JP6752888B2 - キノリン系化合物とその調製方法および尿酸トランスポータ阻害剤類薬物としての使用 - Google Patents

キノリン系化合物とその調製方法および尿酸トランスポータ阻害剤類薬物としての使用 Download PDF

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Description

本発明は、キノリン系化合物とその調製方法および尿酸トランスポータ阻害剤類薬物としての使用に関する。
尿酸トランスポータ（ＵＲＡＴ１）阻害剤類薬物は、高尿酸血症や痛風などの疾患の治療に用いられる。
本発明は、キノリン系化合物、およびそれらの尿酸トランスポータ阻害剤類薬物としての使用を提供する。
本発明は、式（Ａ）で表される化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを提供し、
Figure 0006752888
そのうち、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ−から選択され、
Ｗ１はＮまたはＣＲａから選択され、Ｗ２はＮまたはＣＲｂから選択され、Ｗ３はＮまたはＣＲｃから選択され、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ個別に、水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆから選択され、そのうち、前記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基は、それぞれ個別に、任意に、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆから選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換され、
Ｒｄは、水素、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、そのうち、前記のアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基は、それぞれ個別に、任意に、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、オキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボキシ基、カルボキンレート基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆから選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換され、
Ｒｅ、Ｒｆは、それぞれ個別に、水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、そのうち、前記のアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基は、それぞれ個別に、任意に、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、オキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボキシ基、カルボキシレート基から選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換され、かつ、ｍは０、１、または２であり、
Ｘ、Ｙは、それぞれ個別に、水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基から選択され、
ＺがＯまたはＳから選択される場合、Ｒ４は水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、Ｚが−ＮＨ−から選択される場合、Ｒ４は水素、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、好ましくはピリジル基である。
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグは、前記化合物が式（Ｉ）で表される構造を有し、
Figure 0006752888
そのうち、Ｒ１は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆから選択され、そのうち、前記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基は、それぞれ個別に、任意に、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆから選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、ｍはいずれも式（Ａ）に記載の概念を有する。
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、
Ｒ１は、ハロゲン、置換または未置換のアルキル基、トリフルオロメチル基、置換または未置換のアリール基、置換または未置換のヘテロアリール基、置換または未置換のシクロアルキル基から選択され、
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ個別に、水素、ハロゲン、置換または未置換のアルキル基、置換または未置換のアリール基、置換または未置換のヘテロアリール基、置換または未置換のシクロアルキル基から選択され、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基から選択される。
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、ＺがＯから選択される場合、Ｒ４は水素から選択される。
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ１が、ハロゲン、トリフルオロメチル基、置換または未置換のアリール基、置換または未置換のピリジル基、置換または未置換のピリミジニル基、置換または未置換のピロリル基、置換または未置換のイミダゾリル基、置換または未置換のフリル基、置換または未置換のチエニル基、置換または未置換のオキサゾリル基、置換または未置換のチアゾリル基、置換または未置換のオキサジアゾリル基、置換または未置換のチアジアゾリル基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基から選択される。
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ１が、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、トリフルオロメチル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、イミダゾリル基、フェニル基、シクロプロピル基から選択され、そのうち、前記のフェニル基が、任意に、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル基から選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換される。
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ２、Ｒ３がそれぞれ個別に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基から選択される。
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、
Ｒ２が水素から選択され、かつＲ３がメチル基から選択され、
または、Ｒ２が水素から選択され、かつＲ３がエチル基から選択され、
または、Ｒ２が水素から選択され、かつＲ３がイソプロピル基から選択され、
または、Ｒ２およびＲ３がいずれもメチル基から選択され、
または、Ｒ２およびＲ３がいずれもエチル基から選択され、
または、Ｒ２およびＲ３がいずれもｎ−プロピル基から選択される。
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグは、前記化合物が式（Ｉａ）で表される構造を有し、
Figure 0006752888
そのうち、Ｒ１は請求項２に記載の概念を有する。
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ１が、ハロゲン、トリフルオロメチル基、置換または未置換のアリール基、置換または未置換のピリジル基、置換または未置換のピリミジニル基、置換または未置換のピロリル基、置換または未置換のイミダゾリル基、置換または未置換のフリル基、置換または未置換のチエニル基、置換または未置換のオキサゾリル基、置換または未置換のチアゾリル基、置換または未置換のオキサジアゾリル基、置換または未置換のチアジアゾリル基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基から選択される。
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ１が、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、トリフルオロメチル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、イミダゾリル基、フェニル基、シクロプロピル基から選択され、そのうち、前記のフェニル基が、任意に、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル基から選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換される。
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩は、前記化合物が式（Ｉｂ）で表される構造を有し、
Figure 0006752888
そのうち、Ｒ１は請求項２に記載の概念を有する。
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ１が、ハロゲン、トリフルオロメチル基、置換または未置換のアリール基、置換または未置換のピリジル基、置換または未置換のピリミジニル基、置換または未置換のピロリル基、置換または未置換のイミダゾリル基、置換または未置換のフリル基、置換または未置換のチエニル基、置換または未置換のオキサゾリル基、置換または未置換のチアゾリル基、置換または未置換のオキサジアゾリル基、置換または未置換のチアジアゾリル基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基から選択される。
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ１が、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、トリフルオロメチル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、イミダゾリル基、フェニル基、シクロプロピル基から選択され、そのうち、前記のフェニル基が、任意に、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル基から選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換される。
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグは、前記化合物が式（Ｉｃ）で表される構造を有し、
Figure 0006752888
そのうち、Ｒ１は請求項２に記載の概念を有する。
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ１が、ハロゲン、トリフルオロメチル基、置換または未置換のアリール基、置換または未置換のピリジル基、置換または未置換のピリミジニル基、置換または未置換のピロリル基、置換または未置換のイミダゾリル基、置換または未置換のフリル基、置換または未置換のチエニル基、置換または未置換のオキサゾリル基、置換または未置換のチアゾリル基、置換または未置換のオキサジアゾリル基、置換または未置換のチアジアゾリル基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基から選択される。
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ１が、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、トリフルオロメチル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、イミダゾリル基、フェニル基、シクロプロピル基から選択され、そのうち、前記のフェニル基が、任意に、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル基から選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換される。
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグは、前記化合物が式（Ｉｄ）または（Ｉｅ）で表される構造を有し、
Figure 0006752888
そのうち、Ｒ１は請求項２に記載の概念を有する。
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ１が、ハロゲン、トリフルオロメチル基、置換または未置換のアリール基、置換または未置換のピリジル基、置換または未置換のピリミジニル基、置換または未置換のピロリル基、置換または未置換のイミダゾリル基、置換または未置換のフリル基、置換または未置換のチエニル基、置換または未置換のオキサゾリル基、置換または未置換のチアゾリル基、置換または未置換のオキサジアゾリル基、置換または未置換のチアジアゾリル基、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基から選択される。
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ１が、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、トリフルオロメチル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、イミダゾリル基、フェニル基、シクロプロピル基から選択され、そのうち、前記のフェニル基が、任意に、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル基から選択される１つまたは複数の置換基によりさらに置換される。
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ１がシクロプロピル基から選択され、Ｒ２およびＲ３がいずれも式（Ａ）に記載の概念を有する。
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ２、Ｒ３がそれぞれ個別に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基から選択される。
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ１がピリジル基から選択され、Ｒ２およびＲ３がいずれも式（Ａ）に記載の概念を有する。
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ２、Ｒ３がそれぞれ個別に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基から選択される。
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ１が１つまたは２つのメトキシ基により置換されたフェニル基から選択され、Ｒ２およびＲ３がいずれも式（Ａ）に記載の概念を有する。
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ２、Ｒ３がそれぞれ個別に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基から選択される。
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ１がＢｒから選択され、Ｒ２およびＲ３がいずれも式（Ａ）に記載の概念を有する。
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ２、Ｒ３がそれぞれ個別に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基から選択される。
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ１がフルオロフェニル基から選択され、Ｒ２およびＲ３がいずれも式（Ａ）に記載の概念を有する。
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ２、Ｒ３がそれぞれ個別に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基から選択される。
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ１がトリフルオロメチルフェニル基から選択され、Ｒ２およびＲ３がいずれも式（Ａ）に記載の概念を有する。
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、Ｒ２、Ｒ３がそれぞれ個別に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基から選択される。
さらに、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグにおいて、前記化合物が以下の化合物の１つである。
Figure 0006752888
Figure 0006752888
Figure 0006752888
Figure 0006752888
Figure 0006752888
Figure 0006752888
Figure 0006752888
Figure 0006752888
Figure 0006752888
Figure 0006752888
本発明はまた、前記化合物の調製方法を提供し、該方法は、以下の順序で実施されるステップを含み、
Figure 0006752888
または、以下の順序で実施されるステップを含むことを特徴とする、調製方法。
Figure 0006752888
本発明はまた、前記の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグの、ＵＲＡＴ１阻害剤類薬物の調製における使用を提供する。
さらに、前記薬物は、痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧、心血管疾患、冠状動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、腎臓病、腎結石、腎不全、関節炎症、関節炎、尿石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、サルコイドーシス、ヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症を予防および／または治療する薬物であり、痛風または高尿酸血症を予防および／または治療する薬物であることが好ましい。
本発明はまた、薬物組成物を提供し、該薬物組成物は、請求項に記載の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを活性成分とし、薬学的に許容される補助剤を添加して調製される製剤である。
本発明はまた、前記薬物組成物の、ＵＲＡＴ１阻害剤類薬物の調製における使用を提供する。
さらに、前記薬物は、痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧、心血管疾患、冠状動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、腎臓病、腎結石、腎不全、関節炎症、関節炎、尿石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、サルコイドーシス、ヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症を予防および／または治療する薬物であり、痛風または高尿酸血症を予防および／または治療する薬物であることが好ましい。
本発明によって提供される各種化合物およびその塩類、水和物、またはその光学異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグは、選択的尿酸再吸収阻害剤であり、尿酸が体内から排出されるのを促し、血清尿酸を下げることにより、高尿酸血症および痛風を治療することができ、動物やヒトの体内において尿酸を下げる効果を有する。
また、本発明の化合物は、重水素、トリチウム、１４Ｃおよび１５Ｎのような同位体置換物も、同様の活性を有し、同様に使用される。例えば、同位体置換物は、水素を重水素および／またはトリチウムに置き換えることができる。同様に、天然存在比の１２Ｃは１３Ｃまたは１４Ｃにより置き換えられてもよく、天然存在比の１４Ｎは１５Ｎにより置き換えられてもよく、天然存在比の１６Ｏは１７Ｏまたは１８Ｏにより置き換えられるなど、任意の組み合わせがある。
本発明において、前記Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基とは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６のアルキル基、すなわち、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を指し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチルメチル基などが挙げられる。
本発明において、前記Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基とは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６シクロアルキル基、すなわち、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基などが挙げられる。
本発明において、「薬学的に許容される」とは、担体、輸送体、希釈剤、補助剤および／または形成された塩が、通常、薬物の剤形を構成する他の成分と化学的または物理的に許容しあい、受容体と生理学的に許容しあうことを意味する。
本発明において、「塩」とは、化合物またはその立体異性体を、無機および／または有機の酸および塩基と形成される酸性および／または塩基性塩であり、両性イオン塩（内塩）も含み、さらに第四級アンモニウム塩、例えばアルキルアンモニウム塩も含む。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製において直接得ることができる。化合物またはその立体異性体を一定量の酸または塩基と、適切に（例えば、等しい当量）混合することによっても得ることができる。これらの塩は、溶液中で沈殿させ、濾過によって収集することができ、あるいは溶媒の蒸発後に回収して得ることもでき、または水性媒体中で反応させた後に凍結乾燥させて得ることもできる。本発明で述べる塩は、化合物の塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩であってよく、ナトリウム塩、カリウム塩など、化合物のアルカリ金属イオン塩であってもよい。
当然ながら、本発明の上記内容に基づき、当分野の一般的な技術的知識や慣用的手段に照らし、本発明の上記基本的な技術的思想を逸脱しないという前提において、他の様々な形態の修正、置換または変更を行うことができる。
以下、実施例形式の具体的な実施形態によって、本発明の上記内容をさらに詳細に説明する。ただし、これをもって、本発明の上記主題の範囲が以下の実施例に限定されると理解してはならない。本発明の上記内容に基づいて実現される技術は、全て本発明の範囲に属する。
本発明によって提供される各種化合物およびその塩類、水和物、溶媒和物は、当分野の代表的な化合物よりも生物学的活性が高い選択的尿酸再吸収阻害剤であり、尿酸が体内から排出されるのを促し、血清尿酸を下げることにより、尿酸レベルの異常を特徴とする病気を治療または予防することができる。前記病気は、痛風、再発性痛風発作、高尿酸血症、心血管疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、腎臓病、関節炎、尿石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、サルコイドーシス、ヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症から選択されるものであり、本発明によって提供される各種化合物およびその塩類、水和物、溶媒和物は、動物およびヒトの体内において尿酸を下げる効果を有する。
反応式は以下の通りである。
Figure 0006752888
実施例１
Figure 0006752888
２−（６−ブロモキノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸エチル（中間体２）の合成
Figure 0006752888
１００ｍＬの反応フラスコに、６−ブロモ−４−クロロキノリン（２．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、硫化ナトリウム（１．１７ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（３０ｍＬ）を入れ、１２０℃に加熱して２時間攪拌し反応させた。次いで、反応フラスコに炭酸セシウム（６．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）と２−ブロモイソ酪酸エチル（２．１５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で２時間反応させ、反応終了後、水（１５０ｍＬ）を添加した。酢酸エチルで３回抽出し（３×１００ｍｌ）、有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発させた後、カラムを通過させ、中間体２（２．１ｇ）を得た。収率は６０％であった。ＭＳ：３５４，３５６ （Ｍ＋Ｈ＋）。
２−（６−ブロモキノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸（２２）の合成
Figure 0006752888
１００ｍＬの反応フラスコに、中間体２（３５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）を入れ、室温で１６時間反応させた。反応終了後、氷水浴のもと、２Ｎ塩酸でＰＨ５前後に中和した後、濾過し、濾過ケーキを水１０ｍＬで洗浄し、濾過ケーキを乾燥させて化合物２２（２２８ｍｇ）を得た。収率は７０％であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） １３．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ６Ｈ）． 質量スペクトル： ３２６．１， ３２８．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
目的生成物２３、２４、８３、９３、９４、９５、９６、１１４、１２８、１２９を同様の方法で、対応する試薬を用いて合成した。
Figure 0006752888
生成物２３ （２−（６−ブロモキノリン−４−チオ）−プロピオン酸）：３１２．０，３１４．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物２４ （２−（６−ブロモキノリン−４−チオ）−酪酸）：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）：δ （ｐｐｍ） １３．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９−７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；質量スペクトル：３２５．９， ３２７．９ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物８３ （２−（６−ブロモキノリン−４−チオ）−２−エチル酪酸）：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）：δ （ｐｐｍ） １３．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７（ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４−１．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９２ （ｔ， ６Ｈ）． 質量スペクトル：３５４．０， ３５６．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物９３ （２−（キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ＭＨｚ）：δ （ｐｐｍ） ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ （ｔ， ６Ｈ）．質量スペクトル：３２４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物９４ （２−（６−ブロモキノリン−４−チオ）−３−メチル酪酸）：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）：δ （ｐｐｍ） １３．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７−２．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．１４−１．１０ （ｔ， ６Ｈ）． 質量スペクトル：３４０．０， ３４２．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物９５ （２−（６，７−ジメトキシキノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）：δ （ｐｐｍ） ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ，１Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （１Ｈ， ｓ）， ３．９４ （６Ｈ， ｓ）， １．５１ （６Ｈ， ｓ）；質量スペクトル：３０８．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物９６ （２−（６−トリフルオロメチルキノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）：δ （ｐｐｍ） １３．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５ （ｓ， ６Ｈ）；質量スペクトル：３１６．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１１４ （２−（６−ブロモキノリン−４−チオ）−２−プロピルペンタン酸）：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）：δ （ｐｐｍ）： ８．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８−１．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６−１．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８９−０．８２ （ｍ， ６Ｈ）；質量スペクトル：３８１．９， ３８３．９ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１２８ （２−（６−トリフルオロメチル−キノリン−４−チオ）−２−プロピルペンタン酸）：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）：δ （ｐｐｍ）： １３．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７−１．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５−１．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８７−０．８０ （ｍ， ６Ｈ）；質量スペクトル：３４４．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１２９ （２−キノリン−４−チオ）−２−プロピルペンタン酸）：質量スペクトル：２７６．１ （Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２
Figure 0006752888
（生成物８７）の合成
１００ｍＬの反応フラスコに、中間体２（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、ＤＭＦ（２０ｍｇ）を入れ、次に塩化オキサリル（１ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃に加熱して１時間反応させ、乾燥するまで濃縮した。次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加し、トリエチルアミン（５００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加して、最後に４−アミノピリジン（１９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃に加熱して１時間反応させた。反応終了後、水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで３回抽出し（３×５０ｍＬ）、有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄した。そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、回転蒸発させた後、カラムを通過させ、化合物８７（１６０ｍｇ）を得た。収率は４０％であった。ＭＳ： ４０１．０， ４０３．０ （Ｍ＋Ｈ＋）．
目的生成物８８、８９、９０、９１、９２を同様の方法で、対応する試薬を用いて合成した。
Figure 0006752888
生成物８８ （２−（６−ブロモキノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオニル−（２−アミノピリジン））：質量スペクトル：４０１．０， ４０３．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物８９ （２−（６−ブロモキノリン−４−チオ）−２−メチルプロパノイル−（３−アミノピリジン））：質量スペクトル：４０１．０， ４０３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物９０ （２−（キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオニル−（４−アミノピリジン））：質量スペクトル：３２４．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物９１ （２−（キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオニル−（２−アミノピリジン））：質量スペクトル：３２４．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物９２ （２−（キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオニル−（３−アミノピリジン））：質量スペクトル：３２４．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３
Figure 0006752888
５０ｍＬの反応フラスコに、中間体Ａ−１（１１２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、シクロプロパンスルホンアミド（５２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）を入れ、反応液を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、水２０ｍＬを添加し、ＥＡで抽出し（１５ｍＬ×３）、乾燥させ、回転乾燥させた粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製し、乾燥させて化合物１０５（５０ｍｇ）を得た。収率は３４％であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７０（ｄ， Ｊ ＝４．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３（ｄ， Ｊ ＝ ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１（ｄ， Ｊ ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５（ｍ， １Ｈ）， ６．９５（ｄ， Ｊ ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８−３．１０（ｍ， ２Ｈ）， ２．８３−２．７３（ｍ， ２Ｈ）， ２．４２（ｄｄ， Ｊ ＝１１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６−２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．１８−１．１２（ｍ， ２Ｈ）， ０．９１−０．８４（ｍ， ２Ｈ）． 質量スペクトル：４４０．８， ４４２．８（Ｍ＋Ｈ＋）
化合物１０６、１０７を、対応する原料および化合物１０５と同様の調製方法を用いて調製した。
Figure 0006752888
生成物１０６ ２−（６−ブロモキノリン−４−チオ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−メチルプロピオンアミド： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７８ （ｄ，Ｊ ＝４．７Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１（ｄ，Ｊ ＝ ２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２（ｄ， Ｊ ＝８．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５（ｍ， １Ｈ，）， ７．３３（ｄ， Ｊ ＝４．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ２．９８−２．９０（ｍ， ２Ｈ）， １．７３（ｓ， ６Ｈ）， ２．２６−２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．３８−１．３１ （ｍ， ２Ｈ）；質量スペクトル：４２８．８， ４３０．８（Ｍ＋Ｈ＋）
Figure 0006752888
生成物１０７ １−（６−ブロモキノリン−４−チオ）−Ｎ−（メチルスルホニル）シクロブチルホルムアミド： 質量スペクトル：４１４．８，４１６．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４
Figure 0006752888
（中間体４）の合成
Figure 0006752888
５０ｍＬの反応フラスコに、中間体３（２４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニルボロン酸（１５２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６ｍＬ）、水（３ｍＬ）を入れ、窒素ガスで置換し、窒素ガスの保護下で１１０℃に加熱し２時間反応させた。反応終了後、水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで３回抽出し（３×５０ｍｌ）、有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄した。そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発させた後、カラムを通過させ、中間体４（１９０ｍｇ）を得た。収率は５０％であった。質量スペクトル： ２７０．０， ２７２．０ （Ｍ＋Ｈ＋）
（中間体５）の合成
Figure 0006752888
１００ｍＬの反応フラスコに、中間体４（２．６９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、硫化ナトリウム（１．１７ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（３０ｍＬ）を入れ、１２０℃に加熱、攪拌して２時間反応させた後、反応フラスコに、炭酸セシウム（６．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）と２−ブロモイソ酪酸エチル（２．１５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、引き続き１００℃で２時間反応させた。反応終了後、水（１５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで３回抽出し（３×１００ｍｌ）、有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄した。そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発させた後、カラムを通過させ、中間体５（２．１ｇ）を得た。収率は６０％であった。質量スペクトル： ３８２．０ （Ｍ＋Ｈ＋）
（１９）の合成
Figure 0006752888
１００ｍＬの反応フラスコに、中間体５（３８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）を入れ、室温で１６時間反応させた。反応終了後、氷水浴のもと、２Ｎ塩酸でＰＨ５前後に中和した後、濾過し、濾過ケーキを水１０ｍＬで洗浄し、濾過ケーキを乾燥させて生成物１９（２４７ｍｇ）を得た。収率は７０％であった。質量スペクトル： ３５４．１ （Ｍ＋Ｈ＋）
化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２０、２１、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、８４、８５、８６、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２を、いずれも同じ方法で、対応する試薬を用いて合成した。
Figure 0006752888
生成物１ （２−（６−シクロプロピルキノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） １２．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０−２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ６Ｈ）， １．１０−１．０２（ｍ， ２Ｈ）， ０．８３−０．７５ （ｍ， ２Ｈ）． 質量スペクトル：２８８．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物２ （２−（６−（２−ピリジル）− キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）：質量スペクトル：３２５．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物３ （２−（６−（３−ピリジル）− キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） １２．９４ （ｓ， １Ｈ）， ９．０４ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８８ （ｍ， １Ｈ）， ８．６６−８．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２２−８．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｓ， ６Ｈ）． 質量スペクトル：３２５．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物４ （２−（６−（４−ピリジル）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ （ｐｐｍ） １３．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７４−８．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２２−８．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ （ｓ， ６Ｈ）． 質量スペクトル：３２５．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物５ （２−（６−シクロプロピルキノリン−４−チオ）−プロピオン酸）：質量スペクトル：２７４．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物６ （２−（６−シクロプロピルキノリン−４−チオ）−プロピオン酸）：質量スペクトル：２８８．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物７ （２−（６−（２−ピリジル）−キノリン−４−チオ）−プロピオン酸）：質量スペクトル：３１１．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物８ （２−（６−（２−ピリジル）−キノリン−４−チオ）− 酪酸）：質量スペクトル：３２５．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物９ （２−（６−（３−ピリジル）−キノリン−４−チオ）−プロピオン酸）：質量スペクトル：３１１．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１０ （２−（６−（３−ピリジル）−キノリン−４−チオ）−酪酸）：質量スペクトル：３２５．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１１ （２−（６−（４−ピリジル）−キノリン−４−チオ）−プロピオン酸）：質量スペクトル：３１１．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１２ （２−（６−（４−ピリジル）−キノリン−４−チオ）−酪酸）：質量スペクトル：３２５．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１３ （２−（６−（２−メトキシフェニル）−キノリン−４−チオ）−プロピオン酸）：質量スペクトル：３４０．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１４ （２−（６−（２−メトキシフェニル）−キノリン−４−チオ）−酪酸）：質量スペクトル：３５４．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１５ （２−（６−（３−メトキシフェニル）−キノリン−４−チオ）−プロピオン酸）：質量スペクトル：３４０．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１６ （２−（６−（３−メトキシフェニル）−キノリン−４−チオ）−酪酸）：質量スペクトル：３５４．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１７ （２−（６−（４−メトキシフェニル）−キノリン−４−チオ）−プロピオン酸）：質量スペクトル：３４０．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１８ （２−（６−（４−メトキシフェニル）−キノリン−４−チオ）−酪酸）：質量スペクトル：３５４．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１９ （２−（６−（２−メトキシフェニル）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）：δ （ｐｐｍ） １２．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４−７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３−７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｓ， ６Ｈ）；質量スペクトル：３５４．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物２０ （２−（６−（３−メトキシフェニル）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）：δ （ｐｐｍ） ８．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２２．３， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， １．６４ （ｓ， ６Ｈ）；質量スペクトル：３５４．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物２１ （２−（６−（４−メトキシフェニル）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）：δ （ｐｐｍ） １２．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７ （ｓ， ６Ｈ）；質量スペクトル：３５４．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物２５ （２−（６−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）：δ （ｐｐｍ） １３．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２−８．０ （ｍ， １Ｈ）， ８．００−７．９９ （ｍ， １Ｈ），７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４−７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， ６Ｈ）；質量スペクトル：３４２．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物２６ （２−（６−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−プロピオン酸）：質量スペクトル：３２８．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物２７ （２−（６−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−酪酸）：質量スペクトル：３４２．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物２８ （２−（６−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）：δ （ｐｐｍ） １２．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８−８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９−７．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３２−７．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｓ， ６Ｈ）；質量スペクトル：３４２．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物２９ （２−（６−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−プロピオン酸）：質量スペクトル：３２８．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物３０ （２−（６−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−酪酸）：質量スペクトル：３４２．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物３１ （２−（６−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）： 質量スペクトル：３４２．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物３２ （２−（６−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−プロピオン酸）：質量スペクトル：３２８．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物３３ （２−（６−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−酪酸）：質量スペクトル：３４２．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物３４ （２−（６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）：δ （ｐｐｍ） １２．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５７ （ｓ， ６Ｈ）；質量スペクトル：３９２．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物３５ （２−（６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−４−チオ）−プロピオン酸）：質量スペクトル：３７８．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物３６ （２−（６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−４−チオ）−酪酸）：質量スペクトル：３９２．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物３７ （２−（６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）：δ （ｐｐｍ） １３．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８−７．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１−７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ （ｓ， ６Ｈ）； 質量スペクトル：３９２．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物３８ （２−（６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−４−チオ）−プロピオン酸）：質量スペクトル：３７８．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物３９ （２−（６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−４−チオ）−酪酸）：質量スペクトル：３９２．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物４０ （２−（６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）：質量スペクトル：３９２．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物４１ （２−（６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−４−チオ）−プロピオン酸）：質量スペクトル：３７８．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物４２ （２−（６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−４−チオ）−酪酸）：質量スペクトル：３９２．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物８４ （２−（６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）： 質量スペクトル：３８４．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物８５ （２−（６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−エチル酪酸）： 質量スペクトル：４１２．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物８６ （２−（６−シクロプロピルキノリン−４−チオ）−２−エチル酪酸）： 質量スペクトル：３１６．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１００ （２−（６−（４−シアノ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）： 質量スペクトル：３４９．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１０１ （２−（６−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）： 質量スペクトル：４０８．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１０２ （２−（６−（３−エトキシ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）： 質量スペクトル：３６８．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１０３ （２−（６−（３−イソプロポキシ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）： 質量スペクトル：３８２．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１０４ （２−（６−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）： 質量スペクトル：３９０．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１０８ （２−（６−（３−エトキシ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−プロピルペンタン酸）： 質量スペクトル：４２４．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１０９ （２−（６−（３−シクロプロピルオキシ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−プロピルペンタン酸）： 質量スペクトル：４３６．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１１０ （２−（６−（３−シクロブチルオキシ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−プロピルペンタン酸）： 質量スペクトル：４５０．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１１１ （２−（６−（３−シクロブチルオキシ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−エチル酪酸）： 質量スペクトル：４２２．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１１２ （２−（６−（３−シクロプロピルオキシ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−エチル酪酸）： 質量スペクトル：４０８．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１１３ （２−（６−（３−エトキシ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−エチル酪酸）： 質量スペクトル：３９６．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１１５ （２−（６−（２−メトキシピリジン−４−）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）：δ （ｐｐｍ）： １３．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９５−０．８５ （ｍ， ６Ｈ）；質量スペクトル：３５５．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１１６ （２−（６−（２−メトキシピリジン−４−）−キノリン−４−チオ）−２−エチル酪酸）： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）：δ （ｐｐｍ）： １２．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１−１．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９５−０．８５ （ｍ， ６Ｈ）；質量スペクトル：３８３．２ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１１７ （２−（６−（２−フルオロピリジン−４−）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）：δ （ｐｐｍ）： １３．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ０．９３ （ｍ， ６Ｈ）；質量スペクトル：３４３．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１１８ （２−（６−（２−フルオロピリジン−４−）−キノリン−４−チオ）−２−エチル酪酸）： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）： δ （ｐｐｍ）： １２．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９１ （ｍ， ６Ｈ）；質量スペクトル：３７１．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１１９ （２−（６−（ピリジン−４−）−キノリン−４−チオ）−２−エチル酪酸）： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）：δ （ｐｐｍ）： １３．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８ （ｍ， ６Ｈ）；質量スペクトル：３５３．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１２０ （２−（６−（２−メチルピリジン−４−）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）： １３．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｍ， ６Ｈ）；質量スペクトル：３３９．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１２１ （２−（６−（２−メチルピリジン−４−）−キノリン−４−チオ）−２−エチル酪酸）： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ４００ＭＨｚ）：δ （ｐｐｍ）： １２．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９ （ｍ， ６Ｈ）；質量スペクトル：３６７．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１２２ （２−（６−（３−フルオロピリジン−４−）− キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）： 質量スペクトル：３４３．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１２３ （２−（６−（３−フルオロピリジン−４−）−キノリン−４−チオ）−２−エチル酪酸）： 質量スペクトル：３７１．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１２４ （２−（６−（３−クロロピリジン−４−）−キノリン−４−チオ）−２−メチルプロピオン酸）： 質量スペクトル：３５９．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１２５ （２−（６−（３−クロロピリジン−４−）−キノリン−４−チオ）−２−エチル酪酸）： 質量スペクトル：３８７．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１２６ （２−（６−（２−ヒドロキシピリジン−４−）−キノリン−４−チオ）−２−エチル酪酸）： 質量スペクトル：３６９．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１２７ （２−（６−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−）−キノリン−４−チオ）−２−エチル酪酸）： 質量スペクトル：３８３．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１３８ （２−（６−（３−シアノ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−エチル酪酸）： 質量スペクトル：３７７．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１３９ （２−（６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−エチル酪酸）： 質量スペクトル：４２０．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１４０ （２−（６−（３−フルオロ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−エチル酪酸）： 質量スペクトル：３７０．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１４１ （２−（６−（２−フルオロ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−エチル酪酸）： 質量スペクトル：３７０．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006752888
生成物１４２ （２−（６−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−４−チオ）−２−エチル酪酸）： 質量スペクトル：３７０．１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２ 本発明の化合物の生物学的測定
試験例：本発明の化合物のＵＲＡＴ１阻害活性の測定
実験材料：
ＦＢＳ （インビトロゲン， Ｃａｔ． Ｎｏ． １００９９１４１）
Ｔｒｙｐｓｉｎ （インビトロゲン， Ｃａｔ． Ｎｏ． ２５２０００５６）
ＤＰＢＳ （インビトロゲン， Ｃａｔ． Ｎｏ． １４１９０２５０）
ＤＭＥＭ （インビトロゲン， Ｃａｔ． Ｎｏ． １０５６４）
ペニシリン−ストレプトマイシン （インビトロゲン， Ｃａｔ． Ｎｏ． １５０７０−０６３）
ＴｒａｎｓＩＴ−２９３ トランスフェクション試薬 （ミラス バイオ， Ｃａｔ． Ｎｏ． ＭＩＲ２７０６）
Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ(登録商標) Ｉ 血清低減培地 （インビトロゲン， Ｃａｔ． Ｎｏ． ３１９８５−０７０）
ＵＲＡＴ１ プラスミド （ジンコピア， Ｃａｔ． Ｎｏ． ＥＸ−Ｔ４５６３−Ｍ０３）
尿酸 ［８−１４Ｃ］ （ＡＲＣ， Ｃａｔ． Ｎｏ． ＡＲＣ０５１３−２５０ＵＣＩ ）
Ｕｌｔｉｍａ ＧｏｌｄＴＭ ＸＲ （パーキンエルマー， Ｃａｔ． Ｎｏ． ６０１３１１１）
ベンズブロマロン （Ｊ＆Ｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｌｔｄ．（百魂威科技）， Ｃａｔ． Ｎｏ． ３５６２−８４−３）
Ｄ−グルコン酸ナトリウム塩 （Ａｌａｄｄｉｎ（阿拉丁）， Ｃａｔ． Ｎｏ． ５２７−０７−１）
Ｄ−グルコン酸カリウム （Ａｌａｄｄｉｎ（阿拉丁）， Ｃａｔ． Ｎｏ． ２９９−２７−４）
グルコン酸カルシウム （Ａｌａｄｄｉｎ（阿拉丁）， Ｃａｔ． Ｎｏ． ２９９−２８−５）
ＤＭＳＯ （シグマ， Ｃａｔ． Ｎｏ． Ｄ２６５０）
チューブ， １５ ｍｌ （グライナー， Ｃａｔ． Ｎｏ． ０７０３０１１５）
チューブ， ５０ ｍｌ （ＢＤ ファルコン， Ｃａｔ． Ｎｏ． ３５２０９８）
ポリ−Ｄ−リジン ９６−ウェル マイクロプレート （ＢＤ， Ｃａｔ． Ｎｏ． ３５６４６１）
Ｉｓｏｐｌａｔｅ−９６ マイクロプレート （パーキンエルマー， Ｃａｔ． Ｎｏ． ６００５０４０）
実験方法：
緩衝液の調製
Figure 0006752888
細胞の培養：
１．ｈＵＲＡＴ１安定発現ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞を、１０％ＦＢＳと１％Ｐ／ＳのＤＭＥＭ培地で培養し、二酸化炭素５％の３７℃インキュベーターで一晩培養した。
２．培地を除去した後、ＰＢＳで１回洗浄し、その後トリプシンを添加して２分間消化させ、培養皿で細胞が分離したら、培地１０ｍｌを添加して消化を終了させた。
３．細胞を遠心分離器に入れて１０００回転で２分間遠心分離し、新たに１０ｍｌの培地を添加して細胞を再懸濁させ、細胞数を計数した。細胞数を１ｍｌあたり４×１０５個に調整した。
４．上記の計数した細胞を、１００μｌ／ウェルとして９６ウェルプレートに播種した。
５．細胞を播種した９６ウェルプレートを３７℃の細胞インキュベーターに入れて一晩培養した。
同位体炭素１４で標識した尿酸の吸収実験：
１．１５ｍｌの遠心分離管に５ｍｌのＣｌフリーＨＢＳＳ緩衝液を入れ、次いで炭素１４で標識した尿酸を添加して、尿酸の濃度を２μＣｉ／ｍｌにした。
２．培養した９６ウェルプレート内の培地を全て吸引し、予熱した１００ｍｌのＣｌフリーＨＢＳＳ緩衝液を添加して３回洗浄した。
３．洗浄した９６ウェルプレート内の緩衝液を全て吸引した。
４．洗浄した９６ウェルプレートの各ウェルに、炭素１４で標識した尿酸を含む５０μｌのＣｌフリーＨＢＳＳ緩衝液を入れ、続いて試験化合物のＤＭＳＯ溶液を添加した。
５．上記９６ウェルプレートを室温で５分間静置した後、内部の液体をすべて吸引した。
６．予冷したＣｌフリーＨＢＳＳ緩衝液１００ｍｌを添加して３回洗浄した。
７．プレートに残留している液体を全て吸引した後、５０μｌの細胞溶解液を各ウェルに添加し、ミキサーにより、６００ｒｐｍで１０分間振とうした。
８．５０μｌのＵｌｔｉｍａ ＧｏｌｄＴＭ ＸＲ ｓｃｉｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｃｏｃｋｔａｉｌのシンチレーション液を添加した後、引き続き１０分間振とうした。
振とうさせたプレートにシーリングフィルムを貼付した後、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘで読み取った。
９．試験化合物をＤＭＳＯに溶解させ、次いで同じ濃度のＤＭＳＯを試験化合物を含有しないＨＥＫ２９３／ｈＵＲＡＴ１細胞のウェルに添加した。各試験濃度での細胞の尿酸吸収を、ＤＭＳＯ対照に対する平均阻害率としてパーセンテージで表わした。ＤＭＳＯを含有するウェルについて得られた放射性の値を、細胞の１００％吸収とした。化合物のＩＣ５０値は、異なる濃度での阻害率から計算することができる。
本発明の化合物によるｈＵＲＡＴ１活性阻害のＩＣ５０（ｎＭ）を表１に示す。このうち、参照化合物１は、特許ＷＯ２０１１／１５９８３９ Ａ２に記載の方法に従って合成した。参照化合物２および参照化合物３は、特許ＷＯ２０１４／１８３５５５ Ａ１に記載の方法に従って合成したものであり、参照化合物２は化合物８３と、参照化合物３は化合物１２９と、同じ条件下で直接比較（ｈｅａｄ ｔｏ ｈｅａｄ）試験を行った。参照化合物２と８３のＩＣ５０は、複数回の直接比較試験の平均値である。参照化合物３と１２９のＩＣ５０は、２回の比較試験の平均値である。
Figure 0006752888
Figure 0006752888
Figure 0006752888
上記の表から、本発明の化合物は、尿酸トランスポータＵＲＡＴ１に対して有意な阻害効果を有することが分かる。
参照化合物１および２は、公知の高活性尿酸トランスポータＵＲＡＴ１阻害剤である。化合物８３は、参照化合物１よりも良好な尿酸トランスポータ阻害活性を示した。また、化合物８３と参照化合物２との直接比較による複数回の活性測定データの統計分析は表２のとおりであり、この結果から、化合物８３の活性データと参照化合物２の活性データには有意な差があることが証明された。結合化合物１２９と参照化合物３の構造および活性の比較では、本発明にて当該結合化合物１２９に対し、特定位置のシクロアルキル基を開環アルキル基、特にビス−エチル基に置換したところ、この化合物の尿酸トランスポータＵＲＡＴ１阻害活性が有意に向上した。
Figure 0006752888

Claims (6)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、もしくは、薬学的に許容される塩であって、
    Figure 0006752888
     Ｒ１は、ハロゲン、アルキル基、ハルアルキル基、アリール基（アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン基、アルキル基、ハロアルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）、ピリジル基（アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン基、アルキル基、ハロアルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）、２−ピリドニル基（アルキル基で置換されていてもよい）又は、シクロアルキル基から選択され、
    Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ個別に、水素、アルキル基から選択され、ただしＲ２もＲ３もともに水素である場合は除かれ、
    Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、または、Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基より選択される、化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、もしくは、薬学的に許容される塩。
  2. 請求項１に記載の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、もしくは、薬学的に許容される塩であって、前記化合物が以下の化合物の１つである、化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、もしくは、薬学的に許容される塩。
    Figure 0006752888
    Figure 0006752888
    Figure 0006752888
    Figure 0006752888
    Figure 0006752888
    Figure 0006752888
    Figure 0006752888
    Figure 0006752888
    Figure 0006752888
    Figure 0006752888
    Figure 0006752888
  3. 式（Ｉ’）で表される化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、もしくは、薬学的に許容される塩であって、
    Figure 0006752888
     Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ個別に、水素、アルキル基から選択され、ただしＲ２もＲ３もともに水素である場合は除かれる、化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、もしくは、薬学的に許容される塩。
  4. 請求項３に記載の化合物の調製方法であって、以下の順序で実施されるステップを含むことを特徴とする、調製方法（Ｒ ２ 、Ｒ ３ は、それぞれ個別に、水素、アルキル基から選択され、ただしＲ ２ もＲ ３ もともに水素である場合は除かれる）。
    Figure 0006752888
  5. 請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物、またはその光学異性体、溶媒和物、もしくは、薬学的に許容される塩の、ＵＲＡＴ１阻害剤類薬物の調製における使用。
  6. 請求項５に記載の薬物の調製における使用であって、前記薬物が、痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧、心血管疾患、冠状動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー・シーグミラー症候群、腎臓病、腎結石、腎不全、関節炎症、関節炎、尿石症、鉛中毒、副甲状腺機能亢進症、乾癬、サルコイドーシス、ヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症を予防および／または治療する薬物の調製における使用。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110452168B (zh) * 2018-05-07 2022-03-15 中国医学科学院药物研究所 N-苯基-n-喹啉羧酸类化合物及其制法和药物用途
CN110467571B (zh) * 2018-05-11 2021-02-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种制备环烷基甲酸类衍生物或其可药用盐的方法
CN111803499B (zh) * 2018-06-13 2021-09-14 四川轻化工大学 一种治疗抗痛风、抗高尿酸血症的药物组合物ⅱ
US20210393610A1 (en) * 2018-11-02 2021-12-23 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Compositions and methods for treating gout and hyperuricemia
CN111943957B (zh) * 2019-05-17 2023-01-06 中国医学科学院药物研究所 喹啉甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
US11926632B2 (en) 2020-06-22 2024-03-12 Pmv Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for restoring mutant p53 function
CN115710224A (zh) * 2020-06-28 2023-02-24 海创药业股份有限公司 一种喹啉类化合物晶型及其制备方法
CN114315705B (zh) * 2020-09-29 2024-02-20 杭州中美华东制药有限公司 一类urat1抑制剂及其制备方法与用途
CN114621136B (zh) * 2020-12-09 2023-11-07 江苏正大清江制药有限公司 吡啶巯乙酸类化合物及其制备方法、药学衍生物或配剂以及应用
CN115385854B (zh) * 2021-05-19 2024-04-09 江苏正大清江制药有限公司 一种喹啉巯乙酸磺酰胺类衍生物的制备及其应用
AU2021464980A1 (en) * 2021-09-17 2024-05-02 Hinova Pharmaceuticals Inc. Quinoline compound sustained-release tablet and preparation method therefor

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2096140A (en) * 1937-10-19 Unsymmetkical indigoid dyesttjffs
US2568037A (en) * 1947-10-24 1951-09-18 Sterling Drug Inc Tertiary-aminoalkyl esters and amides of 4-quinolylmercaptoalkanoic acids and their preparation
WO1998035944A1 (en) * 1997-02-14 1998-08-20 Bayer Corporation Amides as npy5 receptor antagonists
SA04250253B1 (ar) * 2003-08-21 2009-11-10 استرازينيكا ايه بي احماض فينوكسي اسيتيك مستبدلة باعتبارها مركبات صيدلانية لعلاج الامراض التنفسية مثل الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن
DE10348023A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Neue Alanyl-Aminopeptidasen-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
AR051780A1 (es) 2004-11-29 2007-02-07 Japan Tobacco Inc Compuestos en anillo fusionados que contienen nitrogeno y utilizacion de los mismos
US7786139B2 (en) * 2006-11-21 2010-08-31 Omeros Corporation PDE10 inhibitors and related compositions and methods
TWI460178B (zh) * 2009-02-12 2014-11-11 Arqule Inc 組合性組成物及治療癌症之方法
CA2781888C (en) * 2009-12-11 2019-06-18 Nono Inc. Agents and methods for treating ischemic and other diseases
AR081930A1 (es) * 2010-06-16 2012-10-31 Ardea Biosciences Inc Compuestos de tioacetato
CA2818903C (en) * 2010-12-14 2021-03-23 Electrophoretics Limited 5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-4-(pyridin-4-yl)pyrimidin-2-amine and its use as a casein kinase 1delta inhibitor
MX362747B (es) * 2013-05-13 2019-02-05 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Derivado de ácido cicloalquilo, método de preparación del mismo, y aplicación farmacéutica del mismo.

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