(ⅹⅴ) 할로겐,
(ⅹⅵ) 알카노일옥시,
(ⅹⅶ) C(O)NRgRh,
(ⅹⅷ) CO2Ri,
(ⅹⅸ) 포르밀,
(ⅹⅹ) -NRgRh,
(ⅹⅹⅰ) 5 내지 9-구성된 헤테로사이클, 이는 포화된 또는 부분적으로 불포화되고, 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 헤테로원자를 포함하며, Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 그룹으로 선택적으로 치환된다.
(ⅹⅹⅱ) 선택적으로 치환된 아릴, 여기서 상기 아릴 치환기는 1,2-메틸렌디옥시 또는 Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 그룹이다.
(ⅹⅹⅲ) 선택적으로 치환된 아릴알콕시, 여기서 상기 아릴 치환기는 1,2-메틸렌디옥시 또는 Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 그룹이다.
(ⅹⅹⅳ) 퍼플루오로알킬; 또는 Rc 및 Rd는 N이 부착된 모두 3- 내지 10-구성된 고리이고, O, S(O)m, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2 부가적인 헤테로원자를 포함하고, Rg, 하이드록시, 티오옥시 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 그룹으로 선택적으로 치환된다.
Re는
(1) 할로겐,
(2) 알킬,
(3) 퍼플루오로알킬,
(4) S(O)mRi,
(5) 시아노,
(6) 니트로,
(7) RiO(CH2)V-,
(8) RiCO2(CH2)V-,
(9) RiOCO(CH2)V-,
(10) 선택적으로 치환된 아릴, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 하이드록시의 1 내지 3이다.
(11) SO2NRgRh, 또는
(12) 아미노;
Rf는
(1) 알킬,
(2) X-알킬, 여기서 X는 O 또는 S(O)m,
(3) 알케닐,
(4) 알키닐,
(5) 퍼플루오로알킬,
(6) NY1Y2, 여기서 Y1 및 Y2는 독립적으로 H 또는 알킬이다.
(7) 하이드록시,
(8) 할로겐, 및
(9) 알카노일 아미노,
Rg 및 Rh는
(1) 하이드로겐,
(2) 하이드록시, 아미노 또는 CO2Ri로 선택적으로 치환된 알킬,
(3) 할로겐, 1,2-메틸렌디옥시, 알콕시, 알킬, 또는 퍼플루오로알킬로 선택적으로 치환된 아릴,
(4) 아릴알킬, 여기서 상기 아릴은 퍼플루오로알킬 또는 1,2-메틸렌디옥시로 선택적으로 치환된다.
(5) 알콕시카르보닐,
(6) 알카노일,
(7) 알카노일알킬,
(9) 아릴알콕시카르보닐,
(10) 아미노카르보닐,
(11) 모노알킬아미노카르보닐,
(12) 디알킬아미노카르보닐; 또는
Rg 및 Rh는 그들이 결합된 N과 함께 3- 내지 7-멤버 고리를 형성하고, 이는 O, S(O)m, 및 N으로부터 선택된 0 내지 2의 헤테로원자를 추가로 함유하고, Re 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3의 기로 임의로 치환된다;
Ri는 (1) 수소,
(2) 퍼플루오로알킬,
(3) 알킬,
(4) 임의로 치환된 아릴, 또는 아릴알킬, 여기서 상기 아릴 치환기들은 할로겐, 알킬, 알콕시, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3의 기들이고;
m은 0 내지 2; 그리고
v는 0 내지 3; 또는
상기 공정은:
(1) 화학식 Ⅴ의 첫번째 중간체 화합물을 생산하기 위한 유기 용매의 존재하에,
화학식 Ⅱ'의 화합물을,
(여기서 R1, R2, R3, 및 R4는 상기에 정의되어 있다)
화학식 Ⅲ의 화합물로:
(여기서 R6' 및 R7'는 알킬, 아미노알킬 또는 시클로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다)
커플링하는 단계;
(2) 화학식 Ⅵ'의 두번째 중간체 화합물을 생산하기 위해,
첫번째 중간체 화합물을 활성화 화합물 ACT, 예를 들면 화학식 Ⅳ의 화합물로 반응시키는 단계;
(3) 화학식 HNRcRd의 아민을 두번째 중간체 화합물을 추가하여 화학식 Ⅰ'의 화합물을 얻기위한 단계
를 포함한다.
이 공정은 여기에 참고문헌으로서 삽입된 2002년 10월 2일에 출원되고 발명의 명칭이 "노덜리스포라미드의 합성방법"인 가출원 60/415627에 개시되어 있다.
본 발명 공정의 이점은 아미드화 반응이 온화한 조건 하에서 일어남으로써, C23-C24의 위치에서 부반응 또는 상기 출발물질의 C7의 에피머화 반응의 잠재가능성을 감소하는 것에 있다. 이는 교대로 전반적인 수율 및 최종 산물의 순도를 증가시킨다. 산성 조건 하에서 아미드화 반응은 C23-C24 위치의 탈수소화를 유도하고, 염기성 조건 하에서 아미드화 반응은 C7의 에피머화 반응을 유도한다; 본 발명의 공정은 충분히 온화하여 이들 부반응의 발생을 최대로 감소시킬 수 있다.
본 발명의 공정은 노덜리스포린산 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물로 반응시킴으로써 활성 중간체를 통해 아미드화 반응을 수행함으로써 이들 결과를 달성한다. 화학식 Ⅲ의 바람직한 화합물은 N-N'-디이소프로필카보디이미드(DIPCDI), N-N'-디시클로헥실카보디이미드(DCC), 그리고 1-[(3-디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 HCL 염(EDC)이고, DCC가 특히 바람직하다. 이 중간체는 분리될 수 있고, 또는 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT)[화학식 Ⅳ]와 같은 활성화 화합물과 한 단계로 반응할 수 있다. 활성화 화합물로서 사용될 수 있는 다른 화합물에는 2-히드록시피리딘-N-옥시드(HOPO), 2-히드록시피리딘, 그리고 1-히드록시숙신이미드가 포함된다.
화학식 HNRcRd 의 아민은 이 기술의 당업자에게 잘 알려져 있고, 상업적으로 또는 공지의 합성 기술, 예를 들면 잘 알려져 있고 이 분야의 당업자에 의해 사용되는 "유기 합성"에 개시된 것들의 변형을 통해 얻어질 수 있다. 바람직한 아민은, 예를 들면 Rc가 H이고, Rd가 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 아민을 포함한다:
이 반응에 바람직한 용매로 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄 및 에틸렌 클로라이드, 에테르, 예를 들면 메틸 t-부틸 에테르(MTBE), 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란(THF), 또는 상기 물질들의 혼합물들이 포함된다. 다른 용매로는 디메톡시메탄, 2-메틸테트라히드로푸란, 메틸 이소-부틸케톤, 벤조트리플루오라이드 및 메틸아세테이트를 포함하는 극성 어프로틱(polar aprotic) 용매가 포함되나 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게는, 본 발명의 공정은 노덜리스포린산 유도체 및 활성화제 모두를 용해하고, 활성화/커플링 반응 2 상 물-유기용매 시스템을 수행하는 이전 공정을 회피함으로써 상기 반응을 더 빠르게 진행시키고 보다 쉬운 전환을 얻을 수 있도록 하는 균일(homogeneous) 용매 시스템을 사용한다. MTBE 및 THF의 혼합물이 특히 바람직하다. THF에 대한 MTBE의 바람직한 범위는 약 5:1 내지 약 1:2이고, 특히 바람직하게는 약 4:1 내지 약 2:3이다.
DCC 및 HOBT의 함량은 전체 전환을 달성할 수 있도록 과량의 몰이어야 한다. 바람직한 범위는 약 1.1 내지 약 2.5이고, 특히 바람직하게는 약 1.2 내지 약 1.8 당량이다.
반응 온도는 약 10℃ 내지 50℃ 의 범위이며, 약 20℃ 내지 약 30℃ 가 특히 바람직하다.
임의로, 노덜리스포르아미드 유도체를 재결정화화여, 보다 양호한 순도의 생성물을 수득할수 있다. 적절한 재결정 용매는 물, 아세토니트릴, 아세톤과 같은 극성 용매와, 펜탄, 헥산, 시클로헵탄, 시클로헥산, 시클로헵탄을 포함하나 이에 제한되지는 않는 알칸 및 시클로알칸과 같은 비극성 용매의 혼합물을 포함한다.
재결정 용매의 바람직한 혼합물은 물 몇방울을 가진 아세톤/헵탄을 포함한다. 용매의 특히 바람직한 혼합물은 우선 임의로 아세톤/헵탄에 이어 아세토니스틸/물로부터의 재결정화를 포함한다.
화학식 V' 의 화합물은 또한 신규하고 본 발명의 일부분이다. 본 발명 제제의 투여는 시간적으로 간헐적일 수 있고, 매일, 매주, 격주, 매월, 격월, 4개월마다, 또는 심지어 오랜 시간의 지속 시간동안 투여될 수 있다. 치료 사이의 시간 기간은 치료되는 기생충(parasite), 감염의 정도, 포유류 또는 조류의 유형 및 그것이 서식하는 환경과 같은 인자에 의존한다. 당업자가 특별한 상황에 대해 특정한 투여 기간을 정하는 것이 좋다. 본 발명은 이경우 일일 투여보다 훨씬 적은 빈도로 투여가 이루어지는, 동물이 강한 기생충 압력에 놓여지는 환경에서, 영구적으로 기생충을 박멸시키는 방법을 계획한다. 예를 들면, 본 발명에 따른 치료는 개 또는 고양이에게 매월 수행되는 것이 바람직하다.
스팟-온(spot-on) 제형은 활성 성분을 제약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 운반체로 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 교대로, 스팟-온 제형은 활성 성분의 캡슐화에 의해서 제조되어, 치료제의 잔류물을 동물의 표면에 남겨놓을 수 있다. 상기 제형들은 치료되는 숙주 동물의 종, 감염의 심각성과 유형 및 숙주의 체중에 의존하는 조합 내에서의 치료제의 중량에 대하여 변화할 수 있다. 상기 화합물은 공지된 방법에 의하여, 특히 예방을 위해서, 지속적으로 투여될 수 있다.
일반적으로, 단일 용량 또는 약 1 내지 약 60 일, 바람직하게는 약 1 내지 30 일의 기간 동안의 분할된 용량으로 체중 kg 당 약 0.001 내지 약 100 mg , 특히 바람직하게는 0.25 내지 50 mg/kg 의 범위의 용량이 만족스러울 수 있지만, 물론, 더 높거나 더 낮은 용량 범위가 지시된 예가 있고, 그러한 예가 본 발명의 범위 내일 수 있다. 당업자가 특정한 숙주 및 기생충에 대해 특별한 용량 요법을 결정하는 것이 좋다.
또한, 조절된-유리 제형을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 병원성 결과를 가지는 기생충의 치료및 예방을 위해 의도된 치료 목적의 방법에 관련된다.
본 발명은 또한 노덜리스포릭 액시드 또는 그 유도체가 기생충과 같은, 제 2 활성제와 조합되는 제형을 제공한다. 상기 화합물의 분류의 예시는 아베르멕틴(avermectins), 밀베마이신(milbemycins), 1-N-아릴피라졸, IGR 화합물 등을 포함하며, 이 중 몇몇은 상기 논의되었다.
본 발명의 제형은 동물의 지점, 일반적으로 두 어깨의 사이에 대한 간헐적인 적용을 위해서 농축된 용액, 현탁액, 미세유탁액 또는 유탁액의 국소 투여 방법을 제공한다. 상기 제형이 특히, 닭, 개, 고양이, 양, 돼지, 소 및 말과 같은 포유류 및 조류에 적용될 때, 본 발명 제형이 특히 기생충에 대해 활성이라는 것이 발견되었다. 상기 제형들은 유효량의 하나 이상의, 결정화 저해제가 임의로 존재하는 제약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 운반체 매개체 내에 용해된 노덜리스포릭 액시드 유도체의 조성물을 포함한다. 노덜리스포릭 액시드 유도체는 유리하게는 본 발명의 제형에서 약 1 내지 약 40 %, 바람직하게는 약 1 내지 약 30 %, 가장 바람직하게는 약 5 내지 약 15 % 의 비율로 존재한다(부피에 대한 중량 퍼센티지 = W/V). 액체 담체 비히클은 제약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 유기 용매 및 임의로 유기 공용매를 포함한다.
또한, 여기서 제공되는 활성 화합물이 적용 가능한 제약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 염이 계획되었다. 용어 "산" 은 모든 제약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기산을 말한다. 무기산은 브롬산 및 염산과 같은 할로겐산과 같은 미네랄 산, 황산, 인산 및 질산을 포함한다. 유기산은 모든 제약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 지방족, 지환족 및 방향족 카르복실산, 디카르복실산, 트리카르복실산 및 지방산을 포함한다. 바람직한 산은, 임의로 할로겐 또는 하이드록실기에 의해서 치환되어 있는 곧은 사슬 또는 분지형, 포화 또는 불포화 C1-C20 지방족 카르복실산, 또는 C6-C12 방향족 카르복실산이다. 그러한 산의 예로는 탄산, 포름산, 푸마르산, 아세트산, 프로피온산, 이소프로피온산, 발레산, 글리콜산 및 락트산과 같은 α-하이드록실산, 클로로아세트산, 벤조산, 메탄술폰산, 및 살리실산이 있다. 디카르복실산의 예로는 옥살산, 말산, 숙신산, 타르타르산 및 말레산이 있다. 트리카르복실산의 예로는 시트르산이 있다. 지방산은 탄소수 4 내지 24 를 가지는 모든 제약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 포화 또는 불포화 지방족 또는 방향족 카르복실산이다. 예로는 부티르산, 이소부티르산, sec-부티르산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 및 페닐스테아르산이 있다. 다른 산은 글루콘산, 글리코헵톤산 및 락토비온산을 포함한다.
용어 "염기"는 모든 제약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 염기를 말한다. 그러한 염기의 예로는, 예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염과 같은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염을 포함한다. 유기 염기는 예를 들면, 모르폴린 및 피페리딘 염을 포함하는 통상의 하이드로카르빌 및 헤에토사이클릭 아민 염을 포함한다.
액체 담체 비히클을 위한 유기 용매는 바람직하게는 약 10 내지 약 35, 바람직하게는 약 20 내지 약 30 의 유전 상수를 가지며, 전체 조성물 내에서 상기 용매의 함량은 바람직하게는 조성물 100 % 에 대한 나머지를 나타낸다. 당업자가 상기 지표(parameter)의 기초에서 적절한 용매를 선택하는 것이 좋다.
액체 담체 비히클을 위한 유기 공용매는 바람직하게는 약 100℃ 미만, 바람직하게는 80℃ 미만의 끓는점을 가지며, 약 10 내지 약 40, 바람직하게는 약 20 내지 약 30 의 유전상수를 가지고; 상기 공용매는 유리하게는 용매에 대하여 약 1/15 내지 약 1/2 사이의 중량/중량(W/W)비에 따라서 상기 조성물 내에서 존재할 수 있고; 상기 공용매는 특히 건조 촉진자(promoter)로서 작용할 수 있도록 휘발성이고 물 및/또는 용매와 혼화된다. 또한, 당업자가 상기 지표에 기초하여 적절한 용매를 선택하는 것이 좋다.
액체 운반체를 위한 유기 용매는 선행 기술의 제형에서 알려진 통상적으로 허용가능한 유기 용매를 포함한다. 상기 용매는, 예를 들면, Remington Pharmaceutical Science, 16th Edition (1986) 에서 발견될 수 있다. 상기 용매들은 예를 들면, 아세톤, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 또는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(트랜스쿠톨)을 포함한다. 상기 용매들은 C8-C10 카프릴릭/카프릭 트리클리세리드 (Estasan 또는 Miglycol 812), 올레산 또는 프로필렌 글리콜과 같은 바람직한 상의 성질에 따른 다양한 부형제에 의해서 보충될 수 있다.
액체 운반체는 또한 미세유탁액을 포함할 수 있다. 미세유탁액은 또한 액체 담체 비히클로서 적합하다. 미세유탁액은 수상, 유상, 계면활성제 및 공계면활성제를 포함하는 4 차 시스템이다. 이들은 투명 또는 등방성 액체이다.
미세유탁액은 유성상에서 수상의 미세 방울들의 안정한 확산 또는 역으로 수상에서 유성상의 미세방울들의 확산으로 구성된다. 상기 미세방울들의 크기는 200 nm (유탁액에 대해서 1000 내지 100,000 nm) 미만이다. 계면막은 계면 장력(intergacial tension)의 감소에 의하여 미세유탁액이 자발적으로 형성되는 것을 가능하게 하는 표면-활성(SA) 및 공-표면-활성(CO-SA) 분자들의 교대(alternation)로 구성된다.
특히, 유상은 광물 또는 식물 기름, 불포화 다당화(polyglycosylated) 글레세리드 또는 트리클리세리드, 또는 교대로 상기 화합물의 혼합물로부터 형성될 수 있다. 유성상은 바람직하게는 트리글리세리드 및 더욱 바람직하게는 예를 들면, C8-C10 카프릭릭/카프릭 트리글리세리드와 같은 중간-사슬 트리글리세리드를 포함한다. 특히, 유성상은 약 2 내지 약 15 %, 더욱 특히 약 7 내지 약 10 %, 바람직하게는 약 8 내지 약 9 % 의 미세유탁액의 V/V 를 나타낸다.
상기 수성상은, 예를 들면, 물 또는 글리콜 유도체, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리콜 에테르류, 폴리에틸렌 글리콜류 또는 글리세롤을 포함한다. 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 디프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르가 특히 바람직하다. 일반적으로, 상기 수성상은 마이크로에멀젼 내 약 1 내지 4 % V/V 의 비율을 나타낸다.
상기 마이크로에멀젼용 계면활성제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 폴리글리콜화 C8-C10 글리세리드류 또는 폴리글리세릴-6 디올레이트를 포함한다. 상기 계면활성제에 추가로, 보조계면활성제는 단-사슬 알코올, 예컨대 에탄올 및 프로판올을 포함한다.
일부 화합물은 상기에서 논의된 3 개의 구성성분, 예컨대, 수성상, 계면활성제 및 보조계면활성제에 대해 공통된다. 그러나, 상기 동일한 제형의 각 구성성분으로 상이한 화합물을 사용하는 것은 당업자의 기술 수준의 범위 내에 충분히 존재한다.
계면활성제에 대한 보조계면활성제 비는 바람직하게는 약 1/7 내지 약 1/2 이다. 이는 바람직하게는 상기 마이크로에멀젼 내, 계면활성제의 약 25 내지 약 75 % V/V 및 보조계면활성제의 약 10 내지 약 55 % V/V 일 것이다.
마찬가지로, 상기 공용매는 또한 당해 제형 분야에 당업자에게 널리 공지된 것이다. 바람직한 공용매는 건조 증진제인 것들이며, 예를 들면 무수 에탄올, 이소프로판올 (2-프로판올) 또는 메탄올을 포함한다.
존재한다면, 결정화 저해제가 약 1 내지 약 20 % (W/V), 바람직하게는 약 5 내지 약 15 % 의 비율로 존재하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 상기 저해제는 상기 액체 담체 내 10% (W/V) 의 화학식 (Ⅰ) 의 화합물 및 10% 의 저해제를 함유하는 용액 0.3 ml 를 20℃ 에서 글래스 슬라이드 상에 담고, 24 시간동안 유지하도록 한 상기 실험과 일치한다. 이어서, 상기 슬라이드를 육안으로 관찰하였다. 허용가능한 저해제들은 이들의 첨가로 결정이 거의 또는 전혀 제공되지 않는 것들이며, 특히 결정이 10 개 미만, 바람직하게는 결정이 0 개 제공되는 것들이다.
이는 바람직하지는 않지만, 상기 제형은 임의로는 물을, 특히 0 내지 약 30 % (부피 대 부피 V/V), 특히 0 내지 약 5 % 의 비율로 포함할 수 있다.
상기 제형은 또한 공기 중 산화를 방지하기 위한 의도의 항산화제를 포함할 수 있으며, 본 제제는 특히 약 0.005 내지 약 1 % (W/V), 바람직하게는 약 0.01 내지 약 0.05 % 의 비율로 존재한다.
본 발명에서 사용되는 결정화 저해제들은 하기를 포함한다:
- 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올류, 비닐 아세테이트의 및 비닐피롤리돈의 공중합체류, 폴리에틸렌 글리콜류, 벤질 알코올, 만니톨, 글리세롤, 소르비톨 또는 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화 에스테르류; 레시틴 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스; 또는 아크릴계 유도체, 예컨대 메트아크릴레이트류 등,
- 음이온성 계면활성제들, 예컨대 알칼리성 스테아레이트류, 특히 스테아르산 나트륨, 칼륨 또는 암모늄; 스테아르산 칼슘 또는 스테아르산 트리에탄올아민; 아비에틴산 나트륨; 알킬 술페이트류, 특히 라우릴 황산 나트륨 및 세틸 황산 나트륨; 도데실벤젠술폰산 나트륨 또는 디옥틸 술포숙신산 나트륨; 또는 지방산류, 특히 코코넛 오일로부터 유도된 것들,
- 양이온성 계면활성제들, 예컨대 화학식 N+R'R''R'''R''''Y- 인 수용성 4 급 암모늄 염들, 여기서 R 라디칼은 상동이거나 상이한 임의 수산화 탄화수소 라디칼들이며, Y- 는 강산의 음이온, 예컨대 할라이드, 술페이트 및 술포네이트 음이온들이며; 세틸트리메틸암모늄 브로마이드는 사용가능한 상기 양이온성 계면활성제 중 하나이며,
- 화학식 N+R'R''R''' 의 아민염들, 여기서 R 라디칼은 상동이거나 상이한 임의 수산화 탄화수소이며; 옥타데실아민 히드로클로라이드는 사용가능한 상기 양이온성 계면활성제 중 하나이고,
- 비-이온계 계면활성제들, 예컨대 소르비탄의 임의 폴리옥시에틸렌화 에스테르류, 특히 Polysorbate 80, 또는 폴리옥시에틸렌화 알킬 에테르류; 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트, 피마자유의 폴리옥시에틸렌화 유도체류, 폴리글리세롤 에스테르류, 폴리옥시에틸렌화 지방 알코올류, 폴리옥시에틸렌화 지방산류 또는 에틸렌 옥사이드의 및 프로필렌 옥사이드의 공중합체류,
- 양쪽성 계면활성제들, 예컨대 베타인의 치환 라우릴 화합물,
- 또는 바람직하게는 상기 목록의 2 이상의 화합물의 혼합물.
특히 바람직한 구현예에서, 결정화 저해제 쌍이 사용될 수 있다. 이러한 쌍은, 예를 들면, 중합체 유형의 필름-형성화제 및 표면-활성제의 조합물을 포함한다. 결정화 저해제로서 상기 제제를 특히 상기 언급된 화합물로부터 선택할 수 있다.
특히 바람직한 중합체 유형의 필름-형성화제는 하기를 포함한다:
- 다양한 등급의 폴리비닐피롤리돈,
- 폴리비닐 알코올류, 및
- 비닐 아세테이트의 및 비닐 피롤리돈의 공중합체류.
특히 바람직한 표면-활성제들은, 비이온계 계면활성제로부터 제조된 것들, 바람직하게는 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화 에스테르류, 특히 다양한 등급의 폴리소르베이트, 예를 들면 Polysorbate 80 을 포함한다.
상기 필름형성화제 및 표면-활성제는 특히 다른 곳에서 언급된 결정화 저해제의 전체 양의 제한 내에서 유사하거나 동일한 양으로 주입될 수 있다.
따라서, 상기 구성된 쌍은, 현저한 방식으로, 즉, 활성 재료의 높은 농도에도 불구하고, 들러붙거나 끈적이는 외관에 대한 성향 없이 외피의 결정화의 부재 및 털의 미용적 외관의 유지라는 목적을 보장한다.
특히 바람직한 항산화제는 당업계에 통상적인 것들이며, 예를 들면, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 아스코르브산, 메타중아황산 나트륨, 프로필 갈레이트, 티오황산 나트륨 또는 단지 이들 중 둘 이상의 혼합물을 포함한다.
상기에서 논의된 상기 제형 보조제는 당업계의 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 상업적으로 또는 공지된 기술을 통해 입수 가능하다. 상기 농축 조성물은 일반적으로 상기 정의된 구성성분들의 간단한 혼합에 의해 제조된다; 유리하게는, 출발 지점은 상기 활성 재료들을 주 용매에 혼합하는 것이며, 이어서, 기타 성분들 또는 보조제들을 첨가한다.
상기 사용된 부피는 동물의 중량에 따라, 고양이에 대해서는 약 0.3 내지 약 1 ml 정도일 수 있으며, 바람직하게는 약 0.5 ml 정도이며, 개에 대해서는 약 0.3 내지 약 5 ml 정도이다.
본 발명에 따른 제형은 포유류, 특히, 작은 포유류, 예컨대 개 및 고양이의 벼룩 등과 같은 기생충의 치료에 있어서 장기의 지속시간 동안 극도로 효과적이다. 본 발명의 제형은 기타 기생적 곤충, 특히 벼룩 및 진드기에 대해 일정한 효과를 나타낸다. 본 발명의 제형은 추가로 체외기생충 및 체내기생충에 의한 감염 원인 치료시 시너지 효과를 나타낸다.
본 발명의 다른 장점 및 특징들은, 실시예에 국한되는 것은 아니며, 하기의 명세서를 읽음으로써 명백해질 것이다.
실시예
실시예 1: 국소 스팟-온 제형 (20% w/v t-부틸 노덜리스포라미드)
하기의 성분을 함유하는 스팟-온 제형을 하기의 성분들을 혼합함으로써 제조하였다.
실시예 2: 국소 스팟-온 제형 (10% w/v t-부틸 노덜리스포라미드)
t-부틸 노덜리스포라미드를 함유하는 스팟-온 제형은 하기의 성분들을 이동시킴으로써 제조하였다.
실시예 3 : 장기간 효능
실시예 1에 따른 스팟-온 제형을 35일 기간 동안 벼룩 감염된 4 마리 개에게 적용하였다. 결과는 하기에 요약된다.
경과일수 1 7 14 21 28 35
%효능 100 99.7 100 99.6 89.3 71.8
상기 데이타는 스팟-온 제형이 35일 기간 동안 그 효능을 유지하는 것을 증명한다.
실시예 4 : 장기간 효능
제 1 실시예 1 에 따른 스팟-온 제형 (40 mg/kg)을 벼룩 감염된 4 마리 고양이에게 적용하고, 그 35일 동안의 효능을 측정하였다. 결과는 하기에 요약된다.
경과일수 1 7 14 21 28 35
%효능 100 100 100 100 100 99.2
상기 데이타는 점적 제형이 35일 기간 동안 그 효능을 유지하는 것을 증명한다.
실시예 5 : t-부틸 노덜리스포르아미드 (nodulisporamide)의 합성
교반기를 장착한 반응기를 4.8 L의 MTBE 및 1.2 L의 THF로 채웠다. 교반이 시작되었고, 혼합 후에, 몰비가 1:1:1 인 메탄올 및 아세토니트리트 로부터 노덜리스포르산 A를 결정화하여 제조된 용매 화합물로서 사용되는, 11 kg (1.5 몰)의 노덜리스포르 산 A을 반응기에 첨가하고, 용해시켰다. 그다음, 반응 온도를 20-30 ℃로 유지하면서, 0.26 kg 의 HOBT.H20 (1.70 몰)을 반응기에 채우고, 0.35 kg의 DCC 용융물 (1.70 몰)을 1.5 시간에 걸쳐 첨가하였다.
상기 혼합물을 그다음 20-30 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 그다음, 역시 반응 온도를 20-30 ℃로 유지하면서, 0.27 kg 의 TBA (3.69몰)을 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응물은 20-30 ℃에서 1 시간 동안 교반되었다.
교반 후에, 상기 반응 혼합물으로 여과천 (Dralon)으로 여과하였고, 케이크를 수동 세척하여 4:1 (v/v) MTBE/THF (3×1.0 L)로 세척하였다. 상기 케이크 (DCU)는 고체 유기 폐기물 (0.28 kg 건조 중량)로서 수합되었다.
상기 여과물을 조합하여, 5.0 L의 0.5 N 수성 염산 및 5.0 L의 수성 포화 소듐 비카르보네이트로 순차적으로 세척하였다. 상기 세척된 여과물 (MTBE/THF)을 진공 (30 ℃, 50-100 mbar)에서 ca. 6.0 L 까지 농축하였다.
6.0 L의 아세토니트릴을 첨가하여, 상기 용액을 3.6 L Water (2.4 L)로 진공에서 농축되었고, 그다음 교반하면서, 20-25 ℃에서 2시간에 걸쳐 아세토니트릴 용액에 첨가되었다. 노란색 침전물이 형성되었고, 이를 여과천 (Dralon)으로 여과하고, 아세토니트릴/물 (3:2 v/v)(2×1.5 L)로 세척하였다. 상기 고체를 그다음 주위 온도에서 3 시간 동안 공기 건조하였고, 그다음 진공 및 40-45 ℃에서 일정 중량으로 공기 건조하였다. 상기 조 t-부틸 노덜리스포르아미드는 우선 상기 조 t-부틸 노덜리스포르아미드를 2.5 L의 아세톤에 용해시키고, 그다음 20-25 ℃에서 기계 교반하면서 2 시간에 걸쳐 5.8 L의 헵탄을 첨가함으로써, 아세톤/헵탄으로부터 후속적으로 재결정화하였다. 상기 혼합물은 그다음 20 ℃에서 2 시간 동안 에이지(age)되었다.
슬러리를 여과천으로 여과하였고, 케이크를 1:4(v/v) 아세톤/헵탄 (2×1.5 L) 및 헵탄 (3.0 L)으로 순차적으로 세척하였다. 상기 케이크를 3 시간 동안 주위 온도에서 공기 건조하였고, 그다음 진공 하에 40-45 ℃에서 일정 중량으로 공기 건조하여, 노덜리스포르산 A 기재 몰 수득률 75%의 t-부틸 노덜리스포르아미드를 수득하였다.
본 발명의 상기 기재는 예시적이고, 비제한적인 것으로 의도하였다. 본지에 기재된 구현예에서 다양한 변화와 수정이 당업자에게 일어날 수 있다. 이는 본 발명의 범위와 취지를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다.

Claims (63)

  1. 하기를 포함하는 포유류 또는 조류 내 기생충 감염의 치료 또는 예방용 스팟-온 (spot-on) 제형 :
    (1) 하나 이상의 노덜리스포르산 유도체의 유효량
    (2) 약학적 또는 수의학적 수용 액체 담체 운반체; 및
    (3) 임의적으로, 결정화 저해제.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기를 포함하는 스팟-온 제형 :
    (1) 유효량의 하기 화학식의 하나 이상의 노덜리스포르산 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    [식 중, R1은 (1) 수소,
    (2) 임의적으로 치환된 알킬,
    (3) 임의적으로 치환된 알케닐,
    (4) 임의적으로 치환된 알키닐,
    (5) 임의적으로 치환된 시클로알킬,
    (6) 임의적으로 치환된 시클로알케닐,
    (여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐 상의 치환기는 하기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기임 :
    (ⅰ) 알킬,
    (ⅱ) X-알킬 (여기서 X는 O 또는 S(O)m),
    (ⅲ) 시클로알킬,
    (ⅳ) 히드록시,
    (ⅴ) 할로겐,
    (ⅵ) 시아노,
    (ⅶ) 카르복시,
    (ⅷ) NY1Y2 (여기서 Y1 및 Y2는 독립적으로 H 또는 알 킬),
    (ⅸ) 알카노일아미노, 및
    (ⅹ) 아로일아미노 (여기서, 상기 아로일은 Rf로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 기로 임의적으로 치환됨)),
    (7) 아릴 또는 아릴알킬 (여기서, 상기 아릴은 Rf로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 기로 임의적으로 치환됨),
    (8) 퍼르플루오르알킬,
    (9) 히드록시, 옥소, 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로고리이고, 이는 포화 또는 부분 불포화될 수 있고,
    R2, R3 및 R4는 독립적으로 ORa, OCO2Rb, OC(O)NRcRd이거나; 또는
    R1 및 R2는 함께 =O, =NORa 또는 =N-NRcRd를 나타내고;
    R5 및 R6는 H이거나; 또는
    R5 및 R6는 함께 -O-를 나타내고;
    R7은 (1) CHO, 또는
    (2) 분절 이고;
    R8는 (1) H,
    (2) ORa, 또는
    (3) NRcRd 이고
    R9는 (1) H, 또는
    (2) ORa 이고;
    R10는 (1) CN,
    (2) C(O)ORb,
    (3) C(O)N(ORb)Rc,
    (4) C(O)NRcRd,
    (5) NHC(O)ORb,
    (6) NHC(O)NRcRd,
    (7) CH2ORa,
    (8) CH2OCO2Rb,
    (9) CH2OC(O)NRcRd,
    (10) C(O)NRCNRcRd, 또는
    (11) C(O)NRcSO2Rb 이고;
    는 단일 또는 이중 결합을 나타냄;
    Ra 는
    (1) 수소,
    (2) 임의로 치환된 알킬,
    (3) 임의로 치환된 알케닐,
    (4) 임의로 치환된 알키닐,
    (5) 임의로 치환된 알카노일,
    (6) 임의로 치환된 알케노일,
    (7) 임의로 치환된 알키노일,
    (8) 임의로 치환된 아로일,
    (9) 임의로 치환된 아릴,
    (10) 임의로 치환된 시클로알카노일,
    (11) 임의로 치환된 시클로알케노일,
    (12) 임의로 치환된 알킬술포닐,
    (13) 임의로 치환된 시클로알킬,
    (14) 임의로 치환된 시클로알케닐,
    (여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 알케노일, 알키노일, 아로일, 아릴, 시클로알카노일, 시클로알케노일, 알킬술포닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐 위의 상기 치환기는 히드록시, 알콕시, 시클로알킬, 아릴알콕시, NRgRh, C02Rb, CONRcRd 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 10 개의 기이다),
    (15) 퍼플루오로알킬,
    (16) 알킬, 퍼플루오로알킬, 니트로, 할로겐 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 기로 임의 치환된 아릴술포닐,
    (17) 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자들을 포함하고, 알킬, 알케닐, 퍼플루오로알킬, 아미노, C(O)NRcRd, 시아노, C02Rb 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 기로 임의 치환되며, 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있는 5- 또는 6-환 헤테로원자고리;
    Rb 는
    (1) H
    (2) 임의로 치환된 아릴,
    (3) 임의로 치환된 알킬,
    (4) 임의로 치환된 알케닐,
    (5) 임의로 치환된 알키닐,
    (6) 임의로 치환된 시클로알킬,
    (7) 임의로 치환된 시클로알케닐, 또는
    (8) 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자들을 포함하는 임의로 치환된 헤테로원자고리;
    (여기서, 아릴, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로원자고리, 또는 알키닐 위의 상기 치환기가 하기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 10 개의 기이다);
    (i) 히드록시,
    (ii) 알킬,
    (iii) 옥소
    (iv) S02NRgRh
    (v) 아릴알콕시,
    (vi) 히드록시알킬,
    (vii) 알콕시,
    (viii) 히드록시알콕시,
    (ix) 아미노알콕시,
    (x) 시아노,
    (xi) 머캅토,
    (xii) 알킬-S(O)m,
    (xiii) Re로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 기로 임의로 치환된 시클로 알킬,
    (xiv) 시클로알케닐,
    (xv) 할로겐,
    (xvi) 알카노일옥시,
    (xvii) C(O)NRgRh,
    (xviii) C02Ri,
    (xix) 포르밀,
    (xx) -NRgRh
    (xxi) 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있으며, 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, Re로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기로 임의로 치환된 5 내지 9-환 헤테로원자고리,
    (xxii) 아릴 치환기가 1,2-메틸렌디옥시 또는 Re로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기인 임의로 치환된 아릴,
    (xxiii) 아릴 치환기가 1,2-메틸렌디옥시 또는 Re로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기인 임의로 치환된 아릴알콕시, 및
    (xxiv) 퍼플루오로알킬);
    Rc 및 Rd 는 Rb로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    Rc 및 Rd 는 그들이 부착된 N과 함께 O, S(O)m 및 N로부터 선택되는 0 내지 2의 부가적 헤테로원자를 포함하고, Rg, 히드록시, 티옥소 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 기로 임의 치환된 3- 내지 10-환 고리를 형성하고;
    Re는
    (1) 할로겐,
    (2) 알킬,
    (3) 퍼플루오로알킬,
    (4) -S(O)mRi,
    (5) 시아노,
    (6) 니트로,
    (7) RiO(CH2)v-,
    (8) RiCO2(CH2)v-,
    (9) RiOCO(CH2)v-,
    (10) 치환기가 할로겐, 알킬, 알콕시, 또는 히드록시의 1 내지 3 개의 기인 임의로 치환된 아릴,
    (11) S02NRgRh, 또는
    (12) 아미노이며;
    Rf는
    (1) 알킬,
    (2) X가 0 또는 S(O)m인 X-알킬,
    (3) 알케닐,
    (4) 알키닐,
    (5) 퍼플루오로알킬,
    (6) Y1 및 Y2가 독립적으로 H 또는 알킬인 NY1Y2,
    (7) 히드록시,
    (8) 할로겐, 및
    (9) 알카노일아미노이며,
    Rg 및 Rh는 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) 히드록시, 아미노, 또는 C02Ri로 임의로 치환된 알킬
    (3) 할로겐, 1,2-메틸렌디옥시, 알콕시, 알킬 또는 퍼플루오로알킬로 임의로 치환된 아릴,
    (4) 아릴이 퍼플루오로알킬 또는 1,2-메틸렌디옥시로 임의로 치환된 아릴알킬;
    (5) 알콕시카르보닐,
    (6) 알카노일,
    (7) 알카노일알킬,
    (9) 아릴알콕시카르보닐,
    (10) 아미노카르보닐,
    (11) 모노알킬아미노카르보닐
    (12) 디알킬아미노카르보닐이거나; 또는
    Rg 및 Rh 는 그들이 부착된 N과 함께 O, S(O)m 및 N로부터 선택되는 0 내지 2 개의 부가된 헤테로원자를 포함하고, Re 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 기로 임의 치환된 3- 내지 7-환 고리를 형성하고;
    Ri는
    (1) 수소,
    (2) 퍼플루오로알킬,
    (3) 알킬,
    (4) 아릴 치환기가 할로겐, 알킬, 알콕시, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 기인 임의로 치환된 아릴 또는 아릴알킬이며;
    m은 0 내지 2 이며; 및
    v 는 0 내지 3 이다;
    (2) 아세톤, 아세톤니트릴, 벤질 알코올, 부틸 디글리콜, 디메틸아세트아미드, 디메틸포르마마이드, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에탄올, 이소프로판올, 메탄올, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 모노메틸아세아미드, 디프로필렌 글루콜 모노메틸 에테르, 액체 폴리옥시에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 2-피롤리돈, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트 및 상기 용매의 둘 이상의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 용매를 함유하며, 임의로 순수 에탈올, 이소프로판올 또는 메탄올로 이루어진 군에서 선택되는 공용매를 함유하는 액체 전달자;
    (3) 임의적으로, 양이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 아민 염, 양쪽성 계면활성제, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 비닐 아세테이트 및 비닐 피롤리돈의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올, 만니톨, 글리세롤, 소르비놀, 폴리옥시에틸화 소르비탄 에스테르로 이루어진 군에서 선택된 결정화 저해제; 레시틴, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 및 아크릴 유도체, 또는 상기 결정화 저해제의 혼합물.
  3. 제 2 항에 있어서, 하기와 같은 스팟-온 제형:
    R₁ 은 (1) 수소,
    (2) 임의 치환된 알킬,
    (3) 임의 치환된 알케닐,
    (4) 임의 치환된 알키닐,
    (5) 임의 치환된 시클로알킬,
    (6) 임의 치환된 시클로알케닐,
    (여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐 상의 치환기는 독립적으로 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 기이다:
    (ⅰ) 알킬,
    (ⅱ) X-알킬 (상기의 X 는 O 또는 S(O)m 이다),
    (ⅲ) 시클로알킬,
    (ⅳ) 히드록시,
    (ⅴ) 할로겐,
    (ⅵ) 시아노,
    (ⅶ) 카르복시, 및
    (ⅷ) NY1Y2 (상기의 Y1Y2 은 독립적으로 H 또는 알킬이다),
    (7) 상기의 아릴이 Rf로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의적으로 선택되는 아릴 알킬,
    (8) 퍼플루오로알킬,
    (9) 히드록시, 옥소, 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의적 치환되는 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클로서, 포화 또는 부분적으로 불포화된 것이며;
    R8 은 (1) H
    (2) OH, 또는
    (3) NH2 이며;
    R9 은 (1) H 또는
    (2) OH 이며;
    R10 은 (1) C(O)ORb,
    (2) C(O)N(ORb)Rc,
    (3) C(O)NRcRd,
    (4) NHC(O)ORb,
    (5) NHC(O)NRcRd,
    (6)CH2ORa,
    (7)CH2OCO2Rb,
    (8)CH2OC(O)NRcRd,
    (9) C(O)NRcNRcRd, 또는
    (10) C(O)NRcSO2Rb 이며;
    Ra 는 (1) 수소,
    (2) 임의 알킬,
    (3) 임의 치환된 알케닐,
    (4) 임의 치환된 알키닐,
    (5) 임의 치환된 알카노일,
    (6) 임의 치환된 알케노일,
    (7) 임의 치환된 알키노일,
    (8) 임의 치환된 아로일,
    (9) 임의 치환된 아릴,
    (10) 임의 치환된 시클로알카노일,
    (11) 임의 치환된 시클로알케노일,
    (12) 임의 치환된 알킬술포닐,
    (13) 임의 치환된 시클로알킬,
    (14) 임의 치환된 시클로알케닐
    (여기서, 상기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 알케노일, 알키노일, 아로일, 아릴, 시클로알카노일, 시클로알케노일, 알킬술포닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐 상의 치환기는 히드록시, 알콕시, 시클로알킬, 아릴 알콕시, NRgRh, CO2Rb, CONRcRd 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10 개의 기에서 선택된다).
    (15) 퍼플루오로알킬,
    (16) 알킬, 퍼플루오로알킬, 할로겐 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의 치환되는 아릴술포닐,
    (17) 알킬, 알케닐, 퍼플루오로알킬, 아미노, C(O)NRcRd, 시아노, CO2Rb 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 기로 임의 치환되는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클로서, 상기 것은 포화될 수 있거나 부분적으로 불포화될 수 있는 것이며;
    Rb 는 (1) H
    (2) 임의 치환된 아릴,
    (3) 임의 치환된 알킬,
    (4) 임의 치환된 알케닐,
    (5) 임의 치환된 알키닐,
    (6) 임의 치환된 시클로알킬,
    (7) 임의 치환된 시클로알케닐, 또는
    (8) 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 임의 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클
    (여기서, 아릴, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 알키닐 상의 치환기는 하기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 10 개의 기로부터 선택된다);
    (ⅰ) 히드록시,
    (ⅱ) 알킬,
    (ⅲ) 옥소,
    (ⅳ) SO2NRgRh,
    (ⅴ) 아릴알콕시,
    (ⅵ) 히드록시알킬,
    (ⅶ) 알콕시,
    (ⅷ) 히드록시알콕시,
    (ⅸ) 아미노알콕시,
    (ⅹ) 시아노,
    (ⅹⅰ) 퍼플루오로알킬,
    (ⅹⅱ) 알킬-S(O)m,
    (ⅹⅲ) Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 기로 임의 치환된 시클로알킬,
    (ⅹⅳ) 시클로알케닐,
    (ⅹⅴ) 할로겐,
    (ⅹⅵ) 알카노일옥시,
    (ⅹⅶ) C(O)NRgRh,
    (ⅹⅷ) CO2Ri,
    (ⅹⅸ) 임의 치환된 아릴 알콕시 (상기에서 아릴 치환기는 1,2-메틸렌디옥시 또는 Re 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기이다).
    (ⅹⅹ) -NRgRh,
    (ⅹⅹⅰ) Re 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기로 임의 치환되는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는, 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있는, 5- 내지 10-원 헤테로사이클, 및
    (ⅹⅹⅱ) 임의 치환된 아릴 (상기에서 아릴 치환기는 상기에서 아릴 치환기는 1,2-메틸렌디옥시 또는 Re 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기이다);
    Re 은 (1) 할로겐,
    (2) 알킬,
    (3) 퍼플루오로알킬,
    (4) -S(O)mRi
    (5) 시아노,
    (6) 아미노,
    (7) RiO(CH2)v-,
    (8) RiCO2(CH2)v-,
    (9) RiOCO(CH2)v-
    (10) 치환기가 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 히드록시의 1 내지 3 개의 기인 임의 치환된 아릴, 또는
    (11) SO2NRgRh;
    Rf 는 (1) 메틸,
    (2) X-알킬 (상기의 X 는 O 또는 S(O)m 이다),
    (3) 할로겐,
    (4) 아세틸아미노,
    (5) 트리플루오로메틸,
    (6) NY1Y2 (상기의 Y1 및 Y2 는 독립적으로 H 또는 메틸이다),
    (7) 히드록시이며;
    Rg 및 Rh 는 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) 히드록시, 아미노 또는 CO2Ri 로 임의치환된 알킬,
    (3) 할로겐, 1,2-메틸렌디옥시, 알콕시, 알킬 또는 퍼플루오로알킬로 임의치환된 아릴,
    (4) 아릴 알킬로서, 상기 아릴이 퍼플루오로알킬 또는 1,2-메틸렌디옥시로 임의치환된 것,
    (5) 알콕시카르보닐,
    (6) 알카노일,
    (7) 알카노일알킬,
    (9) 아릴알콕시카르보닐,
    (10) 아미노카르보닐,
    (11) 모노알킬아미노카르보닐,
    (12) 디알킬아미노카르보닐이거나; 또는
    Rg 및 Rh 는 이들이 결합된 N 과 함께, O, S(O)m 및 N 으로부터 선택되는 0 내지 2 개의 추가적인 헤테로원자를 포함하며, Re 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 기로 임의치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성하며;
    Ri 는 (1) 수소,
    (2) 퍼플루오로알킬,
    (3) 알킬,
    (4) 임의치환된 아릴 알킬로서, 상기 아릴 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시 및 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 기이다].
  4. 제 2 항에 있어서, 하기와 같은 스팟-온 제형:
    R1 은 (1) 수소
    (2) 임의치환된 알킬,
    (3) 임의치환된 알케닐,
    (4) 임의치환된 알키닐,
    (여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 상의 치환기는 하기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 기이다:
    (i) 메틸,
    (ii) X-메틸 (여기서 X 는 O 또는 S(O)m 이다), 및
    (iii) 할로겐),
    (5) 아릴알킬로서, 상기 아릴이 Rf 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 기로 임의치환된 것,
    (6) 트리플루오로메틸이며,
    R8 은 (1) H,
    (2) OH, 또는
    (3) NH2 이며,
    R9 는 (1) H, 또는
    (2) OH 이며,
    R10 은 (1) C(O)ORb,
    (2) C(O)N(ORb)Rc,
    (3) C(O)NRcRd,
    (4) NHC(O)ORb,
    (5) NHC(O)NRcRd,
    (6) CH2ORa,
    (7) CH2OCO2Rb,
    (8) CH2OC(O)NRcRd,
    (9) C(O)NRcNRcRd, 또는
    (10) C(O)NRcSO2Rb 이며;
    Ra 는 (1) 수소,
    (2) 임의치환된 알킬,
    (3) 임의치환된 알케닐,
    (4) 임의치환된 알키닐,
    (5) 임의치환된 알카노일,
    (6) 임의치환된 아로일,
    (7) 임의치환된 시클로알카노일,
    (8) 임의치환된 시클로알케노일,
    (9) 임의치환된 알킬술포닐
    (여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 아로일, 시클로알카노일, 시클로알케노일 및 알킬술포닐 상의 치환기는 히드록시, 알콕시, 아릴 알콕시, NRgRh, CO2Rb, CONRcRd 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기이다),
    (10) 트리플루오로메틸,
    (11) 메틸, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 기로 임의치환된 아릴술포닐,
    (12) 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하며, 메틸, 트리플루오로메틸, C(O)NRcRd, CO2Rb 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 기로 임의치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클로,
    포화 또는 부분적으로 포화일 수 있는 것이며;
    Rb 는 (1) H,
    (2) 임의치환된 아릴,
    (3) 임의치환된 알킬,
    (4) 임의치환된 알케닐,
    (5) 임의치환된 알키닐,
    (6) 임의치환된 시클로알킬,
    (7) 임의치환된 시클로알케닐, 또는
    (8) 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 임의치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클이며,
    (여기서, 아릴, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 알키닐 상의 치환기는 하기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 10 개의 기이다:
    (i) 히드록시,
    (ii) 알킬,
    (iii) 옥소,
    (iv) SO2NRgRh,
    (v) 아릴알콕시,
    (vi) 히드록시알킬,
    (vii) 알콕시,
    (viii) 히드록시알콕시,
    (ix) 아미노알콕시,
    (x) 시아노,
    (xi) 알킬-S(O)m,
    (xii) Re 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 기로 임의치환된 시클로알킬,
    (xiii) 시클로알케닐,
    (xiv) 할로겐,
    (xv) 알카노일옥시,
    (xvi) C(O)NRgRh,
    (xvii) CO2Ri,
    (xvii) -NRgRh,
    (xix) 포화 또는 부분적으로 불포화일 수 있으며, 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하며, Re 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기로 임의치환된 5 내지 6-원의 헤테로사이클,
    (xx) 임의치환된 아릴로서, 상기 아릴 치환기가 1,2-메틸렌디옥시이거나 Re 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기인 것,
    (xxi) 임의치환된 아릴 알콕시로서, 상기 아릴 치환기가 1,2-메틸렌디옥시이거나 Re 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 기인 것, 및
    (xxii) 퍼플루오로알킬);
    Re 는 (1) 할로겐,
    (2) 알킬,
    (3) 퍼플루오로알킬,
    (4) -S(O)mRi,
    (5) 시아노,
    (6) RiO(CH2)v-,
    (7) RiCO2(CH2)v-,
    (8) RiOCO(CH2)v-,
    (9) 임의치환된 아릴로서, 상기 치환기가 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 히드록시로부터 선택된 1 내지 3 개의 기인 것,
    (10) SO2NRgRh, 또는
    (11) 아미노이며;
    Rf 는 (1) 메틸,
    (2) X-알킬 (식 중, X 는 O 또는 S(0)m 임),
    (3) 트리플루오로메틸,
    (4) NY1Y2 (식 중, Y1 및 Y2 는 독립적으로 H 또는 메틸임),
    (5) 히드록시,
    (6) 할로겐, 및
    (7) 아세틸아미노이고,
    Rg 및 Rh 는 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) 히드록시, 아미노, 또는 C02Ri 로 임의 치환된 알킬
    (3) 할로겐, 1,2-메틸렌디옥시, 알콕시, 알킬 또는 퍼플루오로알킬로 임의 치환된 아릴,
    (4) 아릴 또는 아릴알킬 (이 때, 상기 아릴은 퍼플루오로알킬 또는 1,2-메틸렌디옥시로 임의 치환됨)
    (5) 알콕시카르보닐,
    (6) 알카노일,
    (7) 알카노일알킬,
    (9) 아릴알콕시카르보닐,
    (10) 아미노카르보닐,
    (11) 모노알킬아미노카르보닐
    (12) 디알킬아미노카르보닐이거나; 또는
    Rg 및 Rh 는 이들이 부착되어 있는 N 과 함께, O, S(O)m 및 N 에서 선택되는 0 내지 2 개의 추가적인 헤테로원자들을 포함하고 Re 및 옥소에서 독립적으로 선택되는 1 개 내지 3 개의 기로 임의 치환되는 5- 내지 6-원의 고리를 형성하고;
    Ri 는 (1) 수소,
    (2) 퍼플루오로알킬,
    (3) 알킬,
    (4) 임의 치환된 아릴 또는 아릴알킬 (이 때, 상기 아릴 치환기들은 할로겐, 알킬, 알콕시 및 히드록시에서 독립적으로 선택되는 1 개 내지 3 개의 기임) 인 스팟-온 제형.　　　　
  5. 제 2 항에 있어서,
    R1O 은 C(O)NRcRd 이고;
    Rb 는 (1) 수소,
    (2) 임의 치환된 아릴,
    (3) 임의 치환된 알킬,
    (4) 임의 치환된 알케닐,
    (5) 임의 치환된 알키닐,
    (6) 임의 치환된 시클로알킬,
    (7) 임의 치환된 시클로알케닐, 또는
    (8) 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자들을 포함하는 임의 치환된 5 내지 6-원의 헤테로사이클;
    이 때, 상기 아릴, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 알키닐에 대한 치환기들은 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 개 내지 10 개의 기임:
    (i) 히드록시,
    (ii) 알킬,
    (iii) 옥소
    (iv) SO2NRgRh,
    (v) 아릴알킬,
    (vi) 히드록시알킬폭시,
    (viii) 히드록시알콕시,
    (ix) 아미노알콕시,
    (x) 시아노,
    (xi) 퍼플루오로알킬,
    (xii) 알킬-S(O)m,
    (xiii) Re 로부터 선택되는 1 개 내지 4 개의 기로 임의 치환된 시클로알킬,
    (xiv) 시클로알케닐,
    (xv) 할로겐,
    (xvi) C(O)NRgRh,
    (xvii) CO2Ri,
    (xviii) -NRgRh,
    (xix) 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하고, Re 로부터 독립적으로 선택되는 1 개 내지 3 개의 기로 임의 치환된 5 내지 9-원의 헤테로사이클,
    (xx) 임의 치환된 아릴 (이 때, 상기 아릴 치환기들은 1,2-메틸렌디옥시이거나 또는 Re 로부터 독립적으로 선택되는 1 개 내지 5 개의 기임) 및
    (xxi) 임의 치환된 아릴 알콕시 (이 때, 상기 아릴 치환기들은 1,2-메틸렌디옥시이거나 또는 Re 로부터 독립적으로 선택되는 1 개 내지 5 개의 기임) 이고;
    Rc 및 Rd 는 독립적으로 Rb 로부터 선택되거나; 또는
    Rc 및 Rd 는 이들이 부착되어 있는 N 과 함께, O, S(O)m 및 N 으로부터 선택되는 0 내지 2 개의 추가적인 헤테로원자들을 포함하고 Rg, 히드록시, 티옥소 및 옥소에서 독립적으로 선택되는 1 개 내지 3 개의 기로 임의 치환된 3- 내지 10-원의 고리를 형성하고;
    Re 는 (1) 할로겐,
    (2) 알킬,
    (3) 퍼플루오로알킬,
    (4) RiO(CH2)v-,
    (5) RiCO2(CH2)v-,
    (6) RiOCO(CH2)v-,
    (7) S02NRgRh;
    (8) 아미노이고
    v 는 0 이고;
    Rg 및 Rh 는 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) 히드록시, 아미노 또는 C02Ri 로 임의 치환된 알킬,
    (3) 할로겐, 1,2-메틸렌디옥시, 알콕시, 알킬 또는 퍼플루오로알킬로 임의 치환된 아릴,
    (4) 아릴 또는 아릴알킬 (이 때, 상기 아릴은 퍼플루오로알킬 또는 1,2메틸렌디옥시로 임의 치환됨),
    (5) 알콕시카르보닐,
    (6) 알카노일,
    (7) 아릴알콕시카르보닐,
    (8) 아미노카르보닐이거나, 또는
    Rg 및 Rh 는 이들이 부착되어 있는 N 과 함께, O, S(O)m 및 N 에서 선택되는 0 내지 2 개의 추가적인 헤테로원자들을 포함하고 Re 및 옥소에서 독립적으로 선택되는 1 개 내지 3 개의 기로 임의 치환된 5- 내지 6-원의 고리를 형성하고;
    Ri 는 (1) 수소이거나 또는
    (2) 임의 치환된 알킬 (이 때, 상기 치환기들은 아릴 또는 치환된 아릴이고, 상기 아릴 치환기들은 할로겐, 알킬, 알콕시 및 히드록시에서 독립적으로 선택되는 1 개 내지 3 개의 기임) 인 스팟-온 제형.
  6. 제 2 항에 있어서, 노덜리스포르산 유도체가 하기 화학식의 화합물인 스팟-온 제형:
    (식 중, Rx 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
  7. 제 6 항에 있어서, Rx 가 C(CH3)3 인 스팟-온 제형.
  8. 제 1 항에 있어서, 액체 담체 비히클이 마이크로에멀젼을 포함하는 스팟-온 제형.
  9. 제 6 항에 있어서, 액체 담체 비히클이 추가로 부형제를 포함하는 스팟-온 제형.
  10. 제 9 항에 있어서, 부형제가 C8-C10 카프릴산/카프르산 트리글리세리드, 올레산 또는 프로필렌 글리콜인 스팟-온 제형.
  11. 제 10 항에 있어서, 산화방지제를 포함하는 스팟-온 제형.
  12. 제 11 항에 있어서, 산화방지제가 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 아스코르브산, 나트륨 메타비술파이트, 프로필 갈레이트, 및 나트륨 티오술페이트로부터 선택되는 스팟-온 제형.
  13. 제 12 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물이 t-부틸 노덜리스포라미드이고, 담체 매질이 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 C8-C10 카프릴산/카프르산 트리글리세리드를 포함하고, 산화방지제가 부틸화 히드록시톨루엔인 스팟-온 제형.
  14. 제 2 항에 있어서, 조합물이 포유류 또는 조류 1 kg 당 화학식 I 의 화합물 약 0.001 내지 약 100 mg 을 포함하는 스팟-온 제형.
  15. 제 7 항에 있어서, 조합물이 포유류 또는 조류 1 kg 당 화학식 I 의 화합물 약 1 내지 약 50 mg 을 포함하는 스팟-온 제형.
  16. 제 2 항에 있어서, 결정화 저해제 및 추가로 산화방지제를 포함하는 스팟-온 제형.
  17. 화학식 I 의 화합물이 부틸 노덜리스포라미드인 스팟-온 제형.
  18. 제 16 항에 있어서, 약 0.005 내지 약 1% (W/V) 의 산화방지제가 존재하고, 상기 산화방지제가 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 아스코르브산, 나트륨 메타비술파이트, 프로필 갈레이트, 및 나트륨 티오술페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 스팟-온 제형.
  19. 제 18 항에 있어서, 결정화 저해제가 약 1 내지 약 20% W/V 의 양으로 존재하는 스팟-온 제형.
  20. 제 19 항에 있어서, 하기 조건의 스팟-온 제형:
    - 음이온성 계면활성제가 알칼리성 스테아레이트, 나트륨 아비에테이트, 알킬 술페이트; 나트륨 도데실벤젠술포네이트, 나트륨 디옥틸술포숙시네이트; 및 지방산이고;
    - 양이온성 계면활성제가 화학식 N+R'R"R'"R""Y- (식 중, 라디칼 R 은 독립적으로 임의 히드록실화된 탄화수소 라디칼이고, Y- 는 강산의 음이온이다) 의 수용성 4 급 암모늄 염이고;
    - 아민 염은 N+R'R"R'" (식 중, 라디칼 R 은 독립적으로 임의 히드록실화된 탄화수소 라디칼이다) 의 아민염이고;
    - 비이온성 계면활성제는 임의 폴리옥시에틸렌화된 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌화된 알킬 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트, 폴리에틸렌화된 피마자유 유도체, 폴리글리세롤 에스테르, 폴리옥시에틸렌화된 지방 알콜, 폴리옥시에틸렌화된 지방산, 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 공중합체이며;
    - 양쪽성 계면활성제는 라우릴-치환된 베타인 화합물이다.
  21. 제 19 항에 있어서, 결정화 저해제가 중합체성 필름 형성제 및 계면활성제를 포함하는 결정화 저해제 시스템인 스팟-온 제형.
  22. 제 21 항에 있어서, 중합체성 필름 형성제는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 또는 비닐 아세테이트 및 폴리비닐피롤리돈의 공중합체이고, 계면활성제는 비이온성 계면활성제인 스팟-온 제형.
  23. 제 22 항에 있어서, 결정화 저해제 시스템이 폴리비닐피롤리돈 및 폴리옥스에틸렌(20) 소르비탄 모노-올리에이트의 혼합물인 스팟-온 제형.
  24. 제 18 항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 t-부틸 노덜리스포라미드이고, 담체 비히클 액체가 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르이고, 결정화 저해제는 피롤리돈이며, 항산화제는 부틸화 히드록시톨루엔인 스팟-온 제형.
  25. 포유류, 어류 또는 조류의 기생충 감염의 치료 또는 기생충 감염의 예방 방법으로서, 상기 포유류, 어류 또는 조류에 유효량의 제 1 항에 따른 스팟-온 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 기생충이 외부 기생충인 방법.
  27. 제 25 항에 있어서, 기생충이 내부 기생충인 방법.
  28. 제 25 항에 있어서, 포유류가 고양이, 개, 말, 소 또는 양인 방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 기생충이 벼룩 또는 진드기인 방법.
  30. 제 25 항에 있어서, 포유류가 인간인 방법.
  31. 제 25 항에 있어서, 외부 기생충이 응애류, 진드기류, 모기류, 파리류 또는 이들의 조합인 방법.
  32. 포유류 또는 조류의 기생충 감염의 치료 또는 기생충 감염의 예방 방법으로서, 상기 포유류 또는 조류에 유효량의 제 13 항에 따른 스팟-온 제형을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  33. 제 32 항에 있어서, 기생충은 벼룩 또는 진드기이고, 포유류는 고양이 또는 개인 방법.
  34. 제 25 항에 있어서, 투여 횟수가 월 2회인 방법.
  35. 제 25 항에 있어서, 투여 횟수가 연 4회인 방법.
  36. 제 25 항에 있어서, 투여 횟수가 월 1 회인 방법.
  37. 포유류 또는 조류의 기생충 감염의 치료 또는 기생충 감염의 예방 방법으로서, 상기 포유류 또는 조류에 유효량의 제 24 항에 따른 스팟-온 제형을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  38. 제 37 항에 있어서, 포유류는 고양이 또는 개이고, 기생충은 벼룩 또는 진드기인 방법.
  39. 제 37 항에 있어서, 투여 횟수가 월 2회인 방법.
  40. 제 37 항에 있어서, 투여 횟수가 연 4회인 방법.
  41. 제 37 항에 있어서, 투여 횟수가 월 1회인 방법.
  42. 포유류의 기생충 퇴치용 스팟-온 제형으로서, 제 6 항에 따른 조성물을 상기 포유류에, 담체 비히클 액체가 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 하나 이상의 항산화제를 포함하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물(들)을 흡수에 의해 형성된 혈장 농도로서 국부적으로 피부 투여하는 것을 포함하는 제형.
  43. 제 42 항에 있어서, 결정화 저해제를 추가로 포함하는 스팟-온 제형.
  44. 제 43 항에 있어서, 항산화제가 BHT 이고, 결정화 저해제가 피롤리돈인 스팟-온 제형.
  45. 포유류의 기생충 퇴치 방법으로서, 포유류에 제 42 항에 따른 구충 유효량의 스팟-온 제형을 국소 투여하는 것을 포함하는 방법.
  46. 제 45 항에 있어서, 포유류는 고양이 또는 개이고, 기생충은 벼룩 또는 진드기인 방법.
  47. 포유류 내에 검출가능한 혈장 농도의 구충제를 수득하는 방법으로서, 상기 포유류에 제 42 항에 따른 구충 유효량의 스팟-온 제형을 국부적 부위에 국소 투여하는 것을 포함하는 방법.
  48. 수의학적으로 허용되는 비히클 내에 구충 유효량의 하나 이상의 하기 화학식 물질:
    [식에서, Rx 는 하기 물질로 이루어진 군에서 선택된다:
    ]
    을 포함하는 스팟-온 조성물을, 한 달 미만의 간격으로 고양이 또는 개의 어깨 사이에 국부적으로 피부 투여하는 것을 포함하는 고양이 또는 개의 기생충 퇴치 방법으로서, 상기 비히클이 상기 동물의 어깨 사이에 국부적 피부 투여용이며, 하기와 같은 유기 용매, 항산화제 및/또는 결정화 저해제를 포함함으로써, 고양이 또는 개의 체내 또는 체표면 상에서 화학식(Ⅰ)이 지속적으로 방출되는 방법:
    유기 용매는 아세톤, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 또는 디에틸 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하며, 상기 용매에 C8-C10 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드, 올레산 또는 프로필렌 글리콜을 보충할 수 있고;
    항산화제는 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 아스코르브산, 소디움 메타비설파이트, 프로필갈레이트, 및 소디움 테오설페이트로 이루어진 군에서 선택되며;
    결정화 저해제는 폴리비닐피롤리돈, 비닐 아세테이트 및 비닐피롤리돈의 공중합체, 폴리옥시에틸렌성 소르비탄 에스테르 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택됨.
  49. 제 48 항에 있어서, 스팟-온 조성물 내 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 t-부틸 노덜리스포라미드인 방법.
  50. 제 48 항에 있어서, 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 스팟-온 조성물 내에 동물 체중kg 당 약 0.1 내지 100 mg 의 양으로 존재하는 방법.
  51. 제 49 항에 있어서, 담체 비히클 액체는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 이고, 항산화제는 부틸화 히드록시톨루엔인 방법.
  52. 제 49 항에 있어서, 스팟-온 조성물이 항산화제를 포함하며, 상기 항산화제는 폴리비닐피롤리돈인 방법.
  53. 하기 화학식을 갖는 화합물의 제조 방법 :
    [화학식 Ⅰ']
    (여기서, R1 은 (1) 수소,
    (2) 임의로 치환된 알킬,
    (3) 임의로 치환된 알케닐,
    (4) 임의로 치환된 알키닐,
    (5) 임의로 치환된 시클로알킬,
    (6) 임의로 치환된 시클로알케닐,
    (여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐 상의 치환기는 하기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 기이며,
    (i) 알킬,
    (ii) X-알킬 (여기서, X 는 0 또는 S(O)m 임),
    (iii) 시클로알킬,
    (iv) 히드록시,
    (v) 할로겐,
    (vi) 시아노,
    (vii) 카르복시,
    (viii) NY1Y2 (여기서, Y1 및 Y2 는 독립적으로 H 또는 알킬임),
    (ix) 알카노일아미노, 및
    (x) 아로일아미노 (여기서, 상기 아로일은 Rf 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환됨),
    (7) 아릴 또는 아릴알킬 (여기서, 상기 아릴은 Rf 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환됨),
    (8) 퍼플루오로알킬,
    (9) 히드록시, 옥소, 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의로 치환되며, 산소, 황 및 질소원자로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는, 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있는 5- 또는 6- 원 헤테로사이클이며,
    R2, R3, 및 R4 는 독립적으로 ORa, OC02Rb, OC(O)NRcRd 이며 ; 또는
    R1 및 R2 는 =0, =NORa 또는 =N-NRcRd 이며 ;
    Ra 는 (1) 수소,
    (2) 임의로 치환된 알킬,
    (3) 임의로 치환된 알케닐,
    (4) 임의로 치환된 알키닐,
    (5) 임의로 치환된 알카노일,
    (6) 임의로 치환된 알케노일,
    (7) 임의로 치환된 알키노일,
    (8) 임의로 치환된 아로일,
    (9) 임의로 치환된 아릴,
    (10) 임의로 치환된 시클로알카노일,
    (11) 임의로 치환된 시클로알케노일,
    (12) 임의로 치환된 알킬술포닐
    (13) 임의로 치환된 시클로알킬
    (14) 임의로 치환된 시클로알케닐 (여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 알케노일, 알키노일, 아로일, 아릴, 시클로알카노일, 시클로알케노일, 알킬술포닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐 상의 치환기는 히드록시, 알콕시, 시클로알킬, 아릴알콕시, NRgRh, CO2Rb, CONRcRd 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 10 개의 기임),
    (15) 퍼플루오로알킬,
    (16) 알킬, 퍼플루오로알킬, 니트로, 할로겐 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되는 아릴술포닐,
    (17) 알킬, 알케닐, 퍼플루오로알킬, 아미노, C(O)NRcRd , 시아노, C02Rb 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 기로 임의로 치환되며, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는, 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있는 5- 원 또는 6-원 헤테로사이클이며 ;
    Rb 는 (1) H,
    (2) 임의로 치환된 아릴,
    (3) 임의로 치환된 알킬,
    (4) 임의로 치환된 알케닐,
    (5) 임의로 치환된 알키닐,
    (6) 임의로 치환된 시클로알킬,
    (7) 임의로 치환된 시클로알케닐, 또는
    (8) 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 헤테로사이클 ;
    (여기서, 상기 아릴, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 알키닐 상의 치환기는 하기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 10 개의 기이며,
    (i) 히드록시,
    (ii) 알킬,
    (iii) 옥소,
    (ⅳ) S02NRgRh,
    (v) 아릴알콕시,
    (vi) 히드록시알킬,
    (vii) 알콕시,
    (viii) 히드록시알콕시,
    (ix) 아미노알콕시,
    (x) 시아노,
    (xi) 메르캅토,
    (xii) 알킬-S(O)m,
    (xiii) Re 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 기로 임의로 치환된 시클로알킬,
    (xiv) 시클로알케닐,
    (xv) 할로겐,
    (xvi) 알카노일옥시,
    (xvii) C(O)NRgRh,
    (xviii) C02Ri,
    (xix) 포르밀,
    (xx) -NRgRh,
    (xxi) 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 헤테로원자를 함유하며, 임의로 Re 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기로 치환되는, 포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있는 5 내지 9-원 헤테로사이클,
    (xxii) 임의로 치환된 아릴 (여기서, 상기 아릴 치환기는 1,2-메틸렌디옥시 또는 Re 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기임),
    (xxiii) 임의로 치환된 아릴알콕시 (여기서, 상기 아릴 치환기는 1,2-메틸렌디옥시 또는 Re 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기임),
    (xxiv) 퍼플루오로알킬 ;
    Rc 및 Rd 는 Rb 로부터 독립적으로 선택되며 ; 또는
    Rc 및 Rd 는 부착되는 N 과 함께, Rg, 히드록시, 티옥소 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되는, O, S(O)m 및 N 으로부터 선택되는 0 내지 2 개의 추가적 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원 고리를 형성하며 ;
    Re 는 (1) 할로겐,
    ` (2) 알킬,
    (3) 퍼플루오로알킬,
    (4) -S(O)mRi,
    (5) 시아노,
    (6) 니트로,
    (7) RiO(CH2)v-,
    (8) RiCO2(CH2)v-,
    (9) RiOCO(CH2)v-,
    (10) 임의로 치환된 아릴 (여기서, 상기 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 히드록시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기임),
    (11) S02NRgRh, 또는
    (12) 아미노;
    Rf 는 (1) 알킬,
    (2) X-알킬, (여기서 X 는 0 또는 S(O)m 임),
    (3) 알케닐,
    (4) 알키닐,
    (5) 퍼플루오로알킬,
    (6) NY1Y2, (여기서, Y1 및 Y2 는 독립적으로 H 또는 알킬임),
    (7) 히드록시,
    (8) 할로겐, 및
    (9) 알카노일 아미노,
    Rg 및 Rh 는 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) 히드록시, 아미노 또는 CO2Ri 로 임의로 치환되는 알킬
    (3) 할로겐, 1,2-메틸렌디옥시, 알콕시, 알킬 또는 퍼플루오로알킬로 임의로 치환되는 아릴,
    (4) 아릴알킬 (여기서, 상기 아릴은 퍼플루오로알킬 또는 1,2-메틸렌디옥시로 임의로 치환됨) ;
    (5) 알콕시카르보닐,
    (6) 알카노일,
    (7) 알카노일알킬,
    (9) 아릴알콕시카르보닐,
    (10) 아미노카르보닐,
    (11) 모노알킬아미노카르보닐
    (12) 디알킬아미노카르보닐; 또는
    Rg 및 Rh 는 부착되는 N 과 함께, Re 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환되는, O, S(O)m 및 N 으로부터 선택되는 0 내지 2 개의 추가적 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원 고리를 형성하며 ;
    Ri 는 (1) 수소,
    (2) 퍼플루오로알킬,
    (3) 알킬,
    (4) 임의로 치환된 아릴, 또는 아릴알킬 (여기서, 상기 아릴 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시 및 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 기임) ;
    m 은 0 내지 2 이며 ; 및
    v 는 0 내지 3 이며 ;
    R51 은 Rc 및 Rd
    이거나 하기를 포함하는 그의 약리학적으로 허용가능한 염 :
    (1) 하기 화학식 II' 의 화합물을:
    [화학식 II']
    [여기서, R1, R2, R3 및 R4 는 상기에 정의된 바와 같다],
    유기 용매의 존재하에, 하기 화학식 III 의 화합물과 커플링 하여:
    [화학식 III]
    [여기서, R6' 및 R7' 는 알킬 및 시클로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다],
    하기 화학식 Ⅴ' 의 첫번째 중간체를 생성하며 :
    [화학식 Ⅴ']
    (2) 첫번째 중간체를 활성화 화합물, Act 와 반응시켜, 화학식 Ⅵ' 의 두번째 중간 화합물을 생성하며 :
    [화학식 Ⅵ']
    (3) 두번째 중간체에 화학식 HNRcRd 의 알킬 아민을 첨가하여, 화학식 Ⅰ' 의 화합물을 수득함).
  54. 제 53 항에 있어서, 활성 화합물이 1-히드록시벤조트리아졸, 2-히드로시피리딘-N-옥사이드, 2-히드록시피리딘 및 히드록시숙신이미드인 방법.
  55. 제 53항에 있어서, 제 1 중간화합물이 하기 화학식 또는 이의 약리학적 허용가능한 염을 가지는 방법;
    (식중, R6' 와 R7' 는 알킬 및 시클로알킬으로부터 독립적으로 선택될 수 있다).
  56. 제 53항에 있어서, 제 2 중간화합물이 하기 화학식 또는 이의 약리학적 허용가능한 염을 가지는 방법;
  57. 제 53 항에 있어서, 언급된 유기 용매가 할로겐화 탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소의 혼합물인 방법.
  58. 제 53 항에 있어서, 언급된 유기 용매가 에테르 또는 에테르의 혼합물인 방법.
  59. 제 56 항에 있어서, 언급된 할로겐화 탄화수소가 메틸렌 클로라이드인 방법.
  60. 제 57 항에 있어서, 언급된 에테르 또는 에테르의 혼합물이 테트라하이드로-푸란, 디에틸 에테르, 및 메틸 t-부틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  61. 제 52 항에 있어서, 상기 방법이 제 1 및 제 2 중간화합물의 단리없이 하나의 단계로 수행되는 것인 방법.
  62. 제 53 항에 있어서, 제 1 및/또는 제 2 중간화합물의 단리로 순차적으로 수행되는 방법.
  63. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염:
    [식중, R1은
    (1) 수소,
    (2) 임의로 치환된 알킬,
    (3) 임의로 치환된 알케닐,
    (4) 임의로 치환된 알키닐,
    (5) 임의로 치환된 시클로알킬,
    (6) 임의로 치환된 시클로알케닐,
    (이 때, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐 상의 치환기는 하기로 부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 기이다:
    (i) 알킬,
    (ii) X-알킬 (식중, X 는 O 또는 S(O)m 임),
    (iii) 시클로알킬,
    (iv) 히드록시,
    (v) 할로겐,
    (vi) 시아노,
    (vii) 카복실,
    (viii) NY1Y2(식중, Y1 과 Y2는 독립적으로 H 또는 알킬),
    (ix) 알카노일아미노, 및
    (x) 아로일아미노 (식중, 언급된 아로일은 Rf로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 기로 임의 치환된다)),
    (7) 아릴 또는 아릴알킬 (식중, 언급된 아릴은 Rf로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 기로 임의 치환된다),
    (8) 퍼플루오로알킬,
    (9) 히드록시, 옥소, 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 기에 의해 임의로 치환되고, 산소, 황 및 질소 원자로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 포함하고, 포화 또는 부분적 불포화될 수 있는, 5- 또는 6-원 헤테로사이클이고,
    R2, R3, 및 R4 는 독립적으로 ORa, OCO2Rb, OC(O)NRcRd; 또는
    R1 및 R2 는 =O, =NORa 또는 =N-NRcRd를 나타내고;
    Ra 는
    (1) 수소,
    (2) 임의로 치환된 알킬,
    (3) 임의로 치환된 알케닐,
    (4) 임의로 치환된 알키닐,
    (5) 임의로 치환된 알카노일
    (6) 임의로 치환된 알케노일,
    (7) 임의로 치환된 알키노일,
    (8) 임의로 치환된 아로일,
    (9) 임의로 치환된 아릴,
    (10) 임의로 치환된 시클로알카노일,
    (11) 임의로 치환된 시클로알케노일,
    (12) 임의로 치환된 알킬술포닐,
    (13) 임의로 치환된 시클로알킬,
    (14) 임의로 치환된 시클로알케닐,
    (이 때, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 알케노일, 알키노일, 아로일, 아릴, 시클로알카노일,시클로알케노일, 알킬술포닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐상의 치환기는 히드록시, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 알콕시, NRgRh, CO2Rb, CONRcRd 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 10 개의 기이다.
    (15) 퍼플루오로알킬,
    (16) 알킬, 퍼플루오로알킬, 니트로, 할로겐 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의로 치환된 아릴술포닐,
    (17) 알킬, 알케닐, 퍼플루오로알킬, 아미노, C(O)NRcRd, 시아노, CO2Rb 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 기에 의해 임의로 치환되고 산소, 황 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 포함하고 포화 또는 부분적 불포화 될 수 있는, 5- 또는 6-원 헤테로사이클이고,
    Rb 는
    (1) 수소,
    (2) 임의로 치환된 아릴,
    (3) 임의로 치환된 알킬,
    (4) 임의로 치환된 알케닐,
    (5) 임의로 치환된 알키닐,
    (6) 임의로 치환된 시클로알킬,
    (7) 임의로 치환된 시클로알케닐, 또는
    (8) 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로사이클이고; 여기서, 상기 아릴, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 알키닐 상의 치환기는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10 개의 기이다;
    (i) 히드록시,
    (ii) 알킬,
    (iii) 옥소,
    (iv) SO2NRgRh,
    (v) 아릴알콕시,
    (vi) 히드록시알킬,
    (vii) 알콕시,
    (viii) 히드록시알콕시,
    (ix) 아미노알콕시,
    (x) 시아노,
    (xi) 메르캅토,
    (xii) 알킬-S(O)m,
    (xiii) Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 기로 임의로 치환된 시클로알킬,
    (xiv) 시클로알케닐,
    (xv) 할로겐,
    (xvi) 알카노일옥시,
    (xvii) C(O)NRgRh,
    (xviii) CO2Ri,
    (xix) 포르밀,
    (xx) -NRgRh,
    (xxi) 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는, 포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있고, Re 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 기로 임의 치환된, 5 내지 9-원 헤테로사이클,
    (xxii) 임의 치환된 아릴 (여기서, 상기 아릴 치환기들은 1,2-메틸렌디옥시이거나, Re 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 기이다),
    (xxiii) 임의 치환된 아릴알콕시 (여기서 상기 아릴 치환기들은 1,2-메틸렌디옥시이거나 Re 로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5 개의 기이다),
    (xxiv) 퍼플루오로알킬;
    Rc 및 Rd 는 Rb 로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    Rc 및 Rd 는 이들이 부착되어 있는 N 과 함께 Rg, 히드록시, 티옥소 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의 치환된, O, S(O)m 및 N 으로부터 선택된 0 내지 2 개의 부가 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 10-원 고리를 형성하고;
    Re 는 (1) 할로겐,
    (2) 알킬,
    (3) 퍼플루오로알킬,
    (4) -S(O)mRi
    (5) 시아노,
    (6) 니트로,
    (7) RiO(CH2)v-,
    (8) RiCO2(CH2)v-,
    (9) RiOCO(CH2)v-,
    (10) 임의 치환된 아릴 (여기서 상기 치환기들은 할로겐, 알킬, 알콕시, 또는 히드록시 중 1 내지 3 개이다),
    (11) S02NRgRh, 또는
    (12) 아미노이고;
    Rf 는 (1) 알킬,
    (2) X-알킬 (여기서, X 는 0 또는 S(O)m),
    (3) 알케닐,
    (4) 알키닐,
    (5) 퍼플루오로알킬,
    (6) NY1Y2 (여기서 Y1 및 Y2 는 독립적으로 H 또는 알킬),
    (7) 히드록시,
    (8) 할로겐, 및
    (9) 알카노일 아미노이고,
    Rg 및 Rh 는 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) 히드록시, 아미노, 또는 C02Ri 로 임의 치환된 알킬,
    (3) 할로겐, 1,2-메틸렌디옥시, 알콕시, 알킬 또는 퍼플루오로알킬로 임의치환된 아릴,
    (4) 아릴알킬 (여기서, 상기 아릴은 퍼플루오로알킬 또는 1,2-메틸렌디옥시로 임의 치환된다);
    (5) 알콕시카르보닐,
    (6) 알카노일,
    (7) 알카노일알킬,
    (9) 아릴알콕시카르보닐,
    (10) 아미노카르보닐,
    (11) 모노알킬아미노카르보닐,
    (12) 디알킬아미노카르보닐; 또는
    Rg 및 Rh 는 이들이 부착되어 있는 N 과 함께 Re 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 기로 임의 치환되고, 0, S(O)m 및 N 으로부터 선택된 0 내지 2 개의 부가 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 7-원 고리를 형성하고;
    Ri 는 (1) 수소,
    (2) 퍼플루오로알킬,
    (3) 알킬,
    (4) 임의 치환된 아릴, 또는 아릴알킬 (여기서, 상기 아릴 치환기들은 할로겐, 알킬, 알콕시, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 기이다)이고;
    m 은 0 내지 2 이고; 및
    v 는 0 내지 3 이고;
    R6' 및 R7' 은 알킬 및 시클로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다].
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