MXPA00009143A - Composiciones polimericas liquidas para la liberacion controlada de sustancias bioactivas - Google Patents

Abstract

La liberación controlada de sustancias bioactivas hidrófobicas in vivo durante un periodo prolongado y sin"explosiones"de liberación de fármaco, se logra utilizando una composición polimérica líquida que incluye un polímero tal como copolímero de poli(lactida-coglicolida) en una mezcla de solventes hidrófilos y lipófilos.

Description

COMPOSICIONES POLIMERICAS LIQUIDAS PARA LA LIBERACIÓN CONTROLADA DE SUSTANCIAS BIOACTIVAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones poliméricas líquidas, por ejemplo, dichas composiciones para la liberación controlada de por lo menos una sustancia bioactiva, por ejemplo, por lo menos una sustancia bioactiva hidrófoba tal como una composición polimérica líquida la cual puede formar un líquido encapsulado con película, por ejemplo, in situ y/o la cual puede lograr una liberación sostenida a largo plazo en un paciente u hospedero (por ejemplo, animal o humano), tal como perfiles en plasma que muestran alta eficacia (mayor de aproximadamente 70%, tal como por lo menos aproximadamente 80%, de preferencia por lo menos aproximadamente 90%, por ejemplo, aproximadamente 100% de eficacia durante más de aproximadamente 12 meses, y/o niveles en plasma sostenidos durante por lo menos aproximadamente 50 o aproximadamente 60 días, o por lo menos aproximadamente 2 meses o por lo menos aproximadamente 8 semanas, por ejemplo, por lo menos aproximadamente 90 días o aproximadamente 3 meses o aproximadamente 12 semanas o por lo menos aproximadamente 120 días o aproximadamente 4 meses o aproximadamente 16 semanas, o por lo menos aproximadamente 150 días o aproximadamente 5 meses o aproximadamente 20 semanas, o incluso más tiempo, por ejemplo, hasta aproximadamente 1 año o más, por ejemplo, de 1 a 12 meses. La presente invención se refiere además a una composición polimérica líquida que comprende: (1) aproximadamente 1 a 30% en p/v de sustancia bioactiva (por ejemplo, sustancia bioactiva hidrófoba); (2) aproximadamente 1 a 20% en p/v de un "polímero" biológicamente aceptable (incluyendo "copolímero", un polímero polimerizado mediante por lo menos dos comonómeros) (por ejemplo, copolímero de poli(lactida-co-glicolida), por ejemplo, en donde la relación en peso del polímero: la sustancia bioactiva puede ser de 1 :1 o menos, por ejemplo, 0.3:1 a 1 :1 ; y (3) por lo menos un solvente lipófilo o una mezcla de solventes hidrófilos y lipófilos, en donde la relación en volumen de los solventes hidrófilos y lipófilos es de aproximadamente 80:20 a aproximadamente 0:100, por ejemplo aproximadamente 80:20 a aproximadamente 10:90 ó 5:95, solventes hidrófilos y lipófilos, por ejemplo, aproximadamente 65:35 a aproximadamente 35:65, y/o en donde el solvente inmiscible en agua o lipófilo está presente en una cantidad de por lo menos aproximadamente 16.5% en peso (por ejemplo, incluyendo aproximadamente 16.465% en peso), tal que por lo menos aproximadamente 16.5% a aproximadamente 45% en peso, por ejemplo por lo menos aproximadamente 16.5% a aproximadamente 30% en peso (por ejemplo, por lo menos aproximadamente 29% en peso) o por lo menos más de 40% en peso (por ejemplo, y por lo menos aproximadamente 42 a 45% en peso); por ejemplo, dichas composiciones en donde existe menos de 10% del polímero y de 1 a 10% de la sustancia bioactiva o aproximadamente menos de 7% (por ejemplo 6.7%) o 5% o menos de polímero, siendo el contenido de sustancia bioactiva menor que, o igual a, aproximadamente 10% ó 5%. La presente invención se refiere además a una composición polimérica líquida que consiste esencialmente de lo anterior, en donde la composición polimérica líquida es capaz de formar un líquido encapsulado con película, por ejemplo, in situ, y/o teniendo liberación sostenida a largo plazo, en donde el término "que consiste esencialmente de" se usa en el sentido atribuido al mismo en documentos de patente, y el término excluye ingredientes que puedan impedir la capacidad de la composición para formar un líquido encapsulado con película. La presente invención se refiere además a métodos para obtener y usar dichas composiciones, por ejemplo, un método para obtener dichas composiciones que comprenda mezclar los ingredientes mencionados anteriormente, por ejemplo, disolviendo de preferencia tanto el polímero como la sustancia bioactiva (opuestamente a suspender, encapsular o tener presente como un sólido la sustancia bioactiva que, aunque no necesariamente son excluidas por la invención, pueden ser menos preferibles que disolver la misma). O bien, un método para usar dichas composiciones, el cual comprenda administrar a un paciente u hospedero (animal, por ejemplo, mamífero tal como animal domesticado, por ejemplo animal de compañía o animal usado como alimento, o humano) una composición de la invención.

Estas y otras áreas a las cuales la invención se refiere serán evidentes a partir del siguiente texto. Varios documentos se citan en el siguiente texto, sin admisión alguna de que algunos de estos documentos sean una técnica previa a la invención. Todos los documentos citados en este texto, así como también todos los documentos referidos en los documentos citados en el mismo, se incorporan de esta manera en la presente como referencia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se han usado polímeros biodegradables en formulaciones parenterales para la liberación controlada de compuestos bioactivos. En un procedimiento, el polímero es fabricado en microesferas las cuales pueden ser inyectadas mediante una jeringa, y el compuesto bioactivo es atrapado dentro de las microesferas. No se ha demostrado que este procedimiento sea práctico, debido en parte a la dificultad en el procedimiento de fabricación para obtener productos estériles y reproducibles, y el alto costo de fabricación. En otro procedimiento, el polímero biodegradable y el material bioactivo son disueltos en un solvente biocompatible miscible en agua para proveer una composición líquida. Cuando la composición líquida es inyectada en el cuerpo, el solvente se disipa en el medio ambiente acuoso circundante, y el polímero forma un depósito sólido a partir del cual el material bioactivo es liberado.

La solicitud de patente europea 0537559 se refiere a composiciones poliméricas que tienen un polímero termoplástico, agente modificador de velocidad, material bioactivo hidrosoluble y solvente orgánico miscible en agua. Después de su exposición a un ambiente acuoso (por ejemplo, fluidos corporales), la composición líquida es capaz de formar una matriz de polímero sólida, microporosa y biodegradable para la liberación controlada de materiales bioactivos hidrosolubles o dispersables durante aproximadamente cuatro semanas. El polímero termoplástico puede ser, entre muchos citados, polilactida, poliglicolida, policaprolactona o copolímeros de los mismos, y se usa a alta concentración (45 a 50%). El agente modificador de velocidad puede ser, entre muchos otros citados, triacetato de glicerol (triacetina); sin embargo sólo se ejemplifica heptanoato de etilo; y la cantidad del agente modificador de velocidad no es mayor de 15%. Además, con respecto a la literatura de patentes, se hace referencia a: 15 20 Estos documentos tienden a proveer composiciones que forman un sólido, gel o masa coagulada; por ejemplo, se contempla una cantidad significativa de polímero en estos documentos, similar a la solicitud de patente europea 0537559. También se hace mención de Shah et al (J. Controlled Reléase, 1993, 27:139-147), cita que se refiere a formulaciones para la liberación sostenida de compuestos bioactivos que contienen varias concentraciones de copolímero de ácido poli(láctico-coglicólico) (PLGA) disuelto en vehículos tales como triacetina; Lambert y Peck (J. Controlled Reléase, 1995, 33:189-195, como un estudio de la liberación de proteínas a partir de una solución de PLGA a 20% en N-metilpirrolidona expuesta a fluido acuoso; y Shivley et al (J. Controlled Reléase, 1995, 33:237-243), como un estudio del parámetro de solubilidad de copolímero de poli(lactida-coglicolida) en varios solventes, y la liberación in vivo de naltrexona a partir de dos implantes inyectables (naltrexona a 5% en PLGA a 57% y N-metilpirrolidona a 38% o PLGA a 35% y N-metilpirrolidona a 60%). Sin embargo, existe la necesidad de composiciones de liberación sostenida a largo plazo, así como también composiciones poliméricas que puedan formar líquidos encapsulados o recubiertos con película.

OBJETIVOS Y BREVE DESCRIPICION DE LA INVENCIÓN En contraste a composiciones previas, se ha encontrado sorprendentemente que una composición polimérica que contiene una cantidad sustancialmente mayor de solvente lipófilo inmiscible en agua y sustancialmente menos polímero que la contemplada por la literatura, da como resultado una formulación que tiende a permanecer como un líquido recubierto con película (encapsulado), más que formando un sólido, gel o masa coagulada (incluyendo masas, geles o sólidos que "contienen poros" como se cita en la literatura). No parece que el uso o la cantidad del solvente lipófilo y la baja cantidad de polímero usada en las formulaciones poliméricas liquidas de la invención, sean contemplados por la técnica anterior. Por consiguiente, un objetivo de la presente invención puede ser proveer una composición polimérica líquida que incluya una sustancia bioactiva, por ejemplo, dicha composición que tenga liberación sostenida a largo plazo y/o forme un líquido encapsulado o recubierto con película, así como también proveer métodos para obtener y/o usar dicha composición. La presente invención provee composiciones poliméricas líquidas, por ejemplo, dichas composiciones para la liberación controlada de por lo menos una sustancia bioactiva, por ejemplo, por lo menos una sustancia bioactiva hidrófoba tal como una composición polimérica líquida la cual puede formar un líquido encapsulado con película, por ejemplo, ¡n situ y/o la cual puede lograr una liberación sostenida a largo plazo en un paciente u hospedero (por ejemplo, animal o humano), tal como perfiles en plasma que muestran alta eficacia (mayor de aproximadamente 70%, tal como por lo menos aproximadamente 80%, de preferencia por lo menos aproximadamente 90%, por ejemplo, aproximadamente 100% de eficacia durante más de aproximadamente 12 meses, y/o niveles en plasma sostenidos durante por lo menos aproximadamente 50 o aproximadamente 60 días, o por lo menos aproximadamente 2 meses o por lo menos aproximadamente 8 semanas, por ejemplo, por lo menos aproximadamente 90 días o aproximadamente 3 meses o aproximadamente 12 semanas o por lo menos aproximadamente 120 días o aproximadamente 4 meses o aproximadamente 16 semanas, o por lo menos aproximadamente 150 días o aproximadamente 5 meses o aproximadamente 20 semanas, o incluso más tiempo, por ejemplo, hasta aproximadamente 1 año o más, por ejemplo, de 1 a 12 meses o más. La presente invención provee además a una composición polimérica líquida que comprende: (1 ) de 1 a 30% en p/v de por lo menos una sustancia bioactiva (por ejemplo, sustancia bioactiva hidrófoba); (2) de 1 a 20% en p/v de por lo menos un "polímero" biológicamente aceptable (incluyendo "copolímero", un polímero polimerizado mediante por lo menos dos comonómeros) (por ejemplo, copolímero de poli(lactida-co-gi¡colida), por ejemplo, en donde la relación en peso del polímero: la sustancia bioactiva puede ser de 1 :1 o menos, por ejemplo, 0.5:1 a 1 :1 ; y (3) una mezcla de por lo menos un solvente hidrófilo y por lo menos un solvente lipófilo, por ejemplo, por lo menos un solvente hidrófilo biológicamente o fisiológicamente o médicamente o veterinariamente aceptable y por lo menos un solvente lipófilo biológicamente o fisiológicamente o médicamente o veterinariamente aceptable, en donde la relación en volumen de los solventes hidrófilos y lipófilos (o hidrófobos) es de aproximadamente 80:20 a aproximadamente 0:100, por ejemplo aproximadamente 80:20 a aproximadamente 10:90 ó 5:95, solventes hidrófilos y lipófilos, por ejemplo, aproximadamente 65:35 a aproximadamente 35:65, y/o en donde el solvente inmiscible en agua o lipófilo está presente en una cantidad de por lo menos aproximadamente 16.5% en peso (por ejemplo, incluyendo aproximadamente 16.465% en peso), tal que por lo menos aproximadamente 16.5% a aproximadamente 45% en peso, por ejemplo por lo menos aproximadamente 16.5% a aproximadamente 30% en peso (por ejemplo, por lo menos aproximadamente 29% en peso) o por lo menos aproximadamente 20% o aproximadamente 25% en peso hasta aproximadamente 30%, 35%, 40% o 45% en peso, o por lo menos mayor de 40% en peso (por ejemplo, y por lo menos aproximadamente 42 a 45% en peso); por ejemplo, dichas composiciones en donde existe menos de 10% del polímero y de 1 a 10% de la sustancia bioactiva o aproximadamente menos de 7% (por ejemplo 6.7%) o 5% o menos de polímero, siendo el contenido de sustancia bioactiva menor que, o igual a, aproximadamente 10% ó 5%. La presente invención provee además una composición polimérica líquida que consiste esencialmente de lo anterior, en donde la composición polimérica líquida es capaz de formar un líquido encapsulado con película, in situ, y/o tener liberación sostenida a largo plazo, en donde el término "que consiste esencialmente de" se usa en el sentido atribuido al mismo en documentos de patente, y el término excluye ingredientes que puedan impedir la capacidad de la composición para formar un líquido encapsulado con película. De esta manera, por ejemplo, un agente que tendiera a hacer que la composición, por ejemplo, in situ, tenga una o más propiedades opuestas, por ejemplo, un agente que tendiera a hacer que la composición se solidifique, tal como un agente de curación, o que forme poros, puede no desearse en ciertas modalidades. La presente invención provee además a métodos para obtener y usar dichas composiciones, por ejemplo, un método para obtener dichas composiciones que comprenda mezclar los ingredientes mencionados anteriormente, por ejemplo, disolviendo de preferencia tanto el polímero como la sustancia bioactiva (opuestamente a suspender, encapsular o tener presente como un sólido la sustancia bioactiva que, aunque no necesariamente son excluidas por la invención, pueden ser menos preferibles que disolver la misma). O bien, un método para usar dichas composiciones, el cual comprenda administrar a un paciente u hospedero (animal, por ejemplo, mamífero tal como animal domesticado, por ejemplo animal de compañía o animal usado como alimento, o humano) una composición de la invención. La invención provee además métodos que consisten esencialmente de por lo menos un paso de obtener o usar dichas composiciones, en donde la composición polimérica líquida es capaz de formar un líquido encapsulado con película, in situ, y/o tener liberación sostenida a largo plazo, en donde el término "que consiste esencialmente de" se usa en el sentido atribuido al mismo en documentos de patente, y el término excluye ingredientes que puedan impedir la capacidad de la composición para formar un líquido encapsulado con película. De esta manera, por ejemplo, un agente que tendiera a hacer que la composición, por ejemplo, in situ, tenga una o más propiedades opuestas, por ejemplo, añadiendo un agente que tendiera a hacer que la composición se solidifique, tal como un agente de curación, o que forme poros, puede no desearse en ciertas modalidades. La sustancia bioactiva puede ser cualquier agente biológicamente activo, que sea capaz de proveer un efecto biológico, fisiológico o terapéutico en un animal o humano. El agente biológicamente activo puede ser cualquiera de uno o más de los agentes biológicamente activos conocidos reconocidos en cualquier documento citado en la presente, o de otra manera reconocido en la técnica. El agente puede estimular o inhibir también una actividad biológica o fisiológica deseada dentro del animal o humano incluyendo, sin limitación, estimular una respuesta inmunógena o inmunológica. Por consiguiente, la invención provee un implante de líquido encapsulado o recubierto con película formado in situ capaz de funcionar como un sistema de suministro de fármacos, medicamentos y otros agentes biológicamente activos hacia tejidos adyacentes a, o distantes del, sitio de implante. El agente biológicamente activo es incorporado preferiblemente en el líquido encapsulado o recubierto con película, y subsecuentemente liberado en fluidos de tejidos circundantes y hacia el tejido u órgano corporal pertinente. La composición se puede administrar hacia el sitio de implante mediante cualquier método adecuado para aplicar un líquido, tal como por ejemplo, por medio de una jeringa, aguja, cánula, catéter, aplicador de presión, y similares. Ejemplos de agentes biológicamente activos o sustancias bioactivas incluyen, sin limitación, fipronil, avermectina, ¡nvermectina, eprinomectina, milbemicina, fenilpirazol, ácido nodulispórico, benzoato de estradiol, acetato de tremblona, norestisterona, progesterona, un antibiótico tal como un antibiótico de azalida o macrólido, o fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAID), o combinaciones de los mismos. De esta manera, un objetivo de la presente invención puede ser proveer el suministro de por lo menos un ingrediente activo, sin importar si el ingrediente es ¡nsoluble o inmiscible en agua; sin embargo, la invención es especialmente aplicable a sustancias hidrófobas biológicamente activas. El polímero biológicamente aceptable puede ser cualquier polímero biológicamente aceptable, tal como un polímero biológicamente aceptable reconocido en documentos citados en la presente. Por ejemplo, el polímero biológicamente aceptable puede tener una o más de las siguientes características (o todas): ser biodegradable por acción celular, biodegradable por acción de componentes de fluidos corporales no vivos, suave cuando sea expuesto al calor pero regrese hacia su estado original cuando sea enfriado, y sea capaz de disolverse o dispersarse sustancialmente en un vehículo o solvente miscible en agua, para formar una solución o dispersión. Además, después de entrar en contacto con un fluido acuoso y el polímero, sea capaz de facilitar la formación del líquido encapsulado o recubierto con película. Los tipos de polímeros adecuados para la presente composición incluyen generalmente cualquiera que tenga las características anteriores. Ejemplos son polilactidas, poliglicolidas, policaprolactonas, polianhídridos, poliamidas, poliuretanos, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, poliortocarbonatos, polifosfazenos, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos, oxalatos de polialquileno, succinatos de polialquileno, polimalicacida, poliaminoácidos, éter polimetilvinílico, anhídrido polimaleico, quitina, quitosán y copolímeros, terpolímeros o combinaciones o mezclas de los mismos. Polilactidas, policaprolactonas, poliglicolidas y copolímeros de las mismas, son polímeros preferidos, siendo altamente preferido el copolímero de poli(lactida-coglicolida) ("PLGA"). La constitución del PLGA puede ser similar a su uso en los ejemplos siguientes, o en documentos citados en la presente. Los solventes pueden ser cualquier solvente que sea biológicamente o fisiológicamente o médicamente o veterinariamente hidrófobo, y solventes miscibles en agua tales como los reconocidos en documentos citados en la presente. El solvente hidrófilo se puede seleccionar a partir de propilenglicol, PEG, poliglicoles tales como polietilenglicol 200, polietilenglicol 300 y polietilenglicol 400, éter etílico de dietilenglicol (Transcutol), isopropilidenglicerol (Solketal), dimetil isosorbide (Arlasolve DMI), carbonato de propileno, glicerol, glicofural, pirrolidonas tales como N-metil pirrolidona y 2-pirrolidona, isopropilidenglicerol, éter metílico de dipropilenglicol, y mezclas de los mismos. Otros solventes también pueden ser útiles como el solvente hidrófilo. Por ejemplo, el solvente hidrófilo puede ser un alcanol de C2 a C6 (por ejemplo, etanol, propanol, butanol), acetona, esteres alquílicos tales como acetato de metilo, acetato de etilo, lactato de etilo, alquil cetonas tales como metil etil cetona, dialquilamidas tales como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, dimetil sulfona, tetrahidrofurano, alquilamidas cíclicas tales como caprolactama, sulfóxido de decilmetilo, ácido oleico, carbonato de propileno, amidas aromáticas tales como N,N-dietil-m-toluamida y 1-dodecilazacicloheptan-2-ona. El solvente hidrófilo puede ser una mezcla de solventes. El solvente lifófilo o inmiscible en agua o hidrófobo se puede seleccionar de citrato de trietilo, Miglyol 812, Miglyol 840, Crodamol GTCC, triacetina o benzato de bencilo; y se pueden usar otros solventes lipófilos, por ejemplo, plastificadores o agentes hidrófobos modificadores de velocidad, tales como ácidos grasos, triglicéridos, triésteres de glicerol, aceites tales como aceite de ricino, aceite de soya u otros aceites vegetales o derivados de los mismos, tales como aceites vegetales epoxidados o hidrogenados tales como aceite de soya epoxidado o aceite de ricino hidrogenado, esteróles, alcanoles superiores (por ejemplo, de C6 o mayores), glicerina, y similares. El solvente lipófilo puede ser una mezcla de solventes. Otros solventes pueden incluir éteres glicólicos tales como éter monometílico de propilenglicol, éter monometílico de dipropilenglicol y éter etílico de dietilenglicol, acetato de éter etílico de dietilenglicol, éter metílico de dipropilenglicol (Dowanol DPM), acetato de éter metílico de dipropilenglicol, glicerol metilal, glucofurol, miristato de isopropilo, N,N,-dimetil acetamida, PEG 300, propilenglicol, y solventes apróticos polares tales como DMSO. En ciertas modalidades, puede haber menos del 10% del polímero, y de 1 a 10% del compuesto activo; por ejemplo, la proporción del polímero de PLGA y el compuesto activo es menos que, o igual a, 1 :1 (véase por ejemplo el ejemplo, en donde por ejemplo se disolvió PLGA 0.25 75/25 en glicerol metilal para proveer una solución de 2.5 mililitros; en otro matraz, se disolvió PLGA 75/25 en triacetina para proveer una solución de 2.5 mililitros; las dos soluciones se mezclaron y se añadieron a un matraz que contenía 0.50 g de ingrediente activo el cual se disolvió en las soluciones mixtas de PLGA; la cantidad de triacetina presente en la formulación es de aproximadamente 42% en peso; otras formulaciones contienen tan poco como 6.7% y 5% de contenido de PLGA, y 10% o 5% de contenido de fármaco). Cuando se implanta, es decir, después de la inyección, la formulación líquida de la invención forma lo que parece ser, a partir del examen general del hospedero o paciente en el cual la formulación es implantada, "un depósito semisólido con una película hecha de polímero". El depósito, aunque sin desear necesariamente que sea limitado por alguna teoría en particular, no es necesariamente sólido o semisólido (ya que ese término así se puede entender usualmente), sino más bien es un líquido encapsulado o recubierto con película (el polímero facilitando la formación de la película). Con el tiempo, el depósito pierde sus vehículos y solventes, y ocurre degradación del polímero. Aunque existe difusión a través de la película (típicamente de color blanquecino en modalidades preferidas), se piensa que no existen poros en el depósito, y probablemente que la formulación polimérica líquida no forme, in situ, un sólido, o una masa coagulada o una masa gelatinosa. Estas opiniones se basan en el hecho de que la cantidad de polímero en la formulación de la invención es sustancialmente menor que la usada en la técnica anterior; la cantidad de solvente lipófilo o inmiscible en agua presente en las formulaciones de la invención, es sustancialmente mayor que cualquier "agente modificador de velocidad" o solvente similar usado en la técnica anterior (permitiendo que el núcleo del depósito permanezca líquido); y, puesto que el ingrediente activo se difunde a través de la película (una película sumamente delgada, usualmente de color blanquecino en modalidades preferidas), el polímero se biodegrada. La formulación de la invención está bien adecuada para suministrar ingredientes activos lipófilos (hidrófobos). Estas y otras modalidades se describen, o son obvias a partir de, y abarcadas por, la siguiente descripción detallada.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La siguiente descripción detallada, dada a manera de ejemplo, pero sin pretender que limite la invención a modalidades específicas descritas, se puede entender en conjunto con las figuras acompañantes, incorporadas en la presente como referencia, y en las cuales: La figura 1 muestra niveles de 6-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-azufrepentafluórofenil)-4-(trifluorometiltio)pirazol en plasma en perros tratados con la formulación del ejemplo 1 ; La figura 2 muestra niveles de ivermectina en plasma en ganado tratado con tres de las formulaciones de ivermectina del ejemplo 2; y La figura 3 muestra niveles de eprinomectina en plasma en cerdos tratados con formulaciones de eprinomectina del ejemplo 3.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención provee composiciones poliméricas líquidas para el suministro de sustancias bioactivas. La presente invención provee composiciones poliméricas líquidas, por ejemplo, dichas composiciones para la liberación controlada de por lo menos una sustancia bioactiva, por ejemplo, por lo menos una sustancia bioactiva hidrófoba tal como una composición polimérica líquida la cual puede formar un líquido encapsulado con película, por ejemplo, in situ y/o la cual puede lograr una liberación sostenida a largo plazo en un paciente u hospedero (por ejemplo, animal o humano), tal como perfiles en plasma que muestran alta eficacia (mayor de aproximadamente 70%, tal como por lo menos aproximadamente 80%, de preferencia por lo menos aproximadamente 90%, por ejemplo, aproximadamente 100% de eficacia durante más de aproximadamente 12 meses, y/o niveles en plasma sostenidos durante por lo menos aproximadamente 50 o aproximadamente 60 días, o por lo menos aproximadamente 2 meses o por lo menos aproximadamente 8 semanas, por ejemplo, por lo menos aproximadamente 90 días o aproximadamente 3 meses o aproximadamente 12 semanas o por lo menos aproximadamente 120 días o aproximadamente 4 meses o aproximadamente 16 semanas, o por lo menos aproximadamente 150 días o aproximadamente 5 meses o aproximadamente 20 semanas, o incluso más tiempo, por ejemplo, hasta aproximadamente 1 año o más, por ejemplo, de 1 a 12 meses o más. La presente invención provee además a una composición polimérica líquida que comprende: (1) aproximadamente 1 a 30% en p/v de por lo menos una sustancia bioactiva (por ejemplo, sustancia bioactiva hidrófoba); (2) aproximadamente 1 a 20% en p/v de por lo menos un "polímero" biológicamente aceptable (incluyendo "copolímero", un polímero polimerizado mediante por lo menos dos comonómeros) (por ejemplo, copolímero de poli(lactida-co-glicolida), por ejemplo, en donde la relación en peso del polímero: la sustancia bioactiva puede ser de 1 :1 o menos, por ejemplo, 0.5:1 a 1 :1 ; y (3) por lo menos un solvente lipófilo o una mezcla de por lo menos un solvente hidrófilo y por lo menos un solvente lipófilo, por ejemplo, por lo menos un solvente hidrófilo biológicamente o fisiológicamente o médicamente o veterinariamente aceptable y por lo menos un solvente lipófilo biológicamente o fisiológicamente o médicamente o veterinariamente aceptable, en donde la relación en volumen de los solventes hidrófilos y lipófilos (o hidrófobos) es de aproximadamente 80:20 a aproximadamente 0:100, por ejemplo aproximadamente 80:20 a aproximadamente 10:90 o aproximadamente 80:20 o aproximadamente 5:95, solventes hidrófilos y lipófilos, por ejemplo, aproximadamente 65:35 a aproximadamente 35:65, y/o en donde el solvente inmiscible en agua o lipófilo está presente en una cantidad de por lo menos aproximadamente 16.5% en peso (por ejemplo, incluyendo aproximadamente 16.465% en peso), tal que por lo menos aproximadamente 16.5% a aproximadamente 45% en peso, por ejemplo por lo menos aproximadamente 16.5% a aproximadamente 30% en peso (por ejemplo, por lo menos aproximadamente 29% en peso) o por lo menos aproximadamente 20% o aproximadamente 25% en peso hasta aproximadamente 30%, 35%, 40% o 45% en peso, o por lo menos mayor de 40% en peso (por ejemplo, y por lo menos aproximadamente 42 a 45% en peso); por ejempio, dichas composiciones en donde existe menos de 10% del polímero y de 1 a 10% de la sustancia bioactiva o aproximadamente menos de 7% (por ejemplo 6.7%) o 5% o menos de polímero, siendo el contenido de sustancia bioactiva menor que, o igual a, aproximadamente 10% ó 5%.

La presente invención provee además una composición polimérica líquida que consiste esencialmente de lo anterior, en donde la composición polimérica líquida es capaz de formar un líquido encapsulado con película, in situ, y/o tener liberación sostenida a largo plazo, en donde el término "que consiste esencialmente de" se usa en el sentido atribuido al mismo en documentos de patente, y el término excluye ingredientes que puedan impedir la capacidad de la composición para formar un líquido encapsulado con película. De esta manera, por ejemplo, un agente que tendiera a hacer que la composición, por ejemplo, in situ, tenga una o más propiedades opuestas, por ejemplo, un agente que tendiera a hacer que la composición se solidifique, tal como un agente de curación, o que forme poros, puede no desearse en ciertas modalidades. La presente invención provee además métodos para obtener y usar dichas composiciones, como se describe en la presente. Los polímeros y los solventes utilizados en la invención pueden ser como se describen en la presente. La sustancia bioactiva puede ser cualquier agente biológicamente activo, que sea capaz de proveer un efecto biológico, fisiológico o terapéutico en un animal o humano. El agente biológicamente activo puede ser cualquiera de uno o más de los agentes biológicamente activos conocidos reconocidos en cualquier documento citado en la presente, o de otra manera reconocido en la técnica. El agente puede estimular o inhibir también una actividad biológica o fisiológica deseada dentro del animal o humano incluyendo, sin limitación, estimular una respuesta inmunógena o inmunológica. Los implantes formados in situ pueden proveer también un sistema de suministro de agentes biológicamente activos hacia tejidos y órganos corporales adyacentes o distantes. Los agentes biológicamente activos que se pueden usar solos o en combinación en las presentes composiciones o implantes, incluyen medicamentos, fármacos, o cualquier sustancia adecuada biológicamente activa, fisiológicamente activa o farmacológicamente activa que sea capaz de proveer actividad biológica o fisiológica local o sistémica en un animal, incluyendo un humano, y la cual sea capaz de ser liberada del depósito en un fluido acuoso adyacente o circundante. El agente biológicamente activo puede ser miscible en el polímero y/o solvente para proveer una mezcla homogénea con el polímero, o insoluble en el polímero y/o solvente para formar una suspensión o dispersión con el polímero. Se prefiere altamente que el agente biológicamente activo sea combinado con los componentes restantes de la composición de la invención, casi inmediatamente antes de la administración de la composición hacia el sitio de implante. Se prefiere también que el agente bioactivo no sea miscible en agua, por ejemplo, cuando mucho sólo ligeramente soluble en agua, o que tenga baja solubilidad en agua, o que sea capaz de disolverse en el solvente lipófilo (hidrófobo). Se prefiere además que el agente bioactivo no contenga grupos funcionales que interfieran con el polímero. Estas condiciones son fácilmente determinadas por los expertos en la técnica comparando simplemente la estructura del agente bioactivo y las porciones reactivas del polímero. La composición y el implante formados in situ contienen al agente biológicamente activo en una cantidad efectiva para proveer un efecto biológico, fisiológico, farmacológico y/o terapéutico deseado, opcionalmente de acuerdo con un perfil de liberación deseado y/o duración de liberación con el tiempo. Se prefiere además que el agente biológicamente activo sea incluido en las composición de polímero en una cantidad efectiva para proveer una solución o viscosidad de dispersión aceptables. Los agentes biológicamente activos adecuados incluyen sustancias útiles para prevenir la infección en el sitio de implante, tal como por ejemplo, sustancias antivirales, antibacterianas, antiparasitarias, antimicóticas, y combinaciones de las mismas. El agente puede ser además una sustancia capaz de funcionar como un estimulante, sedante, hipnótico, analgésico, anticonvulsivante, y similares. El sistema de suministro puede contener un gran número de agentes biológicamente activos individualmente o en combinación. Ejemplos de estos agentes biológicamente activos incluyen, pero no están limitados a, agentes antiinflamatorios tales como hidrocortisona, prednisona, fludrotisona, triamcinolona, dexametasona, betametasona, y similares. Agentes anti bacterianos tales como penicilinas, cefalosporinas, vancomicina, bacitracina, polimicinas, tetraciclinas, cloranfenicol, eritromicina, estreptomicina, y similares. Agentes antiparasitarios tales como quinacrina, cloroquina, quinina, y similares. Agentes antimicóticos tales como nistatina, gentamicina, miconazol, tolnaftato, ácido undecíclico y sus sales, y similares. Agentes antivirales tales como vidarabina, aciclovir, ribarivin, clorhidrato de amantadina, yododesoxiuridina, didesoxiuridina, interferones, y similares. Agentes antineoplásicos tales como metotrexato, 5-fluorouracilo, bleomicina, factor de necrosis tumoral, anticuerpos específicos de tumores conjugados con toxinas, y similares. Agentes analgésicos tales como ácido salicílico, esteres y sales de salicilato, acetaminofén, ibuprofeno, morfina, fenilbutazona, indometacina, sulindac, tolmetin, zomepirac, y similares. Anestésicos locales tales como cocaína, benzocaína, novocaína, y similares. Vacunas o antígenos, epítopes, inmunógenos de patógenos de humanos o animales, tales como hepatitis, influenza, sarampión, parotiditis, rubéola, hemofilia, difteria, tétanos, rabia, poliomielitis, así como también vacunas veterinarias, y similares. Agentes para el sistema nervioso central, tales como tranquilizantes, sedantes, antidepresivos, hipnóticos, agentes bloqueadores ß-adrenérgicos, dopamina, y similares. Factores del crecimiento tales como factor estimulante de colonias, factor de crecimiento epidérmico, eritropoyetina, factor de crecimiento de fibroblastos, factor de crecimiento neural, hormona del crecimiento humano, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento similar a insulina, y similares. Hormonas tales como progesterona, estrógeno, testosterona, hormona foliculoestimulante, gonadotrofina coriónica, insulina, endorfinas, somatotropinas, y similares. Antihistamínicos tales como difenhidramina, clorfeniramina, clorciclizina, prometazina, cimetidina, terfenadina, y similares. Agentes cardiovasculares tales como clorhidrato de verapamilo, digital, estreptocinasa, nitroglicerina, paparefina, fosfato de disopiramida, dinitrato de isosorbide, y similares. Agentes antiulcerosos tales como clorhidrato de cimetidina, yoduro de sopropamida, bromuro de propantelina, y similares. Broncodilatadores tales como sulfato de metaprotemal, aminofilina, albuterol, y similares. Vasodilatadores tales como teofilina, niacina, esteres de nicotinato, amilnitrato, minoxidil, diazoxida, nifedipina, y similares. Los agentes bioactivos que se usan en las formulaciones de la invención pueden ser bien conocidos por los expertos a la cual esta invención pertenece. Los grupos de agentes bioactivos contemplados por las presentes formulaciones incluyen insecticidas, acaricidas, parasiticidas, mejoradores del crecimiento y fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAIDs) liposolubles. Clases de compuestos específicos que están dentro de estos grupos incluyen, por ejemplo, avermectinas, milbemicinas, ácido nodulispórico y sus derivados, estrógenos progestinas, andrógenos, derivados de piridilmetilo sustituidos, fenilpirazoles, e inhibidores de COX-2. La serie de compuestos de avermectina y milbemicina son agentes antihelmínticos y antiparasitarios potentes contra una amplia gama de parásitos internos y externos. Los compuestos que pertenecen a esta serie son productos naturales o son derivados semisintéticos de los mismos. La estructura de estas dos series de compuestos está estrechamente relacionada, y ambas comparten un anillo complejo de lactona macrocíclica de 16 miembros; sin embargo, la milbemicina no contiene al sustituyente de aglicona en la posición 13 del anillo de lactona. Las avermectinas de productos naturales se describen en la patente de E.U.A. 4,310,519 a Albers-Schonberg, et al., y los compuestos de 22,23-dihidro avermectina se describen en Chabala, et al., patente de E.U.A. 4,199,569. Para una descripción general de avermectinas, la cual incluye una descripción de sus usos en humanos y animales, véase "Ivermectin and Abamectin", W. C. Campbell, ed., Springer-Verlag, New York (1989). Además, agentes bioactivos tales como avermectinas o ivermectina, se pueden usar en combinación con otros agentes bioactivos y, con respecto a las avermectinas, ivermectina y combinaciones de agentes bioactivos, se hace referencia a Kitano, patente de E.U.A. No. 4,468,390, Beuvry et al., patente de E.U.A. No. 5,824,653, von Bittera et al., patente de E.U.A. No. 4,283,400, solicitud de patente europea 0 007 812 A1 , publicada el 2 de junio de 1980, especificación de patente del Reino Unido 1 390 336, publicada el 9 de abril de 1975, solicitud de patente europea 0 002 916 A2, Aneare, patente de Nueva Zelanda No. 237 086, Bayer, y patente de Nueva Zelanda 176193, publicada el 19 de noviembre de 1975, entre otras citas. Las milbemicinas tal como se presentan en la naturaleza se describen en Aoki et al., patente de E.U.A. No. 3,950,360 así como en las diversas referencias citadas en "The Merck Index" 12a ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co. Inc. Whitehouse Station, Nueva Jersey (1996). Los derivados semisintéticos de estas clases de compuestos son bien conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en la patente de E.U.A. 5,077,308, patente de E.U.A. 4,859,657, patente de E.U.A. 4,963,582, patente de E.U.A. 4,855,317, patente de E.U.A. 4,871 ,719, patente de E.U.A. 4,874,749, patente de E.U.A. 4,427,663, patente de E.U.A. 4,310,519, patente de E.U.A. 4,199,569, patente de E.U.A. 5,055,596, patente de E.U.A. 4,973,711 , patente de E.U.A. 4,978,677 y patente de E.U.A. 4,920,148. El ácido nodulispórico y sus derivados son una clase de agentes acaricidas, antiparasitarios, insecticidas y antihelmínticos conocidos por el experto en la técnica. Estos compuestos se utilizan para tratar o prevenir infecciones en humanos y animales. Estos compuestos se describen, por ejemplo, en la patente de E.U.A 5,399,582 y WO 96/29073. De manera adicional, los compuestos pueden administrarse en combinación con otros insecticidas, parasiticidas y acaricidas. Dichas combinaciones incluyen agentes antihelmínticos, tales como los que se describen anteriormente que incluyen ivermectina, avermectina, y emamectina, así como otros agentes tales como tiabendazol, febantel o morantel; fenilpirazoles tales como fipronil; y reguladores de crecimiento de insectos tales como lufenuron. Dichas combinaciones también se contemplan en la presente invención. Generalmente, todas las clases de dichos insecticidas pueden utilizarse en la invención. Un ejemplo de esta clase incluye derivados de piridilmetilo sustituido tales como imidacloprid. Los agentes de esta clase se describen, por ejemplo, en la patente de E.U.A. 4,742,060 o EP 892,060.

Los pirazoles tales como fenilpirazoles y N-arilpirazoles son otra clase de insecticidas que poseen excelente actividad insecticida contra todas las plagas de insectos incluyendo plagas succionadoras de sangre tales como ácaros, pulgas, etc., que son parásitos en animales. Esta clase de agentes elimina los insectos actuando sobre el receptor de ácido butírico-gama de invertebrados. Dichos agentes se describen, por ejemplo, en la patente de E.U.A. No. 5,567,429, patente de E.U.A. No. 5,122,530, EP 295,117, y EP 846686 A1 (o Banks GB 9625045, publicada el 30 de noviembre de 1996 que se cree es equivalente a USSN 309,229, publicada el 17 de noviembre de 1997). El practicante decidirá cuáles compuestos individuales pueden utilizarse en las formulaciones de la invención. Los reguladores de crecimiento de insectos son otra clase de insecticidas o acaricidas, que también se proveen en las formulaciones de la invención. Los compuestos que pertenecen a este grupo son bien conocidos por el experto y representan una amplia variedad de diferentes clases químicas. Estos compuestos actúan interfiriendo en el desarrollo o crecimiento de las plagas de insectos. Los reguladores de crecimiento de insectos se describen, por ejemplo, en la patente de E.U.A. 3,748,356; patente de E.U.A. 3,818,047; patente de E.U.A. 4,225,598; patente de E.U.A. 4,798,837; y patente de E.U.A. 4,751 ,225, así como en EP 179,022 o R.U. 2,140,010. De nuevo, el profesional decidirá qué compuestos individuales pueden utilizarse en la formulación inventiva.

Los estrógenos, progestinas y andrógenos se refieren a clases de compuestos químicos que también son bien conocidos por el experto en la técnica. De hecho, los estrógenos y las progestinas se encuentran dentro de los fármacos que más se recetan y utilizan, por ejemplo, solos o en combinación para anticoncepción o terapia de reemplazo de hormonas en mujeres en la post-menopausia. Los estrógenos y progestinas ocurren naturalmente o se preparan sintéticamente. Esta clase de compuestos también incluye antagonistas de receptor de estrógenos o progesteronas. Los antiestrógenos, tales como tamoxifeno y clomifeno, se utilizan para tratar cáncer de mama e infertilidad. Las antiprogestinas se utilizan como anticonceptivos y fármacos contra el cáncer, así como para inducir la labor de parto o terminar un embarazo. Los andrógenos y antiandrógenos estructuralmente están relacionados con los estrógenos y progestinas ya que son biosintetizados del colesterol. Estos compuestos se basan en testosterona. Los andrógenos se utilizan para desarrollo de hipogonadismo y promoción de desarrollo de músculos. Los antiandrógenos se utilizan, por ejemplo, en el manejo de hiperplasia y carcinoma de la próstata, acné y calvicie masculina así como en la inhibición del impulso sexual en hombres que tienen apetito sexual exacerbado. El estrógeno, las progestinas y los andrógenos se describen, por ejemplo en "Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics," 9a ed., J.G.Handman y L. Elimbird, eds., Cap. 57 a 60, pp. 1411-1485, McGraw Hill, Nueva York (1996) o en "Principies of Medicinal Chemistry," 2a ed., W.O. Foye, ed., Cap. 21 , pp. 495-559, Lea & Febiger, Filadelfia (1981). Los estrógenos, progestinas y andrógenos también se utilizan en la cría de animales como promotores de crecimiento para animales usados como alimento. También se sabe en la técnica que los compuestos de estas clases actúan como esteroides promotores de crecimiento en animales tales como ganado vacuno, borregos, cerdos, aves domésticas, conejos, etc. Los sistemas de suministro para promover el crecimiento de animales se describen, por ejemplo, en patente de E.U.A. 5,401 ,507, patente de E.U.A. 5,288,469, patente de E.U.A. 4,758,435, patente de E.U.A. 4,686,092, patente de E.U.A. 5,072,716 y patente de 5,149,910. Los NSAIDs son bien conocidos en técnica. Las clases de compuestos que pertenecen a este grupo incluyen derivados de ácido salicílico, derivados de para-aminofenol, ácidos acéticos de indol e indeno, ácidos heteroarilacéticos, ácidos arilpropiónicos, ácidos antranílicos (fenamatos), ácidos enólicos, y alcanonas. Los NSAIDs ejercen su actividad interfiriendo con la biosíntesis de prostaglandinas inhibiendo reversible o irreversiblemente la ciclooxigenasa. También se incluyen los inhibidores de COX-2 que actúan inhibiendo el receptor COX-2. Los compuestos de este grupo poseen propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias no esteroidales. Los compuestos que pertenecen a estas clases se describen, por ejemplo, en el capítulo 27 de Goodman y Gilman en las páginas 617 a 658 o en el capítulo 22 de Foye en las páginas 561 a 590, así como en las patentes de E.U.A. 3,896,145; patente de E.U.A. 3,337,570; patente de E.U.A. 3,904,682; patente de E.U.A. 4,009,197; patente de E.U.A. 4,223,299; y patente de E.U.A. 2,562,830, así como los agentes específicos listados en The Merck Index. Los macrólidos son una clase de antibióticos que contienen un anillo de lactona de varios miembros a los cuales se fijan una o más azúcares desoxi. Los macrólidos son generalmente bacteriostáticos, pero han demostrado ser bacteriocidas en altas concentraciones contra organismos muy susceptibles. Los macrólidos son más efectivos contra cocos y bacilos gram positivos, aunque poseen cierta actividad contra algunos organismos gram negativos. Los macrólidos ejercen su actividad bacteriostática inhibiendo la síntesis de proteína bacteriana al unirse reversiblemente a la subunidad 50S ribosomal. ("Goodman & Gillman's the Pharmacological Basis of Therapeutics," 9a ed, J.G. Hadman & L.E. Limbird, ed., cap. 47, pp. 1135-1140, McGraw-Hili, Nueva York (1996)). Los macrólidos como una clase son incoloros y normalmente cristalinos. Los compuestos son generalmente estables en solución casi neutra, pero también tienen estabilidad limitada en soluciones acidas o básicas. La razón de esto es porque los enlaces glucosídicos se hidrolizan en ácido y el anillo de lactona se saponifica en base ("Principies of Medicinal Chemistry," 2a ed. W.F. Foye, ed., cap. 31 , pp. 782-785, Lea & Febiger, Filadelfia (1981)). Por lo tanto, existe la necesidad de composiciones farmacéuticas o veterinarias para administración parenteral, por ejemplo, administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, de antibióticos macrólidos. El agente bioactivo en la presente invención puede ser un macrólido, ya que los macrólidos son solubles en muchos solventes orgánicos pero son ligeramente solubles en agua. Las soluciones de macrólidos en sistemas de solvente orgánico se utilizan en la práctica humana y veterinaria para la administración mediante rutas intramusculares y subcutáneas. Los macrólidos como una clase incluyen la eritromicina y sus derivados así como otros derivados tales como azalidas. La eritromicina (PM 733.94 daltons) es el nombre común para un antibiótico macrólido producido mediante el crecimiento de una cepa de Streptomyces erythreous. Es una mezcla de tres eritromicinas, A, B y C que consiste principalmente de eritromicina A. Su nombre químico es (3R*, 4S*, 5S*, 6R*, 7R*, 9R*, 11 R*, 12R*, 13S*, 14R*)-4-[(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribo-hexopiranosil)-oxi]-14-etil-7,12,13-trihidroxi-3,5,7,9,11 ,13-hexametil-6-[[3,4,6-tridesoxi-3-(dimetilamino)-ß-D-xilo-hexapiranosil]oxi]oxaciclotetradecano-2,10-d¡ona, La eritromicina tiene una acción amplia y esencialmente bacteriostática contra muchas bacterias Gram-positivas y Gram-negativas así como otros organismos incluyendo micoplasmas, espiroquetas, clamidias y ricketsias. En humanos, es útil en el tratamiento de una gran variedad de infecciones. Se puede aplicar en la práctica veterinaria para el tratamiento de enfermedades infecciosas tales como neumonías, mastitis, metritis, rinitis y bronquitis en ganado vacuno, porcino y bovino. Otros derivados de eritromicinas incluyen carbomicina, claritromicina, josamicina, leucomicinas, midecamicinas, micamicina, miocamicina, oleandomicina, pristinamicina, roquitamicina, rosaramicina, roxitromicina, espiramicina, tilosina, troleandomicina y virginiamicina. En lo que se refiere a eritromicinas, muchos de estos derivados existen como mezclas de componentes. Por ejemplo, la carbomicina es una mezcla de carbomicina A y carbomicina B. La leucomicina existe como una mezcla de componentes Ai, A2, A3, Ag, B1-B4, U y V en varias proporciones. El componente A3 también es conocido como josamicina, y leucomicina V es conocida también miocomicina. Los componentes principales de las midecamicinas es midecamicina A y los componentes menores son midecamicinas A2, A3 y A4. Asimismo, la micamicina es una mezcla de varios componentes, micamicina A y B. La micamicina A también es conocida como virginiamicina i. La pristinamicina está compuesta de pristinamicinas lA, IB y le, que son idénticas a las virginiamicinas B2, B13 y B2 respectivamente, y pristinamicina llA y NB, que son idénticas a la virginiamicina M-i y 26,27-dihidrovirginiamicina M-i. La espiramicina consiste en tres componentes, espiromicina I, II y lll. La virginiamicina está compuesta de virginiamicina Si y virginiamicina Mi. Todos estos componentes pueden utilizarse en la invención. Las fuentes de estos macrólidos son bien conocidas por el experto y se describen en la literatura en referencias como "The Merck Index," 12a ed., S. Budarari, ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, NJ (1996). Las azalidas son antibióticos macrólidos semisintéticos relacionados con eritromicina A y presentan características de solubilidad similares. La estructura de azitromicina es conocida. Los compuestos de * azalida útiles se describen en EP 508699, incorporada en la presente como referencia. Las sales de adición acidas y básicas correspondientes y esteres derivados de los compuestos macrólidos se contemplan también para el uso en la invención. Estas sales se forman a partir de ácidos o bases orgánicos u inorgánicos correspondientes. Estos derivados incluyen las sales de clorhidrato y fosfato tradicionales así como los esteres de acetato, propionato y butirato. Estos derivados pueden tener diferentes nombres. Por ejemplo, la sal de fosfato de oleandomicina es matromicina y el derivado de triacetilo es troleandomicina. La roquitamicina es leucomicina V 4-B-butanoato, 3B- propionato. Otros antibióticos pueden utilizarse como un agente bioactivo en la practica de la invención. El agente bioactivo puede ser, por ejemplo un péptido o proteína. El agente biológicamente activo también puede ser una sustancia, o precursor metabólico de la misma, que es capaz de promover el crecimiento y la supervivencia de células y tejidos, o aumentar la actividad de células en funcionamiento, como por ejemplo, células hemáticas, neuronas, músculos, medula ósea, células de los huesos y tejidos, y similares. Por ejemplo, el agente biológicamente activo puede ser una sustancia promotora nerviosa de crecimiento, como por ejemplo, una gangliosida, fosfatidilserina, un factor nervioso de crecimiento, un factor neurotrófico derivado de cerebro, un factor de crecimiento de fibroblasto, y similares. Para promover el crecimiento de tejidos, el agente biológicamente activo puede ser una sustancia promotora de tejidos dura o suave o combinaciones de las mismas. Los agentes promotores de crecimiento de tejido adecuados incluyen, por ejemplo, fibronectina (FN), factor de crecimiento de células endoteliales (ECGF), extractos de fijación de cemento (CAE), hormona de crecimiento humano (HGH), un factor de crecimiento de célula de ligamento períodontal, factor de crecimiento de fibroblasto (FGF), hormonas de crecimiento animal, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento de proteína de interlucina-1 (IL-1), factor de crecimiento de transformación (TGF. beta. -2), factor de crecimiento de tipo insulina II (ILGF-II), trombina alfa de humano (HAT), factor osteoinductor (OIF), proteína morfogenética de huesos (BMP) o proteína derivada de la misma, matriz de hueso desmineralizada y factores de liberación de la mismos. Además, el agente puede ser una sustancia promotora de crecimiento de huesos tal como hidroxiapatita, fosfato tricálcico, un ácido di- o polifosfónico, un antiestrógeno, una preparación de fluoruro de sodio, un a sustancia que tiene una relación de fosfato a calcio similar a un hueso natural, y similares. Una sustancia promotora de crecimiento de huesos puede estar en la forma, por ejemplo, de obleas de huesos, cristales de huesos o fracciones minerales de huesos y/o dientes, una hidroxiapatita sintética, u otra forma adecuada. El agente también puede ser capaz de tratar trastornos metabólicos en los huesos tales como metabolismo anormal de calcio y fosfato por ejemplo, inhibir la resorción de huesos, promover la mineralización de huesos o inhibir la calcificación. Véase, por ejemplo, patente de E.U.A. No. 4,939,131 a Benedict et al., patente de E.U.A. No. 4,942,157 a Gall et al., patente de E.U.A. No. 4,894,373 a Young, patente de E.U.A. No. 4,904,478 a Walsdorf et al., y patente de E.U.A. No. 4.911 ,931 a Baylink, patente de E.U.A. No. 4,916,241 a Hayward et al., patente de E.U.A. No. 4,921 ,697 a Peterlik et al., patente de E.U.A. No. 4,902,296 a Bolander et al., patente de E.U.A. No. 4,294,753 a Urist, patente de E.U.A. No. 4,455,256 a Urist, patente de E.U.A. No. 4,526,909 a Urist, patente de E.U.A. No. 4,563,489 a Urist, patente de E.U.A. No. 4,596,574 a Urist, patente de E.U.A. No. 4,619,989 a Urist, patente de E.U.A. No. 4,761 ,471 a Urist, patente de E.U.A. No. 4,789,732 a Urist, patente de E.U.A. No. 4,795,804 a Urist, y patente de E.U.A. No. 4,857,456 a Urist, las descripciones de las cuales se incorporan como referencia en la presente. Además, el agente biológicamente activo o agente bioactivo puede ser un agente antineoplástico, antitumoral o anticancerígeno. El agente biológicamente activo puede incluirse en las composiciones en la forma de, por ejemplo, una molécula sin carga, un complejo molecular, una sal, un éter, un éster, una amida, u otra forma para proveer la actividad biológica o fisiológica efectiva.

Con respecto a los agentes biológicamente activos útiles en la práctica de la invención, se hace referencia también a las solicitudes de E.U.A. y PCT de Williams y Chern, "Long Acting Injectable Formulations Containing Hydrogenated Castor Oil," publicadas el 14 de septiembre de 1998, número de serie 09/15277 y solicitud de PCT número US98/190 y la prioridad reclamada de la solicitud de E.U.A. número de serie 60/067,374, incorporada en la presente como referencia. De lo anterior, el agente bioactivo puede variarse. La cantidad adecuada para usarse en una formulación de acuerdo con la invención puede determinarse por el experto en la técnica sin experimentación a partir del conocimiento en la técnica, y esta descripción, tomando en cuenta los factores típicamente considerados por los expertos en la técnica de la medicina, veterinaria o farmacéutica, tal como las especies involucradas, la edad, el peso, la salud general y el sexo del hospedero o paciente o animal o humano, y la condición que será tratada y el LD50 y otras características de la(s) sustancia(s) bioactiva(s). Por lo tanto, la administración de la composición de la invención se logrará de acuerdo con la sabiduría y el protocolo del profesional del cuidado de la salud del paciente u hospedero o animal o humano tal como un médico o veterinario, o si es apropiado, un dentista. La opción de la composición particular dependerá de la condición que será tratada, la cual será tomada por el profesional en el cuidado de la salud. La aplicación por jeringa, u otros medios para aplicar un líquido a o dentro de un tejido puede emplearse. Las cantidades y concentraciones de la composición administrada al paciente, hospedero, animal o humano generalmente serán suficientes para lograr la tarea propuesta. Para administración del agente bioactivo, las cantidades y velocidades de liberación se harán con base en las recomendaciones del fabricante del agente bioactivo. En general, la concentración de agente bioactivo en la formulación de polímero líquido puede ser de 0.01 mg por g de mezcla a 400 mg por g de mezcla. En ciertas modalidades, la presente invención provee una composición polimérica líquida para liberación controlada de sustancias bioactivas hidrófobas que comprende: a) de 1 a 30% p/v de una sustancia bioactiva hidrófoba; b) de 1 a 20% p/v de un copolímero de poli(lactida-coglicolida); c) una mezcla de solventes hidrófilos y lipófilos en donde la relación de volumen del solvente hidrófilo y lipófilo es de alrededor de 80:20 a aproximadamente 5:95. En cierta modalidad preferida, la sustancia bioactiva, por ejemplo, por lo menos una sustancia bioactiva hidrófoba, se presenta en una concentración de 1 a 10% p/v; muy preferiblemente de 5 a 10% p/v. En otra modalidad preferida, el polímero, por ejemplo, el copolímero poli(lactida-coglicolida), se presenta en una concentración de 1 a 10% p/v; muy preferiblemente de 1 a 5% p/v. En otra modalidad preferida, la relación en peso del polímero, por ejemplo, copolímero poli(lactida-coglicolida), a la sustancia bioactiva, por ejemplo, por lo menos una sustancia bioactiva hidrófoba, es 1 :1 o menos; muy preferiblemente de 0.5:1 a 1 :1. Todavía en otra modalidad preferida, la relación de volumen de solventes hidrófilos y lipófilos es de alrededor de 65:35 a aproximadamente 35:65. En otro aspecto de la presente invención se provee una composición polimérica líquida para liberación controlada de sustancias bioactivas hidrófobas que comprende: (a) una sustancia bioactiva hidrófoba; (b) un poli(lactida-coglicolida); (c) una mezcla de glicerol metilal y triacetina. En un aspecto más de la presente invención se provee un método para liberación controlada de por lo menos una sustancia bioactiva, por ejemplo, por lo menos una sustancia bioactiva hidrófoba, que comprende inyectar a un animal con una composición polimérica líquida descrita en la presente. Además de lo anterior, los siguientes términos, como se utilizan en la presente son como se definen a continuación, a menos que se especifique lo contrario: "Polímero" incluye "copolímeros"; un "copolímero" es un polímero a partir de la polimerización de por lo menos dos monómeros; y por lo tanto, un "copolímero" puede incluir un "terpolímero" o un polímero de dos, tres o más monómeros.

"Sustancia bioactiva hidrófoba" significa compuestos útiles para la salud de humanos o animales que tiene una solubilidad de agua de <2%, preferiblemente <1 %, a temperatura ambiente. Ejemplos de sustancias bioactivas hidrófobas adecuadas para la presente invención incluyen, pero no se limitan a, avermectinas, (por ejemplo, ivermectina, eprinomectina, etc.), milbemicinas, fenilpirazoles, ácido nodulispórico y derivados tales como los que se describen en la patente de E.U.A. 5,399,582 y WO96/29073, benzoato de estradiol, acetato de trenbolona, progesterona, noretisterona, NSAIDs no solubles en agua, etc. "Poli(lactida-coglicolida)" significa un copolímero de ácidos glicólicos y lácticos que tiene una relación de lactida: glicolida de alrededor de 95:05 a 50:50, preferiblemente 75:25 a 65:35. El ácido láctico puede ser d- ó I-ó di-. El copolímero puede ser un copolímero simple de una mezcla de copolímeros dentro de los parámetros antes definidos. "Solvente hidrófilo" significa solventes miscibles en agua, preferiblemente aquellos que cuando se mezclan con agua en una relación de 1:9 a 9:1 forman una solución de fase individual. Ejemplos de solventes hidrófilos adecuados para la presente invención incluyen, pero no se limitan a glicerol metilal, glicofural, N-metilpirroiidona, 2-pirrolidona, isopropilidenglicerol, éter di(propilenglicol)metílico y mezclas de los mismos. "Solvente lipófilo" se refiere a solventes no miscibles en agua, preferiblemente con una solubilidad en agua de menos de 10% a temperatura ambiente. Ejemplos de solventes lipófilos adecuados para la presente invención incluyen, pero no se limitan a triacetina, benzoato de bencilo y mezclas de los mismos. La composición líquida de la presente invención es capaz de proveer liberación de fármaco prolongada una vez que es inyectado, sin la liberación de fármaco explosiva típica de las formulaciones inyectables líquidas existentes. Sin intentar limitarse por la teoría, se cree que después de la inyección, la formulación líquida de la presente invención forma inicialmente un depósito con una piel hecha del polímero que rodea un núcleo líquido (que puede aparecer "semisólido"), mientras que algunos de los solventes hidrófilos se alejan del depósito portando el compuesto bioactivo disuelto con ellos. La liberación de fármaco inicial desde el depósito es principalmente por permeación a través de la piel. La permeabilidad de la piel y la velocidad de suministro de fármaco inicial son controladas por las proporciones de los solventes hidrófilos y lipófilos en el vehículo líquido, en concentraciones de fármaco y polímeros determinadas. Con el tiempo, el depósito pierde sus vehículos líquidos y la degradación del polímero se vuelve gradualmente un mecanismo de liberación de fármaco importante. El ajuste apropiado de la composición de formulación líquida permite así traslapar el suministro de fármaco controlado por permeación y controlado por erosión y da como resultado un perfil de liberación de fármaco extendido y plano durante un largo período de tiempo. Y de esta manera, el depósito se degrada biológicamente, sin querer limitarse necesariamente por una teoría en particular, sin formar necesariamente una forma sólida u otra forma física asociada con composiciones de la técnica anterior. La presencia del solvente lipófilo en la composición líquida de la presente invención reduce el suministro inicial de compuesto bioactivo, eliminando así la liberación de fármaco explosiva típica de las formulaciones inyectables líquidas existentes en donde se utiliza una gran porción de vehículo hidrófilo. La presencia del solvente hidrófilo facilita la formación de la piel de polímero evitando la precipitación del compuesto bioactivo, permitiendo así un nivel mucho más alto de suministro de fármaco que lo posible cuando sólo se utilizan vehículos lipófilos. En la presente invención, la relación de solvente hidrófilo a lipófilo preferida es entre 80:20 a 20:80, muy preferiblemente entre 65:35 a 35:65. Otros factores que pueden influenciar el desempeño de la formulación líquida de la presente incluyen: (1) el polímero, por ejemplo, concentración de polímero PLGA, (2) la proporción relativa del compuesto bioactivo y el polímero, (3) el comonómero, por ejemplo, la relación de lactida: glicolida en el polímero, y (4) el peso molecular del polímero. Los factores (3) y (4) son bien conocidos en la técnica (véase documentos citados en la presente invención). Esta invención, sin embargo, difiere considerablemente de la técnica existente, especialmente en los aspectos (1) y (2). La formulación líquida de la presente invención no contiene más de 20% de polímero, por ejemplo, polímero PLGA, preferiblemente menos de 10% de polímero, para poder mantener una velocidad de suministro de fármaco relativamente constante al mismo tiempo que se asegura una duración de suministro de fármaco razonablemente larga (más de tres meses). La concentración de polímero, por ejemplo, PLGA en la presente formulación es de gran contraste con las formulaciones conocidas en donde se receta una proporción sustancialmente más grande de polímero tal como polímero PLGA. La concentración de la sustancia bioactiva en la formulación líquida puede ser de 1 % a 30%. Preferiblemente, la proporción de polímero, por ejemplo, polímero PLGA con relación al compuesto bioactivo es menos o igual a 1 :1 ; una relación que también está sustancialmente debajo de la que se receta comúnmente. Dentro de la escala descrita en la presente, las concentraciones de polímero más altas reducen el grado de suministro de fármaco, y si se incrementa la relación de polímero: compuesto bioactivo también se reduce el grado de suministro. La composición líquida puede prepararse disolviendo todos los ingredientes sólidos en el vehículo bajo condiciones de fabricación normales utilizadas para productos inyectables estériles. La presente composición puede comprender sustancias inertes adicionales que se utilizan comúnmente en formulaciones parenterales incluyendo, pero no limitadas a, agentes antimicrobianos, antioxidantes y similares. Las composiciones líquidas de la presente se administran a un animal de sangre caliente tal como humanos, ganado vacuno, borregos, cerdos, perros, caballos, gatos y similares (por ejemplo, mamíferos tales como humanos y animales domésticos y para alimentación) por inyección intramuscular o subcutánea. Las formulaciones generalmente se prepararán para que comprendan de 1 a 30%, preferiblemente de 1 a 10% del compuesto bioactivo. Por ejemplo, a un volumen de dosis preferido de alrededor de 1 ml para tratar una res de 50 kg de peso corporal, la formulación contiene de 50 a 100 mg de compuesto de avermectina por ml de solución o alrededor de 5 a 10% p/v. Sin embargo, dependiendo de la actividad del compuesto y del animal que será tratado, se pueden utilizar concentraciones tan bajas como 1 % de compuesto bioactivo. Los siguientes ejemplos se proveen para ilustrar la invención y no pretenden limitar la invención de ninguna manera.

EJEMPLO 1 Preparación de formulación Inyectable de acción prolongada que contiene 6-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-sulfurpentafluorofenil)-4- (trifluorometiltio)pirazol Se disolvió poli(DL-lactida/glicolida) 75/25 (PLGA, 0.25 g) en glicerol metilal suficiente para proveer una solución de 2.5 ml. En un matraz separado se disolvió poli(DL-lactida/glicolida) 75/25 (0.25 g) en triacetina suficiente para proveer una solución de 2.5 ml. Las dos soluciones de PLGA se mezclaron y se agregaron a un matraz que contenía el ingrediente activo (0.50 g). El contenido del matraz se mezcló hasta que se disolvió el ingrediente activo, y la solución resultante se filtró esterilizada en un recipiente y se selló.

EJEMPLO 2 Preparación de formulación inyectable de acción prolongada que contiene ivermectina Se siguió el procedimiento general del ejemplo 1 para proveer las siguientes formulaciones de ivermectina: Para propósitos de comparación, es decir, para ilustrar cuánto más solvente es utilizado en la presente invención en comparación con las composiciones de la técnica anterior: en la preparación 1 de este ejemplo, la triacetina, el solvente lipófilo, se presenta en alrededor de 16.45% en peso. En la preparación 2 de este ejemplo, la triacetina, el solvente lipófilo se presenta en alrededor de 29% en peso. En la preparación 3 de este ejemplo, la triacetina, el solvente lipófilo se presenta en alrededor de 42% en peso. En la preparación 4 de este ejemplo, la triacetina, el solvente lipófilo, se presenta en alrededor de 43% en peso.

EJEMPLO 3 Preparación de formulación inyectable de acción prolongada que contiene eprinomectina Se siguió el procedimiento general del ejemplo 1 para proveer las siguientes formulaciones de eprinomectina: Para propósitos de comparación, es decir, para ilustrar cuánto más solvente se utilizó en la presente invención en comparación con las composiciones de la técnica anterior: en la preparación 2 de este ejemplo, la triacetina, el solvente lipófilo, se presentó en alrededor de 45% en peso. Y, se observa que el solvente lipófilo, en las preparaciones de acuerdo con la invención puede ser 100% del volumen de solventes presentes, como se discute en la descripción general anterior.

EJEMPLO 4 Actividad de formulación inyectable de acción prolongada que contiene 6-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-sulfurpentafluorofenil)-4- (trifluorometiltio)pirazol contra pulgas en perros Tres perros beagle se trataron con la formulación del ejemplo 1 a una dosis subcutánea individual de 10 mg/kg. Los perros ayunaron durante por lo menos 6 horas antes y 6 horas después del tratamiento. En el día 1 (día 0 = día de administración de fármaco) los animales se infestaron con aproximadamente 100 pulgas. Los animales se cepillaron, y las pulgas se contaron y se removieron aproximadamente 48 horas después de la infestación. Los animales se infestaron en los días 12 y 26, y se cepillaron; las pulgas se contaron y removieron aproximadamente 48 horas después de la infestación. Se repitió la infestación/conteo aproximadamente cada mes. Las muestras de sangre se colectaron de los animales en el día 0 a 1 , 2, 3 y 6 horas después del tratamiento, en el día 1 a 24 horas después del tratamiento y se observó para emesis. Las muestras de sangre se colectaron cuando se había determinado el conteo de pulgas. Los animales se observaron cada hora durante 6 horas después del tratamiento para emesis. Se ha demostrado casi 100% de eficacia para >12 meses sin ocurrencia de emesis en los animales tratados. Los perfiles de nivel de plasma para los perros individuales se muestran en la figura 1.

EJEMPLO 5 Perfiles de nivel de plasma de formulaciones de ivermectina de acción prolongada en reces Se determinaron los niveles de plasma de ivermectina en reces saludables tratadas con las formulaciones de ¡vermectina 1 , 2 y 3 del ejemplo 2. Cada formulación se dio a un grupo de cinco reces (generalmente con un peso de 125 a 250 kg) como una inyección subcutánea individual dosificada a 1 mg/kg. Se colectaron muestras de sangre heparinizada de diez ml de cada animal tratado en los días 1-7 (diariamente), 10, 14 y después cada semana durante 15 semanas. Los perfiles de nivel de plasma (promedio de los cinco animales en cada grupo) se muestran en la figura 2.

EJEMPLO 6 Perfiles de nivel de plasma de formulación de eprinomectina de acción prolongada en cerdos Se determinaron los niveles de plasma de eprinomectina en cerdos tratados con la formulación de eprinomectina 2 del ejemplo 3. Tres cerdos (inoculados con 2,000 ova de Trichuris infecciosos en el día 50 y oralmente con 15,000 larvae de especie Oesophagostomum infecciosas en el día 0) se inyectaron subcutáneamente con la formulación 2 del ejemplo 3 a una dosis de 1.5 m/kg. Muestras de sangre de 10 ml se colectaron de cada animal en los días 3, 7 y posteriormente cada semana. El perfil del nivel de plasma se muestra en la figura 3 (con formulación alternativa de fármaco/PLGA en glicerol metilal 100). Habiendo descrito con detalle las modalidades preferidas de la presente invención, deberá entenderse que la invención definida por las reivindicaciones anexas no se limita a detalles particulares establecidos en la descripción anterior debido a que varias modificaciones son posibles sin apartarse del espíritu o alcance de la presente invención.

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REVINDICACIONES

1.- Una composición polimérica líquida para liberación controlada de sustancias bioactivas hidrófobas que comprende: a) de 1 a 30% de una sustancia bioactiva hidrófoba; b) de 1 a 20% de un copolímero poli(lactida-coglicolida); en donde la relación de peso del copolímero poli(lactida-coglicolida) a la sustancia bioactiva hidrófoba es de 1 :1 o menos; y c) una mezcla de solventes hidrófilos y lipófilos en donde la relación de volumen de los solventes hidrófilos y lipófilos es de alrededor de 80:20 a aproximadamente 5:95.

2.- Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicha sustancia bioactiva se presenta en alrededor de 1 a 10%.

3.- Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho copolímero poli(lactida-coglicolida) se presenta en alrededor de 1 a 10%

4.- Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la relación de dichos solventes hidrófilos y lipófilos es de alrededor de 65:35 a aproximadamente 35:65.

5.- Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , que comprende: a) de 1 a 10% de una sustancia bioactiva hidrófoba; b) de 1 a 10% de un copolímero poli(lactida-coglicolida), en donde la relación del copolímero poli(lactida-coglicolida) a la sustancia bioactiva hidrófoba es 1:1 o menos; c) una mezcla de solventes hidrófilos y lipófilos en donde la relación de volumen de los solventes hidrófilos y lipófilos es de alrededor de 65:35 a aproximadamente 35:65.

6.- Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende: a) de 5 a 10% de una sustancia bioactiva hidrófoba; b) de 5 a 10% de un copolímero poli(lactida-coglicolida) en donde la relación de peso del copolímero poli(lactida-coglicolida) a la sustancia bioactiva hidrófoba es 1:1 o menos; c) una mezcla de solventes hidrófilos y lipófilos en donde la relación de volumen de los solventes hidrófilos y lipófilos es de alrededor de 65:35 a aproximadamente 35:65.

7.- Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicha sustancia bioactiva se selecciona de fipronil, avermectinas, ivermectinas, eprinomectina, milbemicinas, ácido nodulispórico y derivados del mismo, benzoato de estradiol, acetato de trenbolona, progesterona, y noretisterona.

8.- Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la relación de lactida: glicolida del copolímero poli(lactida-coglicolida) es de alrededor de 95:5 a aproximadamente 50:50.

9.- Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la relación de lactida: glicolida del copolímero poli(lactida-coglicolida) es de alrededor de 75:25 a aproximadamente 65:35.

10.- Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho solvente hidrófilo se selecciona de glicerol metilal, glicofural, N-metilpirrolidona, 2-pirrolidona, isopropilidenglicerol, éter di(propilenglicol) metílico y mezclas de los mismos.

11.- Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende: a) de 5 a 10% de una sustancia bioactiva hidrófoba; b) de 5 a 10% de un copolímero poli(lactida-coglicolida), en donde la relación de lactida: glicolida del copolímero poli(lactida-coglicolida) es de alrededor de 75:25 a aproximadamente 65:35, y la relación de peso del copolímero poli(lactida-coglicolida) a la sustancia bioactiva hidrófoba es de 1 :1 o menos; c) una mezcla de glicerol formal y triacetina en donde la relación de volumen de gliceroi formal y triacetina es de alrededor de 65:35 a aproximadamente 35:65.

12.- El uso de una composición polimérica líquida como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento inyectable para la liberación controlada de una sustancia bioactiva hidrófoba en un animal, incluyendo humanos.

13.- Una composición polimérica líquida que comprende: 1 ) alrededor de 1-30% de por lo menos una sustancia bioactiva; 2) alrededor de 1-20% de por lo menos un polímero biológicamente aceptable, en donde la relación de peso del polímero a la sustancia bioactiva es 1 :1 o menos; y 3) por lo menos un solvente lipófilo o una mezcla de por lo menos un solvente hidrófilo y por lo menos un solvente lipófilo, en donde la relación de volumen de los solventes hidrófilos y lipófilos es de alrededor de 80:20 a aproximadamente 0:100, y/o en donde el solvente lipófilo se presenta en una cantidad de por lo menos alrededor de 16.5% en peso.

14.- El uso de una composición polimérica líquida como el que se reclama en la reivindicación 13, para la elaboración de un medicamento inyectable para la liberación controlada de una sustancia bioactiva hidrófoba en un animal, incluyendo humanos.