ES2246282T3 - El uso de glicirricina para tratar mastitis. - Google Patents
El uso de glicirricina para tratar mastitis.Info
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Abstract
Uso de glicirricina o de sales farmacéuticamente aceptables de la misma para la preparación de un fármaco terapéutico para el tratamiento de la mastitis en el ganado a administrar en las mamas del ganado mediante inyección directa.
Description
El uso de glicirricina para tratar mastitis.
La presente invención se refiere al uso de la
glicirricina o de sales farmacéuticamente aceptables de la misma
para la preparación de un fármaco terapéutico para el tratamiento
de la mastitis en la ganadería mediante la inyección directa.
Particularmente, la presente invención se refiere al uso de la
glicirricina o de sales farmacéuticamente aceptables de la misma
para la preparación de un fármaco terapéutico y para el tratamiento
de la mastitis en la ganadería mediante la inyección directa
durante los periodos de lactancia.
Los mamíferos descritos como ganadería, por
ejemplo, ganado bovino, caballos, cabras, ovejas, cerdos y conejos,
poseen una glándula mamaria y, por lo tanto, pueden padecer
mastitis. La ganadería que se ordeña frecuentemente, por ejemplo, el
ganado bovino y, en particular, la vaca lechera, es más propensa a
sufrir mastitis. La mastitis es una de las enfermedades más
difíciles de curar en la vaca lechera. La mastitis tiende a
producirse más frecuentemente en los últimos años debido a la
agresión por ordeño como resultado de la reproducción del ganado a
gran escala y el uso generalizado de los ordeñadores mecánicos.
Consecuentemente, las mamas de las vacas a menudo desarrollan una
mastitis, con una incidencia de hasta 1/4 del total de las vacas
lecheras, incluidas las vacas con mastitis subclínica.
Se ha descrito que el número de las células
somáticas en la leche de vaca aumenta con el desarrollo de la
mastitis y que la enfermedad afecta de manera adversa la calidad y
el aroma de los productos lácteos. El número de las células
somáticas (referidas como recuento de las células somáticas, de
aquí en adelante, RCS) en la leche en bruto de una vaca sana es de
500 000 células/ml o menos. En cambio, se ha descrito que el RCS en
la leche en bruto de una vaca con mastitis aumenta hasta 1 600 000
células/ml o más. Según los estudios estadísticos, la producción de
leche de la vaca disminuye aproximadamente 0,4 kg por día y 0,6 kg
por día en una vaca primípara y una vaca multípara,
respectivamente, por cada aumento de dos veces cuando el RCS es de
50 000 células/ml o menos. También se ha descrito que el contenido
de grasa de la leche en bruto disminuye con una tasa de 0,2 g/kg
por cada aumento de dos veces en relación al RCS (Am: J. Vet.
Res., Vol. 9, 497, 1968).
Naturalmente, la distribución de la leche
recogida de vacas infectadas con mastitis se interrumpe. En
consecuencia, las pérdidas económicas causadas por esta enfermedad
son sustanciosas.
La mastitis es una enfermedad muy intratable,
primero porque la inducen una variedad de microorganismos. Entre
los microorganismos causativos representativos se incluyen
Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus
dysgalactiae, Escherichia coli y Corynebacterium
pyogenes. La infección por estos microorganismos está
desencadenada por agresiones como la reproducción a gran escala y el
uso generalizado de los ordeñadores mecánicos en las vacas. Por lo
tanto, el número de vacas infectadas aumenta cada año.
Una segunda razón para la intratabilidad de la
mastitis es que se considera junto con otras enfermedades
microbianas y la protección de la mastitis depende demasiado del
uso de antibióticos muy potentes. La demasiada dependencia de los
antibióticos tiende a subestimar la importancia de los estudios de
los mecanismos patógenos del comienzo de la enfermedad y de los
mecanismos de la infección crónica. La práctica habitual de
tratamiento ha sido seleccionar e inyectar agentes antibacterianos,
como los fármacos de furano y de azufre y los antibióticos como
penicilina, sefem, estreptomicina, tetraciclina y antibióticos
basados en macrólidos.
Sin embargo, estas sustancias antibacterianas
pueden afectar la salud humana ya que se producen bacterias
resistentes debido a las sustancias antibacterianas residuales en
la leche. Consecuentemente, se limita estrictamente el periodo de
uso de estas sustancias antibacterianas. El uso de estas sustancias
antibacterianas también se restringe estricta y mundialmente por
medio de numerosas regulaciones. Por lo tanto, a menudo se obliga a
interrumpir la medicación, incluso antes de que se logren
suficientes efectos remediadores. Como consecuencia, a menudo los
granjeros ordeñadores tienen problemas con la recaída de la
enfermedad y en un breve periodo tienen que reanudar la
medicación.
Una tercera razón para la intratabilidad de la
mastitis es que el sistema inmunitario de la glándula mamaria de la
vaca lechera difiere según los periodos de secreción y de no
secreción del ciclo de secreción de la leche (Vet. Imunol. &
Immunopathol., vol. 65, 51-61, 1998; J.
Diary Sci., vol. 82, 1459-1464, 1999). De hecho,
esto puede ser la principal causa de la intratabilidad de la
mastitis. Es decir, los modos de la infección microbiana en el
tejido de la glándula mamaria son diferentes, y los mecanismos de
protección contra la infección de la propia glándula mamaria pueden
ser diferentes durante estos periodos.
Durante el periodo de secreción activo de hasta
10 meses, las células en la glándula mamaria y el sistema
inmunitario en la leche secretada se componen principalmente de
linfocitos T CD8^{+} y linfocitos T \gamma\delta^{+} que,
por sí mismos, controlan las células del epitelio que se ocupan de
la secreción de la leche. Por consiguiente, la función inmunitaria
durante este periodo de secreción de leche principalmente actúa por
medio de la inmunidad mediada por los linfocitos Th1 (un grupo de
linfocitos T cooperadores).
Las células en la glándula mamaria y la leche
durante el periodo seco de no secreción de la leche se componen,
principalmente, de leucocitos, linfocitos T CD4 y linfocitos B que
provienen de la sangre y la médula espinal. En consecuencia, la
función inmunitaria actúa, principalmente, por medio de la
respuesta fagocítica y la inmunidad humoral que se compone,
principalmente, de anticuerpos y componentes del complemento.
Dicho de otro modo, los dos periodos implican
unos mecanismos inmunitarios muy opuestos y realizan unos métodos
muy opuestos de protección contra la infección. Por lo tanto, las
medidas para proteger el animal de la infección naturalmente deben
ser diferentes según estos periodos. Sin embargo, estos rasgos no se
han tomado en cuenta en las contramedidas convencionales de la
infección.
La patente japonesa JP 10226650 describe
composiciones orales de la glicirricina que comprenden un fármaco
que se selecciona de la glicirricina y sus sales, fármacos
aceleradores, fármacos solubles y película entérica para recubrir,
que son útiles como fármacos que tienen, entre otras cosas,
actividades anticortisona, eliminadoras del colesterol,
antialérgicas y antiinflamatorias. Mandeep Sharma et al.,
Indian Veterinary Journal, Marzo 2000; Vol. 77, págs.
261-263, describen un fitogel tópico que es eficaz
para el tratamiento de la mastitis subclínica entre las vacas
lactantes. La patente de Gran Bretaña GB 799415 describe una
composición veterinaria para aplicación tópica o intramamaria o para
aplicación como un pesario que comprende el ácido glicirretínico o
una sal o un éster del mismo dispersado en una base de un excipiente
farmacéutico. Sang-Bum Shim,
Dong-Hyun Kim et al., Planta Medica,
Vol. 66, págs. 40-43 (2000), describen una
actividad inhibidora de la \beta-glucuronidasa y
un efecto hepatoprotector del ácido
18\beta-glicirretínico de los rizomas de
Glycyrrhiza uralensis. La acción hepatoprotectora de los
rizomas de la Glycyrrhiza uralensis o glicirricina parece
provenir del ácido 18\beta-glicirretínico que se
forma por la metabolización de la glicirricina por las bacterias
del intestino cuando la glicirricina se administró oralmente. Cuando
la glicirricina se administró intraperitonealmente, no tuvo una
actividad hepatoprotectora. Donh-Hyun Kim et
al., Arch. Pharm. Res., Vol. 23, n.º 2, págs.
172-173 (2000), describe la relación entre los
metabolitos de la glicirricina (GL) y sus actividades biológicas.
Por medio de la microflora intestinal, la GL se metabolizó en ácido
18\beta-glicirretínico (GA) como principal
producto y en ácido
18\beta-glicirretínico-3-O-\beta-D-glucorónido
(GAMG) como producto secundario. Entre la GL y sus metabolitos, el
GA y el GAMG tienen una actividad de
anti-agregación plaquetaria in vitro más
potente que la GL.
Se ha descrito que la glicirricina tiene
múltiples funciones inmunológicas con animales experimentales como
los ratones. Por ejemplo, la glicirricina estimula los linfocitos e
induce la producción de IFN (interferón, Microbial. Immunol.,
vol. 26, 535-539, 1982) para mejorar las
actividades asesinas de los linfocitos NK (linfocitos citolíticos
naturales) (Excerpta Medica International Conference Series,
vol. 641, 460-464, 1983). Además, se sabe que la
glicirricina facilita la activación de los linfocitos T
diferenciados fuera del timo, incluidos los linfocitos T
\gamma\delta^{+} y los linfocitos T CD8^{+}, que están
distribuidos de manera selectiva en el tubo digestivo y los órganos
mucosos independientemente del timo del ratón (Biotherapy,
vol. 5, 167-176, 1992). Por lo demás, se sabe que la
glicirricina facilita un refuerzo de la inmunidad celular basada en
la actividad de los linfocitos T cooperadores (en concreto, los
linfocitos cooperadores Th1), con lo cual, participa en la
protección de varias enfermedades por infección de virus, incluida
la infección por retrovirus (Biotherapy, vol. 9,
209-220, 1996) y la eliminación de respuestas
alérgicas de la piel. También se ha demostrado que la glicirricina,
con los efectos protectores contra la muerte de la membrana mucosa
inducida por el virus del herpes (Immol. Lett., vol. 44,
59-66, 1995), mejora la actividad inmunitaria con la
glicirricina en un ratón con deficiencia inmunitaria cuya piel se
quema.
Ya se ha probado el efecto de la glicirricina en
la infección microbiana en enfermedades del virus humano, y se ha
descrito que el compuesto suprime la hepatitis vírica por medio de
la administración oral e intravenosa (Asian Med. J., vol. 26,
423-438, 1983; Microb. Immunol., vol. 44,
799-804, 2000).
Además, se ha usado la glicirricina como un
fármaco antiinflamatorio de uso externo en la piel humana (patente
japonesa abierta n.º 6-305932).
Además, se ha usado la glicirricina como un
fármaco de absorción nasal humano a modo de fármaco acelerador de
la absorción (Drug Delivery System, vol. 4,
88-93, 1989).
Sin embargo, aunque se ha demostrado que la
glicirricina tiene unas funciones inmunológicas en los animales
experimentales, como un ratón, y funciones antiinflamatorias en los
humanos, la idea de aplicar la glicirricina para la mastitis de la
ganadería no tiene precedentes. Todavía más, tampoco tiene
precedentes la idea de aplicar glicirricina a la mastitis de las
vacas que plantea unas complicadas funciones inmunitarias y que
está causada por la infección de varios microorganismos.
Por consiguiente, un objeto de la presente
invención es proporcionar un uso de la glicirricina o de las sales
farmacéuticamente aceptables de la misma, para la preparación de un
fármaco terapéutico para el tratamiento de la mastitis en el ganado
mediante inyección directa.
Más particularmente, otro objeto de la presente
invención es proporcionar un uso de la glicirricina o de las sales
farmacéuticamente aceptables de la misma, para la preparación de un
fármaco terapéutico para el tratamiento de la mastitis en la
ganadería a administrar durante el periodo de secreción de la leche
del ganado.
La presente invención proporciona un fármaco
terapéutico contra la mastitis en la ganadería, que comprende
glicirricina o las sales farmacéuticamente aceptables de la misma
como ingredientes eficaces.
Según la presente invención, un fármaco
terapéutico contra la mastitis en la ganadería comprende la
glicirricina o las sales farmacéuticamente aceptables de la misma
como ingredientes eficaces para el uso durante el periodo de
secreción de la leche.
Según la presente invención, la glicirricina o
las sales farmacéuticamente aceptables de la misma se inyectan
directamente en las mamas del ganado.
Según la presente invención, la glicirricina o
las sales farmacéuticamente aceptables de la misma se inyectan
directamente en las mamas del ganado durante el periodo de
secreción de la leche.
Según la presente invención, la ganadería incluye
ganado bovino.
Según la presente invención, la glicirricina o
las sales farmacéuticamente aceptables de la misma se inyectan
directamente en las mamas del ganado bovino usando una cánula.
Además, usar la glicirricina o su sal que se usan
comúnmente como aditivos en la comida de los humanos alivia los
problemas de seguridad humana.
La presente descripción se refiere a un asunto
contenido en la solicitud de la patente japonesa n.º
2000-358055, presentada el 24 de noviembre de 2000 y
en la solicitud de la patente japonesa n.º
2001-46565, presentada el 22 de febrero de 2001.
El ingrediente eficaz del fármaco terapéutico
para el tratamiento de la mastitis según la presente invención
comprende glicirricina, representada por la siguiente fórmula, o
las sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
La glicirricina (ácido glicirricínico) a usar en
la presente invención se obtiene extrayendo la raíz y el estolón de
Glycyrrhiza (Glycyrrhiza uralensis Fisher,
Glycyrrhiza Glabra Linne) o plantas que pertenezcan al mismo
género que Glycyrrhiza (Glycyrrhiza inflta Batalin,
Glycyrrhiza korshinsky G. Grig., et al.) con un
disolvente en el que la glicirricina sea soluble, como agua,
metanol, etanol y n-butanol. Se puede usar
glicirricina disponible comercial-
mente.
mente.
Las sales farmacológicamente aceptables incluyen
sales de amonio y sales de metales alcalinos de glicirricina o una
sal de colina de glicirricina obtenida haciendo reaccionar la
glicirricina y una base orgánica o inorgánica en una proporción
molar de 1:1, 1:2 ó 1:3. Sin embargo, las sales no se limitan
necesariamente a las descritas anteriormente, siempre que se
asegure la seguridad de la vaca y del granjero ordeñador. Se puede
formular la glicirricina sola o cualquier combinación plural de
sales de la misma como ingredientes eficaces del fármaco
terapéutico.
Los derivados de la glicirricina obtenidos por
medio de una síntesis química convencional usando la glicirricina
como una sustancia de partida se pueden usar como ingrediente
eficaz del fármaco terapéutico, siempre que sean eficaces para el
tratamiento de la mastitis.
Las formulaciones que contengan estos
ingredientes eficaces comprenden una pomada en la que la
glicirricina o su sal está dispersa de manera uniforme en una base
de pomada, o una preparación líquida preparada disolviendo la
glicirricina o su sal en agua o etanol. Estas formulaciones se
pueden fabricar usando las técnicas convencionales. Se puede usar
un fármaco terapéutico que contenga glicirricina disponible
comercialmente.
Los ejemplos de la base de pomada a usar para
preparar la pomada incluyen, aunque no se limitan a, bases de
pomada hidrófobas como vaselina blanca, vaselina amarilla, parafina
líquida, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de soja y
lanolina; y las bases de pomada hidrófilas como polietilenglicol,
poliacrilato de sodio, alcohol estearílico, ácido esteárico,
estearato de aluminio, glicerina, arginato de sodio y
carboximetil-celulosa.
Los disolventes a usar para la preparación
líquida incluyen, aunque no se limitan a, polipropilenglicol,
polietilenglicol y glicerina, además de aquéllos descritos
anteriormente.
También se pueden añadir aditivos como una
sustancia tamponante, un fármaco de ajuste de la presión osmótica,
un estabilizante y un antiséptico.
La glicirricina y otros ingredientes que se
dejarán en la leche en bruto no tienen efectos secundarios en la
salud humana, ya que el fármaco terapéutico según la presente
invención contiene glicirricina y otro ingrediente que se usan
comúnmente como aditivos comestibles para los humanos. El fármaco
es particularmente eficaz para el ganado bovino durante su periodo
de secreción de la leche.
La dosis total de glicirricina y su sal es,
preferiblemente, de 400 a 800 mg por mama. El fármaco terapéutico
se administra, preferiblemente, para que tenga una concentración de
glicirricina en la leche de 0,008 a 0,4 mg/ml. Estos valores se han
determinado convirtiendo la dosis para los humanos en el volumen de
la leche en las mamas.
El fármaco se puede administrar una, dos o más
veces al día. O, se puede administrar cada pocos días.
El fármaco terapéutico se inyecta directamente en
las mamas como una pomada o una preparación líquida. Ya que para la
inyección se usan una cánula y una jeringuilla, se prefiere el uso
de la cánula dado el volumen a administrar.
Los ejemplos de la presente invención se
describen en detalle más adelante.
Las pruebas terapéuticas se llevaron a cabo en
siete casos de mastitis de tipo clínico de la vaca de Holstein,
usando un fármaco terapéutico de glicirricina
(Kaneo-Minofagen C de gran eficacia fabricado por
Minofagen Pharmaceutical Industries Co.) mediante el método
descrito en los ejemplos 1 a 5, 6 y 7 siguientes.
Ejemplos 1 a
5
Se disolvió en agua una composición terapéutica
que contiene glicirricina, que se muestra más adelante, para
obtener un volumen final de 1000 ml, y se ajustó su pH y su presión
osmótica a 6,7 y 2, respectivamente, para preparar un fármaco
terapéutico de la invención. La formulación de la composición
terapéutica se muestra más adelante.
El fármaco terapéutico que contiene el
equivalente a 400 mg de glicirricina se administró en la mama que
mostraba mastitis mediante una cánula en el día 0 del
reconocimiento de la enfermedad. Los resultados del tratamiento se
evaluaron en los días 0, 1 a 3, 7, 14 y 21, que se describirán más
adelante.
Estos resultados se muestran en las tablas 1 a
5.
| \cdot Sal de amonio de glicirricina | 2,0 g convertidos en glicirricina |
| \cdot Ácido aminoacético | 20,0 g |
| \cdot Hidrocloruro de L-cisteína | 1,0 g |
| \cdot Cloruro sódico | 5,0 g |
| \cdot Bisulfato de sodio anhidro | 0,8 g |
\newpage
Ejemplos 6 y
7
Los fármacos terapéuticos que correspondían a 400
mg y 800 mg de glicirricina se administraron en los ejemplos 6 y 7,
respectivamente, en la mama que mostraba mastitis en el día 0 y el
día 3 tras el comienzo de las pruebas. El método de medicación y de
evaluación del tratamiento fueron los mismos que los descritos en
los ejemplos 1 a 5. Estos resultados se muestran en las tablas 6 y
7.
Los resultados del tratamiento se evaluaron con
observación clínica y un análisis de la leche.
Las observaciones clínicas se llevaron a cabo en
relación con "distensión y rigidez de las mamas" y "coágulos
en la leche". Las pruebas de la leche se llevaron a cabo en
relación con el "grado de coagulación de la leche",
"valoración según el pH de la leche", el "recuento de
células somáticas en la leche" y el "número de granulocitos en
la leche". El método de evaluación se describe en la columna
correspondiente.
La evaluación del "grado de coagulación de la
leche" y de la "valoración según el pH de la leche" se basó
en la "prueba de la mastitis de California modificada" (de aquí
en adelante llamada CMT por California Mastitis Test).
Los criterios de evaluación de "coágulos en la
leche", "grado de coagulación en la leche" y "valoración
según el pH de la leche" se usaron según la edición revisada de
1997 del "Gist of Clinical Pathology Test in Cooperative Society
of Livestock".
La distensión y la rigidez de la mama se
evaluaron por palpación. Los criterios de evaluación son como
sigue:
++: La mama está totalmente distendida y muestra
rigidez grave.
+: La mama está distendida localmente y muestra
rigidez.
\pm: La mama muestra una ligera rigidez
-: La mama no muestra ni distensión ni
rigidez.
La leche se oprimió en una copa rajada con una
lámina negra de tela o rejilla, y se evaluó visualmente el número
de coágulos.
Los criterios de evaluación son como siguen:
++: El tamaño y el número de los coágulos son
grandes. El número de los coágulos es tres o más por mililitro.
+: El número de los coágulos es pequeño, aunque
el tamaño es grande. El número de los coágulos es de 0,5 a 3 por
ml.
\pm: El tamaño y el número de los coágulos son
pequeños. El número de los coágulos es menor de 0,5 por ml.
-: No aparece ningún coágulo en absoluto.
El grado de coagulación de la leche se valoró
siguiendo el método de la CMT modificada, usando un kit comercial
para la prueba (probador PL fabricado por Nihon Zenyaku Co.). Se
tomaron muestras de 2 ml de leche de cada mama en la placa del kit
de la prueba, y se añadió en cada placa un volumen igual del
reactivo de la CMT modificada. Después de girar la placa suavemente
durante 1 minuto para mezclar la muestra y el reactivo, se valoró
el grado de coagulación.
Los criterios de evaluación son como siguen:
+++: La leche viró inmediatamente a un gel, y
permanecía una masa incluso después de dejar de girar.
++: Aunque la leche viró inmediatamente a un gel,
permaneció extendida sobre la parte inferior de los agitadores
después de dejar de girar.
+: Aunque la coagulación es manifiesta, no se
detectó ninguna formación de gel.
\pm: La leche fluye suavemente,
independientemente de un pequeño grado de coagulación.
-: No se detecta en absoluto coagulación y la
leche en bruto fluye suavemente cuando se inclina la placa.
Se calculó el pH de la leche según los criterios
de evaluación del método de la CMT modificado, usando el mismo kit
de prueba comercial en la prueba de coagulación descrita
anteriormente.
Los criterios de evaluación son como siguen:
+++: verde oscuro
++: verdoso
+: ligeramente verdoso
-: dorado o amarillo
Se midió el RCS dejando estar las células a 4ºC
después de mezclar la leche con el etanol. Se tiñeron las células
con yoduro de propidio (PI) y se calculó el número de las células
positivas usando un FACS Calibur (Becton-Dickinson)
(J. Livestock Society, vol. 70, J169-176,
1999).
Se calculó el número de PMN en la leche usando un
microscopio, por lo cual, se contaron las células con un
microscopio por medio de tinción de Giemsa, después de lavar la
leche con una solución salina tamponada con fosfato (PBS) y adherir
las células a un portaobjetos de cristal usando Cytospin (fabricado
por Shandon Scientific Ltd.) (J. Livestock Society, vol. 70,
J169-176, 1999).
| Días tras el comienzo del tratamiento | |||||||
| Día | Día | Día | Día | Día | Día | ||
| 0 | 1 | 2 | 7 | 14 | 21 | ||
| Diagnóstico clínico | Distensión y rigidez de la mama | + | + | \pm | - | - | - |
| Coágulos en la leche | + | + | - | - | - | - | |
| Análisis de la leche | Grado de coagulación de la leche | ++ | \pm | \pm | - | - | - |
| (método de la CMT modificado) | |||||||
| Valoración según el pH de la leche | \pm | - | - | - | - | - | |
| (método de CMT modificado) | |||||||
| Recuento de células somáticas en | 416 | 215 | 88 | 7 | 2 | 0,3 | |
| la leche (RCS x 10^{4} células/ml) | |||||||
| Número de granulocitos en la leche | 359 | 173 | 58 | 3 | 0,6 | Nt | |
| (PMN x 10^{4} células/ml) | |||||||
| Microorganismos | Bacillus Gram-positivo | ||||||
| causativos |
En este caso, el "grado de coagulación de la
leche" y la "valoración según el pH de la leche" según los
métodos de la CMT modificados (más adelante, referida como "CMT
calculada") como un marcador diagnóstico de la mastitis, y el
"recuento de las células somáticas" medido mejoraron
rápidamente tras la administración de la glicirricina. El cuadro
clínico de la enfermedad también desapareció 2 días después la
administración y se recuperaron lo suficiente como para distribuir
la leche 4 días tras la administración.
| Días tras el comienzo del tratamiento | |||||||
| Día | Día | Día | Día | Día | Día | ||
| 0 | 1 | 2 | 7 | 14 | 21 | ||
| Diagnóstico clínico | Distensión y rigidez de la mama | - | - | - | - | - | - |
| Coágulos en la leche | \pm | - | - | - | - | - | |
| Análisis de la leche | Grado de coagulación de la leche | ++ | + | - | - | - | - |
| (método de la CMT modificado) | |||||||
| Valoración según el pH de la leche | - | - | - | - | - | - | |
| (método de CMT modificado) | |||||||
| Recuento de células somáticas en | 202 | 7 | 5 | 9 | 42 | 40 | |
| la leche (RCS x 10^{4} células/ml) | |||||||
| Número de granulocitos en la leche | 96 | 2 | 0,6 | Nt | 24 | Nt | |
| (PMN x 10^{4} células/ml) | |||||||
| Microorganismos | Bacillus Gram-positivo | ||||||
| causativos | Staphylococcus aureus negativo para la coagulasa (hemolítica) |
Aunque los estados de la enfermedad no son tan
manifiestos en este caso como en el ejemplo 1, la CMT medida como
un marcador diagnóstico de la mastitis y el aumento del número de
las células somáticas fueron graves. Sin embargo, se observó la
disminución de estos valores en las etapas tempranas de una
administración de glicirricina. La enfermedad se recuperó hasta una
extensión suficiente para distribuir la leche 3 días después de la
administración.
| Días tras el comienzo del tratamiento | |||||||
| Día | Día | Día | Día | Día | Día | ||
| 0 | 1 | 2 | 7 | 14 | 21 | ||
| Diagnóstico clínico | Distensión y rigidez de la mama | ++ | - | - | - | - | |
| Coágulos en la leche | + | + | - | - | - | - | |
| Análisis de la leche | Grado de coagulación de la leche | +++ | - | \pm | - | - | - |
| (método de la CMT modificado) | |||||||
| Valoración según el pH de la leche | + | - | - | - | - | - | |
| (método de CMT modificado) | |||||||
| Recuento de células somáticas en | 518 | 1061 | 143 | 75 | 68 | 8 | |
| la leche (RCS x 10^{4} células/ml) | |||||||
| Número de granulocitos en la leche | 346 | 359 | 66 | 39 | 38 | 5 | |
| (PMN x 10^{4} células/ml) | |||||||
| Microorganismos | Bacillus Gram-positivo | ||||||
| causativos | Staphylococcus aureus negativo para la coagulasa |
\newpage
La CMT calculada y el cuadro clínico de la
enfermedad mejoraron en las etapas tempranas de este caso. Aunque
el recuento de las células somáticas fue elevado en comparación con
los de los ejemplos 1 y 2, se recuperó lo suficiente para la
distribución en el día 5 después de la administración.
| Días tras el comienzo del tratamiento | |||||||
| Día | Día | Día | Día | Día | Día | ||
| 0 | 1 | 2 | 7 | 14 | 21 | ||
| Diagnóstico clínico | Distensión y rigidez de la mama | + | + | - | - | - | - |
| Coágulos en la leche | ++ | + | - | - | - | - | |
| Análisis de la leche | Grado de coagulación de la leche | + | + | \pm | - | - | - |
| (método de la CMT modificado) | |||||||
| Valoración según el pH de la leche | \pm | \pm | - | - | - | - | |
| (método de CMT modificado) | |||||||
| Recuento de células somáticas en | 326 | 60 | 40 | 15 | 14 | 55 | |
| la leche (RCS x 10^{4} células/ml) | |||||||
| Número de granulocitos en la leche | 314 | 27 | 4 | 9 | ND | Nt | |
| (PMN x 10^{4} células/ml) | |||||||
| Microorganismos | Bacillus Gram-positivo | ||||||
| causativos |
En este caso, fue evidente una mejora en el
recuento de las células somáticas. El cuadro clínico de la
enfermedad y la CMT calculada también mejoraron en las primeras
etapas de la administración y se recuperaron hasta una extensión
suficiente para la distribución 2 días después de la
administración.
| Días tras el comienzo del tratamiento | |||||||
| Día | Día | Día | Día | Día | Día | ||
| 0 | 1 | 2 | 7 | 14 | 21 | ||
| Diagnóstico clínico | Distensión y rigidez de la mama | + | - | - | - | - | - |
| Coágulos en la leche | ++ | ++ | \pm | - | - | - | |
| Análisis de la leche | Grado de coagulación de la leche | \pm | \pm | - | - | - | - |
| (método de la CMT modificado) | |||||||
| Valoración según el pH de la leche | - | - | - | - | - | - | |
| (método de CMT modificado) | |||||||
| Recuento de células somáticas en | 1298 | 376 | 251 | 74 | 35 | Nt | |
| la leche (RCS x 10^{4} células/ml) | |||||||
| Número de granulocitos en la leche | 1060 | 121 | 17 | 6 | 29 | Nt | |
| (PMN x 10^{4} células/ml) | |||||||
| Microorganismos | Staphylococcus aureus positivo para la coagulasa y Bacillus Gram-positivo hemolítico | ||||||
| causativos |
En este ejemplo, el recuento de las células
somáticas en el día de la administración fue el mayor. Sin embargo,
el recuento de las células somáticas y el cuadro clínico de la
enfermedad se recuperaron lo suficiente como para la distribución 7
días después de la administración de la glicirricina.
| Días tras el comienzo del tratamiento | |||||||
| Día | Día | Día | Día | Día | Día | ||
| 0 | 1 | 2 | 7 | 14 | 21 | ||
| Diagnóstico clínico | Distensión y rigidez de la mama | ++ | \pm | - | - | - | - |
| Coágulos en la leche | + | - | - | - | - | - | |
| Análisis de la leche | Grado de coagulación de la leche | \pm | - | - | - | - | - |
| (método de la CMT modificado) | |||||||
| Valoración según el pH de la leche | - | - | - | - | - | - | |
| (método de CMT modificado) | |||||||
| Recuento de células somáticas en | 197 | 171 | 85 | 129 | 10 | 5 | |
| la leche (RCS x 10^{4} células/ml) | |||||||
| Número de granulocitos en la leche | 189 | 89 | 2 | 6 | 0,1 | 0,05 | |
| (PMN x 10^{4} células/ml) | |||||||
| Microorganismos | Staphylococcus aureus positivo para la coagulasa y Bacillus Gram-positivo | ||||||
| causativos |
La mejora del cuadro clínico de la enfermedad de
la mastitis fue evidente en este caso. Aunque el número de células
secretadas en la leche mostró una tendencia a disminuir después de
la administración inicial, aumentó ligeramente tras la segunda
administración (en el día desde el comienzo de la prueba). Además,
el cuadro clínico de la enfermedad se recuperó lo suficiente como
para la distribución en el día 14.
| Días tras el comienzo del tratamiento | |||||||
| Día | Día | Día | Día | Día | Día | ||
| 0 | 1 | 2 | 7 | 14 | 21 | ||
| Diagnóstico clínico | Distensión y rigidez de la mama | ++ | + | \pm | - | - | - |
| Coágulos en la leche | ++ | - | - | - | - | - | |
| Análisis de la leche | Grado de coagulación de la leche | ++ | \pm | \pm | - | ++ | - |
| (método de la CMT modificado) | |||||||
| Valoración según el pH de la leche | \pm | - | - | - | - | - | |
| (método de CMT modificado) | |||||||
| Recuento de células somáticas en | 499 | 1080 | 673 | 459 | 700 | 45 | |
| la leche (RCS x 10^{4} células/ml) | |||||||
| Número de granulocitos en la leche | Nt | Nt | Nt | Nt | Nt | Nt | |
| (PMN x 10^{4} células/ml) | |||||||
| Microorganismos | Staphylococcus aureus positivo para la coagulasa y Bacillus Gram-positivo hemolítico | ||||||
| causativos |
El cuadro clínico de la enfermedad y los
resultados de la análisis de la leche mejoraron notablemente en los
días 2 a 3 después de la administración de la glicirricina, en
todos los casos. Se pudo distribuir la leche 2 a 5 días después de
una dosis en los ejemplos 1 a 5, o en los últimos 7 días después
del comienzo del tratamiento. El cuadro clínico de la enfermedad se
recuperó lo suficiente como para la distribución dentro de los 14 a
22 días, en los ejemplos con dos administraciones de dosis.
Las puntuaciones observadas de "grado de
coagulación de la leche" sobre la base del método de la CMT
modificado, en los siete ejemplos de administración de GL para las
mamas que muestran mastitis, a saber, los ejemplos 1 a 7, se resumen
en la tabla 8.
| Análisis de la leche 1: | Ejemplo | Días tras el comienzo del tratamiento | ||
| Grado de coagulación de la leche | Día 0 | Día 2 ó 3 | Día 21 | |
| (método de la CMT modificado) | 1 | ++ | \pm | - |
| 2 | ++ | - | - | |
| 3 | +++ | \pm | - | |
| 4 | + | \pm | - | |
| 5 | \pm | - | - | |
| 6 | \pm | - | - | |
| 7 | ++ | \pm | - |
Las vacas que mostraban una mastitis de tipo
clínico se trataron con antibióticos que, principalmente,
comprendían formulaciones de Sephazon como un fármaco comparativo
en los seis casos del tratamiento de las vacas Holstein secretadoras
de leche, mostrados en los ejemplos comparativos de 1 a 6 más
adelante. Los resultados observados del "grado de coagulación de
la leche" en los ejemplos comparativos 1 a 6 se muestran en la
tabla 9.
Ejemplos comparativos 1 a
6
Se administraron 9 g de un antibiótico (nombre
comercial: Cefamedin S comercializado por Fijisawa Pharmaceutical
Industries Co., que contiene 450 mg (título) de Cefazolin en 9 g de
cefamedin) en las mamas de seis vacas, usando el mismo método que en
los ejemplos 1 a 5. El grado de coagulación de la leche se probó
por el método de la CMT modificado, como en los ejemplos 1 a 5.
| Análisis de la leche 1: | Ejemplo | Días tras el comienzo del tratamiento | ||
| Grado de coagulación de la leche | Día 0 | Día 2 ó 3 | Día 21 | |
| 1 | ++ | ++ | ++ | |
| 2 | +++ | +++ | +++ | |
| 3 | +++ | ++ | ++ | |
| 4 | ++ | ++ | +++* | |
| 5 | ++ | ++ | - | |
| 6 | +++ | +++ | - | |
| *) Se interrumpió la obtención de la leche y la leche obtenida se tiró, porque la mastitis empeoró. |
El grado de coagulación de la leche disminuyó en
los siete casos del grupo de administración de la GL y no se
encontró coagulación hasta el día 21 en todos los casos. En cambio,
a pesar de dos de los seis casos del grupo comparativo tratado con
antibióticos en el día 21 después del comienzo del tratamiento, no
se observó ninguna mejora en los cuatro casos restantes.
Se debe entender que lo anterior se refiere a
sólo una realización preferida de la invención.
Claims (3)
1. Uso de glicirricina o de sales
farmacéuticamente aceptables de la misma para la preparación de un
fármaco terapéutico para el tratamiento de la mastitis en el ganado
a administrar en las mamas del ganado mediante inyección
directa.
2. Uso según la reivindicación 1 a administrar
durante un periodo de secreción de la leche.
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que
el ganado incluye ganado bovino.
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