BR112018011390B1 - Compostos de quinolina, método de preparação dos mesmos, e uso dos mesmos como fármaco inibidor de transportador de urato - Google Patents

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Abstract

compostos de quinolina, método de preparação dos mesmos, e uso dos mesmos como fármaco inibidor de transportador de urato. a presente invenção descreve os compostos de quinolina, um método de preparação dos mesmos e um uso dos mesmos como um fármaco inibidor de transportador de urato. os compostos e sais, hidratos ou solvatos dos mesmos fornecidos na presente invenção, como um inibidor de reabsorção de ácido úrico seletivo, podem ser usados no tratamento de hiperuricemia e gota estimulando ao ácido úrico excretar-se do corpo e reduzindo o ácido úrico sérico, e têm o efeito de reduzir o ácido úrico no corpo animal e corpo humano

Description

Campo Técnico
[001] A presente invenção refere-se aos compostos de quinolina, métodos de preparação dos mesmos, e usos dos mesmos como fármaco inibidor de transportador de urato.
Técnica Antecedente
[002] Fármacos inibidores de transportados de urato (URAT1) são usados para o tratamento de hiperuricemia, gota e outras doenças.
Teor da Invenção
[003] A presente invenção fornece uma espécie de compostos de quinolina, bem como usos dos mesmos como fármaco inibidor de transportador de urato.
[004] A presente invenção fornece compostos de fórmula (A) ou isômeros óticos ou solvatos ou sais quimicamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos, em que,
[005] Z é selecionado de O, S ou -NH-;
[006] W1 é selecionado de N ou CRa; W2 é selecionado de N ou CRb; W3é selecionado de N ou CRc;
[007] Ra, Rb, Rc, R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo de hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, radical heterocíclico, arila, heteroarila, -ORd, -S(O)mRd, -C(O)Rd, C(O)ORd, -C(O)NReRf, -NReRf ou NReC(O)Rf, respectivamente, em que a referida alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, radical heterocíclico, arila, ou heteroarila são independentemente e opcionalmente também substituídos por um ou mais substituintes que são selecionados do grupo de halogênio, ciano, nitro, oxo-, alquila, haloalquila, hidroxialquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, radical heterocíclico, arila, heteroarila, -ORd, -S(O)mRd, -C(O)Rd, C(O)ORd, - C(O)NReRf, -NReRf ou NReC(O)Rf, respectivamente;
[008] Rd é selecionado do grupo de hidrogênio, halogênio, alquila, cicloalquila, radical heterocíclico, arila ou heteroarila, em que a referida alquila, cicloalquila, radical heterocíclico, arila, ou heteroarila é independentemente e opcionalmente também substituídos por um ou mais substituintes que são selecionados do grupo de halogênio, ciano, nitro, hidroxila, oxo-, alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcóxi, cicloalquila, radical heterocíclico, arila, heteroarila, carboxila, éster carboxílico, -C(O)NReRf, -NReRf ou NReC(O)Rf, respectivamente;
[009] Re, Rf são independentemente selecionados do grupo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, radical heterocíclico, arila ou heteroarila, respectivamente, em que a referida alquila, cicloalquila, radical heterocíclico, arila ou heteroarila são independentemente e opcionalmente também substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo de halogênio, ciano, nitro, hidroxila, oxo-, alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcóxi, cicloalquila, radical heterocíclico, arila, heteroarila, carboxila, grupo éster carboxílico, respectivamente; e m é 0, 1 ou 2;
[0010] X, Y são independentemente selecionados do grupo de hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquila, cicloalquila, haloalquila ou hidroxialquila, respectivamente;
[0011] quando Z é selecionado de O ou S; R4 é selecionado de hidrogênio ou C1-C6 alquila, cicloalquila, em que a referida alquila e cicloalquila são independentemente e opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, ciano, nitro, hidroxila, oxo-, alquila, haloalquila, hidroxialquila, alcóxi, cicloalquila, radical heterocíclico, arila, heteroarila, carboxila, grupo éster carboxílico, -C(O)NReRf, -NReRf ou NReC(O)Rf; quando Z é selecionado de -NH-, R4 é selecionado de hidrogênio, arila ou heteroarila, e piridila é preferível.
[0012] Além disso, os compostos ou isômeros óticos ou solvatos ou sais quimicamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos, os compostos têm a estrutura de fórmula (I):
[0013] em que, R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio,trifluorometila, ciano, nitro, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, radical heterocíclico, arila, heteroarila, -ORd, -S(O)mRd, -C(O)Rd, C(O)ORd, -C(O)NReRf, -NReRf ou NReC(O)Rf, em que a referida alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, radical heterocíclico, arila ou heteroarila são independentemente e opcionalmente também substituídos por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, ciano, nitro, oxo, alquila, haloalquila, hidroxialquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, radical heterocíclico, arila, heteroarila, -ORd, -S(O)mRd, -C(O)Rd, C(O)ORd, -C(O)NReRf, -NReRf ou NReC(O)Rf;
[0014] R2, R3, R4, Rd, Re, Rf, e m todos têm o mesmo significado como aquele na fórmula (A). Além disso, os compostos ou isômeros óticos ou solvatos ou sais quimicamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos, em que
[0015] R1 é selecionado do grupo de halogênio, trifluorometila, alquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, e cicloalquila substituída ou não substituída.
[0016] R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo de hidrogênio, halogênio, alquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, e cicloalquila substituída ou não substituída, respectivamente.
[0017] R4 é selecionado do grupo de hidrogênio ou C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila.
[0018] Além disso, os compostos ou isômeros óticos ou solvatos ou sais quimicamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos, em que quando Z é O, R4é selecionado de hidrogênio.
[0019] Além disso, os compostos ou isômeros óticos ou solvatos ou sais quimicamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos, em que R1 é selecionado do grupo de halogênio, trifluorometila, arila substituída ou não substituída, piridila substituída ou não substituída, pirimidinila substituída ou não substituída, pirrolila substituída ou não substituída, imidazolila substituída ou não substituída, furila substituída ou não substituída, tienila substituída ou não substituída, oxazolila substituída ou não substituída, tiazolila substituída ou não substituída, oxdiazolila substituída ou não substituída, tiadiazolila substituída ou não substituída ou C3-C6 cicloalquila.
[0020] Além disso, os compostos ou isômeros óticos ou solvatos ou sais quimicamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos, R1 é selecionado do grupo de F, Br, Cl, piridila, pirimidinila, pirrolila, imidazolila, fenila, trifluorometila ou ciclopropila, em que a referida fenila é opcionalmente também substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo de metóxi, etóxi, flúor, cloro, bromo ou trifluorometila.
[0021] Além disso, os compostos ou isômeros óticos ou solvatos ou sais quimicamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos, em que R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio ou C1-C6 alquila, respectivamente.
[0022] Além disso, os compostos ou isômeros óticos ou solvatos ou sais quimicamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos, em que
[0023] R2 é selecionado de hidrogênio e R3 é selecionado de metila;
[0024] ou R2 é selecionado de hidrogênio e R3 é selecionado de etila;
[0025] ou R2 é selecionado de hidrogênio e R3 é selecionado de isopropila;
[0026] ou R2 e R3 são ambos selecionados de metila;
[0027] ou R2 e R3 são ambos selecionados de etila;
[0028] ou R2 e R3 são ambos selecionados de n-propila.
[0029] Além disso, os compostos ou isômeros óticos ou solvatos ou sais quimicamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos, os compostos têm a estrutura de fórmula (Ia):
[0030] em que, R1 tem o significado mencionado na reivindicação 2.
[0031] Além disso, os compostos ou isômeros óticos ou solvatos ou sais quimicamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos, em que R1 é selecionado do grupo de halogênio, trifluorometila, arila substituída ou não substituída, piridila substituída ou não substituída, pirimidinila substituída ou não substituída, pirrolila substituída ou não substituída, imidazolila substituída ou não substituída, furila substituída ou não substituída, tienila substituída ou não substituída, oxazolila substituída ou não substituída, tiazolila substituída ou não substituída, oxdiazolila substituída ou não substituída, tiadiazolila substituída ou não substituída ou C3-C6 cicloalquila.
[0032] Além disso, os compostos ou isômeros óticos ou solvatos ou sais quimicamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos, em que, R1 é selecionado do grupo de F, Br, Cl, trifluorometila, piridila, pirimidinila, pirrolila, imidazolila, fenila ou ciclopropila, em que a referida fenila é opcionalmente também substituída por um ou mais substituintes selecionados de metóxi, etóxi, flúor, cloro, bromo ou trifluorometila.
[0033] Além disso, os compostos ou isômeros óticos ou solvatos ou sais quimicamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos, os compostos têm a estrutura de fórmula (Ib):
[0034] em que, R1 tem o significado mencionado na reivindicação 2.
[0035] Além disso, os compostos ou isômeros óticos ou solvatos ou sais quimicamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos, em que R1 é selecionado do grupo de halogênio, trifluorometila, arila substituída ou não substituída, piridila substituída ou não substituída, pirimidinila substituída ou não substituída, pirrolila substituída ou não substituída, imidazolila substituída ou não substituída, furila substituída ou não substituída, tienila substituída ou não substituída, oxazolila substituída ou não substituída, tiazolila substituída ou não substituída, oxdiazolila substituída ou não substituída, tiadiazolila substituída ou não substituída ou C3-C6 cicloalquila.
[0036] Além disso, os compostos ou isômeros óticos ou solvatos ou sais quimicamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos, em que, R1 é selecionado do grupo de F, Br, Cl, trifluorometila, piridila, pirimidinila, pirrolila, imidazolila, fenila ou ciclopropila, em que a referida fenila é opcionalmente também substituída por um ou mais substituintes selecionados de metóxi, etóxi, flúor, cloro, bromo ou trifluorometila.
[0037] Além disso, os compostos ou isômeros óticos ou solvatos ou sais quimicamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos, os compostos têm a estrutura de fórmula (Ic):
[0038] em que, R1 tem o significado mencionado na reivindicação 2.
[0039] Além disso, os compostos ou isômeros óticos ou solvatos ou sais quimicamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos, em que R1 é selecionado do grupo de halogênio, trifluorometila, arila substituída ou não substituída, piridila substituída ou não substituída, pirimidinila substituída ou não substituída, pirrolila substituída ou não substituída, imidazolila substituída ou não substituída, furila substituída ou não substituída, tienila substituída ou não substituída, oxazolila substituída ou não substituída, tiazolila substituída ou não substituída, oxdiazolila substituída ou não substituída, tiadiazolila substituída ou não substituída ou C3-C6 cicloalquila.
[0040] Além disso, os compostos ou isômeros óticos ou solvatos ou sais quimicamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos, em que, R1 é selecionado do grupo de F, Br, Cl, trifluorometila, piridila, pirimidinila, pirrolila, imidazolila, fenila ou ciclopropila, em que a referida fenila é opcionalmente também substituída por um ou mais substituintes selecionados de metóxi, etóxi, flúor, cloro, bromo ou trifluorometila.
[0041] Além disso, os compostos ou isômeros óticos ou solvatos ou sais quimicamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos, os compostos têm as estruturas de fórmula (Id) ou (Ie).
[0042] em que, R1 tem o significado mencionado na reivindicação 2.
[0043] Além disso, os compostos ou isômeros óticos ou solvatos ou sais quimicamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos, em que R1 é selecionado do grupo de halogênio, trifluorometila, arila substituída ou não substituída, piridila substituída ou não substituída, pirimidinila substituída ou não substituída, pirrolila substituída ou não substituída, imidazolila substituída ou não substituída, furila substituída ou não substituída, tienila substituída ou não substituída, oxazolila substituída ou não substituída, tiazolila substituída ou não substituída, oxdiazolila substituída ou não substituída, tiadiazolila substituída ou não substituída ou C3-C6 cicloalquila.
[0044] Além disso, os compostos ou isômeros óticos ou solvatos ou sais quimicamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos, em que, R1 é selecionado do grupo de F, Br, Cl, trifluorometila, piridila, pirimidinila, pirrolila, imidazolila, fenila ou ciclopropila, em que a referida fenila é opcionalmente também substituída por um ou mais substituintes selecionados de metóxi, etóxi, flúor, cloro, bromo ou trifluorometila.
[0045] Além disso, os compostos ou isômeros óticos ou solvatos ou sais quimicamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos, em que, R1 é selecionado de ciclopropila, e R2 e R3 ambos têm o significado mencionado na fórmula (A).
[0046] Além disso, os compostos ou isômeros óticos ou solvatos ou sais quimicamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos, em que, R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio ou C1-C6 alquila, respectivamente.
[0047] Além disso, os compostos ou isômeros óticos ou solvatos ou sais quimicamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos, em que, R1 é selecionado de piridila, e R2 e R3 ambos têm o significado mencionado na fórmula (A).
[0048] Além disso, os compostos ou isômeros óticos ou solvatos ou sais quimicamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos, em que, R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio ou C1-C6 alquila.
[0049] Além disso, os compostos ou isômeros óticos ou solvatos ou sais quimicamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos, em que, R1 é selecionado de fenila substituída por um ou dois grupos metóxi, e R2 e R3 ambos têm o significado mencionado na fórmula (A).
[0050] Além disso, os compostos ou isômeros óticos ou solvatos ou sais quimicamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos, em que, R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio ou C1-C6 alquila, respectivamente.
[0051] Além disso, os compostos ou isômeros óticos ou solvatos ou sais quimicamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos, em que, R1 é selecionado de Br, e R2 e R3 ambos têm o significado mencionado na fórmula (A).
[0052] Além disso, os compostos ou isômeros óticos ou solvatos ou sais quimicamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos, em que, R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio ou C1-C6 alquila.
[0053] Além disso, os compostos ou isômeros óticos ou solvatos ou sais quimicamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos, em que, R1 é selecionado de fluorofenila, e R2 e R3 ambos têm o significado mencionado na fórmula (A).
[0054] Além disso, os compostos ou isômeros óticos ou solvatos ou sais quimicamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos, em que, R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio ou C1-C6 alquila.
[0055] Além disso, os compostos ou isômeros óticos ou solvatos ou sais quimicamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos, em que, R1 é selecionado de trifluorometilfenila, e R2 e R3 ambos têm o significado mencionado na fórmula (A).
[0056] Além disso, os compostos ou isômeros óticos ou solvatos ou sais quimicamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos, em que, R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio ou C1-C6 alquila.
[0057] Além disso, os compostos ou isômeros óticos ou solvatos ou sais quimicamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos, o composto é um dos seguintes compostos:
[0058] A presente invenção fornece o método para preparação dos referidos compostos, incluindo o procedimento realizado pela seguinte rotina,
[0059] ou incluindo o procedimento realizado pela seguinte rotina,
[0060] A presente invenção fornece o uso dos referidos compostos ou isômeros óticos ou solvatos ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos na preparação de fármacos inibitórios de URAT1.
[0061] Além disso, os fármacos são aplicados na prevenção e/ou tratamento de gota, ataque de gota recorrente, artrite gotosa, hiperuricemia, hipertensão, doenças cardiovasculares, doença da artéria coronária, síndrome Lesch-Nyhan, síndrome Kearns-Sayre, nefropatia, pedra renal, insuficiência renal, inflamação das articulações, artrite, urolitíase, envenenamento por chumbo, hiperparatiroidismo, psoríase, sarcoidose ou doença de deficiência de hipoxantina-guanina fosforibosil transferase, e os fármacos para prevenção e/ou tratamento de gota ou hiperuricemia são preferíveis.
[0062] A presente invenção também fornece uma combinação, que é uma formulação preparada com os compostos ou isômeros óticos ou solvatos ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos de acordo com as reivindicações, juntamente com os materiais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis.
[0063] A presente invenção também fornece o uso da combinação na preparação de fármacos inibitórios de URAT1.
[0064] Além disso, os fármacos são aplicados na prevenção e/ou tratamento de gota, ataque de gota recorrente, artrite gotosa, hiperuricemia, hipertensão, doenças cardiovasculares, doença da artéria coronária, síndrome de Lai-naftaleno, síndrome Kai-Sai, nefropatia, pedra renal, insuficiência renal, inflamação das articulações, artrite, urolitíase, envenenamento por chumbo, hiperparatiroidismo, psoríase, sarcoidose ou doença de deficiência de hipoxantina-guanina fosforibosil transferase, e os fármacos para prevenção e/ou tratamento de gota ou hiperuricemia são preferíveis.
[0065] Vários compostos e sais, hidratos ou isômeros óticos ou solvatos ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos fornecidos na presente invenção são uma espécie de inibidores de reabsorção de ácido úrico seletivos, que podem ser usados no tratamento de hiperuricemia e gota estimulando o ácido úrico excretar-se do corpo e reduzindo o ácido úrico sérico, e têm o efeito de reduzir o ácido úrico no corpo animal e corpo humano.
[0066] Além disso, para os compostos da presente invenção, seus substituintes isotópicos, tais como deutério, trítio, aqueles substituídos por 14C e 15N, também têm as mesmas atividades e aplicações. Por exemplo, os substituintes isotópicos podem ser obtidos substituindo o hidrogênio com deutério e/ou trítio. Similarmente, 12C naturalmente abundante pode ser substituído por 13C ou 14C, 14N naturalmente abundante por 15N, e 16O naturalmente abundante por 17O ou 18O e os mesmos ou qualquer combinação.
[0067] Na presente invenção, a referida C1-C6 alquila significa C1, C2, C3, C4, C5, e C6 alquila, isto é, alquila linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, tais como metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, isopropila, isobutila, t-butila, sec-butila, t-butilmetila e similares.
[0068] Na presente invenção, a referida C3-C6 cicloalquila significa C3, C4, C5, e C6 alquila cíclica, contendo 3 a 6 átomos de carbono, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila e assim por diante.
[0069] Na presente invenção, "farmaceuticamente aceitável" significa que física ou quimicamente certos portadores, veículos, diluentes, adjuvantes e/ou sais resultantes são geralmente compatíveis com outros componentes de uma forma de dosagem e são também fisiologicamente compatíveis com o receptor.
[0070] Na presente invenção, "sais" referem-se àqueles sais ácidos e/ou básicos formados pelos compostos ou seus estereoisômeros com ácidos ou bases inorgânicas e/ou orgânicas, e também incluem sais iônicos anfotéricos (sais internos), e também incluem sais de amônio quaternário, tal como sais de alquil amônio. Estes sais podem ser diretamente obtidos da separação e purificação final de compostos, e também podem ser obtidos misturando adequadamente os compostos ou seus estereoisômeros com certa quantidade de ácido ou base (tal como equivalência igual). Estes sais podem formar precipitação na solução e são coletados por filtragem, ou são obtidos após evaporação de solvente, ou são preparados por liofilização após reação em meio aquoso. Na presente invenção, os referidos sais podem ser cloridrato, sulfato, citrato, benzenossulfonato, bromidrato, fluoridrato, fosfato, acetato, propionato, succinato, oxalato, malato, succinato, fumarato, maleato, tartarato ou trifluoroacetato de compostos, e também podem ser sais de íon de metal de álcali tais como sal de sódio, sal de potássio.
[0071] Obviamente, com base nos teores acima da presente invenção, outras várias espécies de odificação, alternação, ou variação podem ser realizadas de acordo com conhecimento técnico usual e meios comuns na técnica, sem afastar-se das ideias técnicas básicas acima da presente invenção.
[0072] Os teores acima da presente invenção serão também elucidados nos detalhes com referência às modalidades específicas de exemplos. Entretanto, não deve ser construído que o escopo objeto acima da presente invenção é apenas limitado aos seguintes exemplos. Todas as tecnologias realizadas com base nos teores da presente invenção pertencem ao escopo da presente invenção.
Modalidades
[0073] O esquema de reação geral foi descrito abaixo:Síntese de 2-((6-bromoquinolin-4-il)tio)-2-metilpropanoato de etila (Int. 2)
[0074] A um frasco de reação de 100 mL, foram adicionados 6- bromo-4-cloroquinolina (2,42 g, 10 mmols), sulfeto de sódio (1,17 g, 15 mmols), e N-metilpirrolidona (30 mL), e a mistura foi aquecida para 120°C e deixada reagir durante duas horas, à qual foram em seguida adicionados Cs2CO3 (6,52 g, 20 mmols) e 2-bromo-2-metilpropanoato de etila (2,15 g, 11 mmols). A mistura continuou a reagir a 100°C durante duas horas. Após a conclusão da reação, água (150 mL) foi adicionada, e a mistura reacional foi extraída com acetato de etila três vezes (3x100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, secadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas, e concentradas por evaporador giratório. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer Int 2 (2,1g, produção de 60%), MS: 354, 356 (M+H+).
[0075] Síntese de ácido 2-((6-bromoquinolin-4-il)tio)-2-metilpropanoico (22)
[0076] A um frasco de reação de 100 mL, foram adicionados Int. 2 (354 mg, 1 mmol), CH3OH (5 mL), e água (5 mL), e a mistura foi deixada reagir em temperatura ambiente durante 16 horas. Após a conclusão da reação, a mistura foi ajustada para cerca de pH 5 com HCl a 2N em banho de água gelada, em seguida filtrada. A massa filtrada foi lavada com água (10 mL), e secada para fornecer o composto 22 (228 mg, produção de 70%). 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ (ppm) 13,09 (s, 1H), 8,89 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,64 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 1,55 (s, 6H), MS: 326,1, 328,1 (M+H+).
[0077] Os produtos alvo 23, 24, 83, 93, 94, 95, 96, 114, 128, 129 foram sintetizados de acordo com o mesmo método, usando os reagentes correspondentes.
[0078] Produto 23 (2-(6-bromoquinolin-4-iltio)propanoico): 312,0, 314,0 (M+H+).
[0079] Produto 24 (ácido 2-(6-bromoquinolin-4-iltio)butanoico): 1H RMN (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 13,22 (s, 1H), 8,81 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,28 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,99-7,94 (m, 2H), 7,65 (d, J=4,8 Hz, 1H), 4,29 (t, J=7,2 Hz, 1H), 2,01-1,90 (m, 2H), 1,06 (t, J=7,2 Hz, 3H); MS: 325,9, 327,9 (M+H+).
[0080] Produto 83 (ácido 2-(6-bromoquinolin-4-iltio)-2- etilbutanoico): 1H RMN (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 13,09 (s, 1H), 8,87(d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,61 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 1,84-1,77 (m, 4H), 0,92 (t, 6H), MS: 354,0, 356,0 (M+H+).
[0081] Produto 93 (ácido 2-(quinolin-4-iltio)-2-metilpropanoico): 1H RMN (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 8,60 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 4,0Hz, 1H), 8,07 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,51 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 1,81 (t, 6H), MS: 324,1 (M+H+).
[0082] Produto 94 (ácido 2-(6-bromoquinolin-4-iltio)-3- metilbutanoico): 1H RMN (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 13,10 (s, 1H), 8,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,27-2,24 (m, 1H), 1,14-1,10 (t, 6H), MS: 340,0, 342,0 (M+H+).
[0083] Produto 95 (ácido 2-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iltio)-2- metilpropanoico): 1H RMN (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 8,62 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,67 (s,1H), 7,45 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,40 (1H, s), 3,94 (6H, s), 1,51 (6H, s); MS: 308,1 (M+H+).
[0084] Produto 96 (ácido 2-(6-trifluorometilquinolin-4-iltio)-2- metilpropanoico): 1H RMN (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 13,10 (s, 1H), 8,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 1,5 (s, 6H); MS: 316,0 (M+H+).
[0085] Produto 114 (ácido 2-(6-bromoquinolin-4-iltio)-2-propilpentanoico): 1H RMN (DMSO, 400MHz): δ (ppm): 8,84 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,61 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 1,78-1,65 (m, 4H), 1,46-1,29 (m, 4H), 0,89-0,82 (m, 6H); MS: 381,9, 383,9 (M+H+).
[0086] Produto 128 (ácido 2-(6-trifluorometil-quinolin-4-iltio)-2- propilpentanoico): 1H RMN (DMSO, 400MHz): δ (ppm): 13,01 (s, 1H), 8,81 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,59 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 1,77-1,62 (m, 4H), 1,45-1,27 (m, 4H), 0,87-0,80 (m, 6H); MS: 344,1 (M+H+).
[0087] Produto 129 (ácido 2-(quinolin-4-iltio)-2-propilpentanoico) MS: 276,1 (M+H+) Exemplo 2:Síntese de Produto 87
[0088] A um frasco de reação de 100 mL, foram adicionados Int.2 (325 mg, 1 mmol), diclorometano (10 mL), DMF (20 mg), e em seguida cloreto de oxalila (1 g, 8 mmols) foi adicionado. A mistura foi aquecida para 40°C e deixada reagir durante uma hora, e concentrada até secar. Em seguida, CH2Cl2 (10 mL) e trietilamina (500 mg, 5 mmols) foram adicionados, e 4-aminopiridina (190 mg, 2 mmols) foi finalmente adicionada. A mistura foi aquecida para 40°C e reagida durante uma hora. Após a conclusão da reação, água (50 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila (3x50 mL) três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, secadas sobre anidroso Na2SO4, filtradas, e concentradas por evaporador giratório. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o produto 87 (160 mg, produção de 40%). MS: 401,0, 403,0 (M+H+).
[0089] Os produtos alvo 88, 89, 90, 91, 92 foram sintetizados como método, usando reagentes correspondentes.
[0090] Produto 88 (2-(6-bromoquinolin-4-iltio)-2-metilpropionil-(2-aminopiridina)): MS: 401,0, 403,0 (M+H+).
[0091] Produto 89 (2-(6-bromoquinolin-4-iltio)-2-metilpropionil-(3- aminopiridina)): MS: 401,0, 403,0 (M+H+).
[0092] Produto 90 (2-(quinolin-4-iltio)-2-metilpropionil-(4- aminopiridina)): MS: 324,1 (M+H+).
[0093] Produto 91 (2-(quinolin-4-iltio)-2-metilpropionil-(2- aminopiridina)): MS: 324,1 (M+H+).
[0094] Produto 92 (2-(quinolin-4-iltio)-2-metilpropionil-(3- aminopiridina)): MS: 324,1 (M+H+). Exemplo 3:
[0095] A um frasco de reação de 50 mL, foram adicionados Int. A-1 (112 mg, 0,33 mmol), ciclopropanossulfonamida (52 mg, 0,43 mmol), HATU (163 mg, 0,43 mmol), DIPEA (129 mg, 1 mmol), e DMF (3 mL), e agitado em temperatura ambiente durante 16 horas. Após a conclusão da reação, água (20 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila (15 mL x 3) e secada por evaporador giratório. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para fornecer o composto 105 (50 mg, produção de 34%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,70(d, J =4,6Hz, 1H),8,23(d, J = 2,0Hz, 1H), 8,01(d, J =8,8 Hz, 1H), 7,85(m, 1H), 6,95(d, J =4,8 Hz, 1H), 3,18-3,10(m, 2H), 2,83-2,73(m, 2H), 2,42(dd, J =11,2 Hz, 2H), 2,26-2,14 (m, 1H), 1,18-1,12(m, 2H), 0,91-0,84(m, 2H), MS: 440,8, 442,8 (M+H+).
[0096] Os compostos 106 e 107 foram preparados de acordo com a mesma forma preparativa, usando os materiais de partida correspondentes.
[0097] Produto 106 2-(6-bromoquinolin-4-iltio)-N-(ciclopropilsulfonil)-2-metilpropanamida: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,78 (d,J =4,7Hz, 1H), 8,41(d,J = 2,1Hz, 1H), 8,02(d, J =8,9Hz, 1H), 7,85(m, 1H,), 7,33(d, J =4,6 Hz,1H), 2,98-2,90(m, 2H), 1,73(s, 6H), 2,26- 2,14 (m, 1H), 1,38-1,31 (m, 2H); MS: 428,8, 430,8 (M+H+).
[0098] Produto 107 1-(6-bromoquinolin-4-iltio)-N- (metilsulfonil)ciclobutil-l-formamida (107): MS: 414,8, 416,8 (M+H+).Exemplo 4:Síntese de Int. 4
[0099] A um frasco de reação de 50 mL, foram adicionados Int. 3 (241 mg, 1 mmol), ácido 2-metoxifenilborônico (152 mg, 1 mmol), Na2CO3 (212 mg, 2 mmols), Pd(dppf)Cl2 (37 mg, 0,05 mmol), dioxane (6mL), e água (3mL), e em seguida nitrogênio foi purgardo. A mistura foi aquecida para 110°C sob proteção de N2 e deixada reagir durante duas horas. Após a conclusão da reação, água (50 mL) foi adicionado, e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 50 ml) três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, secadas sobre anidroso Na2SO4, filtradas, e evaporadas por evaporador giratório. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer Int. 4 (190 mg, produção de 50%). MS: 270,0, 272,0 (M+H+).Síntese de Int. 5
[00100] A um frasco de reação de 100 mL, foram adicionados Int. 4 (2,69 g, 10 mmols), Na2S (1,17g, 15mmol), N-metilpirrolidona (30mL), e a mistura foi aquecida para 120 °C e deixada reagir durante duas horas. Em seguida, ao frasco de reação, foram adicionados Cs2CO3 (6,52 g, 20 mmols) e 2-bromo-2-metilpropanoato de etila (2,15 g, 11 mmols), e a mistura reacional continuou a ser aquecida para 100°C durante duas horas. Após a conclusão da reação, 150 mL de água foram adicionados, e a mistura reacional foi extraída com acetato de etila (3x100 ml) três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, secadas sobre anidroso Na2SO4, filtradas, e evaporadas por evaporador giratório. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer Int. 5 (2,1 g, produção de 60%). MS: 382,0 (M+H+).Síntese de 19
[00101] A um frasco de reação de 100 mL, foram adicionados Int. 5 (381 mg, 1 mmol), CH3OH (5 mL), e água (5mL), e a mistura foi deixada reagir em temperatura ambiente durante 16 horas. Após a conclusão da reação, a mistura reacional ajustada para cerca de pH 5 com HCl a 2N em um banho de água gelada e filtrada. A massa filtrada foi lavada com água (10 mL), e secada para fornecer o composto 19 (247 mg, produção de 70%). MS: 354,1 (M+H+).
[00102] Os compostos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 21, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 84, 85, 86, 100, 101, 102, 103, 104, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 138, 139, 140, 141, 142 foram sintetizados de acordo com o mesmo método, usando os reagentes correspondentes.
[00103] Produto 1 (ácido 2-(6-ciclopropilquinolin-4-iltio)-2- metilpropanoico: 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ (ppm) 12,97 (s, 1H), 8,72 (d, J=4,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,527,47 (m, 2H), 2,20-2,09 (m, 1H), 1,55 (s, 6H), 1,10-1,02(m, 2H), 0,830,75 (m, 2H), MS: 288,1 (M+H+).
[00104] Produto 2 (ácido 2-(6-(piridin-2-il)quinolin-4-iltio)-2- metilpropanoico): MS: 325.1 (M+H+).
[00105] Produto 3 (ácido 2-(6-(piridin-3-il)quinolin-4-iltio)-2-metilpropanoico): 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ (ppm) 12,94 (s, 1H), 9,04 (d, J=4,0 Hz, 1H), 8,88 (m, 1H), 8,66-8,62 (m, 2H), 8,22-8,16 (m, 3H), 7,66 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 1,58 (s, 6H), MS: 325,1 (M+H+).
[00106] Produto 4 (ácido 2-(6-(piridin-4-il)quinolin-4-iltio)-2- metilpropanoico): 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ (ppm) 13,00 (s, 1H), 8,90 (d, J=4,0 Hz, 1H), 8,74-8,70 (m, 3H), 8,22-8,20 (m, 2H), 7,86 (m, 2H), 7,67 (d, J=4,0 Hz, 1H), 1,58 (s, 6H), MS: 325,1 (M+H+).
[00107] Produto 5 (ácido 2-(6-ciclopropilquinolin-4-iltio)propanoico: MS: 274,1 (M+H+).
[00108] Produto 6 (ácido 2-(6-ciclopropilquinolin-4-iltio)butanoico): MS: 288,1 (M+H+).
[00109] Produto 7 (2-(6-(piridin-2-il)quinolin-4-iltio)propanoico): MS: 311,1 (M+H+)
[00110] Produto 8 (ácido 2-(6-(piridin-2-il)quinolin-4-iltio)butanoico): MS: 325,1 (M+H+).
[00111] Produto 9 (ácido 2-(6-(piridin-3-il)quinolin-4-iltio)propanoico): MS: 311,1 (M+H+).
[00112] Produto 10 (ácido 2-(6-(piridin-3-il)quinolin-4-iltio)butanoico): MS: 325,1 (M+H+).
[00113] Produto 11 2-(ácido(6-(piridin-4-il)quinolin-4-iltio)propanoico): MS: 311,1 (M+H+).
[00114] Produto 12 (ácido 2-(6-(piridin-4-il)quinolin-4-iltio)butanoico): MS: 325,1 (M+H+).
[00115] Produto 13 (ácido 2-(6-(2-metoxifenil)-quinolin-4- iltio)propanoico): MS: 340,1 (M+H+).
[00116] Produto 14 (ácido 2-(6-(2-metoxifenil)quinolin-4-iltio)butanoico): MS: 354,1 (M+H+).
[00117] Produto 15 (ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-quinolin-4-iltio)propanoico): MS: 340,1 (M+H+).
[00118] Produto 16 (ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-quinolin-4-iltio)butanoico): MS: 354,1 (M+H+).
[00119] Produto 17 (ácido 2-(6-(4-metoxifenil)-quinolin-4-iltio)propanoico): MS: 340,1 (M+H+).
[00120] Produto 18 (2-(6-(4-metoxifenil)quinolin-4-iltio)butanoico): MS: 354,1 (M+H+).
[00121] Produto 19 (ácido 2-(6-(2-metoxifenil)-quinolin-4-iltio)-2- metilpropanoico): 1H RMN (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 12,98 (s, 1H), 8,84 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,58 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,19 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,56 (s, 6H); MS: 354,1 (M+H+).
[00122] Produto 20 (ácido 2-(6-(3-metoxifenil)-quinolin-4-iltio)-2- metilpropanoico): 1H RMN (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 8,92 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,22 (dt, J = 22,3, 5,3 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42-7,31 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,64 (s, 6H); MS: 354,1 (M+H+).
[00123] Produto 21 (ácido 2-(6-(4-metoxifenil)quinolin-4-iltio)-2- metilpropanoico): 1H RMN (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 12,99 (s, 1H), 8,81 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,10 (m, 2H), 7,77 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,57 (s, 6H); MS: 354,1 (M+H+).
[00124] Produto 25 (ácido 2-(6-(2-fluorofenil)-quinolin-4-iltio)-2- metilpropanoico): 1H RMN (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 13,02 (s, 1H), 8,88 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,02-8,0 (m, 1H), 8,00-7,99 (m, 1H),7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,547,49 (m, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 1,57 (s, 6H); MS: 342,0 (M+H+).
[00125] Produto 26 (ácido 2-(6-(2-fluorofenil)-quinolin-4-iltio)propanoico): MS: 328,0 (M+H+).
[00126] Produto 27 (ácido 2-(6-(2-fluorofenil)-quinolin-4- iltio)butanoico): MS: 342,0 (M+H+).
[00127] Produto 28 (ácido 2-(6-(3-fluorofenil)-quinolin-4-iltio)-2- metilpropanoico): 1H RMN (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 12,97 (s, 1H), 8,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,18-8,13 (m, 2H), 7,69-7,60 (m, 4H), 7,32-7,27 (m, 1H), 1,58 (s, 6H); MS: 342,0 (M+H+)
[00128] Produto 29 (ácido 2-(6-(3-fluorofenil)quinolin-4- iltio)propanoico): MS: 328,0 (M+H+).
[00129] Produto 30 (ácido 2-(6-(3-fluorofenil)-quinolin-4- iltio)butanoico): MS: 342,0 (M+H+).
[00130] Produto 31 (ácido 2-(6-(4-fluorofenil)-quinolin-4-iltio)-2- metilpropanoico): MS: 342,0 (M+H+).
[00131] Produto 32 (ácido 2-(6-(4-fluorofenil)quinolin-4-iltio)propanoico): MS: 328,0 (M+H+)
[00132] Produto 33 (ácido 2-(6-(4-fluoro-fenil)-quinolin-4- iltio)butanoico): MS: 342,0 (M+H+).
[00133] Produto 34 (ácido 2-(6-(4-(trifluorometil)fenil)quinolin-4-iltio)- 2-metilpropanoico): 1H RMN (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 12,98 (s, 1H), 8,89 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,19 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 1,57 (s, 6H); MS: 392,0 (M+H+).
[00134] Produto 35 (ácido 2-(6-(4-trifluorometil-fenil)-quinolin-4- iltio)propanoico): MS: 378,0 (M+H+).
[00135] Produto 36 (ácido 2-(6-(4-trifluorometil-fenil)-quinolin-4- iltio)butanoico): MS: 392,0 (M+H+).
[00136] Produto 37 (ácido 2-(6-(2-(trifluorometil-fenil)-quinolin-4- iltio)-2-metilpropanoico): 1H RMN (DMSO, 400MHz): δ (ppm) 13,02 (s, 1H), 8,89 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,78-7,70 (m, 3H), 7,61-7,55 (m, 2H),1,53 (s, 6H); MS: 392,0 (M+H+).
[00137] Produto 38 (ácido 2-(6-(2-trifluorometil-fenil)-quinolin-4- iltio)propanoico): MS: 378,0 (M+H+).
[00138] Produto 39 (ácido 2-(6-(2-trifluorometil-fenil)-quinolin-4- iltio)butanoico): MS: 392,0 (M+H+).
[00139] Produto 40 (ácido 2-(6-(3-trifluorometil-fenil)quinolin-4-iltio)- 2-metilpropanoico): MS: 392,0 (M+H+).
[00140] Produto 41 (ácido 2-(6-(3-trifluorometil-fenil)-quinolin-4- iltio)propanoico): MS: 378,0 (M+H+).
[00141] Produto 42 (ácido 2-(6-(3-trifluorometil-fenil)-quinolin-4- iltio)butanoico): MS: 392,0 (M+H+).
[00142] Produto 84 (ácido 2-(6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinolin-4-iltio)-2-metilpropanoico): MS: 384,0 (M+H+).
[00143] Produto 85 (ácido 2-(6-(3,4-dimetóxi-fenil)-quinolin-4-iltio)-2- etilbutanoico): MS: 412,0 (M+H+).
[00144] Produto 86 (ácido 2-(6-ciclopropilquinolin-4-iltio)-2- etilbutanoico): MS: 316,0 (M+H+).
[00145] Produto 100 (ácido 2-(6-(4-ciano-fenil)-quinolin-4-iltio)-2-metilpropanoico): MS: 349,0 (M+H+).
[00146] Produto 101 ácido (2-(6-(3-trifluorometóxi-fenil)-quinolin-4- iltio)-2-metilpropanoico acid (101): MS: 408.0 (M+H+).
[00147] Produto 102 (2-(6-(3-etóxi-fenil)-quinolin-4-iltio)-2-metilpropanoico): MS: 368,0 (M+H+).
[00148] Produto 103 (ácido 2-(6-(3-isopropóxi-fenil)-quinolin-4-iltio)- 2-metilpropanoico): MS: 382,0 (M+H+).
[00149] Produto 104 (ácido 2-(6-(3-(difluorometóxi-fenil)-quinolin-4- iltio)-2-metilpropanoico): MS: 390,0 (M+H+).
[00150] Produto 108 (ácido 2-(6-(3-etóxi-fenil)-quinolin-4-iltio)-2- propilpentanoico): MS: 424,1 (M+H+).
[00151] Produto 109 (ácido 2-(6-(3-ciclopropilóxi-fenil)-quinolin-4-iltio)-2-propilpentanoico): MS: 436,1 (M+H+).
[00152] Produto 110 (ácido 2-(6-(3-ciclobutilóxi-fenil)-quinolin-4-iltio)-2-propilpentanoico): MS: 450,1 (M+H+).
[00153] Produto 111 (ácido 2-(6-(3-ciclobutilóxi-fenil)-quinolin-4-iltio)-2-etilbutanoico): MS: 422,1 (M+H+).
[00154] Produto 112 (ácido 2-(6-(3-ciclopropilóxi-fenil)-quinolin-4-iltio)-2-etilbutanoico): MS: 408,1 (M+H+).
[00155] Produto 113 (ácido 2-(6-(3-etóxi-fenil)-quinolin-4-iltio)-2- etilbutanoico): MS: 396,1 (M+H+).
[00156] Produto 115 (ácido 2-(6-(2-metoxipiridin-4-il)quinolin-4-iltio)- 2-metilpropanoico): 1H RMN (DMSO, 400MHz): δ (ppm): 13,02 (s, 1H), 8,95 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,20 (m, 2H), 7,66 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 0,95-0,85 (m, 6H); MS: 355,1 (M+H+).
[00157] Produto 116 (ácido 2-(6-(2-metoxipiridin-4-il)quinolin-4-iltio)- 2-etilbutanoico): 1H RMN (DMSO, 400MHz): δ (ppm): 12,96 (s, 1H), 8,87 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,18 (m, 2H), 7,64 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,91-1,82 (m, 4H), 0,95-0,85 (m, 6H); MS: 383,2 (M+H+).
[00158] Produto 117 (ácido 2-(6-(2-fluoropiridin-4-il)-quinolin-4-iltio)- 2-metilpropanoico): 1H RMN (DMSO, 400MHz):δ (ppm): 13,02 (s, 1H), 8,95 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,20 (m, 2H), 7,66 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 0,93 (m, 6H); MS: 343,0 (M+H+).
[00159] Produto 118 (ácido 2-(6-(2-fluoropiridin-4-il)-quinolin-4-iltio)- 2-etilbutanoico): 1H RMN (DMSO, 400MHz): δ (ppm): 12,96 (s, 1H), 8,87 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,18 (m, 2H), 7,64 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,89 (m, 4H), 0,91 (m, 6H); MS: 371,0 (M+H+).
[00160] Produto 119 (ácido 2-(6-(piridin-4-il)quinolin-4-iltio)-2- etilbutanoico): 1H RMN (DMSO, 400MHz):δ (ppm): 13,00 (s, 1H), 8,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,72 (m, 3H), 8,21 (m, 2H), 7,86 (m, 2H), 7,67 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 1,93 (m, 4H), 1,58 (m, 6H); MS: 353,1 (M+H+).
[00161] Produto 120 (ácido 2-(6-(2-metilpiridin-4-il)quinolin-4-iltio)-2- metilpropanoico): 13,03 (s, 1H), 8,87 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,18 (m, 2H), 7,64 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,52 (m, 6H); MS: 339,1 (M+H+).
[00162] Produto 121 (ácido 2-(6-(2-metilpiridin-4-il)-quinolin-4-iltio)-2- etilbutanoico): 1H RMN (DMSO, 400MHz):δ (ppm): 12,99 (s, 1H), 8,85 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,69 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,92 (m, 4H), 0,9 (m, 6H); MS: 367,1 (M+H+).
[00163] Produto 122 (ácido 2-(6-(3-fluoropiridin-4-il)-quinolin-4-iltio)- 2-metilpropanoico): MS: 343,1 (M+H+).
[00164] Produto 123 (ácido 2-(6-(3-fluoropiridin-4-il)-quinolin-4-iltio)- 2-etilbutanoico): MS: 371,1 (M+H+).
[00165] Produto 124 (ácido 2-(6-(3-cloropiridin-4-il)-quinolin-4-iltio)- 2-metilpropanoico): MS: 359,0 (M+H+).
[00166] Produto 125 (ácido 2-(6-(3-cloropiridin-4-il)-quinolin-4-iltio)- 2-etilbutanoico (125): MS: 387,0 (M+H+).
[00167] Produto 126 (ácido 2-(6-(2-hidroxipiridin-4-il)-quinolin-4-iltio)- 2-etilbutanoico): MS: 369,0 (M+H+).
[00168] Produto 127 (ácido 2-(6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihydropiridin-4- il)-quinolin-4-iltio)-2-etilbutanoico (127): MS: 383,0 (M+H+).
[00169] Produto 138 (ácido 2-(6-(3-ciano-fenil)-quinolin-4-iltio)-2-etilbutanoico): MS: 377,1 (M+H+).
[00170] Produto 139 (ácido 2-(6-(3-trifluorometil-fenil)-quinolin-4-iltio)-2-etilbutanoico (139): MS: 420,1 (M+H+).
[00171] Produto 140 (ácido 2-(6-(3-fluoro-fenil)-quinolin-4-iltio)-2-etilbutanoico): MS: 370,1 (M+H+).
[00172] Produto 141 (ácido 2-(6-(2-fluoro-fenil)-quinolin-4-iltio)-2- etilbutanoico): MS: 370,1 (M+H+).
[00173] Produto 142 (ácido 2-(6-(4-fluoro-fenil)-quinolin-4-iltio)-2- etilbutanoico): MS: 370,1 (M+H+).
Exemplo 2 Ensaio Biológico de compostos de acordo com a presente invenção
[00174] Exemplo teste: Determinação da atividade inibitória de compostos de acordo com a presente invenção contra URAT1
Materiais Experimentais
[00175] FBS (Invitrogen, Cat. No. 10099141)
[00176] Tripsina (Invitrogen, Cat. No. 25200056)
[00177] DPBS (Invitrogen, Cat. No. 14190250)
[00178] DMEM (Invitrogen, Cat. No. 10564)
[00179] Penicilina-Estreptomicina (Invitrogen, Cat. No. 15070-063)
[00180] Reagente de Transfecção TransIT-293 (MIRUS BIO, Cat. No. MIR2706)
[00181] Meio de Soro Reduzido Opti-MEM® I (Invitrogen, Cat. No. 31985-070)
[00182] Plasmídeo de URAT1 (Genecopoeia, Cat. No. EX-T4563-M03)
[00183] Ácido úrico [8-14C] (ARC, Cat. No. ARC0513-250UCI)
[00184] Ultima GoldTM XR (PerkinElmer, Cat. No. 6013111)
[00185] Benzbromarona (J&K Scientific, Cat. No. 3562-84-3)
[00186] Sal de sódio de ácido D-glicônico (Aladdin, Cat. No. 527-07-1)
[00187] D-gliconato de potássio (Aladdin, Cat. No. 299-27-4)
[00188] Gliconato de cálcio (Aladdin, Cat. No. 299-28-5)
[00189] DMSO (Sigma, Cat. No. D2650)
[00190] Tubo, 15 ml (Greiner, Cat. No. 07030115)
[00191] Tubo, 50 ml (BD Falcon, Cat. No. 352098)
[00192] Microplacas de 96 cavidades Poli-D-lisina (BD, Cat. No.356461)
[00193] Microplaca Isoplate-96 (PERKIN ELMER, Cat. No. 6005040)
Método Experimental:
[00194] Preparação de tampão
Cultura Celular:
[00195] As células HEK-293t que expressavam a expressão estável de hURAT1 foram cultivadas em meio DMEM contendo FBS a 10% e P/S a 1%, e incubadas durante a noite no incubador a 37°C sob dióxido de carbono a 5%.
[00196] O meio de cultura foi removido, as células foram lavadas com PBS, e em seguida a pancreatina foi adicionada para digerir durante 2 minutos. Depois que a célula foi separada do prato, 10 ml de meio foram adicionados para terminar a digestão.
[00197] As células foram colocadas em um aparelho centrífugo e centrifugadas durante 2 minutos na velocidade de 1000 rpm, seguido pela adição de 10 mL de meio fresco para ressuspender as células, e calcular o número de células. O número de células foi ajustado para 4x105 células/mL.
[00198] As células contadas acima foram inoculadas na placa de 96 cavidades em 100 mL/cavidade.
[00199] A placa de 96 cavidades com células inoculadas foi colocada em um incubador de célula a 37°C e cultivadas durante a noite.
[00200] O experimento de absorção de ácido úrico rotulado com isótopo C14: 5 mL de tampão de HBSS livre de Cl foram adicionados a um tubo centrífuga de 15 mL, seguido pela adição de ácido úrico rotulado com C14, e a concentração de ácido úrico foi de 2uCi/ml.
[00201] O meio na placa de 96 cavidades que foi previamente cultivada durante a noite foi removido, e a placa foi lavada três vezes com 100 mL de tampão de HBSS livre de Cl preaquecido.
[00202] O tampão na placa de 96 cavidades bem lavadas foi removido.
[00203] 50 mL de tampão de HBSS livre de Cl contendo ácido úrico rotulado com C-14 foram adicionados em cada cavidade na placa de 96 cavidades limpas, e em seguida solução de DMSO do composto que necessita ser testado foi adicionada.
[00204] Depois que a placa de 96 cavidades ficou durante 5 minutos em temperatura ambiente, todo o líquido nela foi removido.
[00205] 100 mL de tampão de HBSS livre de Cl pré-resfriado foram adicionados para lavar a placa três vezes.
[00206] Após o líquido remanescente nas placas ser completamente removido, 50 mL de lise celular foram adicionados a cada cavidade, e a placa foi agitada no misturador em uma velocidade de 600 revoluções/min durante 10 minutos.
[00207] Após 50 mL de fluido de coquetel de cintilação Ultima GoldTM XR serem adicionados, a placa continuou a agitar durante 10 minutos. A placa bem agitada foi selada, e os dados lidos em MicroBeta Trilux.
[00208] O composto teste foi dissolvido em DMSO, e DMSO na mesma concentração foi adicionado à cavidade de célula HEK293/hURAT1 sem compostos teste. A captação de ácido úrico de células em cada concentração teste foi expressa como a relação de inibição de porcentagem média, comparável ao DMSO de controle. O valor de radiação obtido da cavidade contendo DMSO é considerado ser de 100% da captação celular. Os valores IC50 de compostos podem ser calculados pela taxa de inibição em diferentes concentrações.
[00209] Os valores IC50 (nM) de atividade inibitória de hURAT1 com relação aos compostos de acordo com a presente invenção são mostrados na tabela 1. Entre eles, o composto de referência 1 foi sintetizado de acordo com o método descrito na Patente WO 2011/159839 A2. O composto de referência 2 e composto de referência 3 foram sintetizados de acordo com o método descrito na Patente WO 2014/183555 A1, e eles foram testados head-to-head com os compostos 83 e 129, respectivamente sob as mesmas condições. Os valores IC50 do composto de referência 2 e composto 83 são a média dos múltiplos testes de comparação head-to-head. Os valores IC50 do composto de referência 3 e 129 são a média de dois testes de comparação.Tabela 1
[00210] Pode-se observer a partir da tabela acima que os compostos de acordo com a presente invenção têm um efeito inibitório óbvio sobre o transportador de ácido úrico, URAT1.
[00211] Compostos de referência 1 e 2 são mostrados ser inibidores ativos elevados contra o transportador de ácido úrico URAT1. O composto 83 mostrou uma melhor atividade inibitória contra o transportador de ácido úrico do que o composto 1. Enquanto isso, a análise estatística sobre os dados de atividade do composto 83 e o composto de referência 2 obtido por múltiplos testes head to head é mostrada na tabela 2, e os resultados demonstraram que a atividade do composto 83 foi significamente diferente daquela de composto de referência 2. Combinada com a estrutura e comparação de atividade de composto 129 e compostos 3, obviamente, na presente invenção, tais cicloalquilas em certa posição dos compostos são substituídas por alquila de anel aberto, especialmente o substituinte de dietila, significantemente aumentoram a atividade inibitória do composto contra o transportador de ácido úrico URAT1.Tabela 2
[00212] Vários compostos e sais, hidratos ou solvatos fornecidos na presente invenção são um inibidor de recaptação de ácido úrico com maior seletividade do que os compostos típicos nesta técnica. Eles podem promover a excreção de ácido úrico do corpo e reduzir o ácido úrico sérico para tratar ou prevenir doenças caracterizadas pelos níveis anormais de ácido úrico. Entre estas, as doenças são selecionadas do grupo de gota, sintomas de gota recorrente, hiperuricemia, doença cardiovascular, síndrome Lesch-Nyhan, síndrome Kearns-Sayre, doença renal, artrite, doença de pedra urinária, envenenamento por chumbo, hiperparatiroidismo, psoríase, sarcoidose ou deficiência de hipoxantina-guanina fosforibosil transferase, com uma característica de, com um efeito de redução de ácido úrico no corpo animal ou humano.

Claims (10)

1. Composto de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de piridila, trifluorometila ou Br; R2 e R3 são ambos selecionados de metila; ou R2 e R3 são ambos selecionados de etila; e R4 é hidrogênio.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável inclui sais formados com bases; sais formados com ácidos.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de sódio.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (Id):em que, R1 é selecionado de piridila, trifluorometila ou Br.
5. Composto, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que são selecionados do grupo de:
6. Método para preparação de compostos como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de incluir o procedimento realizado pela seguinte rotina,ou, incluir o procedimento realizado pela seguinte rotina,
7. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento inibitório de URAT1.
8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para a prevenção e/ou tratamento de gota, hiperuricemia, hipertensão, doenças cardiovasculares, doença da artéria coronária, síndrome de Reynolds, síndrome Kearns-Sayre, doença renal, inflamação das articulações, artrite, urolitíase, envenenamento por chumbo, hiperparatiroidismo, psoríase, sarcoidose ou doença de deficiência de hipoxantina-guanina fosforibosil transferase.
9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para a prevenção e/ou tratamento de ataque de gota recorrente, pedra renal, insuficiência renal e artrite gotosa.
10. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para a prevenção e/ou tratamento de gota ou hiperuricemia.
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