BR112012032028B1 - composto de tioacetato, composições e seus usos - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS DE TIOACETATO, COMPOSIÇÕES E MÉTODOS DE USO. São aqui descritos compostos úteis na modulação os níveis sanguíneos de ácido úrico, formulações que os contêm e métodos de sua utilização. Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos são usados no tratamento ou prevenção de distúrbios relacionados aos níveis aberrantes de ácido úrico.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA
[001] Este pedido reivindica prioridade para o Pedido U.S. Provisório 61/355.491, depositado em 16 de junho de 2010, que é incorporado por referência em sua totalidade.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] O ácido úrico é o resultado da oxidação de xantina. Distúrbios do metabolismo do ácido úrico incluem, sem limitação, policitemia, metaplasia mielóide, gota, um ataque recorrente de gota, artrite gotosa, hiperuricemia, hipertensão, uma doença cardiovascular, doença cardíaca coronariana, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-Seegmiller, doença renal, cálculos renais, insuficiência renal, inflamação articular, artrite, urolitíase, saturnismo, hiperparatireoidismo, psoríase ou sarcoidose.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[003] Em certas modalidades, são aqui fornecidos compostos, métodos e composições, por exemplo, para a modulação de níveis séricos de ácido úrico (sUA) ou para o tratamento de gota ou hiperuricemia em indivíduos necessitados. Em algumas modalidades, essas composições compreendem e esses métodos compreendem a administração a um indivíduo que delas necessita de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I:
Figure img0001
[004] em que:
[005] Ra e Rb são selecionados de H, halogênio, C1 a C6 alquil; ou Ra e Rb, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 3, 4, 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos selecionados de O, N e S;
[006] M é H, C1-3 alquil ou um cátion farmaceuticamente aceitável;
[007] X1é N, CH, C(halogênio) ou C(C1-C4 alquil);
[008] X2é N ou CH;
[009] X3é N, CH, C(halogênio) ou C(C1-C4 alquil);
[0010] X4 é N ou CH; em que pelo menos um de X1, X2, X3 ou X4 é N;
[0011] Y1 é N ou CR1;
[0012] Y2 é N ou CR2;
[0013] R1 é H, CF3, CH3, OCH3, F ou Cl;
[0014] R2 é H, metil, etil, propil, isopropil, terc-butil, ciclopropil, ciclobutil, CF3, OH, OCH3, etóxi, SH, SCH3, SCH2CH3, CH2OH, C(CH3)2OH, Cl, F, CN, COOH, COOR2’, CONH2, CONHR2’ ou SO2NH2; em que R2’ é H ou C1-3 alquil;
[0015] R3 é H, halogênio, -CN, C1 a C6 alquil, C1 a C6 alcóxi; e
[0016] R4 é H, halogênio, -CN, C1 a C6 alquil, C1 a C6 alcóxi; ou
[0017] R3 e R4, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos selecionados de O, N e S, em que o referido anel de 5 ou 6 membros pode ser um anel saturado, um anel insaturado ou um anel aromático;
[0018] Em casos específicos: (i) se X2 e X4 são ambos N, então X1 não pode ser C(halogênio); ou
[0019] se X2e X4 são ambos N, então R4 não pode ser Cl; ou
[0020] se X2e X4 são ambos N, então Y2 não pode ser C-Cl; (ii) se X1 e X2 são ambos N, então X3 não pode ser C-Cl; e (iii) o composto de fórmula (I) não é ácido 1-(3-(4- cianofenil)piridin-4-iltio)ciclopropanocarboxílico.
[0021] É aqui fornecido, em certas modalidades, um composto de fórmula (I), em que um de X1, X2, X3 ou X4 é N. Certas modalidades específicas aqui fornecidas descrevem um composto de fórmula (I-A), (I-B), (I-C) ou (I-D):
Figure img0002
[0022] É aqui fornecido, em algumas modalidades, um composto de fórmula (I), em que dois de X1, X2, X3 ou X4 são N. Certas modalidades específicas aqui fornecidas descrevem um composto de fórmula (I-E), (I-F) ou (I-G):
Figure img0003
[0023] Outras modalidades específicas aqui fornecidas descrevem um composto de fórmula (I-H), (I-I) ou (I-J):
Figure img0004
[0024] É aqui fornecido, em algumas modalidades, um composto de fórmula (I), em que R3 é H, CH3, OCH3, CF3, F ou Cl; e R4 é H, CH3, OCH3, CF3, F ou Cl. Em certas modalidades específicas, R3 e R4 são ambos H.
[0025] Algumas modalidades aqui fornecidas descrevem um composto de fórmula (I), em que R3 e R4, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos selecionados de O, N e S, em que o referido anel de 5 ou 6 membros pode ser um anel saturado, um anel insaturado ou um anel aromático.
[0026] Certas modalidades aqui fornecidas descrevem um composto de fórmula (I), em que R3 e R4, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam um anel aromático de 6 membros, opcionalmente substituído. Certas modalidades específicas aqui fornecidas descrevem um composto de fórmula (I-K):
Figure img0005
[0027] em que n é 1, 2, 3 ou 4; e
[0028] cada R5 é selecionado independentemente de H, metil, etil, propil, isopropil, terc-butil, ciclopropil, ciclobutil, CF3, OH, OCH3, etóxi, SH, SCH3, SCH2CH3, CH2OH, C(CH3)2OH, Cl, F, CN, COOH, COOR5’, CONH2, CONHR5’ ou SO2NH2; em que R5’ é H ou C1-3 alquil.
[0029] É aqui fornecido, em certas modalidades, um composto de fórmula (I), em que Ra é H ou CH3; e Rb é H ou CH3. Em modalidades específicas, Ra e Rb são ambos CH3. Certas modalidades específicas aqui fornecidas descrevem um composto de fórmula (I-L):
Figure img0006
[0030] Em modalidades adicionais, X1 é CH; X2 é N; X3 é CH; e X4 é CH. Ainda em outras modalidades adicionais, Y1 é CR1; e Y2 é CR2.
[0031] Certas modalidades específicas aqui fornecidas descrevem um composto de fórmula (I-B), selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0007
Figure img0008
[0032] Outras modalidades específicas aqui fornecidas descrevem um composto de fórmula (I-M):
Figure img0009
[0033] Em certas modalidades específicas, R1, R3 e R4 são todos H.
[0034] É aqui fornecido, em algumas modalidades, um composto de fórmula (I), em que Rae Rb, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 3, 4, 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos selecionados de O, N e S. Em certas modalidades, Ra e Rb, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 3, 4, 5 ou 6 membros. Em certas modalidades específicas, Ra e Rb, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 3 membros.
[0035] É aqui fornecido, em certas modalidades, um composto de fórmula (I), em que M é H. Em algumas modalidades, é aqui fornecido um composto de fórmula (I), em que M é C1-C3 alquil. Em outras modalidades, é aqui fornecido um composto de fórmula (I), em que M é um cátion farmaceuticamente aceitável. Em modalidades específicas, o cátion farmaceuticamente aceitável é Na+, Li+, K+, Ca2+, Mg2+, NH4+, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamino, dimetilamino, trimetilamino ou trietilamino.
[0036] Também é aqui fornecido, em algumas modalidades, um método de redução dos níveis séricos de ácido úrico em um humano, que compreende a administração ao humano de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I). Outras modalidades aqui fornecidas descrevem um método de tratamento de hiperuricemia em um humano com gota, que compreende a administração ao humano de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I). Algumas modalidades aqui fornecidas descrevem um método de tratamento de hiperuricemia em um humano, que compreende a administração ao humano de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I). Certas modalidades aqui fornecidas descrevem um método de tratamento de gota em um humano, que compreende a administração ao humano de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I).
[0037] Também é aqui fornecido, em certas modalidades, um método de tratamento ou prevenção de uma condição caracterizada por níveis teciduais ou orgânicos anormais de ácido úrico em um indivíduo que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I). Em modalidades específicas, a condição é gota, um ataque recorrente de gota, artrite gotosa, hiperuricemia, hipertensão, uma doença cardiovascular, doença cardíaca coronariana, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-Seegmiller, doença renal, cálculos renais, insuficiência renal, inflamação articular, artrite, urolitíase, saturnismo, hiperparatireoidismo, psoríase, sarcoidose, deficiência de hipoxantina- guanina fosforibosiltransferase (HPRT), ou uma combinação destas. Em certas modalidades específicas, a condição é gota.
[0038] Em algumas modalidades, qualquer um dos métodos descritos pode ainda compreender a administração de um segundo agente eficaz para o tratamento da gota. Em certas modalidades, o segundo agente é um inibidor da URAT 1, um inibidor da xantina oxidase, uma xantina desidrogenase, um inibidor da xantina oxidorredutase, ou combinações destes. Em certas modalidades específicas, o segundo agente é alopurinol, febuxostat, FYX-051, ou combinações destes.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0039] As novas características da invenção são apresentadas com particularidade nas reivindicações em anexo. Uma melhor compreensão das características e vantagens da presente invenção será obtida por referência à descrição detalhada seguinte que apresenta modalidades ilustrativas, nas quais os princípios da invenção são utilizados.
[0040] Embora modalidades preferidas da presente invenção tenham sido aqui mostradas e descritas, será óbvio para aqueles habilitados na técnica que essas modalidades são fornecidas apenas como exemplo. Diversas variações, alterações e substituições ocorrerão àqueles habilitados na técnica, sem se afastar da invenção. Deve ser subentendido que várias alternativas para as modalidades da invenção aqui descritas podem ser empregadas na prática da invenção. Deseja-se que as reivindicações seguintes definam o escopo da invenção e que métodos e estruturas dentro do escopo dessas reivindicações e seus equivalentes sejam por elas englobados.
[0041] Os cabeçalhos de seção aqui usados têm objetivo apenas organizacional, e não devem ser considerados como limitantes do tema descrito.
ALGUMAS TERMINOLOGIAS QUÍMICAS
[0042] A menos que definidos de forma diferente, todos os termos técnicos e científicos aqui usados possuem os significados comumente compreendidos por aqueles habilitados na técnica à qual o tema reivindicado pertence. Caso haja várias definições para termos aqui apresentados, aqueles nesta seção prevalecem.
[0043] Deve ser subentendido que a descrição geral apresentada anteriormente e a descrição detalhada seguinte são apenas exemplares e explanatórias, e não são restritivas de qualquer tema reivindicado. Neste pedido, o uso do singular inclui o plural, a menos que especificamente observado de forma diferente. Deve ser observado que, como usadas na especificação e nas reivindicações em anexo, as formas no singular “um”, “uma”, “o” e “a” incluem referentes no plural, a menos que o contexto determine claramente de forma diferente. Também deve ser observado que o uso de “ou” significa “e/ou”, a menos que definido de forma diferente. Além disso, o uso do termo “que inclui”, bem como de outras formas, por exemplo, “incluem”, “inclui” e “incluído”, não é limitante.
[0044] As definições de termos-padrão em química podem ser encontradas em trabalhos de referência, incluindo Carey e Sundberg ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED.” Vols. A (2000) e B (2001),Plenum Press, Nova York. A menos que indicado de forma diferente, são empregados métodos convencionais de espectroscopia de massa, RNM, HPLC, espectroscopia IR e UV/Vis e farmacologia, dentro dos conhecimentos da técnica. A menos que sejam fornecidas definições específicas, a nomenclatura aqui empregada consiste nas definições-padrão. Técnicas padronizadas podem ser usadas para sínteses químicas, análise química, preparação, formulação e liberação farmacêutica, e tratamento de indivíduos. Reações e técnicas de purificação podem ser realizadas, por exemplo, usando kits de especificações do fabricante ou como comumente obtidas na técnica ou como aqui descritas. As técnicas e os procedimentos citados anteriormente podem ser geralmente realizados por métodos convencionais bem conhecidos na técnica e como descritos em várias referências gerais e mais específicas que são citadas e discutidas ao longo da presente especificação. Ao longo da especificação, grupos e substituintes destes podem ser escolhidos por aqueles habilitados no campo para fornecer porções e compostos estáveis.
[0045] Quando grupos substituintes são especificados por suas fórmulas químicas convencionais, escritas da esquerda para a direita, eles igualmente englobam os substituintes quimicamente idênticos que resultariam ao escrever a estrutura da direita para a esquerda. Como exemplo não limitante, -CH2O- é equivalente a –OCH2-.
[0046] A menos que observado de forma diferente, o uso de termos químicos gerais, por exemplo, sem limitação, “alquil,” “amina,” “aril”, é equivalente às suas formas opcionalmente substituídas. Por exemplo, “alquil”, como aqui usado, inclui alquil opcionalmente substituído.
[0047] Em algumas modalidades, os compostos aqui apresentados possuem um ou mais estereocentros. Em algumas modalidades, o estereocentro está na configuração R, na configuração S, ou combinações destas. Em algumas modalidades, os compostos aqui apresentados possuem uma ou mais ligações duplas. Em algumas modalidades, os compostos aqui apresentados possuem uma ou mais ligações duplas, em que cada ligação dupla existe na configuração E (trans) ou Z (cis), ou combinações destas. A apresentação de um estereoisômero, regioisômero, diastereômero, enantiômero ou epímero em particular deve ser subentendida como incluindo todos os estereoisômeros, regioisômeros, diastereômeros, enantiômeros ou epímeros possíveis, e misturas destes. Dessa forma, os compostos aqui apresentados incluem todas as formas configuracionais estereoisoméricas, regioisoméricas, diastereoméricas, enantioméricas e epiméricas separadas, bem como as misturas correspondentes destas. Técnicas para a inversão ou para deixar inalterado um estereocentro em particular, e aquelas para a resolução de misturas de estereoisômeros, podem ser encontradas, por exemplo, em Furniss e cols. (eds.), “VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY” 5a Edição, Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816; e Heller, Acc. Chem. Res. 1990, 23, 128.
[0048] Os termos “porção”, “porção química”, “grupo” e “grupo químico”, como aqui usados, se referem a um segmento ou grupo funcional específico de uma molécula. Porções químicas são entidades químicas freqüentemente reconhecidas embebidas ou anexadas a uma molécula.
[0049] O termo “reagente”, como aqui usado, se refere a um nucleófilo ou eletrófilo usado para criar ligações covalentes.
[0050] O termo “ligação” ou “ligação simples” se refere a uma ligação química entre dois átomos, ou duas porções, quando os átomos unidos pela ligação são considerados como sendo parte de uma subestrutura maior.
[0051] O termo “opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento ou circunstância subseqüentemente descrito pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o referido evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre. Por exemplo, “alquil opcionalmente substituído” significa “alquil” ou “alquil substituído”, com definido abaixo. Além disso, um grupo opcionalmente substituído pode ser não substituído (por exemplo, -CH2CH3), totalmente substituído (por exemplo, -CF2CF3), monossubstituído (por exemplo, -CH2CH2F) ou substituído em um nível qualquer entre totalmente substituído e monossubstituído (por exemplo, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, - CFHCHF2 etc.). Será subentendido por aqueles habilitados na técnica com relação a qualquer grupo que contém um ou mais substituintes que esses grupos não visam introduzir qualquer substituição ou padrões de substituição (por exemplo, alquil substituído inclui grupos cicloalquil opcionalmente substituídos, que, por sua vez, são definidos como incluindo grupos alquil opcionalmente substituídos, potencialmente ad infinitum) que são estericamente impraticáveis e/ou sinteticamente não factíveis. Dessa forma, quaisquer substituintes descritos devem geralmente ser subentendidos como tendo um peso molecular máximo de cerca de 1.000 dáltons e, mais tipicamente, até cerca de 500 dáltons (exceto naqueles casos nos quais substituintes macromoleculares são nitidamente visados, por exemplo, polipeptídeos, polissacarídeos, polietileno glicóis, DNA, RNA, e semelhantes).
[0052] Em certos exemplos não limitantes, “opcionalmente substituído” indica que o grupo é opcionalmente substituído com alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, heteroalquenil, heteroalquinil, haloalquil, haloalquenil, haloalquinil, perhaloalquil, halo, cicloalquil, cicloalquenil, heteroaliciclil, aril, heteroaril, carbociclil, heterociclil, hidróxi, alcóxi, ciano, cianoalquil, carboxil, sulfidrila, amino, um aminoácido, cicloalquil fundido, espiro cicloalquil, heteroaril fundido, aril fundido, sulfonil, sulfinil, sulfonamidil, sulfamidil, fosfonato éster, amido, éter, alquiléster, ou combinações destes. Em casos específicos, um grupo designado como “opcionalmente substituído” indica que o grupo é opcionalmente substituído com hidrogênio, hidróxi, nitro, ciano, metiltiol, tiol, azido, metil, etil, propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, terc-butil, 2-metil- 1-propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1-butil, 3-metil-1-butil, 2-metil-3-butil, 2,2-dimetil-1-propil, 2-metil-1-pentil, 3-metil-1-pentil, 4-metil-1-pentil, 2- metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 2,2-dimetil-1-butil, 3,3- dimetil-1-butil, 2-etil-1-butil, n-pentil, iso-pentil, neo-pentil, terc-amil, hexil, heptil, octil, etenil (-CH=CH2), 1-propenil (-CH2CH=CH2), isopropenil [-C(CH3)=CH2], butenil, 1,3-butadienil, etinil, 2-propinil, 2- butinil, 1,3-butadiinil, flúor, cloro, bromo, iodo, fluormetil, difluormetil, trifluormetil, clorometil, diclorometil, triclorometil, bromometil, dibromometil, tribromometil, 1-cloro-1-flúor-1-iodoetil, fluoretil, bromoetil, cloroetil, iodoetil, fluorpropil, bromopropil, cloropropil, iodopropil, fluoretenil, cloroetenil, bromoetenil, iodoetenil, fluoretinil cloroetinil, bromoetinil, iodoetinil, trrifluoretenil, tricloroetenil, tribromoetenil, trifluorpropinil, tricloropropinil, tribromopropinil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheoptil, espirociclopropil, espirociclobutil, espirociclopentil, piridinil, piranil, tetrahidrofuranil, tiofuranil, aziridinil, oxiranil, oxaziridinil, dioxiranil, azetidinil, oxazil, oxetanil, teitanil, pirrolidinil, oxolanil, tiolanil, oxazolidinil, tiazolidinil, decalinil, biciclo[2.2.1] heptil, adamantil, diidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, diidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanil, piperazinil, homopiperidinil, oxepanil, tiepanil, oxazepinil, diazepinil, tiazepinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, 2-pirrolinil, 3-pirrolinil, indolinil, 2H- piranil, 4H-piranil, dioxanil, 1,3-dioxolanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, diidropiranil, diidrotienil, diidrofuranil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanil, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanil, 3H-indolil, quinolizinil, ciclohexenil, ciclopentadienil, biciclo[2.2.1]hept- 2-eno, metóxi, etóxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butóxi, iso-butóxi, sec- butóxi, terc-butóxi, furanil, tienil, acridinil, fenil, benzil, fenazinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzotiofenil, benzoxadiazolil, benzotriazolil, imidazolil, indolil, isoxazolil, isoquinolinil, indolizinil, isotiazolil, isoindoliloxadiazolil, indazolil, piridil, piridazil, pirimidil, pirazinil, pirrolil, pirazinil, pirazolil, purinil, ftalazinil, pteridinil, quinolinil, quinazolinil, quinoxalinil, triazolil, tetrazolil, tiazolil, triazinil, tiadiazolil, piridil-N-óxido, metil sulfonil, etil sulfonil, aminossulfonil, trifluormetil sulfonil, ácido fosfínico, ácido carboxílico, amido, amino, metilamina, etilamina, dimetilamina, dietilamina, aminoetildimetilamina, aminoetildietilamina, metiléster, etiléster propiléster isopropiléster butiléster, ou combinações destes.
[0053] Como aqui usado, C1-Cx inclui C1-C2, C1-C3 ... C1-Cx. Apenas como exemplo, “C1-C4” indica que há um a quatro átomos de carbono na porção, ou seja, grupos contendo 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono ou 4 átomos de carbono, bem como as faixas C1-C2 e C1-C3. Dessa forma, apenas como exemplo, “C1-C4 alquil” indica que há um a quatro átomos de carbono no grupo alquil, ou seja, o grupo alquil é selecionado entre metil, etil, propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil e t-butil. Sempre que aparecer aqui, uma faixa numérica como, por exemplo, “1 a 10” se refere a cada número inteiro na faixa citada; por exemplo, “1 a 10 átomos de carbono” significa que o grupo pode ter 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono, 6 átomos de carbono, 7 átomos de carbono, 8 átomos de carbono, 9 átomos de carbono ou 10 átomos de carbono.
[0054] O termo “inferior”, como aqui usado em combinação com termos como, por exemplo, alquil, alquenil ou alquinil (ou seja, “alquil inferior”, “alquenil inferior” ou “alquinil inferior”) se refere a um monorradical hidrocarboneto opcionalmente substituído de cadeia linear, ou saturado opcionalmente substituído de cadeia ramificada que possui de um até cerca de seis átomos de carbono, mais preferivelmente um a três átomos de carbono. Exemplos incluem, sem limitação, metil, etil, n-propil, isopropil, 2-metil-1-propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1-butil, 3-metil-1-butil, 2-metil-3-butil, 2,2-dimetil-1-propil, 2- metil-1-pentil, 3-metil-1-pentil, 4-metil-1-pentil, 2-metil-2-pentil, 3-metil- 2-pentil, 4-metil-2-pentil, 2,2-dimetil-1-butil, 3,3-dimetil-1-butil, 2-etil-1- butil, n-butil, isobutil, sec-butil, t-butil, n-pentil, isopentil, neopentil, terc- amil e hexil.
[0055] O termo “hidrocarboneto”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, se refere a um composto ou grupo químico que contém apenas átomos de carbono e hidrogênio.
[0056] Os termos “heteroátomo” ou “hetero”, como aqui usados, isoladamente ou em combinação, se referem a um átomo diferente de carbono ou hidrogênio. Heteroátomos podem ser selecionados independentemente entre oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo, silício, selênio e estanho, sem limitação a esses átomos. Em modalidades nas quais dois ou mais heteroátomos estão presentes, os dois ou mais heteroátomos podem ser iguais entre eles, ou alguns ou cada um de todos os dois ou mais heteroátomos podem ser diferentes dos outros.
[0057] O termo “alquil”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, se refere a um monorradical hidrocarboneto opcionalmente substituído de cadeia linear, ou saturado opcionalmente substituído de cadeia ramificada que possui de um até cerca de dez átomos de carbono, mais preferivelmente um a seis átomos de carbono. Exemplos incluem, sem limitação, metil, etil, n-propil, isopropil, 2-metil-1-propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1-butil, 3-metil-1- butil, 2-metil-3-butil, 2,2-dimetil-1-propil, 2-metil-1-pentil, 3-metil-1- pentil, 4-metil-1-pentil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 2,2-dimetil-1-butil, 3,3-dimetil-1-butil, 2-etil-1-butil, n-butil, isobutil, sec- butil, t-butil, n-pentil, isopentil, neopentil, terc-amil e hexil, e grupos alquil mais longos, por exemplo, heptil, octil, e semelhantes. Sempre que aparecer aqui uma faixa numérica como, por exemplo, “C1-C6 alquil” ou “C1-6 alquil”, isso significa que o grupo alquil pode consistir em 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono ou 6 átomos de carbono, embora a presente definição também englobe a ocorrência do termo “alquil” em que nenhuma faixa numérica é designada.
[0058] O termo “alquileno”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, se refere a um dirradical derivado do monorradical definido acima, alquil. Exemplos incluem, sem limitação, metileno (- CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-), isopropileno (- CH(CH3)CH2-), e semelhantes.
[0059] O termo “alquenil”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, se refere a um monorradical hidrocarboneto de cadeia linear opcionalmente substituído, ou de cadeia ramificada opcionalmente substituído que possui uma ou mais ligações duplas carbono-carbono e que possui de dois até cerca de dez átomos de carbono, mais preferivelmente, dois até cerca de seis átomos de carbono. O grupo pode estar na conformação cis ou trans em torno da ligação dupla (ou ligações), e deve ser subentendido como incluindo ambos os isômeros. Exemplos incluem, sem limitação, etenil (- CH=CH2), 1-propenil (-CH2CH=CH2), isopropenil [-C(CH3)=CH2], butenil, 1,3-butadienil, e semelhantes. Sempre que aparecer aqui, uma faixa numérica como, por exemplo, “C2-C6 alquenil” ou “C2-6 alquenil” significa que o grupo alquenil pode consistir em 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono ou 6 átomos de carbono, embora a presente definição também englobe a ocorrência do termo “alquenil” em que nenhuma faixa numérica é designada.
[0060] O termo “alquenileno”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, se refere a um dirradical derivado do monorradical definido acima, alquenil. Exemplos incluem, sem limitação, etenileno (- CH=CH-), os isômeros de propenileno (por exemplo, -CH2CH=CH- e - C(CH3)=CH-), e semelhantes.
[0061] O termo “alquinil”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, se refere a um monorradical hidrocarboneto de cadeia linear opcionalmente substituído ou de cadeia ramificada opcionalmente substituído que possui uma ou mais ligações triplas carbono-carbono e que possui de dois até cerca de dez átomos de carbono, mais preferivelmente, de dois até cerca de seis átomos de carbono. Exemplos incluem, sem limitação, etinil, 2-propinil, 2-butinil, 1,3-butadiinil, e semelhantes. Sempre que aparecer aqui, uma faixa numérica como, por exemplo, “C2-C6 alquinil” ou “C2-6 alquinil” significa que o grupo alquinil pode consistir em 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono ou 6 átomos de carbono, embora a presente definição também englobe a ocorrência do termo “alquinil” em que nenhuma faixa numérica é designada.
[0062] O termo “alquinileno”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, se refere a um dirradical derivado do monorradical definido acima, alquinil. Exemplos incluem, sem limitação, etinileno (- C=C-), propargileno (-CH2-C=C-), e semelhantes.
[0063] O termo “alifático”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, se refere a um hidrocarboneto não aromático opcionalmente substituído, de cadeia linear ou de cadeia ramificada, não-cíclico, saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado. Dessa forma, o termo coletivamente inclui grupos alquil, alquenil e alquinil.
[0064] Os termos “heteroalquil”, “heteroalquenil” e “heteroalquinil”, como aqui usados, isoladamente ou em combinação, se referem às estruturas de alquil, alquenil e alquinil opcionalmente substituído, respectivamente, como descrito acima, nas quais um ou mais dos átomos de carbono esqueléticos da cadeia (e quaisquer átomos de hidrogênio associados, como apropriado) são, cada um independentemente, substituídos com um heteroátomo (ou seja, um átomo diferente de carbono, por exemplo, sem limitação, oxigênio, nitrogênio, enxofre, silício, fósforo, estanho, ou combinações destes), ou grupo de heteroátomos, por exemplo, sem limitação, -O-O-, -S-S-, - O-S-, -S-O-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NH-, -P(O)2-, -O-P(O)2-, -P(O)2-O-, - S(O)-, -S(O)2-, -SnH2-, e semelhantes.
[0065] Os termos “haloalquil”, “haloalquenil” e “haloalquinil”, como aqui usados, isoladamente ou em combinação, se referem aos grupos alquil, alquenil e alquinil opcionalmente substituídos, respectivamente, como definidos acima, nos quais um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo, ou combinações destes. Em algumas modalidades, dois ou mais átomos de hidrogênio podem ser substituídos com átomos de halogênio que são iguais entre eles (por exemplo, difluormetil); em outras modalidades, dois ou mais átomos de hidrogênio podem ser substituídos com átomos de halogênio que não são iguais entre eles (por exemplo, 1-cloro-1-flúor-1-iodoetil). Exemplos não limitantes de grupos haloalquil são fluormetil e bromoetil. Um exemplo não limitante de um grupo haloalquenil é bromoetenil. Um exemplo não limitante de um grupo haloalquinil é cloroetinil.
[0066] O termo “perhalo”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, se refere aos grupos nos quais todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor, cloro, bromo, iodo, ou combinações destes. Dessa forma, como exemplo não limitante, o termo “perhaloalquil” se refere a um grupo alquil, como aqui definido, no qual todos os átomos de H foram substituídos por átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo, ou combinações destes. Um exemplo não limitante de um grupo perhaloalquil é bromo, cloro, fluormetil. Um exemplo não limitante de um grupo perhaloalquenil é tricloroetenil. Um exemplo não limitante de um grupo perhaloalquinil é tribromopropinil.
[0067] O termo “cadeia de carbono”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, se refere a qualquer grupo alquil, alquenil, alquinil, heteroalquil, heteroalquenil ou heteroalquinil, que é linear, cíclico, ou qualquer combinação destes. Se a cadeia é parte de um vinculador e aquele vinculador compreende um ou mais anéis como parte do arcabouço central, para fins de cálculo do comprimento da cadeia, a “cadeia” somente inclui aqueles átomos de carbono que compõem a base ou o topo de certo anel, e não ambos, e quando o topo e a base do anel (ou anéis) não são equivalentes em termos de comprimento, a distância mais curta deve ser usada na determinação do comprimento da cadeia. Se a cadeia contém heteroátomos como parte do arcabouço, aqueles átomos não são calculados como parte do comprimento da cadeia de carbono.
[0068] Os termos “ciclo”, “cíclico”, “anel” e “membros do anel”, como aqui usados, isoladamente ou em combinação, se referem a qualquer estrutura covalentemente fechada, incluindo sistemas em anéis alicíclicos, heterocíclicos, aromáticos, heteroaromáticos e policíclicos fundidos ou não fundidos, como aqui descritos. Anéis podem ser opcionalmente substituídos. Anéis podem formar parte de um sistema em anel fundido. O termo “membros” visa denotar o número de átomos do esqueleto que constituem o anel. Dessa forma, apenas como exemplo, ciclohexano, piridina, pirano e pirimidina são anéis de seis membros, e ciclopentano, pirrol, tetrahidrofurano e tiofeno são anéis de cinco membros.
[0069] O termo “fundido”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, se refere às estruturas cíclicas nas quais dois ou mais anéis compartilham uma ou mais ligações.
[0070] O termo “cicloalquil”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, se refere a um anel de monorradical hidrocarboneto opcionalmente substituído, saturado, contendo de três até cerca de quinze átomos de carbono no anel ou de três até cerca de dez átomos de carbono no anel, embora possa incluir átomos de carbono adicional fora do anel como substituintes (por exemplo, metilciclopropil). Sempre que aparecer aqui, uma faixa numérica como, por exemplo, “C3-C6 cicloalquil” ou “C3-6 cicloalquil”, significa que o grupo cicloalquil pode consistir em 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono ou 6 átomos de carbono, ou seja, é ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou cicloheptil, embora a presente definição também englobe a ocorrência do termo “cicloalquil” em que nenhuma faixa numérica é designada. O termo inclui radicais fundidos, não fundidos, em ponte e espiro. Um cicloalquil fundido pode conter de dois a quatro anéis fundidos, em que o anel de adesão é um anel cicloalquil, e os outros anéis individuais podem ser alicíclicos, heterocíclicos, aromáticos, heteroaromáticos, ou qualquer combinação destes. Exemplos incluem, sem limitação, sistemas em anel de ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, decalinil, e biciclo[2.2.1]heptil e adamantil. Exemplos ilustrativos incluem, sem limitação, as seguintes porções:
Figure img0010
[0071] e semelhantes.
[0072] O termo “cicloalquenil”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, se refere a um anel de monorradical hidrocarboneto não aromático opcionalmente substituído, que possui uma ou mais ligações duplas carbono-carbono e de três até cerca de vinte átomos de carbono no anel, três até cerca de doze átomos de carbono no anel, ou de três até cerca de dez átomos de carbono no anel. O termo inclui radicais fundidos, não fundidos, em ponte e espiro. Um fundido cicloalquenil pode conter de dois a quatro anéis fundidos, em que o anel de adesão é um anel cicloalquenil, e os outros anéis individuais podem ser alicíclicos, heterocíclicos, aromáticos, heteroaromáticos, ou qualquer combinação destes. Sistemas em anéis fundidos podem ser fundidos por meio de uma ligação que é uma ligação simples carbono- carbono ou uma ligação dupla carbono-carbono. Exemplos de cicloalquenis incluem, sem limitação, sistemas em anel de ciclohexenil, ciclopentadienil e biciclo[2.2.1] hept-2-eno. Exemplos ilustrativos incluem, sem limitação, as seguintes porções:
Figure img0011
[0073] e semelhantes.
[0074] Os termos “aliciclil” ou “alicíclico”, como aqui usados, isoladamente ou em combinação, se referem a um sistema em anel de hidrocarboneto não aromático opcionalmente substituído, saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado contendo de três até cerca de vinte átomos de carbono no anel, três até cerca de doze átomos de carbono no anel, ou de três até cerca de dez átomos de carbono no anel. Dessa forma, os termos coletivamente incluem grupos cicloalquil e cicloalquenil.
[0075] Os termos “heterociclil não aromático” e “heteroaliciclil”, como aqui usados, isoladamente ou em combinação, se referem aos monorradicais de anel não aromático, opcionalmente substituído, saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado contendo de três até cerca de vinte átomos no anel, em que um ou mais dos átomos no anel são um átomo diferente de carbono, selecionado independentemente entre oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo, silício, selênio e estanho, sem limitação desses átomos. Em modalidades nas quais dois ou mais heteroátomos estão presentes no anel, os dois ou mais heteroátomos podem ser iguais entre eles, ou alguns ou cada um de todos os dois ou mais heteroátomos podem ser diferentes dos outros. Os termos incluem radicais fundidos, não fundidos, em ponte e espiro. Um radical heterocíclico fundido não aromático pode conter de dois a quatro anéis fundidos, em que o anel de adesão é um heterociclo não aromático, e os outros anéis individuais podem ser alicíclicos, heterocíclicos, aromáticos, heteroaromáticos, ou qualquer combinação destes. Sistemas em anéis fundidos podem ser fundidos por meio de uma ligação simples ou uma ligação dupla, bem como por meio de ligações que são carbono-carbono, carbono-heteroátomo ou heteroátomo-heteroátomo. Os termos também incluem radicais que possuem de três até cerca de doze átomos do esqueleto do anel, bem como aqueles que possuem de três até cerca de dez átomos do esqueleto do anel. A adesão de uma subunidade heterocíclica não aromática à sua molécula-parente pode ser por meio de um heteroátomo ou um átomo de carbono. Da mesma forma, uma substituição adicional pode ser por meio de um heteroátomo ou um átomo de carbono. Como exemplo não limitante, um heterociclo não aromático de imidazolidina pode ser anexado a uma molécula-parente por meio de seus átomos de N (imidazolidin-1-il ou imidazolidin-3-il) ou qualquer um de seus átomos de carbono (imidazolidin-2-il, imidazolidin-4-il ou imidazolidin-5-il). Em certas modalidades, heterociclos não aromáticos contêm um ou mais grupos carbonil ou tiocarbonil como, por exemplo, grupos contendo oxo e tio. Exemplos incluem, sem limitação, pirrolidinil, tetrahidrofuranil, diidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, diidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanil, piperazinil, azetidinil, oxetanil, tietanil, homopiperidinil, oxepanil, tiepanil, oxazepinil, diazepinil, tiazepinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, 2-pirrolinil, 3-pirrolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioxanil, 1,3-dioxolanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, diidropiranil, diidrotienil, diidrofuranil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanil, 3- azabiciclo[4.1.0]heptanil, 3H-indolil e quinolizinil. Exemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquil, também denominados heterociclos não aromáticos, incluem:
Figure img0012
[0076] e semelhantes. Os termos também incluem todas as formas de anel dos carboidratos, incluindo, sem limitação, os monossacarídeos, os dissacarídeos e os oligossacarídeos.
[0077] O termo “aromático”, como aqui usado, se refere a uma porção de anel plana, cíclica ou policíclica, que possui um sistema deslocalizado de π-etetrons contendo 4 n + 2 π elétrons, em que n é um número inteiro. Anéis aromáticos podem ser formados por cinco, seis, sete, oito, nove ou mais de nove átomos. Aromáticos podem ser opcionalmente substituídos e podem ser monocíclicos ou policíclicos com anéis fundidos. O termo “aromático” engloba tanto todos os anéis que contêm carbono (por exemplo, fenil) quanto aqueles anéis que contêm um ou mais heteroátomos (por exemplo, piridina).
[0078] O termo “aril”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, se refere a um radical hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído de seis até cerca de vinte átomos de carbono no anel, e inclui anéis aril fundidos e não fundidos. Um radical de anel aril fundido contém de dois a quatro anéis fundidos, em que o anel de adesão é um anel aril, e os outros anéis individuais podem ser alicíclicos, heterocíclicos, aromáticos, heteroaromáticos, ou qualquer combinação destes. Além disso, o termo aril inclui anéis fundidos e não fundidos contendo de seis até cerca de doze átomos de carbono no anel, bem como aqueles que contêm de seis até cerca de dez átomos de carbono no anel. Um exemplo não limitante de um grupo aril de anel único inclui fenil; um grupo aril fundido no anel inclui naftil, fenantrenil, antracenil, azulenil; e um grupo biaril não fundido inclui bifenil.
[0079] O termo “arileno”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, se refere a um dirradical derivado do monorradical definido acima, aril. Exemplos incluem, sem limitação, 1,2-fenileno, 1,3-fenileno, 1,4-fenileno, 1,2-naftileno, e semelhantes.
[0080] O termo “heteroaril”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, se refere aos monorradicais aromáticos opcionalmente substituídos que contêm de cerca de cinco até cerca de vinte átomos do esqueleto do anel, em que um ou mais dos átomos no anel são um heteroátomo selecionado independentemente entre oxigênio, nitrogênio, enxofre, fósforo, silício, selênio e estanho, mas não limitado a esses átomos, e desde que o anel do referido grupo não contenha dois átomos de O ou S adjacentes. Em modalidades nas quais dois ou mais heteroátomos estão presentes no anel, os dois ou mais heteroátomos podem ser iguais entre eles, ou alguns ou cada um de todos os dois ou mais heteroátomos podem ser diferentes dos outros. O termo heteroaril inclui radicais heteroaril fundidos e não fundidos opcionalmente substituídos que possuem pelo menos um heteroátomo. O termo heteroaril também inclui heteroaris fundidos e não fundidos que possuem de cinco até cerca de doze átomos do esqueleto do anel, bem como aqueles que possuem de cinco até cerca de dez átomos do esqueleto do anel. A ligação a um grupo heteroaril pode ser por meio de um átomo de carbono ou um heteroátomo. Dessa forma, como exemplo não limitante, um grupo imidazol pode ser anexado a uma molécula-parente por meio de qualquer um de seus átomos de carbono (imidazol-2-il, imidazol-4-il ou imidazol-5-il), ou seus átomos de nitrogênio (imidazol-1-il ou imidazol-3-il). Da mesma forma, um grupo heteroaril pode ainda ser substituído por meio de qualquer um ou todos os seus átomos de carbono, e/ou qualquer um ou todos os seus heteroátomos. Um radical heteroaril fundido pode conter de dois a quatro anéis fundidos, em que o anel de adesão é um anel heteroaromático e os outros anéis individuais podem ser alicíclicos, heterocíclicos, aromáticos, heteroaromáticos, ou qualquer combinação destes. Um exemplo não limitante de um grupo heteroaril de anel único inclui piridil; grupos heteroaril de anel fundido incluem benzimidazolil, quinolinil, acridinil; e um grupo bi-heteroaril fundido inclui bipiridinil. Exemplos adicionais de heteroaris incluem, sem limitação, furanil, tienil, oxazolil, acridinil, fenazinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzotiofenil, benzoxadiazolil, benzotriazolil, imidazolil, indolil, isoxazolil, isoquinolinil, indolizinil, isotiazolil, isoindoliloxadiazolil, indazolil, piridil, piridazil, pirimidil, pirazinil, pirrolil, pirazinil, pirazolil, purinil, ftalazinil, pteridinil, quinolinil, quinazolinil, quinoxalinil, triazolil, tetrazolil, tiazolil, triazinil, tiadiazolil, e semelhantes, e seus óxidos, como, por exemplo, piridil-N-óxido. Exemplos ilustrativos de grupos heteroaril incluem as seguintes porções:
Figure img0013
[0081] e semelhantes.
[0082] O termo “heteroarileno”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, se refere a um dirradical derivado do monorradical definido acima, heteroaril. Exemplos incluem, sem limitação, piridinil e pirimidinil.
[0083] O termo “heterociclil”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, se refere coletivamente aos grupos heteroaliciclil e heteroaril. Aqui, sempre que o número de átomos de carbono em um heterociclo for indicado (por exemplo, C1-C6 heterociclo), pelo menos um átomo diferente de carbono (o heteroátomo) deve estar presente no anel. Designações como, por exemplo, “C1-C6 heterociclo”, se referem apenas ao número de átomos de carbono no anel e não se referem ao número total de átomos no anel. Designações como, por exemplo, “heterociclo de 4-6 membros”, se referem ao número total de átomos que estão contidos no anel (ou seja, um anel de quatro, cinco ou seis membros, em que pelo menos um átomo é um átomo de carbono, pelo menos um átomo é um heteroátomo, e os dois a quatro átomos restantes são átomos de carbono ou heteroátomos). Para heterociclos que possuem dois ou mais heteroátomos, aqueles dois ou mais heteroátomos podem ser iguais ou diferentes entre eles. Heterociclos podem ser opcionalmente substituídos. Grupos heterocíclicos não aromáticos incluem grupos que possuem apenas três átomos no anel, enquanto grupos heterocíclicos aromáticos devem ter pelo menos cinco átomos no anel. A ligação (ou seja, adesão de uma molécula-parente ou substituição adicional) a um heterociclo pode ser por meio de um heteroátomo ou de um átomo de carbono.
[0084] O termo “carbociclil”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, se refere coletivamente aos grupos aliciclil e aril; ou seja, todas as estruturas do anel fechado covalentemente, que pode ser saturado, parcialmente insaturado, totalmente insaturado ou aromático, são de carbono. Anéis carbocíclicos podem ser formados por três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou mais de nove átomos de carbono. Carbociclos podem ser opcionalmente substituídos. O termo distingue anéis carbocíclicos de heterocíclicos, nos quais o arcabouço do anel contém pelo menos um carbono
[0085] Os termos “halogênio”, “halo” ou “haleto”, como aqui usados, isoladamente ou em combinação, se referem a flúor, cloro, bromo e iodo.
[0086] O termo “hidróxi”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, se refere ao monorradical -OH.
[0087] O termo “ciano”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, se refere ao monorradical -CN.
[0088] O termo “cianometil”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, se refere ao monorradical -CH2CN.
[0089] O termo “nitro”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, se refere ao monorradical -NO2.
[0090] O termo “óxi”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, se refere ao dirradical -O-.
[0091] O termo “oxo”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, se refere ao dirradical =O.
[0092] O termo “carbonil”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, se refere ao dirradical -C(=O)-, que também pode ser escrito como -C(O)-.
[0093] Os termos “carbóxi” ou “carboxil”, como aqui usados, isoladamente ou em combinação, se referem à porção -C(O)OH, que também pode ser escrita como -COOH.
[0094] O termo “alcóxi”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, se refere a um radical alquil éter, -O-alquil, incluindo os grupos -O-alifático e -O-carbociclil, em que os grupos alquil, alifáticos e carbociclil podem ser opcionalmente substituídos, e em que os termos alquil, alifático e carbociclil são como aqui definidos. Exemplos não limitantes de radicais alcóxi incluem metóxi, etóxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi, terc-butoxi, e semelhantes.
[0095] O termo “sulfinil”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, se refere ao dirradical -S(=O)-.
[0096] O termo “sulfonil”, como aqui usado, isoladamente ou em combinação, se refere ao dirradical -S(=O)2-.
[0097] Os termos “sulfonamida”, “sulfonamido” e “sulfonamidil”, como aqui usados, isoladamente ou em combinação, se referem aos grupos de dirradical -S(=O)2-NH- e -NH-S(=O)2-.
[0098] Os termos “sulfamida”, “sulfamido” e “sulfamidil”, como aqui usados, isoladamente ou em combinação, se referem ao grupo de dirradical -NH-S(=O)2-NH-.
[0099] Deve ser subentendido que, em casos em que dois ou mais radicais são usados em sucessão para definir um substituinte anexado a uma estrutura, o primeiro radical denominado é considerado como sendo terminal e o último radical denominado é considerado como estando anexado à estrutura em questão. Dessa forma, por exemplo, o radical arilalquil é anexado à estrutura em questão pelo grupo alquil.
[00100] O termo “aminoácido”, como aqui usado, se refere a um grupo ou composto que consiste em um grupo amino, um grupo carboxil, um átomo de H e um grupo R distinto (ou cadeia lateral). “Aminoácido” inclui a-aminoácidos, e—aminoácidos, δ-aminoácidos e Y- aminoácidos. α-amino ácidos consistem em um grupo amino, um grupo carboxil, um átomo de H e um grupo R distinto que está ligado ao átomo de carbono α. “Aminoácido” inclui aminoácidos naturais, aminoácidos não naturais, análogos de aminoácido, miméticos de aminoácido, e semelhantes.
[00101] Em um aspecto, o termo “aminoácido” se refere a um dos vinte aminoácidos de ocorrência natural (ou seja, α-aminoácidos), como mostrado abaixo. Aminoácidos consistem em um grupo amino, um grupo carboxil, um átomo de H e um grupo R distinto (ou cadeia lateral), todos sendo ligados a um átomo de carbono α. Como resultado de conter três grupos diferentes no átomo de carbono α, aminoácidos contêm um centro quiral e, portanto, podem existir como um dos enantiômeros opticamente ativos, o D- e o L-. Ácidos de ocorrência natural são encontrados como seus derivados L.
Figure img0014
[00102] Em outro aspecto, o aminoácido é um “aminoácido não natural”, “análogo de aminoácido”, “mimético de aminoácido”. “Aminoácido não natural”, “análogo de aminoácido”, “mimético de aminoácido”, e semelhantes, como aqui usados, se referem a um aminoácido que não é um dos 20 aminoácidos naturais. Esses termos se referem aos aminoácidos nos quais a molécula de aminoácido fundamental foi modificada de alguma forma. Essas modificações incluem, embora sem limitação, variações da cadeia lateral; substituições ou alterações do arcabouço amino-CH-carboxil; enantiômeros D; combinações destes; e semelhantes.
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[00103] Esses termos também incluem, sem limitação, aminoácidos que ocorrem naturalmente, mas não são naturalmente incorporados em uma cadeia polipeptídica em crescimento, por exemplo, sem limitação, N-acetilglucosaminil-L-serina, N-acetilglucosaminil-L- treonina, O-fosfotirosina, e semelhantes. Além disso, esses termos também incluem, sem limitação, aminoácidos que não ocorrem naturalmente e podem ser obtidos sinteticamente ou podem ser obtidos por modificação de aminoácidos naturais, de ocorrência natural ou não naturais.
[00104] Exemplos ilustrativos de variações da cadeia lateral incluem, sem limitação, O-t-butil-serina, hidroxiprolina, 4- clorofenilalanina, homoserina, sulfóxido de metionina, tienilalanina, e semelhantes.
Figure img0016
[00105] Exemplos ilustrativos de alterações de arcabouço incluem, sem limitação, e-aminoácidos como, por exemplo, β-alanina, homoprolina, alquilação do grupo amino, substituição no átomo de carbono α, tiocarboxil, e semelhantes.
Figure img0017
[00106] Um peptídeo pode ser natural ou não natural, e consiste em aminoácidos que estão ligados juntos. Os termos “peptídeo natural”, “polipeptídeo natural”, “proteína natural”, e semelhantes, como aqui usados, se referem a um polímero de resíduos de aminoácidos naturais ligados por ligações peptídicas covalentes, e incluem cadeias de aminoácidos de qualquer comprimento, incluindo proteínas de comprimento total. Os termos “peptídeo não natural”, “mimético de peptídeo”, “análogo de peptídeo”, “polipeptídeo não natural”, “proteína não natural”, e semelhantes, como aqui usados, se referem a um polímero de resíduos de aminoácidos de qualquer comprimento, incluindo proteínas de comprimento total, em que um ou mais dos aminoácidos são um aminoácido não natural, e/ou em que um ou mais dos aminoácidos são unidos por meios químicos diferentes de ligações peptídicas naturais. Exemplos ilustrativos de grupos de ligação que podem ser usados como alternativas à ligação peptídica natural incluem, sem limitação, etileno (-CH2-CH2-), etinileno (-CH=CH-), cetometileno (-C(=O)CH2- ou -CH2C(=O)-), aminometileno (-CH2-NH- ou -NH-CH2-), éter de metileno (-CH2-O- ou -O-CH2-), tioéter (-CH2-S- ou -S-CH2-), tioamida (-C(=S)NH- ou -NH-C(=S)-), éster (-C(=O)O- ou , tetrazol, tiazol, e semelhantes
[00107] “Nucleosídeo” é uma glicosilamina que consiste em uma nucleobase (freqüentemente denominada simplesmente base) ligada a um açúcar de ribose ou desoxirribose. Um nucleosídeo pode ser um nucleosídeo natural ou um nucleosídeo não natural. O termo “nucleosídeo natural”, como aqui usado, se refere a uma nucleobase ligada a um açúcar de ribose ou desoxirribose. Exemplos destes incluem citidina, uridina, adenosina, guanosina, timidina e inosina.
Figure img0018
[00108] Os termos “nucleosídeo não natural”, “análogo de nucleosídeo”, e semelhantes, como aqui usados, se referem a um incluem, sem limitação, modificações de base, modificações de açúcar, alterações das ligações entre a base e açúcar, uso de estereoquímicas alternativas; combinações destes; e semelhantes.
[00109] Os termos “nucleotídeo”, “polinucleotídeo”, “oligonucleotídeo”, “ácido nucléico”, “polímero de ácido nucléico”, e semelhantes, como aqui usados, se referem aos desoxirribonucleotídeos, desoxirribonucleosídeos, ribonucleosídeos ou ribonucleotídeos, e polímeros destes, em forma de fita simples ou dupla, incluindo, sem limitação, (i) análogos de nucleotídeos naturais que possuem propriedades de ligação similares a um ácido nucléico de referência e são metabolizados de forma similar aos nucleotídeos de ocorrência natural; (ii) análogos de oligonucleotídeos incluindo, sem limitação, PNA (ácido peptidonucléico), análogos de DNA usados em tecnologia anti-senso (fosforotioatos, fosforoamidatos, e semelhantes).
[00110] O termo “lipídeo”, como aqui usado, se refere a qualquer molécula de ocorrência natural solúvel em gordura (lipofílica), por exemplo, gorduras, óleos, ceras, colesterol, esteróis, vitaminas lipossolúveis (por exemplo, vitaminas A, D, E e K), monoglicerídeos, diglicerídeos, fosfolipídeos, ácido graxo, ésteres de ácido graxo, e semelhantes. Lipídeos podem ser naturais ou não naturais. Em um aspecto, o lipídeo é um ácido graxo. Ácidos graxos são saturados ou insaturados. Ácidos graxos saturados incluem, sem limitação, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico. Ácidos graxos insaturados incluem, sem limitação, ácido palmitoléico, ácido oléico, ácido linoléico, ácido linolênico, ácido araquidônico.
[00111] “Fosfolipídeo” é um tipo de lipídeo que é anfipático. Fosfolipídeos são uma classe de lipídeos e contêm um arcabouço de glicerol, em que dois dos grupos hidróxi do arcabouço de glicerol são esterificados com ácido graxo (saturado, insaturado, natural, não natural), e o terceiro hidróxi é usado para formar um éster de fosfato com ácido fosfórico. A porção fosfato do ácido fosfatídico resultante é ainda esterificada com etanolamina, colina ou serina. Fosfolipídeos são naturais ou não naturais. Fosfolipídeos naturais incluem, sem limitação, plasmalogeno, cardiolipina, dipalmitoilfosfatidilcolina, glicerofosfolipídeo, ácido glicerofosfórico, lecitina, ácido lisofosfatídico, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol, fosfatidilinositol (3,4)-bisfosfato, fosfatidilinositol (3,4,5)-trisfosfato, fosfatidilinositol (3,5)-bisfosfato, fosfatidilinositol (4,5)-bisfosfato, fosfatidilinositol 3- fosfato, fosfatidilinositol 4-fosfato, fosfatidilinositol fosfato, fosfatidilmioinositol manosídeos, fosfatidilserina, fator de ativação de plaquetas, esfingomielina, esfingosil fosfatida. “Fosfolipídeos não naturais” contêm um diglicerídeo, um grupo fosfato e uma molécula orgânica simples como, por exemplo, colina, mas são preparados pela natureza.
[00112] “Glicosídeo”, como aqui usado, se refere a um grupo que compreende qualquer açúcar hidrofílico (por exemplo, sacarose, maltose, glicose, ácido glicurônico, e semelhantes). Um glicosídeo é qualquer grupo de açúcar ligado por meio de uma ligação glicosídica. Glicosídeos incluem glicosídeos naturais e glicosídeos não naturais. Glicosídeos incluem carbono(s) assimétrico(s) e existem em forma L ou em forma D. Glicosídeos naturais preferencialmente existem na forma D. Glicosídeos incluem monossacarídeos, dissacarídeos e polissacarídeos. Exemplos de monossacarídeos incluem, sem limitação, trioses (por exemplo, gliceraldeído, diidroxiacetona), tetroses (por exemplo, eritrose, treose, eritrulose), pentoses (por exemplo, arabinose, lixose, ribose, desoxirribose, xilose, ribulose, xilulose), hexoses (alose, altrose, galactose, glicose, gulose, idose, manose, talose, frutose, psicose, sorbose, tagatose), heptoses (manoheptulose, sedoheptulose); octoses (por exemplo, octolose, 2-ceto-3-desóxi- mano-octonato), nonoses (por exemplo, sialose). Dissacarídeos incluem, sem limitação, sacarose, lactose, maltose, trehalose, celobiose, kojibiose, nigerose, isomaltose, β,β-trehalose, soforose, laminarribiose, gentiobiose, turanose, maltulose, palatinose, gentiobiulose, manobiose, melibiose, melibiulose, rutinose, rutinulose, xilobiose. Polissacarídeos incluem glicanos. Aza-açúcares também estão incluídos dentro do termo “glicosídeo”.
[00113] O termo “polietileno glicol” se refere aos polióis de poliéter poliméricos lineares ou ramificados.
TERMINOLOGIA FARMACÊUTICA
[00114] Os termos “paciente”, “pessoa” ou “indivíduo” são usados de forma intercambiável. Como aqui usados, eles se referem aos indivíduos que sofrem de um distúrbio, e semelhantes, e englobam mamíferos e não mamíferos. Nenhum dos termos exige que o indivíduo esteja sob os cuidados e/ou supervisão de um profissional médico. Mamíferos são qualquer membro da classe Mamífera, incluindo, sem limitação, humanos, primatas não humanos como, por exemplo, chimpanzés, e outras espécies de símios e macacos; animais de criação como, por exemplo, gado, cavalos, carneiros, cabras, suínos; animais domésticos, por exemplo, coelhos, cães e gatos; animais de laboratório, incluindo roedores, por exemplo, ratos, camundongos e porquinhos-da-índia, e semelhantes. Exemplos de não mamíferos incluem, sem limitação, pássaros, peixes, e semelhantes. Em algumas modalidades dos métodos e composições aqui fornecidos, o indivíduo é um mamífero. Em modalidades preferidas, o indivíduo é um humano.
[00115] Os termos “tratar”, “que trata” ou “tratamento”, e outros equivalentes gramaticais, como aqui usados, incluem o alívio, diminuição ou melhora de uma doença ou condição ou um ou mais sintomas desta, prevenção de sintomas adicionais, melhora ou prevenção das causas metabólicas subjacentes dos sintomas, inibição da doença ou condição, por exemplo, interrupção do desenvolvimento da doença ou condição, alívio da doença ou condição, causar a regressão da doença ou condição, alívio de uma condição causada pela doença ou condição, ou interrupção dos sintomas da doença ou condição, e visam incluir profilaxia. Os termos ainda incluem a obtenção de um benefício terapêutico e/ou um benefício profilático. O termo “benefício terapêutico” significa a erradicação ou melhora do distúrbio subjacente que está sendo tratado. Além disso, um benefício terapêutico é obtido com a erradicação ou melhora de um ou mais dos sintomas físicos associados ao distúrbio subjacente de tal forma que seja observada uma melhora no indivíduo, apesar de o indivíduo ainda sofrer do distúrbio subjacente. Para o benefício profilático, as composições são administradas a um indivíduo em risco para o desenvolvimento de uma doença em particular, ou a um indivíduo que relata um ou mais dos sintomas físicos de uma doença, embora um diagnóstico dessa doença ainda não tenha sido feito.
[00116] Os termos “administrar”, “administração”, e semelhantes, como aqui usados, se referem aos métodos que podem ser usados para permitir a liberação de compostos ou composições ao local de ação biológica desejado. Esses métodos incluem, sem limitação, vias orais, vias intraduodenais, injeção parenteral (incluindo injeção intravenosa, subcutânea, intraperitoneal, intramuscular, intravascular ou infusão), administração tópica e retal. Aqueles habilitados na técnica estão familiarizados com técnicas de administração que podem ser empregadas com os compostos e métodos aqui descritos. Em modalidades preferidas, os compostos e composições aqui descritas são administrados oralmente.
[00117] Os termos “quantidade eficaz”, “quantidade terapeuticamente eficaz” ou “quantidade farmaceuticamente eficaz”, como aqui usados, se referem a uma quantidade suficiente de pelo menos um agente ou composto que está sendo administrado que irá aliviar em algum grau um ou mais dos sintomas da doença ou condição que está sendo tratada. O resultado pode ser a redução e/ou alívio dos sinais, sintomas ou causas de uma doença, ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Por exemplo, uma “quantidade eficaz” para usos terapêuticos é a quantidade da composição que compreende um composto, como aqui revelado, necessária para fornecer uma diminuição clinicamente significante em uma doença. Uma quantidade “eficaz” apropriada pode diferir de pessoa para pessoa. Uma quantidade “eficaz” apropriada em um caso individual pode ser determinada usando técnicas como, por exemplo, um estudo de escalonamento de dose.
[00118] O termo “aceitável”, como aqui usado, com relação a uma formulação, composição ou ingrediente, significa que não possui efeito prejudicial persistente sobre a saúde geral do indivíduo que está sendo tratado.
[00119] O termo “farmaceuticamente aceitável”, como aqui usado, se refere a um material, por exemplo, um veículo ou diluente, que não anula a atividade biológica ou propriedades dos compostos aqui descritos, e é relativamente atóxico, ou seja, o material pode ser administrado a um indivíduo, sem causar efeitos biológicos indesejáveis ou interagir de forma deletéria com quaisquer dos componentes da composição na qual está contido.
[00120] O termo “pró-fármaco”, como aqui usado, se refere a um precursor do fármaco que, após administração a um indivíduo e subseqüente absorção, é convertido em uma espécie ativa, ou mais ativa, por meio de algum processo, por exemplo, conversão por uma via metabólica. Dessa forma, o termo engloba qualquer derivado de um composto, que, mediante administração a um receptor, é capaz de fornecer, direta ou indiretamente, um composto desta invenção ou um metabólito ou resíduo farmaceuticamente ativo deste. Alguns pró- fármacos possuem um grupo químico presente no pró-fármaco que o torna menos ativo e/ou confere solubilidade ou alguma outra propriedade ao fármaco. Após o grupo químico ter sido clivado e/ou modificado do pró-fármaco, o fármaco ativo é gerado. Pró-fármacos são freqüentemente úteis porque, em algumas situações, eles podem ser mais fáceis de administrar do que o fármaco parente. Eles podem, por exemplo, ser biodisponíveis por administração oral, enquanto o parente não o é. Derivados ou pró-fármacos particularmente favorecidos são aqueles que aumentam a biodisponibilidade dos compostos desta invenção quando esses compostos são administrados a um indivíduo (por exemplo, ao permitir que um composto administrado oralmente seja mais facilmente absorvido no sangue) ou que aumentam a liberação do composto parente a um compartimento biológico (por exemplo, ao cérebro ou sistema linfático).
[00121] O termo “sal farmaceuticamente aceitável”, como aqui usado, se refere aos sais que retêm a eficácia biológica dos ácidos e bases livres do composto especificado e que não são biologicamente ou de algum outro modo indesejáveis. Os compostos aqui descritos podem possuir grupos ácidos ou básicos e, portanto, podem reagir com qualquer um em diversas bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Esses sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos da invenção, ou por reação separada de um composto purificado em sua forma de base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado, e isolamento do sal assim formado.
[00122] O termo “composição farmacêutica”, como aqui usado, se refere a um composto biologicamente ativo, opcionalmente misturado com pelo menos um componente químico farmaceuticamente aceitável, por exemplo, sem limitação, veículos, estabilizantes, diluentes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, excipientes, e semelhantes.
[00123] O termo “veículo”, como aqui usado, se refere aos compostos ou agentes químicos relativamente atóxicos que facilitam a incorporação de um composto em células ou tecidos.
[00124] Os termos “combinação farmacêutica”, “administração de uma terapia adicional”, “administração de um agente terapêutico adicional”, e semelhantes, como aqui usados, se referem a uma terapia farmacêutica que resulta da mistura ou combinação de mais de um ingrediente ativo e incluem combinações tanto fixas quanto não fixas dos ingredientes ativos. O termo “combinação fixa” significa que pelo menos um dos compostos aqui descritos, e pelo menos um coagente, são ambos administrados a um indivíduo simultaneamente na forma de uma entidade ou dosagem única. O termo “combinação não fixa” significa que pelo menos um dos compostos aqui descritos, e pelo menos um coagente, são administrados a um indivíduo como entidades separadas simultaneamente, concomitantemente ou seqüencialmente com limites de tempo intervenientes variáveis, em que essa administração fornece níveis eficazes dos dois ou mais compostos no corpo do indivíduo. Esses dados também se aplicam às terapias em coquetel, por exemplo, a administração de três ou mais ingredientes ativos.
[00125] Os termos “co-administração”, “administrado em combinação com” e seus equivalentes gramaticais ou semelhantes, como aqui usados, visam englobar a administração dos agentes terapêuticos selecionados a um único indivíduo, e visam incluir regimes de tratamento nos quais os agentes são administrados pela mesma via de administração ou por uma via de administração diferente ou ao mesmo tempo ou em tempos diferentes. Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos serão co-administrados com outros agentes. Esses termos englobam a administração de dois ou mais agentes a um animal de modo que ambos os agentes e/ou seus metabólitos estão presentes no animal ao mesmo tempo. Eles incluem a administração simultânea em composições separadas, a administração em momentos diferentes em composições separadas, e/ou administração em uma composição na qual ambos os agentes estão presentes. Dessa forma, em algumas modalidades, os compostos da invenção e o(s) outro(s) agente(s) são administrados em uma única composição. Em algumas modalidades, os compostos da invenção e o(s) outro(s) agente(s) estão misturados na composição.
[00126] O termo “metabólito”, como aqui usado, se refere a um derivado de um composto que é formado quando o composto é metabolizado.
[00127] O termo “metabólito ativo”, como aqui usado, se refere a um derivado biologicamente ativo de um composto que é formado quando o composto é metabolizado.
[00128] O termo “metabolizado”, como aqui usado, se refere à soma dos processos (incluindo, sem limitação, reações de hidrólise e reações catalisadas por enzimas) pelos quais uma substância em particular é alterada por um organismo. Dessa forma, enzimas podem produzir alterações estruturais específicas a um composto. Por exemplo, citocromo P450 catalisa diversas reações oxidativas e redutivas, enquanto uridina difosfato glicuroniltransferases catalisam a transferência de uma molécula ativada de ácido glicurônico em álcoois aromáticos, álcoois alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas e grupos sulfidril livres. Informações adicionais sobre metabolismo podem ser obtidas em “The Pharmacological Basis of Therapeutics”, 9a Edição, McGraw-Hill (1996). COMPOSTOS
[00129] São aqui descritos compostos de fórmula (I), metabólitos, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, polimorfos, ésteres, tautômeros, ou pró-fármacos destes.
[00130] Uma modalidade fornece um composto de fórmula (I):
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[00131] em que:
[00132] Ra e Rb são selecionados de H, halogênio, C1 a C6 alquil; ou Ra e Rb, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 3, 4, 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos selecionados de O, N e S;
[00133] M é H, C1-3 alquil ou um cátion farmaceuticamente aceitável;
[00134] X1é N, CH, C(halogênio) ou C(C1-C4 alquil);
[00135] X2é N ou CH;
[00136] X3é N, CH, C(halogênio) ou C(C1-C4 alquil);
[00137] X4 é N ou CH; em que pelo menos um de X1, X2, X3 ou X4 é N;
[00138] Y1 é N ou CR1;
[00139] Y2 é N ou CR2;
[00140] R1 é H, CF3, CH3, OCH3, F ou Cl;
[00141] R2 é H, metil, etil, propil, isopropil, terc-butil, ciclopropil, ciclobutil, CF3, OH, OCH3, etóxi, SH, SCH3, SCH2CH3, CH2OH, C(CH3)2OH, Cl, F, CN, COOH, COOR2’, CONH2, CONHR2’ ou SO2NH2; em que R2’ é H ou C1-3 alquil;
[00142] R3 é H, halogênio, -CN, C1 a C6 alquil, C1 a C6 alcóxi; e
[00143] R4 é H, halogênio, -CN, C1 a C6 alquil, C1 a C6 alcóxi; ou
[00144] R3 e R4, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos selecionados de O, N e S, em que o referido anel de 5 ou 6 membros pode ser um anel saturado, um anel insaturado ou um anel aromático.
[00145] Em certas modalidades, é aqui fornecido um composto de fórmula (I), em que, se X2 e X4 são ambos N, então X1 não é C(halogênio).
[00146] Em modalidades adicionais ou alternativas, é aqui fornecido um composto de fórmula (I), em que X2 e X4 são ambos N, e X1 é N, CH, ou C(C1-C4 alquil). Em modalidades adicionais ou alternativas, é aqui fornecido um composto de fórmula (I), em que X2 é N, X4 é CH e X1 é N, CH, C(halogênio) ou C(C1-C4 alquil). Ainda em modalidades adicionais ou alternativas, é aqui fornecido um composto de fórmula (I), em que X2 é CH, X4 é N, e X1 é N, CH, C(halogênio) ou C(C1-C4 alquil). Em certas modalidades, X2 e X4 são ambos CH e X1 é N, CH, C(halogênio) ou C(C1-C4 alquil).
[00147] Em modalidades adicionais ou alternativas, é aqui fornecido um composto de fórmula (I), em que X2 e X4 são ambos N, e X1 é N. Em algumas modalidades, X2 e X4 são ambos N, e X1 é CH. Em outras modalidades, X2 e X4 são ambos N, e X1 é C(C1-C4 alquil). Ainda em modalidades adicionais ou alternativas, X2 é CH ou N e X1 é N, CH, C(halogênio) ou C(C1-C4 alquil). Ainda em modalidades adicionais ou alternativas, é aqui fornecido um composto de fórmula (I), em que X4 é CH ou N, e X1 é N, CH, C(halogênio) ou C(C1-C4 alquil).
[00148] Em modalidades adicionais ou alternativas, X2 e X4 são ambos CH e X1 é N. Em algumas modalidades, X2e X4 são ambos CH e X1 é CH. Em certas modalidades, X2 e X4 são ambos CH e X1 é C(halogênio). Em outras modalidades, X2 e X4 são ambos CH e X1 é C(C1-C4 alquil).
[00149] Em modalidades adicionais ou alternativas, X2 é CH, X4é N e X1 é N. Em algumas modalidades, X2 é CH, X4 é N e X1 é CH. Em certas modalidades, X2 é CH, X4 é N e X1 é C(halogênio). Em outras modalidades, X2é CH, X4é N e X1é C(C1-C4 alquil).
[00150] Em modalidades adicionais ou alternativas, X2 é N, X4 é CH e X1 é N. Em algumas modalidades, X2 é N, X4 é CH e X1 é CH. Em certas modalidades, X2 é N, X4 é CH e X1 é C(halogênio). Em outras modalidades, X2é N, X4é CH e X1 é C(C1-C4 alquil).
[00151] Em modalidades adicionais ou alternativas, X2é N e X1 é N. Em algumas modalidades, X2 é N e X1 é CH. Em certas modalidades, X2 é N e X1 é C(halogênio). Em outras modalidades, X2 é N e X1 é C(C1-C4 alquil). Em modalidades adicionais ou alternativas, X2 é CH e X1 é N. Em algumas modalidades, X2 é CH e X1 é CH. Em certas modalidades, X2 é CH e X1 é C(halogênio). Em outras modalidades, X2 é CH e X1 é C(C1-C4 alquil).
[00152] Em modalidades adicionais ou alternativas, X4é N e X1 é N. Em algumas modalidades, X4 é N e X1 é CH. Em certas modalidades, X4 é N e X1 é C(halogênio). Em outras modalidades, X4 é N e X1 é C(C1-C4 alquil). Em modalidades adicionais ou alternativas, X4 é CH e X1 é N. Em algumas modalidades, X4 é CH e X1 é CH. Em certas modalidades, X4 é CH e X1 é C(halogênio). Em outras modalidades, X4 é CH e X1 é C(C1-C4 alquil).
[00153] Em certas modalidades, é aqui fornecido um composto de fórmula (I), em que, se X2e X4 são ambos N, então R4 não é Cl.
[00154] Em modalidades adicionais ou alternativas, é aqui fornecido um composto de fórmula (I), em que X2 e X4 são ambos N, e R4 é H, halogênio, -CN, C1 a C6 alquil, C1 a C6 alcóxi; ou R3 e R4, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos selecionados de O, N e S, em que o referido anel de 5 ou 6 membros pode ser um anel saturado, um anel insaturado ou um anel aromático. Em modalidades adicionais ou alternativas, é aqui fornecido um composto de fórmula (I), em que X2 e X4 são ambos CH, e R4 é H, halogênio, -CN, C1 a C6 alquil, C1 a C6 alcóxi; ou R3 e R4, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos selecionados de O, N e S, em que o referido anel de 5 ou 6 membros pode ser um anel saturado, um anel insaturado ou um anel aromático. Em algumas modalidades, X2 é CH, X4 é N, e R4 é H, halogênio, -CN, C1 a C6 alquil, C1 a C6 alcóxi; ou R3 e R4, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos selecionados de O, N e S, em que o referido anel de 5 ou 6 membros pode ser um anel saturado, um anel insaturado ou um anel aromático. Em outras modalidades, X2 é N, X4 é CH, e R4 é H, halogênio, -CN, C1 a C6 alquil, C1 a C6 alcóxi; ou R3 e R4, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos selecionados de O, N e S, em que o referido anel de 5 ou 6 membros pode ser um anel saturado, um anel insaturado ou um anel aromático.
[00155] Em modalidades adicionais ou alternativas, é aqui fornecido um composto de fórmula (I), em que X2 e X4 são ambos N, e R4 é H, flúor, iodo, bromo, -CN, C1 a C6 alquil, C1 a C6 alcóxi; ou R3 e R4, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos selecionados de O, N e S, em que o referido anel de 5 ou 6 membros pode ser um anel saturado, um anel insaturado ou um anel aromático. Em certas modalidades, X2 e X4 são ambos CH, e R4 é H, flúor, cloro, iodo, bromo, -CN, C1 a C6 alquil, C1 a C6 alcóxi; ou R3 e R4, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos selecionados de O, N e S, em que o referido anel de 5 ou 6 membros pode ser um anel saturado, um anel insaturado ou um anel aromático. Em algumas modalidades, X2 é CH, X4é N, e R4 é H, flúor, cloro, iodo, bromo, -CN, C1 a C6 alquil, C1 a C6 alcóxi; ou R3 e R4, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos selecionados de O, N e S, em que o referido anel de 5 ou 6 membros pode ser um anel saturado, um anel insaturado ou um anel aromático. Em outras modalidades, X2é N, X4 é CH, e R4 é H, flúor, cloro, iodo, bromo, -CN, C1 a C6 alquil, C1 a C6 alcóxi; ou R3 e R4, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos selecionados de O, N e S, em que o referido anel de 5 ou 6 membros pode ser um anel saturado, um anel insaturado ou um anel aromático.
[00156] Em modalidades adicionais ou alternativas, é aqui fornecido um composto de fórmula (I), em que X2 e X4 são ambos N, e R4 é H. Em algumas modalidades, X2 e X4 são ambos N, e R4 é flúor. Em outras modalidades, X2 e X4 são ambos N, e R4 é iodo. Em certas modalidades, X2 e X4 são ambos N, e R4 é bromo. Em algumas modalidades, X2 e X4 são ambos N, e R4 é -CN. Em certas modalidades específicas, X2 e X4 são ambos N, e R4 é C1 a C6 alquil. Em alguns casos, X2 e X4 são ambos N, e R4 é C1 a C6 alcóxi. Em outras modalidades, X2 e X4 são ambos N, e R3 e R4, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos selecionados de O, N e S, em que o referido anel de 5 ou 6 membros pode ser um anel saturado, um anel insaturado ou um anel aromático.
[00157] Em modalidades adicionais ou alternativas, é aqui fornecido um composto de fórmula (I), em que X2 e X4 são ambos CH, e R4 é H. Em algumas modalidades, X2 e X4 são ambos CH, e R4 é flúor. Em algumas modalidades, X2 e X4 são ambos CH, e R4 é cloro. Em outras modalidades, X2 e X4 são ambos CH, e R4 é iodo. Em certas modalidades, X2 e X4 são ambos CH, e R4 é bromo. Em algumas modalidades, X2 e X4 são ambos CH, e R4 é -CN. Em certas modalidades específicas, X2 e X4 são ambos CH, e R4 é C1 a C6 alquil. Em alguns casos, X2 e X4 são ambos CH, e R4 é C1 a C6 alcóxi. Em outras modalidades, X2 e X4 são ambos CH, e R3 e R4, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos selecionados de O, N e S, em que o referido anel de 5 ou 6 membros pode ser um anel saturado, um anel insaturado ou um anel aromático.
[00158] Em modalidades adicionais ou alternativas, é aqui fornecido um composto de fórmula (I), em que X2 é CH, X4 é N, e R4 é H. Em algumas modalidades, X2 é CH, X4 é N, e R4 é flúor. Em algumas modalidades, X2 é CH, X4 é N, e R4 é cloro. Em outras modalidades X2 é CH, X4 é N, e R4 é iodo. Em certas modalidades, X2 é CH, X4 é N, e R4 é bromo. Em algumas modalidades, X2 é CH, X4 é N, e R4 é -CN. Em certas modalidades específicas, X2 é CH, X4 é N, e R4 é C1 a C6 alquil. Em alguns casos, X2 é CH, X4 é N, e R4 é C1 a C6 alcóxi. Em outras modalidades, X2 é CH, X4 é N, e R3 e R4, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos selecionados de O, N e S, em que o referido anel de 5 ou 6 membros pode ser um anel saturado, um anel insaturado ou um anel aromático.
[00159] Em modalidades adicionais ou alternativas, é aqui fornecido um composto de fórmula (I), em que X2 é N, X4 é CH, e R4 é H. Em algumas modalidades, X2 é N, X4 é CH, e R4 é flúor. Em algumas modalidades, X2 é N, X4 é CH, e R4 é cloro. Em outras modalidades X2 é N, X4 é CH, e R4 é iodo. Em certas modalidades, X2 é N, X4 é CH, e R4 é bromo. Em algumas modalidades, X2 é N, X4 é CH, e R4 é -CN. Em certas modalidades específicas, X2 é N, X4 é CH, e R4 é C1 a C6 alquil. Em alguns casos, X2 é N, X4 é CH, e R4 é C1 a C6 alcóxi. Em outras modalidades, X2 é N, X4 é CH, e R3 e R4, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos selecionados de O, N e S, em que o referido anel de 5 ou 6 membros pode ser um anel saturado, um anel insaturado ou um anel aromático.
[00160] Em certas modalidades, é aqui fornecido um composto de fórmula (I), em que, se X2e X4 são ambos N, então Y2 não é C-Cl.
[00161] Em modalidades adicionais ou alternativas, é aqui fornecido um composto de fórmula (I), em que X2 e X4 são ambos N, e Y2 é N ou CR2, em que R2 é H, metil, etil, propil, isopropil, terc-butil, ciclopropil, ciclobutil, CF3, OH, OCH3, etóxi, SH, SCH3, SCH2CH3, CH2OH, C(CH3)2OH, F, CN, COOH, COOR2’, CONH2, CONHR2’ ou SO2NH2; em que R2’ é H ou C1-3 alquil. Em modalidades adicionais ou alternativas, é aqui fornecido um composto de fórmula (I), em que X2 e X4 são ambos CH, e Y2 é N ou CR2, em que R2 é H, metil, etil, propil, isopropil, terc-butil, ciclopropil, ciclobutil, CF3, OH, OCH3, etóxi, SH, SCH3, SCH2CH3, CH2OH, C(CH3)2OH, Cl, F, CN, COOH, COOR2’, CONH2, CONHR2’ ou SO2NH2; em que R2’ é H ou C1-3 alquil. Em algumas modalidades, X2 é N, X4 é CH, e Y2 é N ou CR2, em que R2 é H, metil, etil, propil, isopropil, terc-butil, ciclopropil, ciclobutil, CF3, OH, OCH3, etóxi, SH, SCH3, SCH2CH3, CH2OH, C(CH3)2OH, Cl, F, CN, COOH, COOR2’, CONH2, CONHR2’ ou SO2NH2; em que R2’ é H ou C1-3 alquil. Em outras modalidades, X2 é CH, X4 é N, e Y2 é N ou CR2, em que R2 é H, metil, etil, propil, isopropil, terc-butil, ciclopropil, ciclobutil, CF3, OH, OCH3, etóxi, SH, SCH3, SCH2CH3, CH2OH, C(CH3)2OH, Cl, F, CN, COOH, COOR2’, CONH2, CONHR2’ ou SO2NH2; em que R2’ é H ou C1-3 alquil.
[00162] Em modalidades adicionais ou alternativas, é aqui fornecido um composto de fórmula (I), em que X2 e X4 são ambos N, e Y2 é N. Em algumas modalidades, X2 e X4 são ambos N, e Y2 é CR2, em que R2 é H. Em algumas modalidades, X2 e X4 são ambos N, e Y2 é CR2, em que R2 é metil. Em algumas modalidades, X2 e X4 são ambos N, e Y2 é CR2, em que R2 é etil. Em outras modalidades, X2 e X4 são ambos N, e Y2 é CR2, em que R2 é propil. Em certas modalidades, X2 e X4 são ambos N, e Y2 é CR2, em que R2 é isopropil. Em algumas modalidades, X2 e X4 são ambos N, e Y2 é CR2, em que R2 é terc-butil. Em algumas modalidades, X2 e X4 são ambos N, e Y2 é CR2, em que R2 é ciclopropil. Em outras modalidades, X2 e X4 são ambos N, e Y2 é CR2, em que R2 é ciclobutil. Em algumas modalidades, X2 e X4 são ambos N, e Y2 é CR2, em que R2 é CF3. Em modalidades específicas, X2 e X4 são ambos N, e Y2 é CR2, em que R2 é OH. Em certas modalidades, X2 e X4 são ambos N, e Y2 é CR2, em que R2 é OCH3. Em algumas modalidades, X2 e X4 são ambos N, e Y2 é CR2, em que R2 é etóxi. Em outras modalidades, X2 e X4 são ambos N, e Y2 é CR2, em que R2 é SH. Em algumas modalidades, X2 e X4 são ambos N, e Y2 é CR2, em que R2 é SCH3. Em algumas modalidades, X2 e X4 são ambos N, e Y2 é CR2, em que R2 é SCH2CH3. Em algumas modalidades, X2 e X4 são ambos N, e Y2 é CR2, em que R2 é CH2OH. Em certas modalidades, X2 e X4 são ambos N, e Y2 é CR2, em que R2 é C(CH3)2OH. Em modalidades adicionais, X2 e X4 são ambos N, e Y2 é CR2, em que R2 é F. Em algumas modalidades, X2 e X4 são ambos N, e Y2 é CR2, em que R2 é CN. Em algumas modalidades, X2 e X4 são ambos N, e Y2 é CR2, em que R2 é COOH. Em certas modalidades específicas, X2 e X4 são ambos N, e Y2 é CR2, em que R2 é COOR2’, em que R2’ é H ou C1-3 alquil. Em algumas modalidades, X2 e X4 são ambos N, e Y2 é CR2, em que R2 é CONH2. Em outras modalidades, X2 e X4 são ambos N, e Y2 é CR2, em que R2 é CONHR2’, em que R2’ é H ou C1-3 alquil. Em certas modalidades, X2 e X4 são ambos N, e Y2 é CR2, em que R2 é SO2NH2.
[00163] Em modalidades adicionais ou alternativas, é aqui fornecido um composto de fórmula (I), em que X2 e X4 são ambos CH, e Y2 é N. Em algumas modalidades, X2 e X4 são ambos CH, e Y2 é CR2, em que R2 é H. Em algumas modalidades, X2 e X4 são ambos CH, e Y2 é CR2, em que R2 é metil. Em outras modalidades, X2 e X4 são ambos CH, e Y2 é CR2, em que R2 é etil. Em algumas modalidades, X2 e X4 são ambos CH, e Y2 é CR2, em que R2 é propil. Em certas modalidades, X2 e X4 são ambos CH, e Y2 é CR2, em que R2 é isopropil. Em algumas modalidades, X2 e X4 são ambos CH, e Y2 é CR2, em que R2 é terc- butil. Em outras modalidades, X2 e X4 são ambos CH, e Y2 é CR2, em que R2 é ciclopropil. Em certas modalidades, X2e X4 são ambos CH, e Y2 é CR2, em que R2 é ciclobutil. Em algumas modalidades, X2 e X4 são ambos CH, e Y2 é CR2, em que R2 é CF3. Em outras modalidades, X2 e X4 são ambos CH, e Y2 é CR2, em que R2 é OH. Em algumas modalidades, X2 e X4 são ambos CH, e Y2 é CR2, em que R2 é OCH3. Em algumas modalidades, X2 e X4 são ambos CH, e Y2 é CR2, em que R2 é etóxi. Em outras modalidades, X2e X4 são ambos CH, e Y2 é CR2, em que R2 é SH. Em algumas modalidades, X2 e X4 são ambos CH, e Y2 é CR2, em que R2 é SCH3. Em certas modalidades, X2 e X4 são ambos CH, e Y2 é CR2, em que R2 é SCH2CH3. Em algumas modalidades, X2e X4 são ambos CH, e Y2 é CR2, em que R2 é CH2OH. Em certas modalidades, X2e X4 são ambos CH, e Y2 é CR2, em que R2 é C(CH3)2OH. Em alguns casos, X2 e X4 são ambos CH, e Y2 é CR2, em que R2 é F. Em certas modalidades, X2e X4 são ambos CH, e Y2 é CR2, em que R2 é Cl. Em algumas modalidades, X2 e X4 são ambos CH, e Y2 é CR2, em que R2 é CN. Em outras modalidades, X2e X4 são ambos CH, e Y2 é CR2, em que R2 é COOH. Em algumas modalidades, X2e X4 são ambos CH, e Y2 é CR2, em que R2 é COOR2’, em que R2’ é H ou C1-3 alquil. Em certas modalidades, X2 e X4 são ambos CH, e Y2 é CR2, em que R2 é CONH2. Em algumas modalidades, X2 e X4 são ambos CH, e Y2 é CR2, em que R2 é CONHR2’, em que R2’ é H ou C1-3 alquil. Em outras modalidades, X2 e X4 são ambos CH, e Y2 é CR2, em que R2 é SO2NH2.
[00164] Em modalidades adicionais ou alternativas, é aqui fornecido um composto de fórmula (I), em que X2 é CH, X4 é N, e Y2 é N. Em algumas modalidades, X2é CH, X4é N, e Y2 é CR2, em que R2 é H. Em algumas modalidades, X2 é CH, X4 é N, e Y2 é CR2, em que R2 é metil. Em outras modalidades, X2 é CH, X4 é N, e Y2 é CR2, em que R2 é etil. Em algumas modalidades, X2 é CH, X4 é N, e Y2 é CR2, em que R2 é propil. Em certas modalidades, X2é CH, X4é N, e Y2 é CR2, em que R2 é isopropil. Em algumas modalidades, X2é CH, X4 é N, e Y2 é CR2, em que R2 é terc-butil. Em outras modalidades, X2 é CH, X4 é N, e Y2 é CR2, em que R2 é ciclopropil. Em certas modalidades, X2é CH, X4é N, e Y2 é CR2, em que R2 é ciclobutil. Em algumas modalidades, X2é CH, X4 é N, e Y2 é CR2, em que R2 é CF3. Em outras modalidades, X2é CH, X4 é N, e Y2 é CR2, em que R2 é OH. Em algumas modalidades, X2 é CH, X4 é N, e Y2 é CR2, em que R2 é OCH3. Em algumas modalidades, X2 é CH, X4 é N, e Y2 é CR2, em que R2 é etóxi. Em outras modalidades, X2 é CH, X4 é N, e Y2 é CR2, em que R2 é SH. Em algumas modalidades, X2 é CH, X4 é N, em que R2 é SCH3. Em certas modalidades, X2 é CH, X4 é N, e Y2 é CR2, em que R2 é SCH2CH3. Em algumas modalidades, X2 é CH, X4 é N, e Y2 é CR2, em que R2 é CH2OH. Em certas modalidades, X2 é CH, X4 é N, e Y2 é CR2, em que R2 é C(CH3)2OH. Em alguns casos, X2 é CH, X4 é N, e Y2 é CR2, em que R2 é F. Em certas modalidades, X2 é CH, X4 é N, e Y2 é CR2, em que R2 é Cl. Em algumas modalidades, X2 é CH, X4 é N, e Y2 é CR2, em que R2 é CN. Em outras modalidades, X2é CH, X4é N, e Y2 é CR2, em que R2 é COOH. Em algumas modalidades, X2é CH, X4é N, e Y2 é CR2, em que R2 é COOR2’, em que R2’ é H ou C1-3 alquil. Em certas modalidades X2 é CH, X4 é N, e Y2 é CR2, em que R2 é CONH2. Em algumas modalidades, X2 é CH, X4 é N, e Y2 é CR2, em que R2 é CONHR2’, em que R2’ é H ou C1-3 alquil. Em outras modalidades, X2 é CH, X4é N, e Y2 é CR2, em que R2 é SO2NH2.
[00165] Em modalidades adicionais ou alternativas, é aqui fornecido um composto de fórmula (I), em que X2 é N, X4 é CH, e Y2 é N. Em algumas modalidades, X2é N, X4é CH, e Y2 é CR2, em que R2 é H. Em algumas modalidades, X2 é N, X4 é CH, e Y2 é CR2, em que R2 é metil. Em outras modalidades, X2 é N, X4 é CH, e Y2 é CR2, em que R2 é etil. Em algumas modalidades, X2 é N, X4 é CH, e Y2 é CR2, em que R2 é propil. Em certas modalidades, X2é N, X4é CH, e Y2 é CR2, em que R2 é isopropil. Em algumas modalidades, X2é N, X4 é CH, e Y2 é CR2, em que R2 é terc-butil. Em outras modalidades, X2 é N, X4 é CH, e Y2 é CR2, em que R2 é ciclopropil. Em certas modalidades, X2é N, X4é CH, e Y2 é CR2, em que R2 é ciclobutil. Em algumas modalidades, X2 é N, X4é CH, e Y2 é CR2, em que R2 é CF3. Em outras modalidades, X2 é N, X4 é CH, e Y2 é CR2, em que R2 é OH. Em algumas modalidades, X2 é N, X4 é CH, e Y2 é CR2, em que R2 é OCH3. Em algumas modalidades, X2 é N, X4 é CH, e Y2 é CR2, em que R2 é etóxi. Em outras modalidades, X2 é N, X4 é CH, e Y2 é CR2, em que R2 é SH. Em algumas modalidades, X2 é N, X4 é CH, em que R2 é SCH3. Em certas modalidades, X2 é N, X4 é CH, e Y2 é CR2, em que R2 é SCH2CH3. Em algumas modalidades, X2 é N, X4 é CH, e Y2 é CR2, em que R2 é CH2OH. Em certas modalidades, X2 é N, X4 é CH, e Y2 é CR2, em que R2 é C(CH3)2OH. Em alguns casos, X2 é N, X4 é CH, e Y2 é CR2, em que R2 é F. Em certas modalidades, X2 é N, X4 é CH, e Y2 é CR2, em que R2 é Cl. Em algumas modalidades, X2 é N, X4 é CH, e Y2 é CR2, em que R2 é CN. Em outras modalidades, X2é N, X4 é CH, e Y2 é CR2, em que R2 é COOH. Em algumas modalidades, X2é N, X4 é CH, e Y2 é CR2, em que R2 é COOR2’, em que R2’ é H ou C1-3 alquil. Em certas modalidades, X2 é N, X4 é CH, e Y2 é CR2, em que R2 é CONH2. Em algumas modalidades, X2 é N, X4 é CH, e Y2 é CR2, em que R2 é CONHR2’, em que R2’ é H ou C1-3 alquil. Em outras modalidades, X2 é N, X4é CH, e Y2 é CR2, em que R2 é SO2NH2.
[00166] Em certas modalidades, é aqui fornecido um composto de fórmula (I), em que, se X1 e X2 são ambos N, então X3 não é C-Cl.
[00167] Em modalidades adicionais ou alternativas, é aqui fornecido um composto de fórmula (I), em que X1 e X2 são ambos N, e X3 é N, CH, C-F, ou C(C1-C4 alquil). Em modalidades adicionais ou alternativas, é aqui fornecido um composto de fórmula (I), em que X1 é N, X2 é CH, e X3 é N, CH, C(halogênio) ou C(C1-C4 alquil). Ainda em modalidades adicionais ou alternativas, é aqui fornecido um composto de fórmula (I), em que X1 é CH, X2 é N, e X3 é N, CH, C(halogênio) ou C(C1-C4 alquil). Em certas modalidades, X1 e X2 são ambos CH, e X3 é N, CH, C(halogênio) ou C(C1-C4 alquil).
[00168] Em modalidades adicionais ou alternativas, é aqui fornecido um composto de fórmula (I), em que X1 e X2 são ambos N, e X3 é N. Em algumas modalidades, X1 e X2 são ambos N, e X3 é CH. Em algumas modalidades, X1 e X2 são ambos N, e X3 é C-F. Em algumas modalidades, X1 e X2 são ambos N, e X3 é C-Br. Em algumas modalidades, X1 e X2 são ambos N, e X3é C-I. Em outras modalidades, X1 e X2 são ambos N, e X3 é C(C1-C4 alquil). Ainda em modalidades adicionais ou alternativas, X1 é CH ou N, e X3é N, CH, C(halogênio) ou C(C1-C4 alquil). Ainda em modalidades adicionais ou alternativas, é aqui fornecido um composto de fórmula (I), em que X2é CH ou N, e X3 é N, CH, C(halogênio) ou C(C1-C4 alquil).
[00169] Em modalidades adicionais ou alternativas, X1 e X2 são ambos CH, e X3 é N. Em algumas modalidades, X1 e X2 são ambos CH, e X3 é CH. Em certas modalidades, X1 e X2 são ambos CH, e X3 é C(halogênio). Em certas modalidades, X1 e X2 são ambos CH, e X3 é C-F. Em certas modalidades, X1 e X2 são ambos CH, e X3 é C-Cl. Em certas modalidades, X1 e X2 são ambos CH, e X3 é C-Br. Em certas modalidades, X1 e X2 são ambos CH, e X3 é C-I. Em outras modalidades, X1 e X2 são ambos CH, e X3é C(C1-C4 alquil).
[00170] Em modalidades adicionais ou alternativas, X1 é CH, X2é N, e X3 é N. Em algumas modalidades, X1 é CH, X2 é N, e X3 é CH. Em certas modalidades, X1 é CH, X2 é N, e X3 é C(halogênio). Em certas modalidades, X1 é CH, X2é N, e X3é C-F. Em certas modalidades, X1 é CH, X2 é N, e X3 é C-Cl. Em certas modalidades, X1 é CH, X2é N, e X3 é C-Br. Em certas modalidades, X1 é CH, X2é N, e X3 é C-I. Em outras modalidades, X1 é CH, X2é N, e X3é C(C1-C4 alquil).
[00171] Em modalidades adicionais ou alternativas, X1 é N, X2é CH, e X3 é N. Em algumas modalidades, X1 é N, X2 é CH, e X3 é CH. Em certas modalidades, X1 é N, X2 é CH, e X3 é C(halogênio). Em certas modalidades, X1 é N, X2é CH, e X3é C-F. Em certas modalidades, X1 é N, X2 é CH, e X3 é C-Cl. Em certas modalidades, X1 é N, X2é CH, e X3 é C-Br. Em certas modalidades, X1 é N, X2é CH, e X3 é C-I. Em outras modalidades, X1 é N, X2é CH, e X3é C(C1-C4 alquil).
[00172] Em modalidades adicionais ou alternativas, X1 é N e X3é N. Em algumas modalidades, X1 é N e X3 é CH. Em certas modalidades, X1 é N e X3 é C(halogênio). Em certas modalidades, X1 é N e X3é C-F. Em certas modalidades, X1 é N e X3é C-Cl. Em certas modalidades, X1 é N e X3 é C-Br. Em certas modalidades, X1 é N e X3 é C-I. Em outras modalidades, X1 é N e X3é C(C1-C4 alquil).
[00173] Em modalidades adicionais ou alternativas, X1 é CH e X3 é N. Em algumas modalidades, X1 é CH e X3 é CH. Em certas modalidades, X1 é CH e X3 é C(halogênio). Em certas modalidades, X1 é CH e X3 é C-F. Em certas modalidades, X1 é CH e X3 é C-Cl. Em certas modalidades, X1 é CH e X3 é C-Br. Em certas modalidades, X1 é CH e X3é C-I. Em outras modalidades, X1 é CH e X3é C(C1-C4 alquil).
[00174] Em modalidades adicionais ou alternativas, X1 é C(halogênio) e X3 é N. Em algumas modalidades, X1 é C(halogênio) e X3 é CH. Em certas modalidades, X1 é C(halogênio) e X3 é C(halogênio). Em certas modalidades, X1 é C(halogênio) e X3 é C-F. Em certas modalidades, X1 é C(halogênio) e X3 é C-Cl. Em certas modalidades, X1 é C(halogênio) e X3 é C-Br. Em certas modalidades, X1 é C(halogênio) e X3 é C-I. Em outras modalidades, X1 é C(halogênio) e X3é C(C1-C4 alquil).
[00175] Em modalidades adicionais ou alternativas, X1 é C(C1-C4 alquil) e X3 é N. Em algumas modalidades, X1 é C(C1-C4 alquil) e X3 é CH. Em certas modalidades, X1 é C(C1-C4 alquil) e X3 é C(halogênio). Em certas modalidades, X1 é C(C1-C4 alquil) e X3 é C-F. Em certas modalidades, X1 é C(C1-C4 alquil) e X3 é C-Cl. Em certas modalidades, X1 é C(C1-C4 alquil) e X3 é C-Br. Em certas modalidades, X1 é C(C1-C4 alquil) e X3 é C-I. Em outras modalidades, X1 é C(C1-C4 alquil) e X3 é C(C1-C4 alquil).
[00176] Em modalidades adicionais ou alternativas, X2 é CH e X3 é N. Em algumas modalidades, X2 é CH e X3 é CH. Em certas modalidades, X2 é CH e X3 é C(halogênio). Em certas modalidades, X2 é CH e X3 é C-F. Em certas modalidades, X2 é CH e X3 é C-Cl. Em certas modalidades, X2 é CH e X3 é C-Br. Em certas modalidades, X2 é CH e X3é C-I. Em outras modalidades, X2é CH e X3é C(C1-C4 alquil).
[00177] Em modalidades adicionais ou alternativas, X2é N e X3é N. Em algumas modalidades, X2 é N e X3 é CH. Em certas modalidades, X2 é N e X3 é C(halogênio). Em certas modalidades, X2é N e X3é C-F. Em certas modalidades, X2é N e X3é C-Cl. Em certas modalidades, X2 é N e X3 é C-Br. Em certas modalidades, X2 é N e X3 é C-I. Em outras modalidades, X2é N e X3é C(C1-C4 alquil).
[00178] Em certas modalidades, o composto de fórmula (I) não é ácido 1-(3-(4-cianofenil)piridin-4-iltio) ciclopropanocarboxílico.
[00179] Outra modalidade fornece um composto de fórmula (I), em que um de X1, X2, X3ou X4 é N.
[00180] Outra modalidade fornece um composto de fórmula (I) que possui a estrutura de fórmula (I-A), (I-B), (I-C) ou (I-D):
Figure img0020
[00181] Outra modalidade fornece um composto de fórmula (I) em que dois de X1, X2, X3ou X4 são N.
[00182] Outra modalidade fornece um composto de fórmula (I) que possui a estrutura de fórmula (I-E), (I-F) ou (I-G):
Figure img0021
[00183] Outra modalidade fornece um composto de fórmula (I) que possui a estrutura de fórmula (I-H), (I-I) ou (I-J):
Figure img0022
[00184] Outra modalidade fornece um composto de fórmula (I) em que R3 é H, CH3, OCH3, CF3, F ou Cl; e R4 é H, CH3, OCH3, CF3, F ou Cl.
[00185] Outra modalidade fornece um composto de fórmula (I) em que R3 e R4 são ambos H.
[00186] Outra modalidade fornece um composto de fórmula (I) em que R3 e R4, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos selecionados de O, N e S, em que o referido anel de 5 ou 6 membros pode ser um anel saturado, um anel insaturado ou um anel aromático.
[00187] Outra modalidade fornece um composto de fórmula (I) em que R3 e R4, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam um anel aromático de 6 membros, opcionalmente substituído.
[00188] Outra modalidade fornece um composto de fórmula (I) que possui a estrutura de fórmula (I-K):
Figure img0023
[00189] em que n é 1, 2, 3 ou 4; e
[00190] cada R5 é selecionado independentemente de H, metil, etil, propil, isopropil, terc-butil, ciclopropil, ciclobutil, CF3, OH, OCH3, etóxi, SH, SCH3, SCH2CH3, CH2OH, C(CH3)2OH, Cl, F, CN, COOH, COOR5’, CONH2, CONHR5’ ou SO2NH2; em que R5’ é H ou C1-3 alquil.
[00191] Outra modalidade fornece um composto de fórmula (I) em que Raé H ou CH3; e Rb é H ou CH3.
[00192] Outra modalidade fornece um composto de fórmula (I) em que Ra e Rb são ambos CH3.
[00193] Outra modalidade fornece um composto de fórmula (I) que possui a estrutura de fórmula (I-L):
Figure img0024
[00194] Outra modalidade fornece um composto de fórmula (I-L) em que X1é CH; X2é N; X3é CH; e X4 é CH.
[00195] Outra modalidade fornece um composto de fórmula (I-L) em que Y1 é CR1; e Y2 é CR2.
[00196] Outra modalidade fornece um composto de fórmula (I-L) selecionado de:
Figure img0025
Figure img0026
Figure img0027
[00197] Outra modalidade fornece um composto de fórmula (I) que possui a estrutura de fórmula (I-M):
Figure img0028
[00198] Outra modalidade fornece um composto de fórmula (I-M) em que R1, R3 e R4 são todos H.
[00199] Outra modalidade fornece um composto de fórmula (I) em que Ra e Rb, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 3, 4, 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo um ou dois heteroátomos selecionados de O, N e S.
[00200] Outra modalidade fornece um composto de fórmula (I) em que Ra e Rb, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 3, 4, 5 ou 6 membros.
[00201] Outra modalidade fornece um composto de fórmula (I) em que Ra e Rb, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 3 membros.
[00202] Outra modalidade fornece um composto de fórmula (I) em que M é H.
[00203] Outra modalidade fornece um composto de fórmula (I) em que M é C1-C3 alquil.
[00204] Outra modalidade fornece um composto de fórmula (I) em que M é um cátion farmaceuticamente aceitável.
[00205] Outra modalidade fornece um composto de fórmula (I) em que o cátion farmaceuticamente aceitável é Na+, Li+, K+, Ca2+, Mg2+, NH4+, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamino, dimetilamino, trimetilamino ou trietilamino. PROCEDIMENTOS SINTÉTICOS
[00206] Em outro aspecto, são fornecidos métodos para a síntese dos compostos aqui descritos. Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos podem ser preparados pelos métodos descritos abaixo. Os procedimentos e exemplos abaixo visam ilustrar aqueles métodos. Nem os procedimentos nem os exemplos devem ser considerados como limitantes da invenção de forma alguma. Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos são sintetizados por qualquer método adequado.
[00207] Em algumas modalidades, os materiais de partida usados para a síntese dos compostos como aqui descritos são obtidos de fontes comerciais, por exemplo, Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.). Em algumas modalidades, os materiais de partida usados para a síntese dos compostos como aqui descritos são sintetizados usando técnicas e materiais descritos, por exemplo, em March, “ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY” 4a Edição, (Wiley 1992); Carey e Sundberg, “ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY” 4a Edição, Vols. A e B (Plenum 2000, 2001) e Green e Wuts, “PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS”, 3a Edição, (Wiley 1999) (todos incorporados por referência quanto a esta revelação). Em algumas modalidades, os seguintes métodos sintéticos são utilizados. FORMAÇÃO DE LIGAÇÕES COVALENTES POR REAÇÃO DE UM ELETRÓFILO COM UM NUCLEÓFILO
[00208] Os compostos aqui descritos podem ser modificados usando vários eletrófilos ou nucleófilos para formar novos grupos funcionais ou substituintes. A tabela abaixo intitulada “Exemplos de ligações covalentes e seus precursores” lista exemplos selecionados de ligações covalentes e grupos funcionais precursores que geram e podem ser usados como um guia para diversas combinações de eletrófilos e nucleófilos destes. Grupos funcionais precursores são mostrados como grupos eletrofílicos e grupos nucleofílicos. EXEMPLOS DE LIGAÇÕES COVALENTES E SEUS PRECURSORES
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USO DE GRUPOS DE PROTEÇÃO
[00209] Em algumas modalidades das reações aqui descritas, é necessário proteger grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidróxi, amino, imino, tio ou carbóxi, quando estes são desejados no produto final, para evitar sua participação indesejada nas reações. Grupos de proteção são usados para bloquear algumas ou todas as porções reativas e evitar que esses grupos participem em reações químicas até que o grupo de proteção seja removido. Prefere-se que cada grupo de proteção seja removível por um meio diferente. Grupos de proteção que são clivados sob condições de reação totalmente díspares preenchem o requisito de remoção diferencial. Grupos de proteção podem ser removidos por ácido, base e hidrogenólise. Grupos como, por exemplo, tritil, dimetoxitritil, acetal e t-butildimetilsilil, são ácido-lábeis e, em algumas modalidades, são usados para proteger porções reativas de carbóxi e hidróxi na presença de grupos amino protegidos com grupos Cbz, que são removíveis por hidrogenólise, e grupos Fmoc, que são base-lábeis. Em algumas modalidades, porções reativas de ácido carboxílico e hidróxi são bloqueadas com grupos base-lábeis como, por exemplo, sem limitação, metil, etil e acetil na presença de aminas bloqueadas com grupos ácido-lábeis como, por exemplo, t-butil carbamato, ou com carbamatos que são estáveis tanto em ácido quanto em base, mas hidroliticamente removíveis.
[00210] Em algumas modalidades, porções reativas de ácido carboxílico e hidróxi também são bloqueadas com grupos de proteção hidroliticamente removíveis como, por exemplo, o grupo benzil, enquanto grupos amina capazes de ligação de hidrogênio com ácidos são bloqueados com grupos base-lábeis como, por exemplo, Fmoc. Em algumas modalidades, porções reativas de ácido carboxílico são protegidas por conversão em compostos de éster simples, como aqui exemplificados, ou são bloqueadas com grupos de proteção oxidativamente removíveis como, por exemplo, 2,4-dimetoxibenzil, enquanto grupos amino coexistentes são bloqueados com silil carbamatos fluoreto-lábeis.
[00211] Grupos de bloqueio alil são úteis na presença de grupos de proteção ácidos e básicos, na medida em que os primeiros são estáveis e podem ser subseqüentemente removidos por catalisadores de metal ou de pi-ácido. Por exemplo, um ácido carboxílico bloqueado por alil pode ser desprotegido com uma reação catalisada por Pd na presença de grupos de proteção de t-butil carbamato ácido-lábeis ou de acetato amina base-lábeis. Em algumas modalidades, os compostos aqui revelados, ou formas intermediárias destes, são anexados a uma resina. Desde que o resíduo esteja anexado à resina, aquele grupo funcional é bloqueado e não pode reagir. Uma vez liberado da resina, o grupo funcional fica disponível para reagir.
[00212] Em algumas modalidades, grupos de proteção ou de bloqueio são selecionados de:
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[00213] Outros grupos de proteção, além de uma descrição detalhada de técnicas aplicáveis à criação de grupos de proteção e sua remoção, são descritos em Greene e Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3ª Edição, John Wiley & Sons, Nova York, NY, 1999, e Kocienski, “Protective Groups”, Thieme Verlag, Nova York, NY, 1994, que são aqui incorporados por referência quanto a esta revelação. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE FÓRMULA I
[00214] São aqui descritos processos para a preparação de compostos de fórmula I. Em algumas modalidades, a síntese dos compostos da invenção é realizada seguindo os procedimentos descritos abaixo. Geralmente, a cadeia lateral de ácido tioacético é anexada através de reações de substituição nucleofílica e a ligação biaril é construída por acoplamento mediado por Pd (0) de um ácido borônico a um brometo de arila. O composto de biaril resultante pode ser processado nos compostos de fórmula (I) desejados por meio de técnicas-padrão. Os Esquemas I-A-a ao Esquema I-H-a ilustram algumas das abordagens sintéticas contempladas, mas não são considerados como limitantes do escopo dos métodos sintéticos úteis para a preparação de compostos de fórmula I.
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[00215] Técnicas similares podem ser empregadas para a síntese dos derivados de piridina mostrados abaixo.
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FORMAS ADICIONAIS DE COMPOSTOS DOS COMPOSTOS AQUI REVELADOS ISÔMEROS
[00216] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos existem como isômeros geométricos. Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos possuem uma ou mais ligações duplas. Os compostos aqui apresentados incluem todos os isômeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) e zusammen (Z), bem como as misturas correspondentes destes. Em algumas situações, os compostos existem como tautômeros. Os compostos aqui descritos incluem todos os tautômeros possíveis dentro das fórmulas aqui descritas. Em algumas situações, os compostos aqui descritos possuem um ou mais centros quirais e cada centro existe na configuração R ou na configuração S. Os compostos aqui descritos incluem todas as formas diastereoméricas, enantioméricas e epiméricas, além das misturas correspondentes destes. Em modalidades adicionais dos compostos e métodos aqui fornecidos, misturas de enantiômeros e/ou diastereoisômeros, resultantes de uma única etapa preparativa, combinação ou interconversão, são úteis para as aplicações aqui descritas. Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos são preparados como seus estereoisômeros individuais por reação de uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução opticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separação dos diastereômeros e recuperação dos enantiômeros opticamente puros. Em algumas modalidades, complexos dissociáveis são preferidos (por exemplo, sais diastereoméricos cristalinos). Em algumas modalidades, os diastereômeros possuem propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reatividade etc.) e são separados beneficiando-se dessas diferenças. Em algumas modalidades, os diastereômeros são separados por cromatografia quiral ou, preferivelmente, por técnicas de separação/resolução baseadas em diferenças na solubilidade. Em algumas modalidades, o enantiômero opticamente puro é então recuperado, juntamente com o agente de resolução, por qualquer meio prático que não resulte em racemização. COMPOSTOS MARCADOS
[00217] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos existem em suas formas marcadas isotopicamente. Em algumas modalidades, os métodos aqui revelados incluem métodos de tratamento de doenças por administração desses compostos marcados isotopicamente. Em algumas modalidades, os métodos aqui revelados incluem métodos de tratamento de doenças por administração desses compostos marcados isotopicamente como composições farmacêuticas. Dessa forma, em algumas modalidades, os compostos aqui revelados incluem compostos marcados isotopicamente, que são idênticos àqueles aqui citados, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que possui uma massa atômica ou um número de massa diferente da massa atômica ou do número de massa normalmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor e cloreto, por exemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36Cl, respectivamente. Os compostos aqui descritos, e os metabólitos, sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, pró-fármacos, solvato, hidratos ou derivados destes que contêm os isótopos mencionados anteriormente e/ou outros isótopos de outros átomos, estão dentro do escopo desta invenção. Certos compostos marcados isotopicamente, por exemplo, aqueles nos quais isótopos radioativos como, por exemplo, 3H e 14C, são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição tecidual de fármacos e/ou substratos. Isótopos tritiados, ou seja, 3H e carbono-14, ou seja, 14C, são particularmente preferidos por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos pesados, por exemplo, deutério, ou seja, 2H, produz certas vantagens terapêuticas que resultam da maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou necessidades de dosagem reduzidas. Em algumas modalidades, os compostos marcados isotopicamente, sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró-fármaco, solvato, hidrato ou derivado destes, são preparados por qualquer método adequado.
[00218] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos são marcados por outros meios, incluindo, sem limitação, o uso de cromóforos ou porções fluorescentes, marcadores bioluminescentes ou marcadores quimioluminescentes. SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS
[00219] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos existem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, os métodos aqui revelados incluem métodos de tratamento de doenças por administração desses sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, os métodos aqui revelados incluem métodos de tratamento de doenças por administração desses sais farmaceuticamente aceitáveis como composições farmacêuticas.
[00220] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos possuem grupos ácidos ou básicos e, portanto, reagem com qualquer uma entre diversas bases inorgânicas ou orgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, esses sais são preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos da invenção, ou reagindo-se separadamente um composto purificado em sua forma livre com um ácido ou base adequada, e isolando-se o sal assim formado.
[00221] Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles sais preparados por reação dos compostos aqui descritos com um mineral, ácido orgânico ou base inorgânica, tais sais incluindo, acetato, acrilato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, butin-1,4- dioato, canforato, canforsulfonato, caproato, caprilato, clorobenzoato, cloreto, citrato, ciclopentanopropionato, decanoato, digluconato, diidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hexino-1,6-dioato, hidroxibenzoato, Y-hidroxibutirato, cloridrato, hidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isobutirato, lactato, maleato, malonato, metanossulfonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, metoxibenzoato, metilbenzoato, monoidrogenofosfato, 1-naftalenossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, pirossulfato, pirofosfato, propiolato, ftalato, fenilacetato, fenilbutirato, propanossulfonato, salicilato, succinato, sulfato, sulfito, succinato, suberato, sebacato, sulfonato, tartrato, tiocianato, tosilato, undeconato e xilenossulfonato.
[00222] Além disso, os compostos aqui descritos podem ser preparados como sais farmaceuticamente aceitáveis formados por reação da forma de base livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável, incluindo, sem limitação, ácidos inorgânicos como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, e semelhantes; e ácidos orgânicos como, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido Q-toluenossulfônico, ácido tartárico, ácido trifluoracético, ácido cítrico, ácido benzóico, 3-(4- hidroxibenzoil)benzóico ácido, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido arilsulfônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2- etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-metilbiciclo- [2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glicoheptônico, ácido 4,4’- metilenobis-(3-hidróxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril-sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico e ácido mucônico. Em algumas modalidades, outros ácidos, por exemplo, ácido oxálico, embora por eles próprios não farmaceuticamente aceitáveis, são empregados na preparação de sais úteis como intermediários na obtenção dos compostos da invenção e seus sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis.
[00223] Em algumas modalidades, aqueles compostos aqui descritos que compreendem um grupo ácido livre reagem com uma base adequada, por exemplo, os sais de hidróxido, carbonato, bicarbonato, sulfato, de um cátion de metal farmaceuticamente aceitável, com amônia, ou com uma amina orgânica primária, secundária ou terciária farmaceuticamente aceitável. Sais alcalinos ou alcalinos terrosos representativos incluem os sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio, e semelhantes. Exemplos ilustrativos de bases incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de colina, carbonato de sódio, N+(C1-4 alquil)4, e semelhantes.
[00224] Aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição básica incluem etilamina, dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, e semelhantes. Deve ser subentendido que os compostos aqui descritos também incluem a quaternização de quaisquer grupos básicos contendo nitrogênio que eles contêm. Em algumas modalidades, produtos solúveis ou dispersíveis em água ou óleo são obtidos por essa quaternização. Os compostos aqui descritos podem ser preparados como sais farmaceuticamente aceitáveis formados quando um próton acídico presente no composto parente é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon de metal alcalino terroso ou um íon de alumínio; ou se coordena com uma base orgânica. Sais de adição básica também podem ser preparados por reação da forma de ácido livre dos compostos aqui descritos com uma base inorgânica ou orgânica farmaceuticamente aceitável, incluindo, sem limitação, bases orgânicas como, por exemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, e semelhantes, e bases inorgânicas como, por exemplo, hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, e semelhantes. Além disso, as formas de sal dos compostos revelados podem ser preparadas usando sais dos materiais de partida ou intermediários. SOLVATOS
[00225] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos existem como solvatos. A invenção fornece métodos de tratamento de doenças por administração desses solvatos. A invenção ainda fornece métodos de tratamento de doenças por administração desses solvatos como composições farmacêuticas.
[00226] Solvatos contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente e, em algumas modalidades, são formados durante o processo de cristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis como, por exemplo, água, etanol, e semelhantes. Hidratos são formados quando o solvente é água, ou alcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Solvatos dos compostos aqui descritos podem ser convenientemente preparados ou formados durante os processos aqui descritos. Apenas como exemplo, hidratos dos compostos aqui descritos podem ser convenientemente preparados por recristalização de uma mistura de solventes aquosos/orgânicos, usando solventes orgânicos que incluem, sem limitação, dioxano, tetrahidrofurano ou metanol. Além disso, os compostos aqui fornecidos podem existir em formas não solvatadas, bem como em formas solvatadas. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para os objetivos dos compostos e métodos aqui fornecidos. POLIMORFOS
[00227] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos existem como polimorfos. A invenção fornece métodos de tratamento de doenças por administração desses polimorfos. A invenção ainda fornece métodos de tratamento de doenças por administração desses polimorfos como composições farmacêuticas.
[00228] Dessa forma, os compostos aqui descritos incluem todas as suas formas cristalinas, conhecidas como polimorfos. Polimorfos incluem os diferentes arranjos de compactação cristal da mesma composição de elementos de um composto. Em certos casos, polimorfos possuem diferentes padrões de difração de raios-X, espectros infravermelhos, pontos de fusão, densidade, dureza, formato do cristal, propriedades ópticas e elétricas, estabilidade e solubilidade. Em certos casos, vários fatores como, por exemplo, o solvente de recristalização, a taxa de cristalização e a temperatura de armazenamento, fazem com que uma única forma em cristal domine. PRÓ-FÁRMACOS
[00229] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos existem em forma de pró-fármaco. A invenção fornece métodos de tratamento de doenças por administração desses pró-fármacos. A invenção ainda fornece métodos de tratamento de doenças por administração desses pró-fármacos como composições farmacêuticas.
[00230] Pró-fármacos são geralmente fármacos precursores que, após administração a um indivíduo e subseqüente absorção, são convertidos em uma espécie ativa, ou mais ativa, por meio de algum processo, por exemplo, conversão por uma via metabólica. Alguns pró- fármacos possuem um grupo químico presente no pró-fármaco que o torna menos ativo e/ou confere solubilidade ou alguma outra propriedade ao fármaco. Após o grupo químico ter sido clivado e/ou modificado do pró-fármaco, o fármaco ativo é gerado. Pró-fármacos são freqüentemente úteis, pois, em algumas situações, são mais fáceis de administrar do que o fármaco parente. Eles são, por exemplo, biodisponíveis por administração oral, enquanto o parente não o é. Em certos casos, o pró-fármaco também possui solubilidade aumentada em composições farmacêuticas em relação ao fármaco parente. Um exemplo, sem limitação, de um pró-fármaco seria um composto como aqui descrito que é administrado como um éster (o “pró-fármaco”) para facilitar a transferência através de uma membrana celular onde a hidrossolubilidade é prejudicial à mobilidade, mas que então é metabolicamente hidrolisado no ácido carboxílico, a entidade ativa, uma vez dentro da célula onda a hidrossolubilidade é benéfica. Um exemplo adicional de um pró-fármaco pode ser um peptídeo curto (poliaminoácido) ligado a um grupo ácido onde o peptídeo é metabolizado para revelar a porção ativa (veja, por exemplo, Bundgaard, “Design and Application of Prodrugs” em “A Textbook of Drug Design and Development”, Krosgaard-Larsen e Bundgaard, Ed., 1991, Capítulo 5, 113-191, que é aqui incorporado por referência).
[00231] Em algumas modalidades, pró-fármacos são projetados como derivados de fármacos reversíveis, para uso como modificadores para aumentar o transporte do fármaco para tecidos em locais específicos. O design de pró-fármacos até hoje tem sido o aumento da hidrossolubilidade efetiva do composto terapêutico para direcionamento a regiões onde e água é o principal solvente.
[00232] Adicionalmente, derivados de pró-fármacos de compostos aqui descritos podem ser preparados por métodos aqui descritos ou de algum outro modo conhecidos na técnica (para mais detalhes, veja Saulnier e cols., “Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters”, 1994, 4, 1985). Apenas como exemplo, pró-fármacos apropriados podem ser preparados por reação de um composto não derivatizado com um agente de carbamilação adequado, por exemplo, sem limitação, 1,1- aciloxialquilcarbanocloridrato, para-nitrofenil carbonato, ou semelhantes. Formas de pró-fármaco dos compostos aqui descritos, em que o pró-fármaco é metabolizado in vivo para produzir um derivado como aqui apresentado, estão incluídas dentro do escopo das reivindicações. Na verdade, alguns dos compostos aqui descritos são pró-fármacos para outro derivado ou composto ativo.
[00233] Em algumas modalidades, pró-fármacos incluem compostos em que um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia polipeptídica de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácidos, é ligada covalentemente por meio de uma ligação amida ou éster a um grupo amino, hidróxi ou ácido carboxílico livre de compostos da presente invenção. Os resíduos de aminoácidos incluem, sem limitação, os 20 aminoácidos de ocorrência natural, e também incluem 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina e metionina sulfona. Em outras modalidades, pró-fármacos incluem compostos em que um resíduo de ácido nucléico, ou um oligonucleotídeo de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de ácido nucléico, é ligado covalentemente a um composto da presente invenção.
[00234] Pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui descritos também incluem, sem limitação, ésteres, carbonatos, tiocarbonatos, derivados de N-acil, derivados de N-aciloxialquil, derivados quaternários de aminas terciárias, bases de N-Mannich, bases de Schiff, conjugados de aminoácido, fosfato ésteres, sais de metal e ésteres de sulfonato. Compostos que possuem grupos amino, amido, hidróxi ou carboxílico livres podem ser convertidos em pró- fármacos. Por exemplo, grupos carboxil livres podem ser derivatizados como amidas ou alquil ésteres. Em certos casos, todas essas porções de pró-fármaco incorporam grupos que incluem, sem limitação, funcionalidades éter, amina e ácido carboxílico.
[00235] Pró-fármacos de hidróxi incluem ésteres, por exemplo, sem limitação, aciloxialquil (por exemplo, aciloximetil, aciloxietil) ésteres, alcoxicarboniloxialquil ésteres, alquil ésteres, aril ésteres, fosfato ésteres, sulfonato ésteres, sulfato ésteres e ésteres contendo dissulfeto; éteres, amidas, carbamatos, hemissuccinatos, dimetilaminoacetatos e fosforiloximetiloxicarbonis, como ressaltado em Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115.
[00236] Pró-fármacos derivados de amina incluem, sem limitação, os seguintes grupos e combinações de grupos:
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[00237] além de sulfonamidas e fosfonamidas.
[00238] Em certos casos, locais em quaisquer porções do anel aromático são suscetíveis a várias reações metabólicas e, portanto, a incorporação de substituintes apropriados nas estruturas do anel aromático pode reduzir, minimizar ou eliminar essa via metabólica. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[00239] São aqui descritas composições farmacêuticas. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, ou um metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró-fármaco, solvato, hidrato, ou derivado deste. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, ou um metabólito, sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró-fármaco, solvato, hidrato, ou derivado deste, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são para o tratamento de distúrbios. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são para o tratamento de distúrbios em um mamífero. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são para o tratamento de distúrbios em um humano. MODOS DE ADMINISTRAÇÃO
[00240] Em algumas modalidades, os compostos e composições aqui descritos são administrados isoladamente ou em combinação com veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, em uma composição farmacêutica. A administração dos compostos e composições aqui descritos pode ser efetuada por qualquer método que permita a liberação dos compostos ao local de ação. Esses métodos incluem, sem limitação, liberação por meio de vias enterais (incluindo tubo de alimentação oral, gástrica ou duodenal, supositório retal e enema retal), vias parenterais (injeção ou infusão, incluindo intra-arterial, intracardíaca, intradérmica, intraduodenal, intramedular, intramuscular, intra-óssea, intraperitoneal, intratecal, intravascular, intravenosa, intravítrea, epidural e subcutânea), por inalação, administração transdérmica, transmucosa, sublingual, bucal e tópica (incluindo epicutânea, dérmica, enema, colírios, gotas auriculares, intranasal, vaginal), embora a via mais adequada possa depender, por exemplo, da condição e do distúrbio do receptor. Apenas como exemplo, os compostos aqui descritos podem ser administrados localmente à área que necessita de tratamento, por exemplo, por infusão local durante cirurgia, aplicação tópica como, por exemplo, cremes ou pomadas, injeção, cateter, ou implante, o referido implante feito, por exemplo, de um material poroso, não poroso ou gelatinoso, incluindo membranas, por exemplo, membranas de silastic, ou fibras. A administração também pode ser por injeção direta no local de um tecido ou órgão doente.
[00241] Em algumas modalidades, formulações adequadas à administração oral são apresentadas como unidades distintas como, por exemplo, cápsulas, sinetes ou comprimidos, cada uma contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou um líquido não aquoso; ou como uma emulsão líquida óleoem-água ou uma emulsão líquida água-em-óleo. Em algumas modalidades, o ingrediente ativo é apresentado como um bolo, eletuário ou pasta.
[00242] Preparações farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem comprimidos, cápsulas push-fit feitas de gelatina, além de cápsulas macias, lacradas, feitas de gelatina e um plastificante, por exemplo, glicerol ou sorbitol. Comprimidos podem ser feitos por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos compactados podem ser preparados por compressão em uma máquina adequada, com o ingrediente ativo em uma forma que flui livremente como, por exemplo, um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com aglutinantes, diluentes inertes ou agentes lubrificantes, tensoativos ou dispersantes. Comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem em uma máquina adequada de uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Em algumas modalidades, os comprimidos são revestidos ou cortados e são formulados de modo a fornecer liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo neles contido. Todas as formulações para administração oral devem estar em dosagens adequadas a essa administração. As cápsulas push-fit podem conter os ingredientes ativos misturados com enchimento como, por exemplo, lactose, aglutinantes como, por exemplo, amidos e/ou lubrificantes como, por exemplo, talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Em cápsulas macias, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, por exemplo, óleos graxos, parafina líquida ou polietileno glicóis líquidos. Em algumas modalidades, são adicionados estabilizantes. Os núcleos de drágeas são fornecidos com revestimentos adequados. Para essa finalidade, soluções concentradas de açúcar podem ser usadas, as quais podem opcionalmente conter goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, gel de carbopol, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laca e solventes orgânicos ou misturas de solventes adequadas. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou revestimentos de drágeas para identificação ou para caracterizar combinações diferentes de doses do composto ativo.
[00243] Em algumas modalidades, preparações farmacêuticas são formuladas para administração parenteral por injeção, por exemplo, por injeção em bolo ou infusão contínua. Formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes multidose, com um conservante adicionado. As composições podem assumir formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação como, por exemplo, agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou multidose, por exemplo, ampolas e frascos lacrados, e podem ser armazenadas em forma de pó ou em uma condição seca por congelamento (liofilizada) que só precisa da adição do veículo líquido estéril, por exemplo, solução salina ou água livre de pirogênio estéril, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis do tipo previamente descrito.
[00244] Formulações para administração parenteral incluem soluções aquosas e não aquosas (oleosas) estéreis para injeção dos compostos ativos que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que podem tornar a formulação isotônica com o sangue do receptor desejado; e suspensões aquosas e não aquosas estéreis que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. Solventes ou veículos lipofílicos adequados incluem óleos graxos como, por exemplo, óleo de gergelim, ou ésteres sintéticos de ácido graxo, por exemplo, oleato de etila ou triglicerídeos, ou lipossomos. Suspensões aquosas para injeção podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, sorbitol ou dextrana. Opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizantes ou agentes adequados que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.
[00245] As preparações farmacêuticas também podem ser formuladas como uma preparação de depósito. Essas formulações de longa ação podem ser administradas por implantação (por exemplo, por via subcutânea ou intramuscular) ou por injeção intramuscular. Dessa forma, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel.
[00246] Para administração bucal ou sublingual, as composições podem assumir a forma de comprimidos, losangos, pastilhas, ou géis formulados de forma convencional. Essas composições podem compreender o ingrediente ativo em uma base flavorizada como, por exemplo, sacarose e acácia ou tragacanto.
[00247] As preparações farmacêuticas também podem ser formuladas em composições retais como, por exemplo, supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases convencionais para supositório como, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol ou outros glicerídeos.
[00248] As preparações farmacêuticas podem ser administradas topicamente, ou seja, por administração não sistêmica. Isso inclui a aplicação de um composto da presente invenção externamente à epiderme ou à cavidade bucal e a instilação de um composto desse tipo no ouvido, olho e nariz, de tal forma que o composto não entre significantemente na corrente sangüínea. Em contraste, administração sistêmica se refere à administração oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
[00249] Preparações farmacêuticas adequadas à administração tópica incluem preparações líquidas ou semilíquidas adequadas à penetração através da pele até o local de inflamação como, por exemplo, géis, ungüentos, loções, cremes, pomadas ou pastas, e gotas adequadas à administração aos olhos, ouvidos ou nariz. O ingrediente ativo pode compreender, para administração tópica, de 0,001% a 10% p/p, por exemplo, de 1% a 2% por peso da formulação. Ele pode, no entanto, compreender até 10% p/p, mas preferivelmente compreenderá menos de 5% p/p, mais preferivelmente, de 0,1% a 1% p/p da formulação.
[00250] As preparações farmacêuticas para administração por inalação são convenientemente liberadas por um insuflador, embalagens pressurizadas de nebulizador ou outros meios convenientes de liberação de um spray de aerossol. Embalagens pressurizadas podem compreender um propelente adequado como, por exemplo, diclorodifluormetano, triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada por fornecimento de uma válvula para liberar uma quantidade metrificada. Alternativamente, para administração por inalação ou insuflação, as preparações farmacêuticas podem assumir a forma de uma composição de pó seco, por exemplo, uma mistura em pó do composto e uma base de pó adequada como, por exemplo, lactose ou amido. A composição em pó pode ser apresentada em forma de dosagem unitária, em, por exemplo, cápsulas, cartuchos, gelatina ou embalagens em blister das quais o pó pode ser administrado com o auxílio de um inalador ou insuflador.
[00251] Deve ser subentendido que, além dos ingredientes particularmente mencionados acima, os compostos e composições aqui descritos podem incluir outros agentes convencionais na técnica, tendo em vista o tipo de formulação em questão, por exemplo, aquelas adequadas para administração oral podem incluir agentes flavorizantes. FORMULAÇÕES
[00252] Os compostos ou composições aqui descritos podem ser liberados em uma vesícula, por exemplo, um lipossomo. Os compostos e composições farmacêuticas aqui descritas podem ser liberadas em um sistema de liberação controlada, ou um sistema de liberação controlada pode ser colocado perto do alvo terapêutico. Em uma modalidade, uma bomba pode ser usada.
[00253] As composições farmacêuticas aqui descritas também podem conter o ingrediente ativo em uma forma adequada ao uso oral, por exemplo, como comprimidos, pastilhas, losangos, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas duras ou macias, ou xaropes ou elixires. As composições destinadas ao uso oral são opcionalmente preparadas de acordo com um método conhecido, e essas composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes e agentes conservantes a fim de fornecer preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis. Comprimidos contêm o ingrediente ativo misturado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis atóxicos que são adequados à fabricação de comprimidos. Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, por exemplo, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e de desintegração, por exemplo, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, amido de milho ou ácido algínico; agentes aglutinantes, por exemplo, amido, gelatina, polivinil- pirrolidona ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para mascarar o sabor do fármaco ou retardar a desintegração e absorção no trato gastrintestinal e, dessa forma, fornecer uma ação sustentada ao longo de um período mais longo. Por exemplo, um material hidrossolúvel para mascarar o sabor como, por exemplo, hidroxipropilmetil-celulose ou hidroxipropilcelulose, ou um material de retardo de tempo como, por exemplo, etil celulose, ou acetato butirato de celulose, pode ser empregado, como apropriado. Formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas duras de gelatina nas quais o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas macias de gelatina nas quais o ingrediente ativo é misturado com um veículo hidrossolúvel como, por exemplo, polietilenoglicol ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite de oliva.
[00254] Suspensões aquosas contêm o material ativo misturado com excipientes adequados à fabricação de suspensões aquosas. Esses excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilmetil-celulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes dispersantes ou umidificantes podem ser uma fosfatida de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetileno- oxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol como, por exemplo, polioxietileno sorbitol monooleato, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, polietileno sorbitano monooleato. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, etil, ou n-propil p-hidroxibenzoato, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes flavorizantes e um ou mais agentes adoçantes, por exemplo, sacarose, sacarina ou aspartame.
[00255] Veículos farmacêuticos adequados incluem diluentes inertes ou enchimentos, água e vários solventes orgânicos. As composições farmacêuticas podem, se desejado, conter ingredientes adicionais como, por exemplo, flavorizantes, aglutinantes, excipientes, e semelhantes. Dessa forma, para administração oral, comprimidos contendo vários excipientes, por exemplo, ácido cítrico, podem ser empregados juntos com vários desintegrantes como, por exemplo, amido, ácido algínico e certos silicatos complexos, e com agentes aglutinantes como, por exemplo, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes lubrificantes como, por exemplo, estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco são freqüentemente úteis para a produção de comprimidos. Composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas em cápsulas macias e duras de gelatina preenchidas. Materiais preferidos, portanto, incluem lactose ou açúcar do leite e polietileno glicóis de peso molecular elevado. Quando suspensões aquosas ou elixires são desejados para administração oral, o composto ativo contido pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou flavorizantes, materiais de coloração ou corantes e, se desejado, agentes emulsificantes ou agentes de suspensão, juntos com diluentes como, por exemplo, água, etanol, propileno glicol, glicerina, ou combinações destes.
[00256] Suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, azeite de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em óleo mineral como, por exemplo, parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelhas, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes, tais como aqueles citados acima, e agentes flavorizantes, podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral palatável. Essas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante como, por exemplo, hidroxianisol butilado ou alfa-tocoferol.
[00257] Pós e grânulos dispersíveis adequados à preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo misturado com um agente dispersante ou umidificante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou umidificantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, flavorizantes e corantes, também podem estar presentes. Essas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante como, por exemplo, ácido ascórbico.
[00258] Composições farmacêuticas também podem estar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, azeite de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida, ou misturas destes. Agentes emulsificantes adequados podem ser fosfatidas de ocorrência natural, por exemplo, lecitina de soja, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano, e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter agentes adoçantes, agentes flavorizantes, conservantes e antioxidantes.
[00259] Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Essas formulações também podem conter um demulcente, um conservante, agentes flavorizantes e corantes e antioxidantes.
[00260] As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma solução aquosa injetável estéril. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados, estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. A preparação injetável estéril também pode ser uma microemulsão óleo-em-água injetável estéril, na qual o ingrediente ativo está dissolvido na fase oleosa. Por exemplo, o ingrediente ativo pode ser primeiro dissolvido em uma mistura de óleo de soja e lecitina. A solução oleosa é então introduzida em uma mistura de água e glicerol e processada para formar uma microemulsão. As soluções ou microemulsões injetáveis podem ser introduzidas na corrente sangüínea de um indivíduo por injeção em bolo local. Alternativamente, pode ser vantajoso administrar a solução ou microemulsão de modo a manter uma concentração circulante constante do presente composto. A fim de manter essa concentração constante, um dispositivo de liberação intravenosa contínua pode ser utilizado. Um exemplo de um dispositivo desse tipo é a bomba intravenosa Deltec CADD-PLUS™ modelo 5400. As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão injetável estéril aquosa ou oleaginosa para administração intramuscular e subcutânea. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica estabelecida usando aqueles agentes dispersantes ou umidificantes e agentes de suspensão adequados que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente atóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butano diol. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para essa finalidade, qualquer mistura de óleo fixo pode ser empregada, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos como, por exemplo, ácido oléico, encontram utilidade na preparação de injetáveis.
[00261] As composições farmacêuticas também podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal do fármaco. Essas composições podem ser preparadas por mistura do ingrediente ativo com um excipiente não irritante adequado que seja sólido em temperaturas comuns, mas líquido na temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar o fármaco. Esses materiais incluem manteiga de cacau, gelatina glicerinada, óleos vegetais hidrogenados, misturas de polietileno glicóis de vários pesos moleculares e ésteres de ácido graxo de polietileno glicol.
[00262] Para uso tópico, cremes, pomadas, geléias, soluções ou suspensões etc., contendo um composto ou composição da invenção, podem ser usados. Como aqui usado, a aplicação tópica pode incluir colutórios e gargarejos.
[00263] As composições farmacêuticas podem ser administradas em forma intranasal por meio do uso tópico de veículos e dispositivos de liberação intranasais adequados, ou por meio de vias transdérmicas, usando emplastros cutâneos transdérmicos. Para ser administrada na forma de um sistema de liberação transdérmica, a dosagem da administração será, evidentemente, contínua, e não intermitente por todo o regime de dosagem.
[00264] As formulações podem convenientemente ser apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Todos os métodos incluem a etapa de colocação em associação um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró-fármaco ou solvato deste (“ingrediente ativo”) com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas associando-se uniforme e intimamente o ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, e então, se necessário, modelagem do produto na formulação desejada. FORMAS DE DOSAGEM
[00265] A composição farmacêutica pode, por exemplo, estar em uma forma adequada à administração oral como um comprimido, cápsula, pílula, pó, formulações de liberação sustentada, solução, suspensão, para injeção parenteral como uma solução, suspensão ou emulsão estéril, para administração tópica como uma pomada ou creme, ou para administração retal como um supositório. A composição farmacêutica pode estar em formas de dosagem unitárias adequadas à administração única de dosagens precisas. A composição farmacêutica pode incluir um veículo ou excipiente farmacêutico convencional e um composto de acordo com a invenção como um ingrediente ativo. Além disso, ela pode incluir outros agentes medicinais ou farmacêuticos, veículos, adjuvantes etc.
[00266] Formas de administração parenteral exemplares incluem soluções ou suspensões de compostos ativos em soluções aquosas estéreis, por exemplo, soluções aquosas de propileno glicol ou dextrose. Essas formas de dosagem podem ser adequadamente tamponadas, se desejado. DOSES
[00267] A quantidade de composição farmacêutica administrada dependerá primeiramente do mamífero que está sendo tratado. Nos casos em que as composições farmacêuticas são administradas a um indivíduo humano, a dosagem diária normalmente será determinada pelo médico assistente com a dosagem geralmente variando de acordo com a idade, o sexo, a dieta, o peso, a saúde geral e a resposta do indivíduo, a severidade dos sintomas do indivíduo, a indicação ou condição precisa que está sendo tratada, a severidade da indicação ou condição que está sendo tratada, o tempo de administração, a via de administração, a disposição da composição, a taxa de excreção, a combinação de fármacos, e a critério do médico assistente. Além disso, a via de administração pode variar dependendo da condição e de sua severidade. De preferência, a composição farmacêutica está em forma de dosagem unitária. Nessa forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo, por exemplo, uma quantidade eficaz para obter a finalidade desejada. A determinação da dosagem adequada para uma situação particular está dentro dos conhecimentos da técnica. Geralmente, o tratamento é iniciado com dosagens menores que são menores do que a dose ótima do composto. A seguir, a dosagem é aumentada em pequenas quantidades até que o efeito ótimo sob as circunstâncias seja alcançado. Por conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia, se desejado. A quantidade e a freqüência de administração dos compostos aqui descritos e, se aplicável, de outros agentes terapêuticos e/ou terapias, serão reguladas de acordo com a avaliação do médico assistente, considerando fatores como os descritos acima. Dessa forma, a quantidade de composição farmacêutica a ser administrada pode variar amplamente. A administração pode correr em uma quantidade de entre cerca de 0,001 mg/kg do peso corporal até cerca de 100 mg/kg do peso corporal por dia (administrada em uma dose única ou em doses divididas), mais preferivelmente, pelo menos cerca de 0,1 mg/kg do peso corporal por dia. Uma dosagem terapêutica particular pode incluir, por exemplo, de cerca de 0,01 mg a cerca de 7.000 mg de composto e, preferivelmente, inclui, por exemplo, de cerca de 0,05 mg a cerca de 2.500 mg. A quantidade de composto ativo em uma dose unitária da preparação pode ser variada ou ajustada de cerca de 0,1 mg a 1.000 mg, preferivelmente de cerca de 1 mg a 300 mg, mais preferivelmente, 10 mg a 200 mg, de acordo com a aplicação particular. Em alguns casos, níveis de dosagem abaixo do limite inferior da faixa mencionada anteriormente podem ser mais do que adequados, enquanto em outros casos doses ainda maiores podem ser empregadas sem causar nenhum efeito colateral prejudicial, por exemplo, por divisão dessas doses maiores em várias doses pequenas para administração ao longo do dia. A quantidade administrada irá variar dependendo do valor da IC50 particular do composto usado. Em aplicações combinadas nas quais o composto não é a única terapia, pode ser possível administrar quantidades menores de composto e ainda ter o efeito terapêutico ou profilático. TERAPIAS COMBINADAS
[00268] Os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco destes podem ser administrados como a única terapia. Os compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco destes também podem ser administrados em combinação com outra terapia ou terapias.
[00269] Por exemplo, a eficácia terapêutica de um dos compostos aqui descritos pode ser aumentada por administração de um adjuvante (ou seja, por ele próprio o adjuvante pode ter benefício terapêutico apenas mínimo, mas em combinação com outro agente terapêutico o benefício terapêutico global para o indivíduo é aumentado). Ou, apenas como exemplo, o benefício apresentado por um indivíduo pode ser aumentado por administração de um dos compostos aqui descritos com outro agente terapêutico (que também inclui um regime terapêutico) que também possui benefício terapêutico. Apenas como exemplo, em um tratamento para gota que envolve a administração de um dos compostos aqui descritos, o benefício terapêutico aumentado pode resultar fornecendo-se também ao indivíduo outro agente terapêutico para gota. Ou, apenas como exemplo, se um dos efeitos colaterais apresentados por um indivíduo ao receber um dos compostos aqui descritos é náusea, então pode ser adequado administrar um agente antináusea em combinação com o composto. Ou, a terapia ou as terapias adicionais podem incluir, sem limitação, fisioterapia, psicoterapia, radioterapia, aplicação de compressas a uma área doente, repouso, dieta alterada, e semelhantes. Independentemente da doença, distúrbio ou condição que está sendo tratada, o benefício global apresentado pelo indivíduo pode ser aditivo das duas terapias ou agentes terapêuticos, ou o indivíduo pode apresentar um benefício sinérgico.
[00270] Nos casos em que os compostos aqui descritos são administrados em combinação com outros agentes terapêuticos, os compostos aqui descritos não precisam ser administrados na mesma composição farmacêutica que os outros agentes terapêuticos, e podem, por causa de características físicas e químicas diferentes, ser administrados por uma via diferente. Por exemplo, os compostos/composições podem ser administrados oralmente para gerar e manter bons níveis sangüíneos destes, enquanto o outro agente terapêutico pode ser administrado por via intravenosa. Dessa forma, os compostos aqui descritos podem ser administrados concomitantemente (por exemplo, simultaneamente, basicamente simultaneamente ou dentro do mesmo protocolo de tratamento), seqüencialmente ou dosados separadamente dos outros agentes terapêuticos. A administração inicial pode ser feita de acordo com protocolos estabelecidos conhecidos na técnica, e então, com base nos efeitos observados, a dosagem, os modos de administração e os tempos de administração podem ser modificados por aqueles habilitados na técnica.
[00271] A escolha particular do composto e do outro agente terapêutico dependerá do diagnóstico dos médicos assistentes e sua avaliação da condição do indivíduo e do protocolo de tratamento apropriado. Em algumas modalidades, o agente adicional é um inibidor da URAT 1, um inibidor da xantina-oxidase, uma xantina- desidrogenase, um inibidor da xantina-oxidorredutase, um inibidor do nucleosídeo purina fosforilase (PNP), um inibidor do transportador de ácido úrico, um inibidor do transportador de glicose (GLUT), um inibidor de GLUT-9, um inibidor da família do transportador de soluto 2 (transportador facilitado de glicose), membro 9 (SLC2A9), um inibidor do transportador de ânion orgânico (OAT), um inibidor de OAT-4, ou combinações destes. Em certos casos, URAT 1 é um permutador de íon que medeia o transporte de urato. Em certos casos, URAT I medeia o transporte de urato no túbulo proximal. Em certos casos, URAT I permuta urato em um túbulo proximal por lactato e nicotinato. Em certos casos, xantina-oxidase oxida hipoxantina em xantina, e ainda em ácido úrico. Em certos casos, xantina-desidrogenase catalisa a conversão de xantina, NAD+ e H2O em urato, NADH e H+. Em algumas modalidades, o agente adicional é alopurinol, febuxostat (ácido 2-(3-ciano-4-isobutoxifenil)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico), FYX-051 (4-(5-piridin-4-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il)piridina-2-carbonitrila), probenecida, sulfinpirazona, benzobromarona, acetaminofeno, esteróides, fármacos antiinflamatórios não esteroidais (NSAIDs), hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), colchicina, um glicocorticóide, um androgênio, um inibidor da cox-2, um agonista de PPAR, naproxeno, sevelamer, sibutramina, troglitazona, proglitazona, outro agente redutor de ácido úrico, losartan, ácido fíbrico, benziodarona, salicilato, anlodipina, vitamina C, ou combinações destes.
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DOENÇAS
[00272] São aqui descritos métodos de tratamento de uma doença em um indivíduo que sofre da referida doença que compreendem a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz de uma composição que compreende um composto aqui revelado ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco deste.
[00273] Também são aqui descritos métodos de prevenção ou retardo do surgimento de uma doença em um indivíduo em risco para o desenvolvimento da referida doença que compreendem a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz para evitar ou retardar o surgimento da referida doença, de uma composição que compreende um composto aqui revelado ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, polimorfo, éster, tautômero ou pró-fármaco deste.
[00274] São ainda aqui descritos métodos para a profilaxia ou tratamento de qualquer doença ou distúrbio no qual níveis aberrantes de ácido úrico têm uma participação, incluindo, sem limitação: hiperuricemia, gota, artrite gotosa, artrite inflamatória, doença renal, nefrolitíase (cálculos renais), inflamação articular, deposição de cristais de urato em articulações, urolitíase (formação de cálculo no trato urinário), deposição de cristais de urato no parênquima renal, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-Seegmiller, crise de gota, gota tofácea, insuficiência renal, ou combinações destes, em um humano ou outro mamífero. Os métodos aqui revelados se estendem a esses casos e ao uso dos compostos para a fabricação de um medicamento para o tratamento dessas doenças ou distúrbios. Além disso, os métodos aqui revelados se estendem à administração a um humano de uma quantidade eficaz de um composto aqui revelado para o tratamento de qualquer doença ou distúrbio desse tipo.
[00275] Indivíduos que podem ser tratados com os compostos aqui descritos, ou com um sal farmaceuticamente aceitável, éster, pró- fármaco, solvato, hidrato ou derivado dos referidos compostos, de acordo com os métodos desta invenção, incluem, por exemplo, indivíduos que foram diagnosticados como tendo gota, artrite gotosa, artrite inflamatória, doença renal, nefrolitíase (cálculos renais), inflamação articular, deposição de cristais de urato em articulações, urolitíase (formação de cálculo no trato urinário), deposição de cristais de urato no parênquima renal, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-Seegmiller, crise de gota, gota tofácea, insuficiência renal, ou combinações destes
[00276] Em algumas modalidades, um indivíduo que possui um nível aberrante de ácido úrico recebe a administração de uma quantidade de pelo menos um composto aqui revelado suficiente para modular o nível aberrante de ácido úrico (por exemplo, a um nível medicamente aceitável). Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados exibe níveis aberrantes de ácido úrico em que os níveis de ácido úrico no sangue excedem uma faixa medicamente aceita (ou seja, hiperuricemia). Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados exibe níveis aberrantes de ácido úrico em que níveis de ácido úrico no sangue excedem 360 µmol/l (6 mg/dl) para uma pessoa do sexo feminino ou 400 µmol/l (6,8 mg/dl) para uma pessoa do sexo masculino. Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados exibe níveis aberrantes de ácido úrico em que níveis de ácido úrico na urina excedem uma faixa medicamente aceita (ou seja, hiperuricosúria). Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados exibe níveis aberrantes de ácido úrico em que níveis de ácido úrico na urina excedem 800 mg/dia (em uma pessoa do sexo masculino) e excedem 750 mg/dia (em uma pessoa do sexo feminino).
[00277] Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados (1) exibe níveis aberrantes de ácido úrico e (2) sofre de um distúrbio cardiovascular. Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados (1) exibe níveis aberrantes de ácido úrico e (2) sofre de um aneurisma; angina; aterosclerose; um acidente vascular encefálico; doença cerebrovascular; insuficiência cardíaca congestiva; doença arterial coronariana; e/ou um infarto do miocárdio. Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados (1) exibe níveis aberrantes de ácido úrico e (2) exibe (a) níveis de proteína C-reativa (CRP) acima de cerca de 3,0 mg/l; (b) níveis de homocisteína acima cerca de 15,9 mmol/l; (c) níveis de LDL acima cerca de 160 mg/dl; (d) níveis de HDL abaixo de cerca de 40 mg/dl; e/ou (e) níveis de creatinina sérica acima cerca de 1,5 mg/dl.
[00278] Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados (1) exibe níveis aberrantes de ácido úrico e (2) sofre de diabetes. Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados (1) exibe níveis aberrantes de ácido úrico e (2) sofre de diabetes Tipo I. Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados (1) exibe níveis aberrantes de ácido úrico e (2) sofre de diabetes Tipo II. Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados (1) exibe níveis aberrantes de ácido úrico e (2) sofre de uma perda de células beta das ilhotas de Langerhans no pâncreas. Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados (1) exibe níveis aberrantes de ácido úrico e (2) sofre de resistência à insulina e/ou sensibilidade reduzida à insulina. Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados (1) exibe níveis aberrantes de ácido úrico e (2) exibe (a) um nível de glicemia de jejum > 126 mg/dl; (b) um nível de glicemia > 200 mg/dl duas horas após um teste de tolerância à glicose; e/ou (c) sintomas de hiperglicemia e níveis casuais de glicemia > 200 mg/dl (11,1 mmol/l).
[00279] Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados (1) exibe níveis aberrantes de ácido úrico e (2) sofre de síndrome metabólica. Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados (1) exibe níveis aberrantes de ácido úrico e (2) sofre de (a) diabetes mellitus, tolerância deficiente à glicose, glicose de jejum alterada e/ou resistência à insulina, (b) pelo menos dois de (i) pressão arterial: > 140/90 mmHg; (ii) dislipidemia: triglicerídeos (TG): > 1,695 mmol/l e colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) < 0,9 mmol/l (homens), < 1,0 mmol/l (mulheres); (iii) obesidade central: proporção cintura:quadril > 0,90 (homens); > 0,85 (mulheres) e/ou índice de massa corporal > 30 kg/m2; e (iv) microalbuminúria: proporção de excreção urinária de albumina > 20 mg/min ou proporção de albumina:creatinina > 30 mg/g. Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados (1) exibe níveis aberrantes de ácido úrico e (2) sofre de resistência à insulina (ou seja, os principais 25% dos valores de insulina de jejum entre indivíduos não diabéticos) e (b) pelo menos dois de (i) obesidade central: circunferência abdominal > 94 cm (homens), > 80 cm (mulheres); (ii) dislipidemia: TG > 2,0 mmol/l e/ou HDL-C < 1,0 mmol/l ou tratado para dislipidemia; (iii) hipertensão: pressão arterial > 140/90 mmHg ou medicação anti-hipertensiva; e (iv) glicemia de jejum > 6,1 mmol/l. Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados (1) exibe níveis aberrantes de ácido úrico e (2) exibe pelo menos três de (a) circunferência abdominal elevada: Homens > 1,016 metro (homens) e > 0,889 metro (mulheres); (b) triglicerídeos elevados: > 150 mg/dl; (c) HDL reduzido: < 40 mg/dl (homens) e < 50 mg/dl (mulheres); (d) pressão arterial elevada: > 130/85 mm Hg ou uso de medicação para hipertensão; e (e) glicose de jejum elevada: > 100 mg/dl (5,6 mmol/l) ou uso de medicação para hiperglicemia.
[00280] Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados (1) exibe níveis aberrantes de ácido úrico e (2) sofre de doença renal ou insuficiência renal. Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados (1) exibe níveis aberrantes de ácido úrico e (2) exibe oligúria (produção de urina diminuída). Em algumas modalidades, um indivíduo tratado com os compostos aqui revelados (1) exibe níveis aberrantes de ácido úrico e (2) produz menos de 400 ml por dia de urina (adultos), produz menos de 0,5 ml/kg/h de urina (crianças) ou produz menos de 1 ml/kg/h de urina (bebês). ÁCIDO ÚRICO
[00281] Em certos casos, purinas (adenina, guanina), derivadas da alimentação ou turnover de tecido (nucleotídeos celulares passam por turnover contínua), são catabolizadas em humanos até seu produto de oxidação final, ácido úrico. Em certos casos, guanina é oxidada em xantina, que por sua vez é ainda oxidada em ácido úrico pela ação da xantina-oxidase; adenosina é convertida em inosina, que é ainda oxidada em hipoxantina. Em certos casos, xantina-oxidase oxida hipoxantina em xantina, e ainda em ácido úrico. Em certos casos, como parte do processo reverso, a enzima hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (HGPRT) salva guanina e hipoxantina.
Figure img0038
[00282] Em certos casos, a forma ceto de ácido úrico está em equilíbrio com a forma enol que perde um próton em pH fisiológico para formar urato. Em certos casos (por exemplo, sob condições séricas (pH 7,40, 37°C)), cerca de 98% de ácido úrico são ionizados como o sal monossódico de urato. Em certos casos, urato é um forte agente redutor e potente antioxidante. Em humanos, cerca de metade da capacidade antioxidante do plasma vem do ácido úrico.
Figure img0039
[00283] Em certos casos, a maioria do ácido úrico se dissolve no sangue e passa para os rins, onde é excretado por filtração glomerular e secreção tubular. Em certos casos, uma fração substancial do ácido úrico é reabsorvida pelos túbulos renais. Uma das características peculiares do sistema de transporte de ácido úrico é que, embora a atividade líquida da função tubular seja reabsorção de ácido úrico, a molécula tanto é secretada quanto reabsorvida durante sua passagem através do néfron. Em certos casos, a reabsorção domina nos segmentos S1 e S3 do túbulo proximal e a secreção domina no segmento S2. Em certos casos, o transporte bidirecional resulta em fármacos que inibem o transporte de ácido úrico, diminuindo, ao invés de aumentar, a excreção de ácido úrico, comprometendo sua utilidade terapêutica. Em certos casos, níveis normais de ácido úrico em adultos humanos (5,1 +/- 0,93 mg/dl) são próximos aos limites de solubilidade de urato (aproximadamente 7 mg/dl a 37°C), o que cria um equilíbrio fisiológico delicado de urato. Em certos casos, a faixa normal de ácido úrico para mulheres é de aproximadamente 1 mg/dl abaixo da faixa para homens. HIPERURICEMIA
[00284] Em certos casos, a hiperuricemia é caracterizada por níveis sangüíneos de ácido úrico maiores do que os normais, sustentados ao longo de períodos de tempo longos. Em certos casos, os níveis sangüíneos de urato aumentados podem ser causados por produção aumentada de ácido úrico (aproximadamente 10-20%) e/ou excreção renal reduzida (aproximadamente 80-90%) de ácido úrico. Em certos casos, as causas de hiperuricemia podem incluir: - Obesidade/ganho de peso. - Uso excessivo de álcool. - Ingestão dietética de purina excessiva (alimentos como, por exemplo, frutos do mar, ovas de peixe, vieiras, lentilhas, feijão e carnes vermelhas, particularmente miúdos - cérebros, rins, tripa, fígado). - Certas medicações, incluindo baixa dose de aspirina, diuréticos, niacina, ciclosporina, pirazinamida, etambutol, alguns fármacos para pressão arterial elevada e alguns contra o câncer, agentes imunossupressores e citotóxicos. - Estados de doença específicos, particularmente aqueles associados a uma taxa de turnover celular elevada (por exemplo, malignidade, leucemia, linfoma ou psoríase), e também incluindo pressão arterial elevada, distúrbios da hemoglobina, anemia hemolítica, anemia falciforme, várias nefropatias, distúrbios mieloproliferativos e linfoproliferativos, hiperparatireoidismo, doença renal, condições associadas à resistência à insulina e diabetes mellitus, e em receptores de transplante e possivelmente doença cardíaca. - Defeitos enzimáticos herdados. - Função renal anormal (por exemplo, turnover de ATP aumentado, filtração glomerular de urato reduzida). - Exposição ao chumbo (saturnismo ou “gota saturnina”).
[00285] Em certos casos, a hiperuricemia pode ser assintomática, embora esteja associada às seguintes condições: - Gota. - Artrite gotosa. - Pedras de ácido úrico no trato urinário (urolitíase). - Depósitos de ácido úrico no tecido mole (tofos). - Depósitos de ácido úrico nos rins (nefropatia por ácido úrico). - Função renal deficiente, possivelmente levando à insuficiência renal crônica e aguda. GOTA PREVALÊNCIA
[00286] A incidência de gota aumentou nas últimas duas décadas e, nos Estados Unidos, afeta até 2,7% da população com idade de 20 anos e mais, totalizando mais de 5,1 milhões de adultos americanos. A gota é mais comum em homens do que em mulheres (3,8% ou 3,4 milhões de homens vs. 1,6% ou 1,7 milhões de mulheres), tipicamente afetando homens por vota dos 40 e 50 anos de idade (embora os ataques de gota possam ocorre após a puberdade, que apresenta um aumento nos níveis de ácido úrico). Foi observado um aumento na prevalência e gota de 2,9 para 5,2 por 1.000 no período de tempo de 1990 a 1999, com a maior parte do aumento ocorrendo em pacientes com idade acima de 65. Os ataques de gota são mais comuns em mulheres após a menopausa. Em certos casos, A gota é uma das formas mais comuns de artrite, sendo responsável por aproximadamente 5% de todos os casos de artrite. Em certos casos, insuficiência renal e urolitíase ocorrem em 10-18% de indivíduos com gota e são fontes comuns de morbidade e mortalidade da doença. CAUSAS PRINCIPAIS
[00287] Na maioria dos casos, a gota está associada à hiperuricemia. Em certos casos, indivíduos que sofrem de gota excretam aproximadamente 40% menos ácido úrico do que indivíduos sem gota para certas concentrações plasmáticas de urato. Em certos casos, os níveis de urato aumentam até que o ponto de saturação seja alcançado. Em certos casos, a precipitação de cristais de urato ocorre quando o ponto de saturação é alcançado. Em certos casos, esses depósitos cristalizados (tofos), endurecidos, se forma nas articulações e na pele, causando inflamação articular (artrite). Em certos casos, os depósitos são feitos no fluido articular (líquido sinovial) e/ou revestimento articular (revestimento sinovial). Áreas comuns para esses depósitos são o dedão do pé, pés, tornozelos e mãos (áreas menos comuns incluem os ouvidos e olhos). Em certos casos, a pele em torno da articulação afetada se torna vermelha e brilhante, com a área afetada sendo sensível e dolorosa ao toque. Em certos casos, os ataques de gota aumentam em freqüência. Em certos casos, ataques agudos não tratados de gota levam a dano articular permanente e deficiência física. Em certos casos, a deposição de urato no tecido leva à: artrite inflamatória aguda, artrite crônica, deposição de cristais de urato no parênquima renal e urolitíase. Em certos casos, a incidência de artrite gotosa aumenta 5 vezes em indivíduos com níveis séricos de urato de 7 a 8,9 mg/dl, e até 50 vezes em indivíduos com níveis > 9 mg/dl (530 μmol/l). Em certos casos, indivíduos com gota desenvolvem insuficiência renal e doença renal em estágio final (ou seja, “nefropatia gotosa”). Em certos casos, a nefropatia gotosa é caracterizada por uma nefropatia intersticial crônica, que é promovida por deposição medular de urato monossódico.
[00288] Em certos casos, gota inclui ataques dolorosos e artrite inflamatória monarticular aguda, deposição de cristais de urato em articulações, deposição de cristais de urato no parênquima renal, urolitíase (formação de cálculo no trato urinário) e nefrolitíase (formação de cálculos renais). Em certos casos, gota secundária ocorre em indivíduos com câncer, particularmente leucemia, e naqueles com outros distúrbios sangüíneos (por exemplo, policitemia, metaplasia mielóide etc.). SINTOMAS
[00289] Em certos casos, os ataques de gota se desenvolvem muito rapidamente, freqüentemente o primeiro ataque ocorrendo à noite. Em certos casos, os sintomas incluem dor articular súbita, severa, e sensibilidade extrema na área da articulação, edema articular e pele vermelha ou roxa brilhante em torno da articulação. Em certos casos, os ataques são infreqüentes, durando 5-10 dias, sem sintomas entre episódios. Em certos casos, os ataques se tornam mais freqüentes e podem durar mais, especialmente se o distúrbio não está controlado. Em certos casos, os episódios danificam a(s) articulação (ou articulações) afetada(s), resultando em rigidez, edema, limitação de movimentos e/ou dor leva a moderada persistente. TRATAMENTO
[00290] Em certos casos, a gota é tratada por redução da produção de ácido úrico. Em certos casos, a gota é tratada por aumento da excreção de ácido úrico. Em certos casos, a gota é tratada por URAT 1, xantina-oxidase, xantina-desidrogenase, xantina-oxidorredutase, um inibidor do nucleosídeo purina fosforilase (PNP), um transportador de ácido úrico (URAT) inibidor, um inibidor do transportador de glicose (GLUT), um inibidor de GLUT-9, um inibidor da família do transportador de soluto 2 (transportador facilitado de glicose), membro 9 (SLC2A9), um inibidor do transportador de ânion orgânico (OAT), um inibidor de OAT-4, ou combinações destes. Em geral, os objetivos do tratamento da gota são: i) reduzir a dor, o edema e a duração de um ataque agudo, e ii) evitar ataques futuros e dano articular. Em certos casos, os ataques de gota são tratados com sucesso usando uma combinação de tratamentos. Em certos casos, a gota é uma das formas mais tratáveis de artrite. i) Tratamento do ataque de gota. Em certos casos, a dor e o edema associados a um ataque agudo de gota podem ser tratados com medicações como, por exemplo, acetaminofeno, esteróides, fármacos antiinflamatórios não esteroidais (NSAIDs), hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) ou colchicina. Em certos casos, a medicação adequada controla a gota em até 12 a 24 horas, e o tratamento é interrompido após poucos dias. Em certos casos, a medicação é usada em conjunto com repouso, ingestão aumentada de líquidos, compressas geladas, elevação e/ou proteção da(s) área(s) afetada(s). Em certos casos, os tratamentos mencionados anteriormente não evitam os ataques recorrentes e não afetam os distúrbios subjacentes do metabolismo anormal de ácido úrico. ii) Prevenção de ataques futuros. Em certos casos, a redução dos níveis séricos de ácido úrico abaixo do nível de saturação o objetivo para a prevenção de ataques posteriores de gota. Em alguns casos, isso é obtido por diminuição da produção de ácido úrico (por exemplo, alopurinol), ou por aumento da excreção de ácido úrico com agentes uricosúricos (por exemplo, probenecida, sulfinpirazona, benzobromarona).
[00291] Em certos casos, o alopurinol inibe a formação de ácido úrico, resultando em uma redução tanto dos níveis séricos quanto dos níveis urinários de ácido úrico e se torna totalmente eficaz após 2 a 3 meses.
Figure img0040
[00292] Em certos casos, alopurinol é um análogo estrutural de hipoxantina, (diferindo apenas na transposição dos átomos de carbono e nitrogênio nas posições 7 e 8), que inibe a ação da xantina-oxidase, a enzima responsável pela conversão de hipoxantina em xantina, e xantina em ácido úrico. Em certos casos, ela é metabolizada no análogo de correspondente xantina, aloxantina (oxipurinol), que também é um inibidor da xantina-oxidase. Em certos casos, aloxantina, embora mais potente na inibição da xantina-oxidase, é menos farmaceuticamente aceitável em função da baixa biodisponibilidade oral. Em certos casos, reações fatais em função de hipersensibilidade, supressão da medula óssea, hepatite e vasculite foram relatadas com alopurinol. Em certos casos, a incidência de efeitos colaterais pode totalizar 20% de todos os indivíduos tratados com o fármaco. O tratamento para distúrbios do metabolismo do ácido úrico não evoluiu significantemente nas duas décadas seguintes desde a introdução do alopurinol.
[00293] Em certos casos, agentes uricosúricos (por exemplo, probenecida, sulfinpirazona e benzobromarona) aumentam a excreção de ácido úrico. Em certos casos, probenecida causa um aumento na secreção de ácido úrico pelos túbulos renais e, quando usada cronicamente, mobiliza os estoques corporais de urato. Em certos casos, 25-50% dos indivíduos tratados com probenecida não conseguem obter redução dos níveis séricos de ácido úrico < 6 mg/dl. Em certos casos, a insensibilidade à probenecida resulta de intolerância ao fármaco, ingestão concomitante de salicilato e déficit renal. Em certos casos, um terço dos indivíduos desenvolve intolerância à probenecida. Em certos casos, a administração de agentes uricosúricos também resulta em cálculo urinário, obstrução gastrintestinal, icterícia e anemia. PLUMBISMO OU “GOTA SATURNINA”
[00294] Em certos casos, exposição excessiva ao chumbo (envenenamento por chumbo ou saturnismo) resulta em “gota saturnina”, uma hiperuricemia induzida por chumbo em função da inibição pelo chumbo do transporte tubular de urato causando excreção renal diminuída de ácido úrico. Em certos casos, mais de 50% dos indivíduos que sofrem de nefropatia por chumbo sofre de gota. Em certos casos, os ataques agudos de gota saturnina ocorrem no joelho mais freqüentemente do que no dedão do pé. Em certos casos, a doença renal é mais freqüente e mais severa na gota saturnina do que na gota primária. Em certos casos, o tratamento consiste na exclusão do indivíduo de adicional exposição ao chumbo, o uso de agentes quelantes para remover chumbo, e controle da artrite gotosa aguda e hiperuricemia. Em certos casos, a gota saturnina é caracterizada por ataques menos freqüentes do que a gota primária. Em certos casos, a gota associada ao chumbo ocorre em mulheres pré-menopausa, uma ocorrência incomum na gota não associada ao chumbo. SÍNDROME DE LESCH-NYHAN
[00295] Em certos casos, a síndrome de Lesch-Nyhan (LNS ou síndrome de Nyhan) afeta cerca de 1 em cada 100.000 nascidos vivos. Em certos casos, LNS é causada por uma deficiência genética da enzima hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (HGPRT). Em certos casos, LNS é uma doença recessiva ligada ao X. Em certos casos, LNS está presente no nascimento em meninos. Em certos casos, o distúrbio leva à gota severa, controle muscular deficiente e retardo mental moderado, que aparece no primeiro ano de vida. Em certos casos, o distúrbio também resulta em comportamentos automutilantes (por exemplo, mordidas nos lábios e nos dedos das mãos, batidas com a cabeça) que começam no segundo ano de vida. Em certos casos, o distúrbio também resulta em um edema do tipo gota nas articulações e problemas renais graves. Em certos casos, o distúrbio leva a sintomas neurológicos que incluem caretas faciais, torsões involuntárias e movimentos repetitivos dos braços e pernas similares àqueles observados na doença de Huntington. O prognóstico para indivíduos com LNS é ruim. Em certos casos, a expectativa de vida de um indivíduo não tratado com LNS é de menos do que cerca de 5 anos. Em certos casos, a expectativa de vida de um indivíduo tratado com LNS é maior do que cerca de 40 anos de idade. HIPERURICEMIA E OUTRAS DOENÇAS
[00296] Em certos casos, hiperuricemia é encontrada em indivíduos com doença cardiovascular (CVD) e/ou doença renal. Em certos casos, a hiperuricemia é encontrada em indivíduos com pré- hipertensão, hipertensão, reabsorção proximal de sódio aumentada, microalbuminúria, proteinúria, doença renal, obesidade, hipertrigliceridemia, baixo colesterol de lipoproteína de alta densidade, hiperinsulinemia, hiperleptinemia, hipoadiponectinemia, doença arterial periférica, carotídea e coronariana, aterosclerose, insuficiência cardíaca congestiva, acidente vascular encefálico, síndrome de lise tumoral, disfunção endotelial, estresse oxidativo, níveis elevados de renina, níveis elevados de endotelina e/ou níveis elevados de proteína C-reativa. Em certos casos, a hiperuricemia é encontrada em indivíduos com obesidade (por exemplo, obesidade central), pressão arterial elevada, hiperlipidemia e/ou glicose de jejum alterada. Em certos casos, a hiperuricemia é encontrada em indivíduos com síndrome metabólica. Em certos casos, a artrite gotosa é indicativa de um risco aumentado de infarto agudo do miocárdio. Em algumas modalidades, a administração dos compostos aqui descritos a um indivíduo é útil para diminuição da probabilidade de um evento clínico associado a uma doença ou condição ligada à hiperuricemia, incluindo, sem limitação, pré-hipertensão, hipertensão, reabsorção proximal sódio aumentada, microalbuminúria, proteinúria, doença renal, obesidade, hipertrigliceridemia, baixo colesterol de lipoproteína de alta densidade, hiperinsulinemia, hiperleptinemia, hipoadiponectinemia, doença periférica arterial, carotídea e coronariana, aterosclerose, insuficiência cardíaca congestiva, acidente vascular encefálico, síndrome de lise tumoral, disfunção endotelial, estresse oxidativo, níveis elevados de renina, níveis elevados de endotelina e/ou níveis elevados de proteína C-reativa.
[00297] Uma modalidade fornece um método de tratamento ou prevenção de uma condição caracterizada por níveis teciduais ou orgânicos anormais de ácido úrico em um indivíduo que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I). Outra modalidade fornece o método em que a condição é gota, um ataque recorrente de gota, artrite gotosa, hiperuricemia, hipertensão, uma doença cardiovascular, doença cardíaca coronariana, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley- Seegmiller, doença renal, cálculos renais, insuficiência renal, inflamação articular, artrite, urolitíase, saturnismo, hiperparatireoidismo, psoríase, sarcoidose, deficiência de hipoxantina- guanina fosforibosiltransferase (HPRT) ou uma combinação destas. Outra modalidade fornece o método em que a condição é gota.
[00298] Em outra modalidade, o método ainda compreende a administração de um segundo agente eficaz para o tratamento da gota. Outra modalidade fornece o método em que o segundo agente é um inibidor da URAT 1, um inibidor da xantina-oxidase, uma xantina- desidrogenase, um inibidor da xantina-oxidorredutase ou combinações destes. Outra modalidade fornece o método em que o segundo agente é alopurinol, febuxostat, FYX-051, ou combinações destes.
[00299] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos são administrados a um indivíduo que sofre de uma doença ou condição que necessita de tratamento com um composto que é um diurético. Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos são administrados a um indivíduo que sofre de uma doença ou condição que necessita de tratamento com um composto que é um diurético, em que o diurético causa retenção renal de urato. Em algumas modalidades, a doença ou condição é insuficiência cardíaca congestiva ou hipertensão essencial.
[00300] Em algumas modalidades, a administração dos compostos aqui descritos a um indivíduo é útil para melhorar a motilidade ou melhora da qualidade de vida
[00301] Em algumas modalidades, a administração dos compostos aqui descritos a um indivíduo é útil para o tratamento ou diminuição dos efeitos colaterais do tratamento do câncer.
[00302] Em algumas modalidades, administração dos compostos aqui descritos a um indivíduo é útil para diminuição da toxicidade renal de cisplatina. KITS
[00303] Os compostos, composições e métodos aqui descritos fornecem kits para o tratamento de distúrbios, tais como aqueles aqui descritos. Os kits compreendem um composto, compostos ou composições aqui descritas em um recipiente e, opcionalmente, instruções que ensinam o uso do kit de acordo com os vários métodos e abordagens aqui descritos. Esses kits também podem incluir informações, por exemplo, referências de literatura científica, bulas, resultados de experimento clínico e/ou resumos desses e semelhantes, que indicam ou estabelecem as atividades e/ou vantagens da composição, e/ou que descrevem a dosagem, administração, efeitos colaterais, interações farmacológicas ou outras informações úteis para o profissional de saúde. Essas informações podem ser baseadas nos resultados de vários estudos, por exemplo, estudos que usam animais experimentais que envolvem modelos in vivo e estudos baseados em experimentos clínicos humanos. Os kits aqui descritos podem ser fornecidos, comercializados e/ou promovidos a profissionais de saúde, incluindo médicos, enfermeiras, farmacêuticos, profissionais de formulação de fármacos, e semelhantes. Os kits também podem, em algumas modalidades, ser comercializados diretamente ao consumidor.
[00304] Os compostos aqui descritos podem ser utilizados para diagnóstico e como reagentes de pesquisa. Por exemplo, os compostos aqui descritos, isoladamente ou em combinação com outros compostos, podem ser usados como ferramentas em análise diferencial e/ou combinatória para elucidar padrões de expressão de genes expressos dentro de células e tecidos. Como exemplo não limitante, os padrões de expressão dentro de células ou tecidos tratados com um ou mais compostos são comparados com células ou tecidos de controle não tratados com compostos, e os padrões produzidos são analisados quanto aos níveis diferenciais de expressão gênica para ver se pertencem, por exemplo, à associação da doença, via de sinalização, localização celular, nível de expressão, tamanho, estrutura ou função dos genes examinados. Essa análise pode ser realizada em células estimuladas ou não estimuladas, e na presença ou ausência de outros compostos que afetam os padrões de expressão.
[00305] Além de serem úteis para tratamento humano, os compostos e formulações da presente invenção também são úteis para tratamento veterinário de animais de companhia, animais exóticos e animais de criação, incluindo mamíferos, roedores, e semelhantes. Animais mais preferidos incluem cavalos, cães e gatos.
[00306] Os exemplos e preparações fornecidos abaixo ilustram e exemplificam ainda mais os compostos da presente invenção e os métodos de preparação desses compostos. Deve ser subentendido que o escopo da presente invenção não é limitado de modo algum pelo escopo dos exemplos e preparações seguintes. Nos exemplos seguintes, moléculas com um único centro quiral, a menos que observado de forma diferente, existem como uma mistura racêmica. Aquelas moléculas com dois ou mais centros quirais, a menos que observado de forma diferente, existem como uma mistura racêmica de diastereômeros. Enantiômeros/diastereômeros únicos podem ser obtidos por métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica. EXEMPLOS I. Sínteses químicas Exemplo 1: Preparação de compostos de fórmula (I-A)
[00307] Compostos de fórmula (I-A) podem ser preparados de acordo com abaixo:
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[00308] Uma mistura de 2-bromo-3-fluorpiridina (1,05 g, 6,0 mmol), ácido 4-cianofenilborônico (0,882 g, 6,0 mmol), Pd(PPh3)4 (0,138 g, 0,12 mmol) e solução aquosa de carbonato de sódio (2 M, 6 ml), em dioxano (6 ml) foi desgaseificada por 15 minutos. A mistura foi lacrada, aquecida até 80°C por 12 horas, lavada com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, concentrada e purificada por cromatografia para gerar 4-(3- fluorpiridin-2-il)benzonitrila (1,16 g, 89%). Etapa B: 4-(3-Mercaptopiridin-2-il)benzonitrila
[00309] Uma mistura de 4-(3-fluorpiridin-2-il)benzonitrila (0,198 g, 1,0 mmol), Na2S (0,39 g, 5 mmol), N-metilmorfolino (0,5 ml) e DMF (2 ml) foi aquecida até 160°C sob irradiação de microondas por 30 minutos. Após o término da reação, a mistura foi lavada com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, concentrada e purificada por cromatografia para gerar 4-(3- mercaptopiridin-2-il)benzonitrila (0,18 g, 85%). Etapa C: Etil 2-(2-(4-cianofenil)piridin-3-iltio)-2-metilpropanoato
[00310] Uma mistura de 4-(3-mercaptopiridin-2-il)benzonitrila (0,18 g, 0,85 mmol), etil 2-bromo-2-metilpropanoato (0,195 g, 1 mmol) e K2CO3 (0,138 g, 1,0 mmol) em DMF (2 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Após o término da reação, a mistura de reação foi lavada com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, concentrada e purificada por cromatografia para gerar etil 2-(2-(4-cianofenil)piridin-3-iltio)-2- metilpropanoato (0,137 g, 49%). Etapa D: Ácido 2-(2-(4-cianofenil)piridin-3-iltio)-2-metilpropanóico
[00311] Uma mistura de etil 2-(2-(4-cianofenil)piridin-3-iltio)-2- metilpropanoato (0,137 g, 0,42 mmol), solução aquosa de hidróxido de sódio (1 M, 1 ml) e metanol (2 ml) foi agitada a 60°C por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada para remover metanol, acidificada e filtrada para obter ácido 2-(2-(4-cianofenil)piridin-3-iltio)-2- metilpropanóico como um pó branco (0,121 g, 96%).
[00312] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6, 25°C) 12,72 (bs, COOH), 8,71 ((d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,04 (dd, J = 6,4, 3,2 Hz, 1H), 1,22 (s, 6H).
[00313] m/z (M+1) 298,99. Exemplos 1B-1V
[00314] Os compostos na tabela abaixo são preparados de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 1A.
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Figure img0043
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Exemplo 2: Preparação de compostos de fórmula (I-B)
[00315] Compostos de fórmula (I-B) podem ser preparados de acordo com os esquemas gerais mostrados abaixo:
Figure img0045
Figure img0046
[00316] Uma mistura de 3-bromo-4-cloropiridina (10,0 g, 52 mmol) e sulfeto de sódio (12,2 g, 156 mmol) em DMF (100 ml) foi agitada a 130°C por 2 horas. Enquanto a reação era resfriada em um banho de água gelada, HCl aquoso (6 N, 45 ml) foi adicionado gota a gota com agitação rigorosa. A pasta amarela resultante foi concentrada usando evaporação rotatória em um banho-maria (80°C) até a secura. O sólido amarelo resultante foi extraído com metanol (4 x 50 ml), e os extratos combinados concentrados para gerar um sólido amarelo (9,5 g, 96%). Etapa B: Etil 2-(3-bromopiridin-4-iltio)-2-metilpropanoato
[00317] Uma mistura de 3-bromopiridina-4-tiol (etapa A, 4,75 g, 25 mmol), etil 2-bromoisobutirato (9,75 g, 50 mmol) e carbonato de sódio (7,95 g, 75 mmol) em DMF (50 ml) foi agitada a 60°C por 1 hora. A mistura de reação foi dividida entre água (100 ml) e acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 100 ml) e cloreto de sódio saturado (100 ml). As lavagens aquosas foram extraídas de volta com acetato de etila (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, concentradas e purificadas por cromatografia de fase normal (um gradiente de 0-25% acetato de etila em hexano) para gerar etil 2-(3- bromopiridin-4-iltio)-2-metilpropanoato como um óleo amarelo pálido (6,6 g, 88%). Etapa C: Etil 2-(3-(4-cianofenil)piridin-4-iltio)-2-metilpropanoato
[00318] A uma mistura de ácido 4-cianofenilborônico (49 mg, 0,33 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (9 mg, 5% mol), foram adicionados uma solução de etil 2-(3-bromopiridin-4-iltio)-2-metilpropanoato recém purificado da etapa B (67 mg, 0,22 mmol) em THF (1 ml), acetonitrila (0,5 ml) e carbonato de sódio (1 M aquoso, 0,5 ml). A mistura resultante foi desgaseificada por borbulhamento de nitrogênio por 1 minuto, e depois aquecida até 150°C por 30 minutos sob irradiação de microondas. A mistura foi carregada em um cartucho de carga ISCO de 5 g e eluída com um gradiente de acetato de etila 0-100% em hexano em uma coluna ISCO de 12 g para gerar etil 2-(3-(4-cianofenil)piridin-4-iltio)-2- metilpropanoato (0,049 g, 70%). Etapa D: Ácido 2-(3-(4-cianofenil)piridin-4-iltio)-2-metilpropanóico
[00319] Ao etil 2-(3-(4-cianofenil)piridin-4-iltio)-2-metilpropanoato (etapa C, 49 mg, 0,15 mmol) foram adicionados metanol (0,8 ml) e hidróxido de sódio (2 M aquoso, 0,8 ml). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O volume foi reduzido (aproximadamente 0,8 ml) por evaporação rotatória. Ao resíduo foi adicionado HCl (6 N aquoso) com agitação até que o pH alcançasse 6, resultando na formação de um precipitado branco, que foi isolado por filtração. O sólido foi lavado com água (6 x 1 ml), seco ao ar por 1 hora e seco sob vácuo (P2O5) de um dia para o outro para gerar um pó branco (28 mg, 64%).
[00320] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,46 (s, 6H), 7,44 (d, J = 5,39 Hz, 1H), 7,60-7,70 (m, 2H), 7,98 (d, J = 8,29 Hz, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,18 Hz, 1H), 13,14 (br. s., 1H).
[00321] MS (m/z), M+1, 299. Exemplos 2B-2JJJ
[00322] Os compostos na tabela abaixo foram preparados de acordo com o procedimento descrito no exemplo 2A.
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Exemplo 3: Preparação de compostos de fórmula (I-C)
[00323] Compostos de fórmula (I-C) podem ser preparados de acordo com o esquema geral mostrado abaixo:
Figure img0056
[00324] Exemplo 3A: Ácido 2-(4-(4-cianofenil)piridin-3-iltio)-2- metilpropanóico
Figure img0057
Etapa A: 4-(3-Fluorpiridin-4-il)benzonitrila
[00325] Ácido 4-cianofenilborônico (1,77 g, 12 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (400 mg, 5% mol) foram pesados em um frasco de reação de microondas de 20 ml. Uma solução de 4-cloro-3-fluorpiridina (1,31 g, 10 mmol) em THF (6 ml), acetonitrila (6 ml) e solução aquosa de carbonato de sódio (2 M, 0,8 ml) foi adicionada. A suspensão resultante foi desgaseificada por borbulhamento de N2 por 1 min. A mistura foi depois aquecida até 150°C por 30 minutos sob irradiação de microondas. A mistura foi carregada em um cartucho de carga ISCO de 5 g e eluída com um gradiente de acetato de etila 0-80% em hexano em uma coluna ISCO de 40 g para gerar etil 2-(4-(4- cianofenil)piridin-3-iltio)-2-metilpropanoato como um pó branco (1,08 g, 54%). Etapa B: 4-(3-Mercaptopiridin-4-il)benzonitrila
[00326] Uma mistura de 4-(3-fluorpiridin-4-il)benzonitrila (1,08 g, 5,4 mmol) e sulfeto de sódio (0,84 g, 10,8 mmol) em DMF (20 ml) foi agitada a 130°C por 0,5 horas. Enquanto a reação era resfriada em banho de água gelada, HCl aquoso (6 N, 2,5 ml) foi adicionado gota a gota com agitação rigorosa. A pasta amarela resultante foi concentrada usando evaporação rotatória em um banho-maria (80°C) até a secura. O sólido amarelo resultante foi extraído com metanol (4 x 20 ml). Os extratos combinados foram concentrados até a secura para gerar um sólido amarelo (1,1 g, 96%). Etapa C: Etil 2-(4-(4-cianofenil)piridin-3-iltio)-2-metilpropanoato
[00327] Uma mistura de 4-(3-mercaptopiridin-4-il)benzonitrila (1,1 g, 5,2 mmol), etil 2-bromoisobutirato (2,0 g, 10,4 mmol) e carbonato de sódio (1,6 g, 15,5 mmol) em DMF (20 ml) foi agitada a 60°C por 1 hora. A mistura de reação foi dividida entre água (20 ml) e acetato de etila (20 ml). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 20 ml) e solução saturada de cloreto de sódio (20 ml). As lavagens aquosas foram extraídas de volta com acetato de etila (2 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, concentrado e purificados por cromatografia de fase normal usando um gradiente de acetato de etila 0-25% em hexano para gerar etil 2-(3- bromopiridin-4-iltio)-2-metilpropanoato como um óleo amarelo pálido (0,25 g, 15%). Etapa D: Ácido 2-(4-(4-cianofenil)piridin-3-iltio)-2-metilpropanóico
[00328] Metanol (1 ml) e solução aquosa de hidróxido de sódio (2 M, 1 ml) foram adicionados ao etil 2-(4-(4-cianofenil)piridin-3-iltio)-2- metilpropanoato (0,25 g, 0,77 mmol) e agitados em temperatura ambiente por 2 horas. O volume foi reduzido (aproximadamente 1 ml) por evaporação rotatória e o resíduo resultante tratado com HCl aquoso (6 N) com agitação até o pH 6, resultando na formação de um precipitado branco, que foi isolado por filtração. O sólido foi lavado com água (6 x 1 ml), seco ao ar por 1 hora e seco sob vácuo sobre P2O5 de um dia para o outro para gerar um pó branco (0,072 g, 32%).
[00329] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,17 (s, 6H), 7,50 (d, J = 4,98 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,29 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,29 Hz, 2H), 8,69 (d, J = 4,98 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H) 12,65 (br, 1H).
[00330] MS (m/z), M+1, 299. Exemplos 3B-3Z
[00331] Os compostos na tabela abaixo são preparados de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 3A.
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Exemplo 4: Preparação de compostos de fórmula (I-D)
[00332] Compostos de fórmula (I-D) podem ser preparados de acordo com os esquemas gerais mostrados abaixo:
Figure img0062
[00333] Uma mistura de 1,4-dibromonaftaleno (24,06 g, 84 mmol) e cianeto de cobre (6,02 g, 67 mmol) em DMF (85 ml) foi aquecida até 125°C de um dia para o outro. A mistura foi parcialmente concentrada para remover DMF e o resíduo resultante lavado com amônio hidróxido aquoso e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia para gerar 4-bromo-1- naftonitrila (5,13 g, 26%). Etapa B: 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-naftonitrila
[00334] Uma mistura de 4-bromo-1-naftonitrila (4,58 g, 19,7 mmol), bis(pinacol)diboro (5,00 g, 19,7 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,49 g, 0,6 mmol) e acetato de potássio (5,78 g, 59,1 mmol) em DMSO foi aquecida até 80°C por 5 horas. A mistura de reação foi lavada com HCl aquoso 1 M, extraída com acetato de etila e purificada por cromatografia para gerar 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-naftonitrila (2,00 g, 36%). Etapa C: 3-bromopiridina-2-tiol
[00335] Uma mistura de 3-bromo-2-cloropiridina (0,769 g, 4 mmol) e sulfeto de sódio (0,336 g, 6 mmol) em DMF (3 ml) foi aquecida sob irradiação de microondas a 130°C por 0,5 hora. Água (50 ml) e acetato de etila (20 ml) foram adicionados e as camadas separadas. A camada aquosa foi acidificada até o pH 6 resultando na formação de um precipitado, que foi isolado por filtração e seco sob vácuo para gerar o produto como um sólido amarelo (0,42 g, 55%). Etapa D: Etil 2-(3-bromopiridin-2-iltio)-2-metilpropanoato
[00336] Uma mistura de 3-bromopiridina-2-tiol (189 mg, 1 mmol), etil-2-bromoisobutirato (390 mg, 2 mmol) e carbonato de sódio (159 mg, 1,5 mmol) em DMF (2 ml) foi aquecida até 70°C por 1 hora. A mistura de reação foi neutralizada com HCl aquoso 1 M e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre Mg2SO4, concentrada e purificada por cromatografia para gerar etil 2-(3- bromopiridin-2-iltio)-2-metilpropanoato (0,271 g, 89%). Etapa E: Etil 2-(3-(4-cianonaftalen-1-il)piridin-2-iltio)-2- metilpropanoato
[00337] Uma mistura de etil 2-(3-bromopiridin-2-iltio)-2- metilpropanoato (271 mg, 0,89 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1-naftonitrila (248 mg, 0,89 mmol), paládio tetrakis trifenilfosfino (51 mg, 0,044 mmol) e solução aquosa de carbonato de sódio (2 M, 1,5 ml, 3 mmol) em dioxano (3 ml) foi desgaseificada e aquecida até 80°C por 5 horas. A mistura foi lavada com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca com Mg2SO4, concentrada e purificada por cromatografia para gerar etil 2- (3-(4-cianonaftalen-1-il)piridin-2-iltio)-2-metilpropanoato (0,121 g, 36%). Etapa F: Ácido 2-(3-(4-cianonaftalen-1-il)piridin-2-iltio)-2- metilpropanóico
[00338] Etil 2-(3-(4-cianonaftalen-1-il)piridin-2-iltio)-2- metilpropanoato (121 mg, 0,32 mmol) em uma mistura de solução aquosa de hidróxido de sódio (1 M, 2 ml) e metanol (5 ml) foi agitado em temperatura ambiente por 5 horas. Metanol foi parcialmente removido e o resíduo resultante acidificado causando precipitação do produto ácido 2-(3-(4-cianonaftalen-1-il)piridin-2-iltio)-2- metilpropanóico. O produto sólido foi isolado por filtração e seco sob vácuo (0,065 g, 0,187 mmol, 60%).
[00339] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,47 (s, 1H), 8,56 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 4,8, 7,6 Hz, 1H),1.49 (s, 6H). MS (m/z), M+1, 349,08. Exemplos 4B, 4C
[00340] Os compostos na tabela abaixo foram preparados de acordo com o procedimento descrito no exemplo 4A.
Figure img0063
Exemplos 4D-4Z
[00341] Os compostos na tabela abaixo são preparados de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 4A.
Figure img0064
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Figure img0067
Exemplo 5: Preparação de compostos de fórmula (I-E)
[00342] Compostos de fórmula (I-E) podem ser preparados de acordo com os esquemas gerais mostrados abaixo:
Figure img0068
[00343] Uma mistura de 2,3-dicloropirazina (2,98 g, 2 mmol), 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-naftonitrila (0,558 mmol, 2 mmol) paládio tetrakis trifenilfosfino (0,069 g, 0,06 mmol) e solução aquosa de carbonato de sódio (2 M, 3 ml, 6 mmol) em dioxano (7 ml) foi aquecida até 80°C por 12 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, lavada com água, extraída com acetato de etila e purificada por cromatografia para gerar 4-(3-cloropirazin-2-il)- 1-naftonitrila (0,36 g, 68%). Etapa B: Metil 2-(3-(4-cianonaftalen-1-il)pirazin-2-iltio)acetato
[00344] Uma mistura de 4-(3-cloropirazin-2-il)-1-naftonitrila (0,16 g, 0,6 mmol), metil tioglicolato (0,127 g, 1,2 mmol) e carbonato de sódio (0,082 g, 0,78 mmol) em DMF (1 ml) foi aquecida sob irradiação de microondas até 130°C por 1 hora. A mistura foi lavada com água, extraída com acetato de etila e purificada por cromatografia para gerar metil 2-(3-(4-cianonaftalen-1-il)pirazin-2-iltio)acetato (0,127 g, 63%). Etapa C: Ácido 2-(3-(4-cianonaftalen-1-il)pirazin-2-iltio)acético
[00345] Uma mistura de metil 2-(3-(4-cianonaftalen-1-il)pirazin-2- iltio)acetato (0,125 g, 0,37 mmol), solução aquosa de hidróxido de sódio (1 M, 0,5 ml) e metanol (1 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. Metanol foi removido e a mistura foi lavada com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada até a secura. O resíduo sólido foi recristalizado por acetato de etila e hexanos para gerar ácido 2-(3-(4- cianonaftalen-1-il)pirazin-2-iltio)acético (0,102 g, 86%).
[00346] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6, 25°C) 12,60 (bs, OH), 8,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H).
[00347] MS (m/z), M+1 = 322,08. Exemplos 5B-5Z
[00348] Os compostos na tabela abaixo são preparados de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 5A.
Figure img0069
Figure img0070
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Figure img0072
Exemplo 6: Preparação de compostos de fórmula (I-F)
[00349] Compostos de fórmula (I-F) podem ser preparados de acordo com os esquemas gerais mostrados abaixo:
Figure img0073
Figure img0074
[00350] Uma mistura de 4-cloro-5-bromopirimidina (0,193 g, 1,0 mmol), metil 2-mercaptoacetato (0,116 g, 1,1 mmol) e carbonato de sódio (0,159 g, 1,5 mmol) em DMF (0,7 ml) foi aquecida sob irradiação de microondas até 150°C por 20 minutos. A mistura foi lavada com água, extraída com acetato de etila e purificada por cromatografia para gerar metil 2-(5-bromopirimidin-4-iltio)acetato (0,22 g, 84%). Etapa B: Ácido 2-(5-(4-cianonaftalen-1-il)pirimidin-4-iltio)acético
[00351] Uma mistura de metil 2-(5-bromopirimidin-4-iltio) acetato (220 mg, 0,84 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1- naftonitrila (237 mg, 0,85 mmol) paládio tetrakis trifenilfosfino (46 mg, 0,04 mmol) e solução aquosa de carbonato de sódio (2 M, 1,5 ml, 3 mmol) em dioxano (3 ml) foi aquecida até 100°C por 5 horas. Foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente e solução aquosa de hidróxido de sódio foi adicionada (1 M, 30 ml). A mistura foi lavada com acetato de etila (2 x 20 ml), e a camada aquosa acidificada até o pH 4 resultando na formação de um precipitado que foi isolado por filtração e seco sob vácuo para gerar ácido 2-(5-(4-cianonaftalen-1-il)pirimidin-4-iltio)acético (143 mg, 53%).
[00352] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) 12,80 (bs, OH), 9,15 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,6, Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H).
[00353] MS (m/z), M+1, 322,08. Exemplo 6B: Ácido 2-(5-(4-cianonaftalen-1-il) pirimidin-4-iltio)-2- metilpropanóico
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[00354] Ácido 2-(5-(4-cianonaftalen-1-il)pirimidin-4-iltio)-2- metilpropanóico foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 6A, usando metil 2-mercapto-2-metilpropanoato no lugar de metil 2-mercaptoacetato, na etapa A.
[00355] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) 12,70 (bs, OH), 9,07 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,6, Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H).
[00356] MS (m/z), M+1, 350,08.
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Exemplos 6G-5Z
[00357] Os compostos na tabela abaixo são preparados de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 6A.
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Exemplo 7: Preparação de compostos de fórmula (I-G)
[00358] Compostos de fórmula (I-G) podem ser preparados de acordo com os esquemas gerais mostrados abaixo:
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Etapa A: 4-(5-Bromopirimidin-4-il)-1-naftonitrila
[00359] Uma mistura de 4-cloro-5-bromopirimidina (193 mg, 1 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-naftonitrila (279 mg, 1 mmol) paládio tetrakis trifenilfosfino (0,023 g, 0,02 mmol) e solução aquosa de carbonato de sódio (2 M, 1,5 ml, 3 mmol) em dioxano (3 ml) foi aquecida até 80°C por 12 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, lavada com água, extraída com acetato de etila e purificada por cromatografia para gerar 4-(5- bromopirimidin-4-il)-1-naftonitrila (214 mg, 69%). Etapa B: Metil 2-(4-(4-cianonaftalen-1-il)pirimidin-5-iltio)acetato
[00360] Uma mistura de 4-(5-bromopirimidin-4-il)-1-naftonitrila (45 mg, 0,14 mmol), metil tioglicolato (74 mg, 0,7 mmol) e carbonato de potássio (27 mg, 0,2 mmol) em DMF (0,6 ml) foi aquecida sob irradiação de microondas até 160°C por 0,5 hora. A mistura foi lavada com água, extraída com acetato de etila e purificada por cromatografia para gerar metil 2-(4-(4-cianonaftalen-1-il)pirimidin-5-iltio)acetato (22 mg, 47%). Etapa C: Ácido 2-(4-(4-cianonaftalen-1-il)pirimidin-5-iltio)acético
[00361] Uma mistura de metil 2-(4-(4-cianonaftalen-1-il) pirimidin-5- iltio)acetato (22 mg, 0,065 mmol), solução aquosa de hidróxido de sódio (1 M, 0,5 ml) e metanol (1 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Metanol foi removido e solução aquosa de hidróxido de sódio (1 M, 1 ml) e acetato de etila (3 ml) foram adicionados. A camada aquosa foi removida, acidificada e extraída com acetato de etila. A segunda camada orgânica foi concentrada até a secura para gerar ácido 2-(4-(4-cianonaftalen-1-il)pirimidin-5- iltio)acético (19 mg, 91%).
[00362] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3, 25°C) 9,26 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,71 (bs, 1H), 8,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 1H), 7,55-7,66 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H).
[00363] MS (m/z), M+1 = 322,08. Exemplos 7B-7Z
[00364] Os compostos na tabela abaixo são preparados de acordo com os procedimentos descritos no exemplo 7A.
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II. Avaliação biológica Exemplo 8: Avaliação com ensaio de modelo URAT1
[00365] Células renais embrionárias humanas HEK293 (ATCC # CRL-1573) foram propagadas em meio de cultura de tecido EMEM como descrito por ATCC em uma atmosfera de 5% de CO2 e 95% de ar. Transfecções de células HEK293 com uma construção de modelo URAT1 forma realizadas com o uso de reagente de transfecção L2000 (Invitrogen) como descrito pelo fabricante. Após 24 h as células transfectadas forma divididas em placas de cultura de célula de 10 cm e cresceram por 1 dia após o qual o meio foi substituído com meio de crescimento fresco contendo G418 (Gibco) a 0,5 mg/ml de concentração final. Colônias resistentes a fármaco foram selecionadas após aproximadamente 8 dias e depois testadas para atividade de transporte de 14C-ácido úrico. As células HEK293/modelo URAT1 são colocadas em placas de 96 poços revestidas com Poli-D-Lisina em uma densidade de 125.000 células por poço.
[00366] As células cresceram de um dia para o outro (20-26 horas) a 37°C em um incubador. As placas atingiram a temperatura ambiente e o meio foi lavado com uma lavagem de 250 μl de tampão de lavagem (125 mM de Na gluconato, 10 mM de Hepes pH 7,3). Composto ou veículo é adicionado em tampão de ensaio com 14C- ácido úrico para uma concentração final de 125 μM de ácido úrico com uma atividade específica de 54 mCi/mmol. O tampão de ensaio é 125 mM de gluconato de sódio, 4,8 mM de Gluconato de potássio, 1,2 mM de fosfato de potássio, monobásico, 1,2 mM de sulfato de magnésio, 1,3mM de Gluconato de Ca, 5,6 mM de glicose, 25 mM de HEPES, pH 7,3. As placas foram incubadas em temperatura ambiente por 10 minutos então lavadas 3 vezes com 50 μl de tampão de lavagem e 3 vezes com 250 μl de tampão de lavagem. Fluido de cintilação Microscint 20 foi adicionado e as placas foram incubadas de um dia para o outro m temperatura ambiente para equilibrar. As placas são então lidas no leitor de placa TopCount e um valor de EC50 é gerado. (Veja Enomoto e cols., Nature, 2002, 417, 447-451 e Anzai e cols., J. Biol. Chem., 2004, 279, 45.942-45.950.)
[00367] Os compostos como aqui descrito foram testados de acordo com o protocolo acima descrito contra modelo URAT-1; os resultados são mostrados na tabela abaixo em que: - A representa um valor de EC50 na faixa de ≤ 10 µM a > 0,5 µM; - B representa um valor de EC50 na faixa de ≤ 0,5 µM a > 0,05 µM; e - C representa um valor de EC50 na faixa de ≤ 0,05 µM a > 0,001 µM.
Figure img0088
Figure img0089
Figure img0090
Figure img0091
Figure img0092
Figure img0093
Figure img0094
Figure img0095
Figure img0096
Figure img0097
[00368] Os exemplos e modalidades aqui descritos são para objetivos ilustrativos apenas e várias modificações ou alterações sugeridas para aqueles indivíduos habilitados na técnica devem ser incluídas no espírito e alcance deste pedido e escopo das reivindicações em anexo.

Claims (23)

1. Composto caracterizado por ter a fórmula:
Figure img0098
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0099
3. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula:
Figure img0100
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
4. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula:
Figure img0101
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um inibidor da xantina-oxidase.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o inibidor da xantina- oxidase é febuxostat.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o inibidor da xantina- oxidase é alopurinol.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um inibidor da xantina-oxidase.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o inibidor da xantina- oxidase é febuxostat.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o inibidor da xantina- oxidase é alopurinol.
11. Uso de um composto de fórmula:
Figure img0102
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para redução níveis séricos de ácido úrico em um humano.
12. Uso de um composto de fórmula:
Figure img0103
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratamento ou prevenção de hiperuricemia em um humano.
13. Uso de um composto de fórmula:
Figure img0104
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratamento ou prevenção de gota em um humano.
14. Uso de um composto de fórmula:
Figure img0105
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratamento ou prevenção de doença renal em um humano.
15. Uso de um composto de fórmula:
Figure img0106
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratamento ou prevenção de doença cardiovascular em um humano.
16. Uso de um composto de fórmula:
Figure img0107
caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para redução níveis séricos de ácido úrico em um humano.
17. Uso de um composto de fórmula:
Figure img0108
caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratamento ou prevenção de hiperuricemia em um humano.
18. Uso de um composto de fórmula:
Figure img0109
caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratamento ou prevenção de gota em um humano.
19. Uso de um composto de fórmula:
Figure img0110
caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratamento ou prevenção de doença renal em um humano.
20. Uso de um composto de fórmula:
Figure img0111
caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratamento ou prevenção de doença cardiovascular em um humano.
21. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 20, caracterizado pelo fato de que o medicamento compreende adicionalmente um inibidor da xantina-oxidase.
22. Uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o inibidor da xantina-oxidase é febuxostat.
23. Uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o inibidor da xantina-oxidase é alopurinol.
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Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2802692C (en) 2010-06-16 2016-01-05 Ardea Biosciences, Inc. Phenylthioacetate compounds useful as uricosuric agents
AR081930A1 (es) * 2010-06-16 2012-10-31 Ardea Biosciences Inc Compuestos de tioacetato
JP6025853B2 (ja) * 2011-11-03 2016-11-16 アルデア バイオサイエンシーズ インク． ３，４−二置換ピリジン化合物、その使用方法、および、該化合物を含む組成物
WO2014077285A1 (ja) 2012-11-14 2014-05-22 帝人ファーマ株式会社 ピリジン誘導体
MX362747B (es) * 2013-05-13 2019-02-05 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Derivado de ácido cicloalquilo, método de preparación del mismo, y aplicación farmacéutica del mismo.
WO2014209034A1 (en) * 2013-06-27 2014-12-31 Lg Life Sciences Ltd. Biaryl derivatives as gpr120 agonists
CN106458998A (zh) 2014-05-13 2017-02-22 帝人制药株式会社 吡嗪衍生物
CN105439946B (zh) * 2014-08-13 2018-02-02 益方生物科技（上海）有限公司 羧酸化合物及其制备方法和用途
CN107567443B (zh) * 2014-12-24 2023-04-28 株式会社Lg化学 作为gpr120激动剂的联芳基衍生物
CN107108478B (zh) * 2014-12-29 2020-04-24 日本化学药品株式会社 Urat1抑制剂
CN108026043A (zh) * 2015-08-14 2018-05-11 广东东阳光药业有限公司 一种萘环化合物的晶型
CN105418495B (zh) * 2015-11-25 2018-09-14 乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司 一种硫醚的制备方法
JP6752888B2 (ja) * 2015-12-07 2020-09-09 ヒノバ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キノリン系化合物とその調製方法および尿酸トランスポータ阻害剤類薬物としての使用
CN108289848A (zh) * 2015-12-08 2018-07-17 阿迪亚生命科学公司 包含urat1的有效抑制剂的药物组合物
JP6898330B2 (ja) * 2015-12-28 2021-07-07 シャンハイ フォチョン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド インドリジン誘導体、組成物、及び使用方法
WO2017121308A1 (en) * 2016-01-11 2017-07-20 Chongqing Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyridine compounds, compositions and methods of use
EP3416955B1 (en) * 2016-02-15 2020-09-09 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Use of stiripentol and their derivatives for decreasing urinary oxalate concentration in an individual
CN105884807A (zh) * 2016-04-26 2016-08-24 昆药集团股份有限公司 硼酸频那醇酯衍生物的制备方法、硫代乙酸盐化合物的制备方法
CN106117130A (zh) * 2016-06-28 2016-11-16 昆药集团股份有限公司 一种2‑((3‑(4‑氰基萘‑1‑基)吡啶‑4‑基)硫基)‑2‑甲基丙酸的晶型及其制备方法和药物组合物
CN106083847B (zh) * 2016-08-03 2018-10-30 山东大学 一种咪唑并吡啶巯乙酸类衍生物及其制备方法与应用
CN110121359A (zh) 2016-11-11 2019-08-13 怀特黑德生物制剂研究所 人血浆培养基
CN106748987B (zh) * 2016-11-18 2019-05-31 昆药集团股份有限公司 2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸钠盐的晶型
BR112019011211A2 (pt) 2016-12-16 2019-10-15 Basf Se compostos de fórmula i, composição, métodos para combater ou controlar pragas invertebradas, para proteger plantas em crescimento de ataque ou infestação por pragas invertebradas, semente, uso de um composto e método para tratar ou proteger um animal
CN106883169A (zh) * 2017-04-01 2017-06-23 浙江永宁药业股份有限公司 一种3‑(4‑氰基‑1‑萘基)‑4‑卤代吡啶的制备方法及其应用
WO2018202039A1 (zh) * 2017-05-03 2018-11-08 成都海创药业有限公司 杂环化合物及其制备方法
AU2018345221A1 (en) * 2017-10-04 2020-05-07 Japan Tobacco Inc. Nitrogen-containing heteroaryl compound, and pharmaceutical use thereof
CN107955029B (zh) * 2017-12-07 2020-08-11 成都美域高制药有限公司 一种雷西纳德的制备方法
CN108084153A (zh) * 2017-12-20 2018-05-29 广东赛烽医药科技有限公司 吡啶基硫代乙酸化合物、组合物及其应用
CN108069940B (zh) * 2017-12-20 2021-04-30 广东赛烽医药科技有限公司 硫代乙酸化合物、组合物及其应用
CN108440397B (zh) * 2018-03-06 2020-06-05 南方医科大学 3-(萘-1-甲基取代)吡啶衍生物及其合成方法和应用
WO2019183835A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Inventisbio Shanghai Ltd. Novel salt forms of urat-1 inhibitors
CN109608432B (zh) * 2018-12-17 2022-10-11 江苏艾立康医药科技有限公司 作为urat1抑制剂的噻吩类衍生物
WO2021009197A1 (en) 2019-07-16 2021-01-21 Astrazeneca Ab Dose dumping resistant pharmaceutical compositions comrising verinurad
CN114315715B (zh) * 2020-09-29 2024-02-20 杭州中美华东制药有限公司 一类urat1抑制剂及其制备方法与应用
CN114621136B (zh) * 2020-12-09 2023-11-07 江苏正大清江制药有限公司 吡啶巯乙酸类化合物及其制备方法、药学衍生物或配剂以及应用
CN115385854B (zh) * 2021-05-19 2024-04-09 江苏正大清江制药有限公司 一种喹啉巯乙酸磺酰胺类衍生物的制备及其应用
CN113979931B (zh) * 2021-10-08 2023-06-13 南方医科大学 一种吡啶3-胺衍生物及其制备方法和应用
CN114214361A (zh) * 2022-01-07 2022-03-22 中国农业科学院兰州兽医研究所 一种urat1人源化小鼠模型的构建方法及其应用

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE642046A (pt) * 1963-01-03
ES475100A1 (es) * 1977-11-21 1979-12-01 Hoechst Ag Un metodo para preparar acidos 1,2-benzisoxazoloxiaceticos
JPS6054310B2 (ja) 1979-02-21 1985-11-29 三井東圧化学株式会社 ピリダジン誘導体と農園芸用殺菌剤
US4889868A (en) 1984-12-20 1989-12-26 Rorer Pharmaceutical Corporation Bis-imidazolinoamino derivatives as antiallergy compounds
US5051442A (en) 1990-04-25 1991-09-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 3-indolyl thioacetate derivatives and NMDA receptor antagonistic use thereof
KR100221041B1 (ko) 1990-11-30 1999-09-15 야스이 쇼사꾸 2-아릴티아졸 유도체 및 그의 약제학적 조성물
JPH06234732A (ja) * 1992-09-10 1994-08-23 Banyu Pharmaceut Co Ltd 置換アセトアミド誘導体
CA2105617A1 (en) 1992-09-10 1994-03-11 Yoshikazu Iwasawa Substituted acetamide derivatives
US5344651A (en) 1993-07-23 1994-09-06 The Procter & Gamble Company Cyproterone acetate thioacetate
US5580979A (en) 1994-03-15 1996-12-03 Trustees Of Tufts University Phosphotyrosine peptidomimetics for inhibiting SH2 domain interactions
WO1995029897A1 (en) 1994-04-29 1995-11-09 G.D. Searle & Co. METHOD OF USING (H+/K+) ATPase INHIBITORS AS ANTIVIRAL AGENTS
US6017925A (en) 1997-01-17 2000-01-25 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
ES2339738T3 (es) * 1999-01-22 2010-05-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Derivados de acilo los cuales tratan trastornos relacionados con vla-4.
GB0108339D0 (en) 2001-04-03 2001-05-23 Syngenta Participations Ag Organics compounds
WO2007050087A1 (en) 2004-08-25 2007-05-03 Ardea Biosciences, Inc. N[S(4-aryl-triazol-3-yl)α -mercaptoacetyl]-p-amino benozoic acids AS HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS
SG155246A1 (en) 2004-08-25 2009-09-30 Ardea Biosciences Inc S-TRIAZOLYL α-MERCAPTOACETANILIDES AS INHIBITORS OF HIV REVERSE TRANSCRIPTASE
GB0422057D0 (en) 2004-10-05 2004-11-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20070135437A1 (en) * 2005-03-04 2007-06-14 Alsgen, Inc. Modulation of neurodegenerative diseases
WO2006138118A2 (en) 2005-06-15 2006-12-28 New York Blood Center Anti-viral compositions comprising heterocyclic substituted phenyl furans and related compounds
US20070099970A1 (en) * 2005-08-19 2007-05-03 Mackerell Alexander Immunomodulatory compounds that target and inhibit the pY'binding site of tyrosene kinase p56 LCK SH2 domain
EP2001897A2 (en) 2006-03-22 2008-12-17 Syndexa Pharmaceuticals Corporation Compounds and methods for treatment of disorders associated with er stress
AU2007292816B2 (en) 2006-09-07 2011-11-17 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
EP1939181A1 (en) 2006-12-27 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroaryl-substituted carboxamides and use thereof for the stimulation of the expression of NO synthase
ES2431815T3 (es) * 2007-04-11 2013-11-28 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de (aza)indol y uso del mismo para fines médicos
TWI415840B (zh) * 2007-11-27 2013-11-21 Ardea Biosciences Inc 新穎化合物、組合物及使用方法
US8173690B2 (en) * 2008-09-04 2012-05-08 Ardea Biosciences, Inc. Compounds, compositions and methods of using same for modulating uric acid levels
JP2012502050A (ja) 2008-09-04 2012-01-26 アルディア バイオサイエンス，インク． 尿酸値を調節するための化合物、組成物及びそれを使用する方法。
WO2010048592A1 (en) 2008-10-24 2010-04-29 Ardea Biosciences, Inc. Compositions comprising 4- (2- ( 5-br0m0-4- ( 1-cyclopropylnaphthalen-4-yl) -4h-1, 2, 4-triaz0l-3-ylthi0) acetamido -3-chlorobenzoic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
US20120122780A1 (en) 2009-05-20 2012-05-17 Ardea Biosciences Inc. Compounds, Compositions and Methods for Modulating Uric Acid Levels
WO2010135536A2 (en) 2009-05-20 2010-11-25 Ardea Biosciences, Inc. Methods of modulating uric acid levels
WO2011044140A1 (en) 2009-10-05 2011-04-14 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Substituted thioacetic acid salicylate derivatives and their uses
CA2802692C (en) * 2010-06-16 2016-01-05 Ardea Biosciences, Inc. Phenylthioacetate compounds useful as uricosuric agents
AR081930A1 (es) 2010-06-16 2012-10-31 Ardea Biosciences Inc Compuestos de tioacetato
JP6025853B2 (ja) * 2011-11-03 2016-11-16 アルデア バイオサイエンシーズ インク． ３，４−二置換ピリジン化合物、その使用方法、および、該化合物を含む組成物

Also Published As

Publication number Publication date
EP3409661A1 (en) 2018-12-05
GT201200339A (es) 2015-02-11
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SMT201400055B (it) 2014-07-07
ME02302B (me) 2016-06-20
CU24126B1 (es) 2015-08-27
EA022933B1 (ru) 2016-03-31
SI2975025T1 (en) 2018-08-31
JP6364515B2 (ja) 2018-07-25
PT2975025T (pt) 2018-06-18
US10919858B2 (en) 2021-02-16
ES2459146T3 (es) 2014-05-08
SI2585437T1 (sl) 2014-07-31
US20130202573A1 (en) 2013-08-08
PT2585437E (pt) 2014-04-29
TWI460173B (zh) 2014-11-11
HUE025962T2 (en) 2016-05-30
JP5551310B2 (ja) 2014-07-16
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