CN108659000B - 杂环化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(A)所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，本发明公开的式(A)所示的新化合物，表现出了良好的URAT1抑制活性，为临床治疗与URAT1活性异常相关的疾病提供了一种新的药用可能。

Description

杂环化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及杂环化合物及其制备方法。
背景技术
杂环化合物(Heterocyclic compounds)是分子中含有杂环结构的有机化合物。构成环的原子除碳原子外，还至少含有一个杂原子。是数目最庞大的一类有机化合物。最常见的杂原子是氮原子、硫原子、氧原子。可分为脂杂环、芳杂环两大类。杂环化合物普遍存在于药物分子的结构之中。
痛风是尿酸单钠盐(monosodium urate，MSU)在关节和皮下等部位沉积而引起的以疼痛和肿胀为主要特征的炎症性疾病，是困扰人类最老的疾病之一。MSU沉积仪器痛风的前提是高尿酸血症，即血尿酸(serum uric acid，sUA)水平高于尿酸在血液中的溶解度的一种病理状态。高尿酸血症通常是由于尿酸产生过多和/或尿酸排泄降低引起，其中后者在高尿酸血症患者中约占90％。
目前高尿酸血症及痛风治疗药物主要包括：①用于痛风急性发作关节肿痛、疼痛等症状控制的消炎止痛药物，如秋水仙碱和非甾体抗炎药物(NSAID)等；②用于抑制尿酸生成的的药物。如别嘌醇、奥昔嘌醇和非布索坦等黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂；③用于尿酸排泄的药物，如丙磺舒和苯溴马隆等；④用于急性痛风发作时迅速降低血尿酸的尿酸分解药，如尿酸酶(uricase)以及聚乙二醇的尿酸酶(pegloticase)。但是，这些药物均具有比较严重的副作用，如秋水仙碱具有腹泻、呕吐、腹痛性痉挛等常见的不良反应，治疗有效剂量与其引起胃肠道症状的剂量相近；丙磺舒能引起肾绞痛和肾功能损害；苯溴马隆有引起爆发性肝炎的危险；别嘌醇具有肝脏及骨髓毒性和变态反应等不良反应；尿酸酶制剂为注射给药，病人的顺应性不如口服制剂，只适用于急性痛风发作时降低血尿酸，不宜作为长期治疗。
尿酸转运体1(urate transporter 1，URAT1)位于肾脏近曲小管的上皮细胞的刷状缘上，是近年来发现的位于肾脏的重要尿酸转运体，负责肾脏中尿酸的重吸收。经过证明，抑制URAT1就会抑制肾脏中尿酸的重吸收、增加尿液中尿酸的排泄，进而达到降低血尿酸和控制痛风发作的目的。例如，Lesinurad为阿斯利康研发的一种选择性尿酸在吸收抑制剂，通过抑制肾脏中URAT1转运体可以减少尿酸的分泌和降低血清中的尿酸含量，该药物于2015年12月份被FDA批准用于血中高水平尿酸(高尿酸血症)与痛风关联的治疗，2016年2月18日获得欧洲药品管理局(EMA)批准上市，将其与减少尿酸生成的药物(如别嘌呤醇和非布索坦)联用，可增加原本对上述药物应答不佳的痛风患者的应答率，但其单独用药仍然存在肾脏相关风险和疗效不佳，如何发挥URAT1抑制剂的最大效能并尽可能地克服其副作用，成为研究热点。
发明内容
本发明的目的在于提供一类可用于制备URAT1抑制剂的杂环化合物及其制备方法。
本发明首先提供了式(A)所示的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物，
Figure BDA0001647891990000021
W1、W2、W3分别独立地选自NRb、S、O或CRa；W4,W5为C，N；Z选自O或-NH-；
R1、R2、R5、R6分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、烷基、环烷基、取代芳基、卤代烷基或含有一个或者多个氧的烷基以及环烷基；
当Z选自O时，R7选自氢或C1～C6的烷基；当Z选自-NH-时，R7选自氢、芳基、烷基或者烷基取代的磺酰基；
其中，Ra、Rb、R3、R4分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORd、-S(O)mRd、-C(O)Rd、C(O)ORd、-C(O)NReRf、-NReRf或NReC(O)Rf，或者R3、R4组合为环烷基以及取代的环烷基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基分别独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORd、-S(O)mRd、-C(O)Rd、C(O)ORd、-C(O)NReRf、-NReRf或NReC(O)Rf的取代基所取代；
Rd选自氢、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基分别独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基、羧酸酯基、-C(O)NReRf、-NReRf或NReC(O)Rf的取代基所取代；
Re、Rf分别独立选自氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基分别独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、羟基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基、羧酸酯基的取代基所取代；且m为0、1或2；
当R3和R4组合为环丁基且W3为S，R1为氢时，R2不为氢、溴原子；
当R3和R4组合为环丁基且W1为S，R2为氢时，R1不为溴原子；
当R3、R4同时为甲基且W1为S，R2为氢时，R1不为氢、溴原子。
进一步地，所述化合物的结构如下式(Ⅱ)：
Figure BDA0001647891990000022
其中，R1选自氢、烷基、卤素、芳基或取代芳基、酰胺基中的一种；
R2选自氢、烷基、卤素、氰基中的一种；
R3、R4分别选自氢、烷基，或者，R3和R4组合为环烷基；
当R3和R4组合为环丁基且R1为氢时，R2不为氢、溴原子。
优选地，所述R1选自氢原子、氯原子、溴原子、甲基、苯基、酰胺基中的一种。
优选地，所述R2选自氢原子、氯原子、溴原子、氰基中的一种。
优选地，所述R3、R4分别选自氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基中的一种，或者，R3和R4组合为环丁基。
进一步优选地，所述化合物是下列化合物1、4-16、58-84中的任意一种：
Figure BDA0001647891990000031
Figure BDA0001647891990000041
进一步地，所述化合物的结构如下式(Ⅲ)：
Figure BDA0001647891990000042
其中，R1选自烷基、卤素、氢中的一种；
R2选自烷基、卤素、取代芳基、氢中的一种；
R3、R4分别选烷基、氢，或R3和R4组合为环烷基；
当R3和R4组合为环丁基时，R1不为溴原子；
当R3、R4同时为甲基且R2为氢时，R1不为氢、溴原子。
优选地，所述R1选自氢原子、溴原子中的一种。
优选地，所述R2选自氢原子、溴原子、甲基、吡啶、3-氯吡啶、对-氰苯基中的一种。
优选地，所述R3、R4分别选自氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基的一种，或者R3和R4组合为环丁基。
进一步优选地，所述化合物是下列化合物17-24,85-89、91-96、98、100-113中的任意一种：
Figure BDA0001647891990000043
Figure BDA0001647891990000051
进一步地，所述化合物的结构如下式(Ⅳ)：
Figure BDA0001647891990000052
其中，R1是烷基或者氢；
R2选自烷基、卤素或者氢中的一种；
Rb选自烷基、甲氧基烷基、芳基、杂芳基以及取代芳基或杂芳基中的一种；
R3、R4分别选烷基、氢，或R3和R4组合为环烷基。
优选地，所述R1是氢原子。
优选地，所述R2选自氢原子、溴原子中的一种。
优选地，所述Rb选自甲基、1-甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、苯基、4-氰基-苯基、(4-氰基-苯基)-甲基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-2-甲基-4-基、吡啶-2-氟-4-基、吡啶-2-甲氧基-4-基、吡啶-3-甲基-基、吡啶-4-甲基-基、1-(1-(吡啶-4-基)乙基、嘧啶-2-基、嘧啶-3-基、喹啉-4-基、(3-氰基-苯基)甲基中的一种；
和/或，所述R3、R4分别选自氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基的一种，或者R3和R4组合为环丁基。
进一步优选地，所述化合物是下列化合物25-49、57中的任意一种：
Figure BDA0001647891990000061
进一步地，所述化合物的结构如下式(Ⅴ)：
Figure BDA0001647891990000062
其中，R1是烷基或者氢；
R2选自烷基、芳基、杂芳基或者氢中的一种；
Rb选自烷基、甲氧基烷基、芳基、杂芳基以及取代芳基或杂芳基中的一种；
R3、R4分别选烷基、氢，或R3和R4组合为环烷基。
优选地，所述R1是氢原子。
优选地，所述R2选自氢原子、吡啶-4-基、4-氰基-苯基中的一种。
优选地，所述Rb选自甲基、吡啶-3-基、2-氟-吡啶-4-基中的一种；和/或，所述R3、R4分别选自氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基的一种，或者R3和R4组合为环丁基。
进一步优选地，所述化合物是下列化合物50-54中的任意一种：
Figure BDA0001647891990000071
进一步地，所述化合物的结构如下式(Ⅵ)：
Figure BDA0001647891990000072
其中，R1是烷基；
R2选自烷基、卤素中的一种；
R3和R4组合为环丁基。
优选地，所述R1是氢原子。
优选地，所述R1是氢原子或溴原子。
进一步优选地，所述化合物是下列化合物55或者化合物56：
Figure BDA0001647891990000073
本发明还提供了前述化合物的制备方法，其特征在于：包括按照下述路线进行的步骤：
Figure BDA0001647891990000074
或者按照下述路线进行的步骤：
Figure BDA0001647891990000081
或者按照下述路线进行的步骤：
Figure BDA0001647891990000082
或者按照下述路线进行的步骤：
Figure BDA0001647891990000083
或者按照下述路线进行的步骤：
Figure BDA0001647891990000084
本发明还提供了前述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物在制备URAT1抑制剂类药物上的用途。
所述药物是预防和/或治疗痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱-萘二氏综合症、凯-赛二氏综合症、肾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、银屑病、结节病或次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症的药物，优选的，所述药物是预防和/或治疗痛风或高尿酸血症的药物。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以前述的化合物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
实验结果表明，本发明的化合物是一种URAT1抑制剂，经过证明，可以用于治疗痛风和高尿酸血症，还可用于治疗复发性痛风发作、痛风性关节炎、高血压、心血管疾病、冠心病、莱-萘二氏综合症、凯-赛二氏综合症、肾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、银屑病、结节病或次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(Ca～Cb)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，(C1～C6)烷基是指包含1～6个碳原子的烷基。
所述C1～C6烷基是指C1、C2、C3、C4、C5、C6的烷基，即具有1～6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基等等。
所述环烷基是指环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等。
所述卤素是指氟原子、溴原子、氯原子、碘原子。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1、本发明化合物的合成
反应通式如下：
Figure BDA0001647891990000091
R1选自氢原子、氯原子、溴原子、甲基、苯基、酰胺基中的一种。
R2选自氢原子、氯原子、溴原子、氰基中的一种。
R3、R4分别选自氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基中的一种。可以是相同的基团，也可以是不同的基团；或者R3和R4组合为环丁基。
具体实例：产物1的合成
Figure BDA0001647891990000092
1)2-(噻吩[3,2-b]吡啶-7-巯基)-2-甲基丙酸乙酯(Int 1.2)的合成
Figure BDA0001647891990000101
向100mL的反应瓶中加入7-氯噻吩[3,2-b]吡啶(1.69g，10mmol)，硫化钠(1.17g，15mmol)，N-甲基吡咯烷酮(30mL)，加热到80℃搅拌反应3个小时，然后向反应瓶中加入碳酸铯(6.52g，20mmol)和2-溴异丁酸乙酯(2.15g，11mmol)，继续在100℃反应2个小时，反应完毕后，加入水(150mL)，用乙酸乙酯萃取三次(3×100ml)，有机层合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸后过柱得中间体2(1.72g)，收率61％。MS:282.1(M+H+)。
2)2-(噻吩[3,2-b]吡啶-7-巯基)-2-甲基丙酸(1)的合成
Figure BDA0001647891990000102
向100mL的反应瓶中加入中间体2(281mg，1mmol)，甲醇(5mL)，水(5mL)，氢氧化锂(96mg,4mmol),室温反应16个小时。反应完毕后，在冰水浴条件下，用2N盐酸中和至PH为5左右，然后过滤，滤饼用10mL水洗，滤饼烘干得化合物1(177mg)，收率70％。质谱:254.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),1.54(s,6H).
2-溴-7氯噻吩[3，2-b]吡啶(int3)的合成
Figure BDA0001647891990000103
向100ml的三口瓶中加入7-氯噻吩[3,2-b]吡啶(5g，0.029mol)，THF(20ml)，氮气保护，在-78℃下滴加n-BuLi(18ml，0.044mol)，滴加完毕反应在-78℃下反应30min后滴加溴素(9.28g，0.058mol)，滴加完毕由-78℃自然升温至室温，TLC监控反应完全后加入饱和亚硫酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂用硅胶过柱纯化得到中间体int3(5.825g，收率81％)，质谱：248(M+H+)
3-溴-7氯噻吩[3,2-b]吡啶(int4)的合成
Figure BDA0001647891990000104
向100ml的三口瓶中加入7-氯噻吩[3,2-b]吡啶(5g，0.029mol)，乙酸(20ml)，室温下滴加溴素(9.28g，0.058mol)，滴加完毕后反应18h，TLC监控反应完全后加入饱和亚硫酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂用硅胶过柱纯化得到中间体INT4(6.329g，收率88％)，质谱：248(M+H+)。
2，3-二溴-7氯噻吩[3,2-b]吡啶(int5)的合成
Figure BDA0001647891990000111
向100ml的三口瓶中加入2-溴7-氯噻吩[3,2-b]吡啶(5g，0.029mol)，乙酸(20ml)，室温下滴加溴素(9.28g，0.058mol)，滴加完毕后反应18h，TLC监控反应完全后加入饱和亚硫酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂用硅胶过柱纯化得到中间体INT5(6.329g，收率88％)，质谱：328(M+H+)。
2-氯-7氯噻吩[3，2-b]吡啶的合成
Figure BDA0001647891990000112
向100ml的三口瓶中加入7-氯噻吩[3,2-b]吡啶(5g，0.029mol)，THF(20ml)，氮气保护，在-78℃下滴加n-BuLi(18ml，0.044mol)，滴加完毕反应在-78℃下反应30min后滴加1，1-二氯乙烷(9.28g，0.058mol)，滴加完毕由-78℃自然升温至室温，TLC监控反应完全后加入饱和亚硫酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂用硅胶过柱纯化得到中间体int6(5.825g，收率81％)，质谱：204(M+H+)
3-氯-7氯噻吩[3,2-b]吡啶的合成
Figure BDA0001647891990000113
向100ml的三口瓶中加入7-氯噻吩[3,2-b]吡啶(5g，0.029mol)，乙酸(20ml)，室温下加NCS(9.28g，0.058mol)，加完毕后反应18h，TLC监控反应完全后加入饱和亚硫酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂用硅胶过柱纯化得到中间体int7(6.329g，收率88％)，质谱：204(M+H+)
说明：产物1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80,81,82,83,84用同样的办法，用与之相对应的试剂合成。
Figure BDA0001647891990000114
将制备产物1的原料2-溴异丁酸乙酯替换为2-溴-2-环丁基乙酸乙酯，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物2(2-(噻吩[3,2-b]吡啶-7-巯基)-2-环丁基乙酸)：质谱：266.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000121
将制备产物1的原料7-氯噻吩[3,2-b]吡啶替换为int3，2-溴异丁酸乙酯替换为2-溴-2-环丁基乙酸乙酯，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物3(2-(噻吩[3,2-b]吡啶-2-溴-7-巯基)-2-环丁基乙酸)：质谱：344.1,346.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),1.94–1.75(m,6H).
Figure BDA0001647891990000122
将制备产物1的原料7-氯噻吩[3,2-b]吡啶替换为int3，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物4(2-(噻吩[3,2-b]吡啶-2-溴-7-巯基)-2-甲基丙酸)，质谱：332.0,334.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.06(s,1H),8.63(d,J＝4.9Hz,1H),7.86(s,1H),7.39(d,J＝4.9Hz,1H),1.54(s,6H).
Figure BDA0001647891990000123
将制备产物1的原料7-氯噻吩[3,2-b]吡啶替换为2-苯基-7-氯噻吩[2,3-b]吡啶，2-溴异丁酸乙酯替换为2-溴-2-环丁基乙酸乙酯，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物5(2-(噻吩[3,2-b]吡啶-2-苯基-7-巯基)-2-环丁基乙酸)：质谱：342.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.43–7.29(m,5H)7.23(d,J＝5.0Hz,1H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000124
将制备产物1的原料7-氯噻吩[3,2-b]吡啶替换为int4，2-溴异丁酸乙酯替换为2-溴-2-环丁基乙酸乙酯，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物6(2-(噻吩[3,2-b]吡啶-3-溴-7-巯基)-2-环丁基乙酸)：质谱：344.0,346.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000131
将制备产物1的原料7-氯噻吩[3,2-b]吡啶替换为int5，2-溴异丁酸乙酯替换为2-溴-2-环丁基乙酸乙酯，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物7(2-(噻吩[3,2-b]吡啶-2,3-二溴-7-巯基)-2-环丁基乙酸)：质谱：421.0,423.0,425.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000132
将制备产物1的原料7-氯噻吩[3,2-b]吡啶替换为2-甲基-7-氯噻吩[2,3-b]吡啶，2-溴异丁酸乙酯替换为2-溴-2-环丁基乙酸乙酯，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物8(2-(噻吩[3,2-b]吡啶-2-甲基-7-巯基)-2-环丁基乙酸)：质谱：380.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),3.39(s,3H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000133
将制备产物1的原料7-氯噻吩[3,2-b]吡啶替换为int6，2-溴异丁酸乙酯替换为2-溴-2-环丁基乙酸乙酯，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物9(2-(噻吩[3,2-b]吡啶-2-氯-7-巯基)-2-环丁基乙酸)：质谱：300.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000134
将制备产物1的原料7-氯噻吩[3,2-b]吡啶替换为int6，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物10(2-(噻吩[3,2-b]吡啶-2-氯-7-巯基)-2-甲基丙酸)：质谱：288.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.06(s,1H),8.63(d,J＝4.9Hz,1H),7.86(s,1H),7.39(d,J＝4.9Hz,1H),1.54(s,6H).
Figure BDA0001647891990000141
将制备产物1的原料7-氯噻吩[3,2-b]吡啶替换为int6，2-溴异丁酸乙酯替换为2-溴-2-乙基丁酸乙酯，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物11(2-(噻吩[3,2-b]吡啶-2-氯-7-巯基)-2-乙基丁酸)：质谱：316.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.06(s,1H),8.63(d,J＝4.9Hz,1H),7.86(s,1H),7.39(d,J＝4.9Hz,1H),1.94–1.75(m,4H),0.93(t,J＝7.3Hz,6H)
Figure BDA0001647891990000142
将制备产物1的原料7-氯噻吩[3,2-b]吡啶替换为2-甲基-3-溴-7-氯噻吩[2,3-b]吡啶，2-溴异丁酸乙酯替换为2-溴-2-环丁基乙酸乙酯，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物12(2-(噻吩[3,2-b]吡啶-2-甲基-3-溴-7-巯基)-2-环丁基乙酸)：质谱：358.0,360.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),3.39(s,3H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000143
将制备产物1的原料7-氯噻吩[3,2-b]吡啶替换为2-甲基-3-氯-7-氯噻吩[2,3-b]吡啶，2-溴异丁酸乙酯替换为2-溴-2-环丁基乙酸乙酯，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物13(2-(噻吩[3,2-b]吡啶-2-甲基-3-氯-7-巯基)-2-环丁基乙酸)：质谱：314.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),3.39(s,3H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000144
将制备产物1的原料7-氯噻吩[3,2-b]吡啶替换为2-甲酰胺基-7-氯噻吩[2,3-b]吡啶，2-溴异丁酸乙酯替换为2-溴-2-环丁基乙酸乙酯，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物14(2-(噻吩[3,2-b]吡啶-2-甲酰胺-7-巯基)-2-环丁基乙酸)：质谱：309.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000151
将制备产物1的原料7-氯噻吩[3,2-b]吡啶替换为3-氰基-7-氯噻吩[2,3-b]吡啶，2-溴异丁酸乙酯替换为2-溴-2-环丁基乙酸乙酯，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物15(2-(噻吩[3,2-b]吡啶-2-氰基-7-巯基)-2-环丁基乙酸)：质谱：291.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000152
将制备产物1的原料7-氯噻吩[3,2-b]吡啶替换为2-甲基-3-氰基-7-氯噻吩[2,3-b]吡啶，2-溴异丁酸乙酯替换为2-溴-2-环丁基乙酸乙酯，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物16(2-(噻吩[3,2-b]吡啶-2-甲基-3-氰基-7-巯基)-2-环丁基乙酸)：质谱：305.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),3.39(s,3H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000153
将制备产物1的原料2-溴异丁酸乙酯替换为2-溴乙酸乙酯，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物58(2-(噻吩[3,2-b]吡啶-7-巯基)-乙酸)：质谱：226.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.46(s,2H)。
Figure BDA0001647891990000154
将制备产物1的原料2-溴异丁酸乙酯替换为2-溴丙酸乙酯，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物59(2-(噻吩[3,2-b]吡啶-7-巯基)-丙酸)：质谱：240.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.45(q,J＝7.1Hz,1H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H).
Figure BDA0001647891990000161
将制备产物1的原料2-溴异丁酸乙酯替换为2-溴丁酸乙酯，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物60(2-(噻吩[3,2-b]吡啶-7-巯基)-丁酸)：质谱：254.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.30(t,J＝7.0Hz,1H),2.08–1.77(m,2H),1.06(t,J＝7.3Hz,3H).
Figure BDA0001647891990000162
将制备产物1的原料2-溴异丁酸乙酯替换为2-溴戊酸乙酯，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物61(2-(噻吩[3,2-b]吡啶-7-巯基)-戊酸)：质谱：268.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.29(t,J＝7.2Hz,1H),2.03–1.78(m,2H),1.57–1.39(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).
Figure BDA0001647891990000163
将制备产物1的原料2-溴异丁酸乙酯替换为2-溴异戊酸乙酯，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物62(2-(噻吩[3,2-b]吡啶-7-巯基)-3-甲基丁酸)：质谱：268.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.14(d,J＝7.4Hz,1H),2.27(dq,J＝13.6,6,7Hz,1H),1.31(dd,J＝15.2,6.7Hz,6H).
Figure BDA0001647891990000164
将制备产物1的原料2-溴异丁酸乙酯替换为2-溴-2-乙基丁酸乙酯，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物63(2-(噻吩[3,2-b]吡啶-7-巯基)-2-乙基丁酸)：质谱：282.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.14(d,J＝7.4Hz,1H),2.27(dq,J＝13.6,6,7Hz,1H),1.31(dd,J＝15.2,6.7Hz,6H).
Figure BDA0001647891990000171
将制备产物1的原料7-氯噻吩[3,2-b]吡啶替换为int3，2-溴异丁酸乙酯替换为2-溴乙酸乙酯，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物64(2-(2-溴-噻吩[3,2-b]吡啶-7-巯基)-乙酸)：质谱：304.0,306.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.46(s,2H).
Figure BDA0001647891990000172
将制备产物1的原料7-氯噻吩[3,2-b]吡啶替换为int3，2-溴异丁酸乙酯替换为2-溴丙酸乙酯，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物65(2-(2-溴-噻吩[3,2-b]吡啶-7-巯基)-丙酸)：质谱：318.0,320.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.45(q,J＝7.1Hz,1H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H).
Figure BDA0001647891990000173
将制备产物1的原料7-氯噻吩[3,2-b]吡啶替换为int3，2-溴异丁酸乙酯替换为2-溴丁酸乙酯，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物66(2-(2-溴-噻吩[3,2-b]吡啶-7-巯基)-丁酸)：质谱：332.0,334.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.30(t,J＝7.0Hz,1H),2.08–1.77(m,2H),1.06(t,J＝7.3Hz,3H).
Figure BDA0001647891990000174
将制备产物1的原料7-氯噻吩[3,2-b]吡啶替换为int3，2-溴异丁酸乙酯替换为2-溴戊酸乙酯，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物67(2-(2-溴-噻吩[3,2-b]吡啶-7-巯基)-戊酸)：质谱：346.0,348.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.29(t,J＝7.2Hz,1H),2.03–1.78(m,2H),1.57–1.39(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).
Figure BDA0001647891990000181
将制备产物1的原料7-氯噻吩[3,2-b]吡啶替换为int3，2-溴异丁酸乙酯替换为2-溴异戊酸乙酯，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物68(2-(2-溴-噻吩[3,2-b]吡啶-7-巯基)-3-甲基丁酸)：质谱：346.0,348.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.14(d,J＝7.4Hz,1H),2.27(dq,J＝13.6,6,7Hz,1H),1.31(dd,J＝15.2,6.7Hz,6H).
Figure BDA0001647891990000182
将制备产物1的原料7-氯噻吩[3,2-b]吡啶替换为int3，2-溴异丁酸乙酯替换为2-溴-2-乙基丁酸乙酯，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物69(2-(2-溴-噻吩[3,2-b]吡啶-7-巯基)-2-乙基丁酸)：质谱：360.0,362.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),1.94–1.75(m,4H),0.93(t,J＝7.3Hz,6H).
Figure BDA0001647891990000183
将制备产物1的原料7-氯噻吩[3,2-b]吡啶替换为int3，2-溴异丁酸乙酯替换为2-溴-2-环丁基乙酸乙酯，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物70(2-(2-溴-噻吩[3,2-b]吡啶-7-巯基)-2-环丁基乙酸)：质谱：344.0,346.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.54(d,J＝5.1Hz,1H),7.83(s,1H),7.16(d,J＝5.1Hz,1H),2.83(dt,J＝12.6,9.0Hz,2H),2.36–2.25(m,2H),2.24–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000184
将制备产物1的原料7-氯噻吩[3,2-b]吡啶替换为int4，2-溴异丁酸乙酯替换为2-溴乙酸乙酯，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物71(2-(3-溴-噻吩[3,2-b]吡啶-7-巯基)-乙酸)：质谱：304.0,306.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.46(s,2H).
Figure BDA0001647891990000191
将制备产物1的原料7-氯噻吩[3,2-b]吡啶替换为int4，2-溴异丁酸乙酯替换为2-溴丙酸乙酯，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物72(2-(3-溴-噻吩[3,2-b]吡啶-7-巯基)-丙酸)：质谱：318.0,320.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.45(q,J＝7.1Hz,1H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H).
Figure BDA0001647891990000192
将制备产物1的原料7-氯噻吩[3,2-b]吡啶替换为int4，2-溴异丁酸乙酯替换为2-溴丁酸乙酯，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物73(2-(3-溴-噻吩[3,2-b]吡啶-7-巯基)-丁酸)：质谱：332.0,334.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.30(t,J＝7.0Hz,1H),2.08–1.77(m,2H),1.06(t,J＝7.3Hz,3H).
Figure BDA0001647891990000193
将制备产物1的原料7-氯噻吩[3,2-b]吡啶替换为int4，2-溴异丁酸乙酯替换为2-溴戊酸乙酯，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物74(2-(3-溴-噻吩[3,2-b]吡啶-7-巯基)-戊酸)：质谱：346.0,348.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.29(t,J＝7.2Hz,1H),2.03–1.78(m,2H),1.57–1.39(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).
Figure BDA0001647891990000194
将制备产物1的原料7-氯噻吩[3,2-b]吡啶替换为int4，2-溴异丁酸乙酯替换为2-溴异戊酸乙酯，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物75(2-(3-溴-噻吩[3,2-b]吡啶-7-巯基)-3-甲基丁酸)：质谱：346.0,348.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),1.54(s,6H)
Figure BDA0001647891990000201
将制备产物1的原料7-氯噻吩[3,2-b]吡啶替换为int4，2-溴异丁酸乙酯替换为2-溴-2-乙基丁酸乙酯，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物76(2-(3-溴-噻吩[3,2-b]吡啶-7-巯基)-2-乙基丁酸)：质谱：360.0,362.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),1.94–1.75(m,4H),0.93(t,J＝7.3Hz,6H).
Figure BDA0001647891990000202
将制备产物1的原料7-氯噻吩[3,2-b]吡啶替换为int4，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物77(2-(3-溴-噻吩[3,2-b]吡啶-7-巯基)-2-甲基丙酸)：质谱：332.0,334.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),1.54(s,6H).
Figure BDA0001647891990000203
将制备产物1的原料7-氯噻吩[3,2-b]吡啶替换为int5，2-溴异丁酸乙酯替换为2-溴乙酸乙酯，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物78(2-(2,3-二溴-噻吩[3,2-b]吡啶-7-巯基)-乙酸)：质谱：382.0,384.0,386.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.46(s,2H).
Figure BDA0001647891990000204
将制备产物1的原料7-氯噻吩[3,2-b]吡啶替换为int5，2-溴异丁酸乙酯替换为2-溴丙酸乙酯，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物79(2-(2,3-二溴-噻吩[3,2-b]吡啶-7-巯基)-丙酸)：质谱：396.0,398.0,400.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.45(q,J＝7.1Hz,1H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H).
Figure BDA0001647891990000211
将制备产物1的原料7-氯噻吩[3,2-b]吡啶替换为int5，2-溴异丁酸乙酯替换为2-溴丁酸乙酯，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物80(2-(2,3-二溴-噻吩[3,2-b]吡啶-7-巯基)-丁酸)：质谱：410.0,412.0,414.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.30(t,J＝7.0Hz,1H),2.08–1.77(m,2H),1.06(t,J＝7.3Hz,3H).
Figure BDA0001647891990000212
将制备产物1的原料7-氯噻吩[3,2-b]吡啶替换为int5，2-溴异丁酸乙酯替换为2-溴戊酸乙酯，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物81(2-(2,3-二溴-噻吩[3,2-b]吡啶-7-巯基)-戊酸)：质谱：424.0,426.0,428.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.29(t,J＝7.2Hz,1H),2.03–1.78(m,2H),1.57–1.39(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).
Figure BDA0001647891990000213
将制备产物1的原料7-氯噻吩[3,2-b]吡啶替换为int5，2-溴异丁酸乙酯替换为2-溴异戊酸乙酯，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物82(2-(2,3-二溴-噻吩[3,2-b]吡啶-7-巯基)-3-甲基丁酸)：质谱：424.0,426.0,428.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.14(d,J＝7.4Hz,1H),2.27(dq,J＝13.6,6,7Hz,1H),1.31(dd,J＝15.2,6.7Hz,6H).
Figure BDA0001647891990000214
将制备产物1的原料7-氯噻吩[3,2-b]吡啶替换为int5，2-溴异丁酸乙酯替换为2-溴-2-乙基丁酸乙酯，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物83(2-(2,3-二溴-噻吩[3,2-b]吡啶-7-巯基)-2-乙基丁酸)：质谱：438.0,440.0,442.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),1.94–1.75(m,4H),0.93(t,J＝7.3Hz,6H).
Figure BDA0001647891990000221
将制备产物1的原料7-氯噻吩[3,2-b]吡啶替换为int5，按照与产物1相同的制备方法即可得到产物84(2-(2,3-二溴-噻吩[3,2-b]吡啶-7-巯基)-2-甲基丙酸)：质谱：410.0,412.0,414.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),1.54(s,6H).
实施例2、本发明化合物的合成
反应通式如下：
Figure BDA0001647891990000222
R1选自氢原子、溴原子中的一种。
R2选自氢原子、溴原子、甲基、吡啶、3-氯吡啶、对-氰苯基中的一种。
R3、R4分别选自氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基的一种。可以是相同的基团，也可以是不同的基团；或者R3和R4组合为环丁基。
具体实例：
Figure BDA0001647891990000223
1)2-(噻吩[2,3-b]吡啶-3-甲基-4-巯基)-2-环丁基乙酸乙酯(Int 17.2)的合成
Figure BDA0001647891990000224
向100mL的反应瓶中加入3-甲基-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶(1.83g，10mmol)，硫化钠(1.17g，15mmol)，N-甲基吡咯烷酮(30mL)，加热到80℃搅拌反应3个小时，然后向反应瓶中加入碳酸铯(6.52g，20mmol)和2-溴-2-环丁基乙酸乙酯(2.15g，11mmol)，继续在100℃反应2个小时，反应完毕后，加入水(150mL)，用乙酸乙酯萃取三次(3×100ml)，有机层合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸后过柱得中间体2(1.84g)，收率60％。MS:308.1(M+H+)。
2)2-(噻吩[2,3-b]吡啶-3-甲基-4-巯基)-2-环丁基乙酸(17)的合成
Figure BDA0001647891990000231
向100mL的反应瓶中加入中间体2(308mg，1mmol)，甲醇(5mL)，水(5mL)，氢氧化锂(96mg,4mmol)室温反应16个小时。反应完毕后，在冰水浴条件下，用2N盐酸中和至PH为5左右，然后过滤，滤饼用10mL水洗，滤饼烘干得化合物1(195mg)，收率70％。质谱:280.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),3.39(s,3H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
2-溴-4氯噻吩[2，3-b]吡啶(int8)的合成
Figure BDA0001647891990000232
向100ml的三口瓶中加入4-氯噻吩[2,3-b]吡啶(5g，0.029mol)，THF(20ml)，氮气保护，在-78℃下滴加n-BuLi(18ml，0.044mol)，滴加完毕反应在-78℃下反应30min后滴加溴素(9.28g，0.058mol)，滴加完毕由-78℃自然升温至室温，TLC监控反应完全后加入饱和亚硫酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂用硅胶过柱纯化得到中间体int8(5.811g，收率81％)，质谱：248(M+H+)。
3-溴-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶(int9)的合成
Figure BDA0001647891990000233
向100ml的三口瓶中加入4-氯噻吩[2,3-b]吡啶(5g，0.029mol)，乙酸(20ml)，室温下滴加溴素(9.28g，0.058mol)，滴加完毕后反应18h，TLC监控反应完全后加入饱和亚硫酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂用硅胶过柱纯化得到中间体int9(6.319g，收率87％)，质谱：248(M+H+)。
2，3-二溴-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶(int10)的合成
Figure BDA0001647891990000234
向100ml的三口瓶中加入2-溴4-氯噻吩[2,3-b]吡啶(5g，0.029mol)，乙酸(20ml)，室温下滴加溴素(9.28g，0.058mol)，滴加完毕后反应18h，TLC监控反应完全后加入饱和亚硫酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂用硅胶过柱纯化得到中间体int10(6.319g，收率87％)，质谱：328(M+H+)。
说明：产物18,19,20,21,22,23,24,85,86,87,88,89,90,91,92,93,94,95,96,97,98,99,100,101,102,103,104,105,106,107,108,109,110,111,112,113用同样的办法，用与之相对应的试剂合成。
Figure BDA0001647891990000241
将制备产物17的原料3-甲基-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶替换为4-氯噻吩[2,3-b]吡啶，按照与产物17相同的制备方法即可得到产物18(2-(噻吩[2,3-b]吡啶-3-巯基)-2-环丁基乙酸)：质谱：266.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000242
将制备产物17的原料3-甲基-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶替换为int9，按照与产物17相同的制备方法即可得到产物19(2-(噻吩[2,3-b]吡啶-2-溴-3-巯基)-2-环丁基乙酸)：质谱：401.0,403.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000243
将制备产物17的原料3-甲基-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶替换为3-(4-吡啶基)-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶，按照与产物17相同的制备方法即可得到产物20(2-(噻吩[2,3-b]吡啶-2-(吡啶-4-基)-3-巯基)-2-环丁基乙酸)：质谱：343.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(s,1H),7.23-7.69(m,5H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000244
将制备产物17的原料3-甲基-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶替换为int10，按照与产物17相同的制备方法即可得到产物21(2-(噻吩[2,3-b]吡啶-2,3-二溴-3-巯基)-2-环丁基乙酸)：质谱：423.0,425.0,427.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000251
将制备产物17的原料3-甲基-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶替换为3-(3-氯4-吡啶基)-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶，按照与产物17相同的制备方法即可得到产物22(2-(噻吩[2,3-b]吡啶-2-(3-氯-吡啶-4-基)-3-巯基)-2-环丁基乙酸)：质谱：377.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(s,1H),7.23-7.69(m,4H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000252
将制备产物17的原料3-甲基-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶替换为3-(4-氰基苯基)-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶，按照与产物17相同的制备方法即可得到产物23(2-(噻吩[2,3-b]吡啶-2-(4-氰基-苯基)-3-巯基)-2-环丁基乙酸)：质谱：367.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(s,1H),7.23-7.69(m,5H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000253
将制备产物17的原料3-甲基-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶替换为3-(3-氟4-吡啶基)-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶，按照与产物17相同的制备方法即可得到产物24(2-(噻吩[2,3-b]吡啶-2-(3-氟-吡啶-4-基)-3-巯基)-2-环丁基乙酸)：质谱：361.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(s,1H),7.23-7.69(m,4H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000254
将制备产物17的原料3-甲基-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶替换为4-氯噻吩[2,3-b]吡啶，2-溴-2-环丁基乙酸乙酯替换为2-溴乙酸乙酯，按照与产物17相同的制备方法即可得到产物85(2-(噻吩[2,3-b]吡啶-4-巯基)-乙酸)：质谱：226.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.46(s,2H).
Figure BDA0001647891990000255
将制备产物17的原料3-甲基-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶替换为4-氯噻吩[2,3-b]吡啶，2-溴-2-环丁基乙酸乙酯替换为2-溴丙酸乙酯，按照与产物17相同的制备方法即可得到产物86(2-(噻吩[2,3-b]吡啶-4-巯基)-丙酸)：质谱：240.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.45(q,J＝7.1Hz,1H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H).
Figure BDA0001647891990000261
将制备产物17的原料3-甲基-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶替换为4-氯噻吩[2,3-b]吡啶，2-溴-2-环丁基乙酸乙酯替换为2-溴丁酸乙酯，按照与产物17相同的制备方法即可得到产物87(2-(噻吩[2,3-b]吡啶-4-巯基)-丁酸)：质谱：254.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.30(t,J＝7.0Hz,1H),2.08–1.77(m,2H),1.06(t,J＝7.3Hz,3H).
Figure BDA0001647891990000262
将制备产物17的原料3-甲基-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶替换为4-氯噻吩[2,3-b]吡啶，2-溴-2-环丁基乙酸乙酯替换为2-溴戊酸乙酯，按照与产物17相同的制备方法即可得到产物88(2-(噻吩[2,3-b]吡啶-4-巯基)-戊酸)：质谱：268.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.29(t,J＝7.2Hz,1H),2.03–1.78(m,2H),1.57–1.39(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).
Figure BDA0001647891990000263
将制备产物17的原料3-甲基-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶替换为4-氯噻吩[2,3-b]吡啶，2-溴-2-环丁基乙酸乙酯替换为2-溴异戊酸乙酯，按照与产物17相同的制备方法即可得到产物89(2-(噻吩[2,3-b]吡啶-4-巯基)-3-甲基丁酸)：质谱：268.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.14(d,J＝7.4Hz,1H),2.27(dq,J＝13.6,6,7Hz,1H),1.31(dd,J＝15.2,6.7Hz,6H).
Figure BDA0001647891990000264
将制备产物17的原料3-甲基-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶替换为4-氯噻吩[2,3-b]吡啶，2-溴-2-环丁基乙酸乙酯替换为2-溴异丁酸乙酯，按照与产物17相同的制备方法即可得到产物90(2-(噻吩[2,3-b]吡啶-4-巯基)-2-甲基丙酸)：质谱：254.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),1.54(s,6H).
Figure BDA0001647891990000271
将制备产物17的原料3-甲基-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶替换为4-氯噻吩[2,3-b]吡啶，2-溴-2-环丁基乙酸乙酯替换为2-溴-2-乙基丁酸乙酯，按照与产物17相同的制备方法即可得到产物91(2-(噻吩[2,3-b]吡啶-4-巯基)-2-乙基丁酸)：质谱：282.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),1.94–1.75(m,4H),0.93(t,J＝7.3Hz,6H).
Figure BDA0001647891990000272
将制备产物17的原料3-甲基-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶替换为int8，2-溴-2-环丁基乙酸乙酯替换为2-溴乙酸乙酯，按照与产物17相同的制备方法即可得到产物92(2-(2-溴-噻吩[2,3-b]吡啶-4-巯基)-乙酸)：质谱：304.0,306.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.46(s,2H)
Figure BDA0001647891990000273
将制备产物17的原料3-甲基-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶替换为int8，2-溴-2-环丁基乙酸乙酯替换为2-溴丙酸乙酯，按照与产物17相同的制备方法即可得到产物93(2-(2-溴-噻吩[2,3-b]吡啶-4-巯基)-丙酸)：质谱：318.0,320.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.45(q,J＝7.1Hz,1H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H).
Figure BDA0001647891990000274
将制备产物17的原料3-甲基-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶替换为int8，2-溴-2-环丁基乙酸乙酯替换为2-溴丁酸乙酯，按照与产物17相同的制备方法即可得到产物94(2-(2-溴-噻吩[2,3-b]吡啶-4-巯基)-丁酸)：质谱：332.0,334.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.30(t,J＝7.0Hz,1H),2.08–1.77(m,2H),1.06(t,J＝7.3Hz,3H).
Figure BDA0001647891990000275
将制备产物17的原料3-甲基-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶替换为int8，2-溴-2-环丁基乙酸乙酯替换为2-溴戊酸乙酯，按照与产物17相同的制备方法即可得到产物95(2-(2-溴-噻吩[2,3-b]吡啶-4-巯基)-戊酸)：质谱：346.0,348.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.29(t,J＝7.2Hz,1H),2.03–1.78(m,2H),1.57–1.39(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).
Figure BDA0001647891990000281
将制备产物17的原料3-甲基-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶替换为int8，2-溴-2-环丁基乙酸乙酯替换为2-溴异戊酸乙酯，按照与产物17相同的制备方法即可得到产物96(2-(2-溴-噻吩[2,3-b]吡啶-4-巯基)-3-甲基丁酸)：质谱：346.0,348.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.14(d,J＝7.4Hz,1H),2.27(dq,J＝13.6,6,7Hz,1H),1.31(dd,J＝15.2,6.7Hz,6H).
Figure BDA0001647891990000282
将制备产物17的原料3-甲基-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶替换为int8，2-溴-2-环丁基乙酸乙酯替换为2-溴异丁酸乙酯，按照与产物17相同的制备方法即可得到产物97(2-(2-溴-噻吩[2,3-b]吡啶-4-巯基)-2-甲基丙酸)：质谱：332.0,334.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),1.54(s,6H).
Figure BDA0001647891990000283
将制备产物17的原料3-甲基-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶替换为int8，2-溴-2-环丁基乙酸乙酯替换为2-溴-2-乙基丁酸乙酯，按照与产物17相同的制备方法即可得到产物98(2-(2-溴-噻吩[2,3-b]吡啶-4-巯基)-2-乙基丁酸)：质谱：360.0,362.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),1.94–1.75(m,4H),0.93(t,J＝7.3Hz,6H).
Figure BDA0001647891990000284
将制备产物17的原料3-甲基-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶替换为int8，按照与产物17相同的制备方法即可得到产物99(2-(2-溴-噻吩[2,3-b]吡啶-4-巯基)-2-环丁基乙酸)：质谱：344.0,346.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000291
将制备产物17的原料3-甲基-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶替换为int9，2-溴-2-环丁基乙酸乙酯替换为2-溴乙酸乙酯，按照与产物17相同的制备方法即可得到产物100(2-(3-溴-噻吩[2,3-b]吡啶-4-巯基)-乙酸)：质谱：304.0,306.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.46(s,2H).
Figure BDA0001647891990000292
将制备产物17的原料3-甲基-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶替换为int9，2-溴-2-环丁基乙酸乙酯替换为2-溴丙酸乙酯，按照与产物17相同的制备方法即可得到产物101(2-(3-溴-噻吩[2,3-b]吡啶-4-巯基)-丙酸)：质谱：318.0,320.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.45(q,J＝7.1Hz,1H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H).
Figure BDA0001647891990000293
将制备产物17的原料3-甲基-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶替换为int9，2-溴-2-环丁基乙酸乙酯替换为2-溴丁酸乙酯，按照与产物17相同的制备方法即可得到产物102(2-(3-溴-噻吩[2,3-b]吡啶-4-巯基)-丁酸)：质谱：332.0,334.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.30(t,J＝7.0Hz,1H),2.08–1.77(m,2H),1.06(t,J＝7.3Hz,3H).
Figure BDA0001647891990000294
将制备产物17的原料3-甲基-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶替换为int9，2-溴-2-环丁基乙酸乙酯替换为2-溴戊酸乙酯，按照与产物17相同的制备方法即可得到产物103(2-(3-溴-噻吩[2,3-b]吡啶-4-巯基)-戊酸)：质谱：346.0,348.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.29(t,J＝7.2Hz,1H),2.03–1.78(m,2H),1.57–1.39(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).
Figure BDA0001647891990000301
将制备产物17的原料3-甲基-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶替换为int9，2-溴-2-环丁基乙酸乙酯替换为2-溴异戊酸乙酯，按照与产物17相同的制备方法即可得到产物104(2-(3-溴-噻吩[2,3-b]吡啶-4-巯基)-3-甲基丁酸)：质谱：346.0,348.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(s,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.14(d,J＝7.4Hz,1H),2.27(dq,J＝13.6,6,7Hz,1H),1.31(dd,J＝15.2,6.7Hz,6H).
Figure BDA0001647891990000302
将制备产物17的原料3-甲基-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶替换为int9，2-溴-2-环丁基乙酸乙酯替换为2-溴异丁酸乙酯，按照与产物17相同的制备方法即可得到产物105(2-(3-溴-噻吩[2,3-b]吡啶-4-巯基)-2-甲基丙酸)：质谱：332.0,334.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),1.54(s,6H).
Figure BDA0001647891990000303
将制备产物17的原料3-甲基-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶替换为int9，2-溴-2-环丁基乙酸乙酯替换为2-溴-2-乙基丁酸乙酯，按照与产物17相同的制备方法即可得到产物106(2-(3-溴-噻吩[2,3-b]吡啶-4-巯基)-2-乙基丁酸)：质谱：360.0,362.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),1.94–1.75(m,4H),0.93(t,J＝7.3Hz,6H).
Figure BDA0001647891990000304
将制备产物17的原料3-甲基-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶替换为int10，2-溴-2-环丁基乙酸乙酯替换为2-溴乙酸乙酯，按照与产物17相同的制备方法即可得到产物107(2-(2,3-二溴-噻吩[2,3-b]吡啶-4-巯基)-乙酸)：质谱：382.0,384.0,386.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.46(s,2H).
Figure BDA0001647891990000305
将制备产物17的原料3-甲基-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶替换为int10，2-溴-2-环丁基乙酸乙酯替换为2-溴丙酸乙酯，按照与产物17相同的制备方法即可得到产物108(2-(2,3-二溴-噻吩[2,3-b]吡啶-4-巯基)-丙酸)：质谱：396.0,398.0,400.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.45(q,J＝7.1Hz,1H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H).
Figure BDA0001647891990000311
将制备产物17的原料3-甲基-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶替换为int10，2-溴-2-环丁基乙酸乙酯替换为2-溴丁酸乙酯，按照与产物17相同的制备方法即可得到产物109(2-(2,3-二溴-噻吩[2,3-b]吡啶-4-巯基)-丁酸)：质谱：410.0,412.0,414.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.30(t,J＝7.0Hz,1H),2.08–1.77(m,2H),1.06(t,J＝7.3Hz,3H).
Figure BDA0001647891990000312
将制备产物17的原料3-甲基-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶替换为int10，2-溴-2-环丁基乙酸乙酯替换为2-溴戊酸乙酯，按照与产物17相同的制备方法即可得到产物110(2-(2,3-二溴-噻吩[2,3-b]吡啶-4-巯基)-戊酸)：质谱：424.0,426.0,428.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.29(t,J＝7.2Hz,1H),2.03–1.78(m,2H),1.57–1.39(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).
Figure BDA0001647891990000313
将制备产物17的原料3-甲基-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶替换为int10，2-溴-2-环丁基乙酸乙酯替换为2-溴异戊酸乙酯，按照与产物17相同的制备方法即可得到产物111(2-(2,3-二溴-噻吩[2,3-b]吡啶-4-巯基)-3-甲基丁酸)：质谱：424.0,426.0,428.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.14(d,J＝7.4Hz,1H),2.27(dq,J＝13.6,6,7Hz,1H),1.31(dd,J＝15.2,6.7Hz,6H).
Figure BDA0001647891990000314
将制备产物17的原料3-甲基-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶替换为int10，2-溴-2-环丁基乙酸乙酯替换为2-溴异丁酸乙酯，按照与产物17相同的制备方法即可得到产物112(2-(2,3-二溴-噻吩[2,3-b]吡啶-4-巯基)-2-甲基丙酸)：质谱：410.0,412.0,414.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),1.54(s,6H).
Figure BDA0001647891990000321
将制备产物17的原料3-甲基-4-氯噻吩[2,3-b]吡啶替换为int10，2-溴-2-环丁基乙酸乙酯替换为2-溴-2-乙基丁酸乙酯，按照与产物17相同的制备方法即可得到产物113(2-(2,3-二溴-噻吩[2,3-b]吡啶-4-巯基)-2-乙基丁酸)：质谱：438.0,440.0,442.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),1.94–1.75(m,4H),0.93(t,J＝7.3Hz,6H).
实施例3、本发明化合物的合成
反应通式如下：
Figure BDA0001647891990000322
R1是氢原子。
R2选自氢原子、溴原子中的一种。
R3选自甲基、1-甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、苯基、4-氰基-苯基、(4-氰基-苯基)-甲基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-2-甲基-4-基、吡啶-2-氟-4-基、吡啶-2-甲氧基-4-基、吡啶-3-甲基-基、吡啶-4-甲基-基、1-(1-(吡啶-4-基)乙基、嘧啶-2-基、嘧啶-3-基、喹啉-4-基、(3-氰基-苯基)甲基中的一种。
R4和R5组合为环丁基或环戊基。
具体实例：
Figure BDA0001647891990000323
1)7-氯-1-苯基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶(Int 25.2)的合成
Figure BDA0001647891990000324
向100mL的反应瓶中加入7-氯-1H-吡咯[3,2-b]吡啶(1.52g，10mmol)，碘苯(3.06g,15mmol)，碘化亚铜(285mg，1.5mmol)，8-羟基喹啉(218mg,1.5mmol)，碳酸钾(4.14g,30mmol)，二甲基亚砜(15ml)，氮气保护下，加热到120℃搅拌反应6个小时，反应完毕后，加入水(150mL)，用乙酸乙酯萃取三次(3×100ml)，有机层合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸后过柱得中间体25.2(0.76g)，收率33％。MS:229.1(M+H+)。
2)2-(1-苯基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-7-巯基)-2-环丁基乙酸乙酯(Int 25.3)的合成
Figure BDA0001647891990000331
向100mL的反应瓶中加入7-氯-1-苯基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶(2.28g，10mmol)，硫化钠(1.17g，15mmol)，N-甲基吡咯烷酮(30mL)，加热到80℃搅拌反应3个小时，然后向反应瓶中加入碳酸铯(6.52g，20mmol)和2-溴异丁酸乙酯(2.15g，11mmol)，继续在100℃反应2个小时，反应完毕后，加入水(150mL)，用乙酸乙酯萃取三次(3×100ml)，有机层合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸后过柱得中间体25.3(2.11g)，收率60％。MS:353.1(M+H+)。
3)2-(1-苯基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-7-巯基)-2-环丁基乙酸(25)的合成
Figure BDA0001647891990000332
向100mL的反应瓶中加入中间体25.3(308mg，1mmol)，甲醇(5mL)，水(5mL)，氢氧化锂(96mg,4mmol)室温反应16个小时。反应完毕后，在冰水浴条件下，用2N盐酸中和至PH为5左右，然后过滤，滤饼用10mL水洗，滤饼烘干得化合物25(227mg)，收率70％。质谱:226.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.63–7.39(m,5H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
说明：产物26,28,29,30,31,32,33,34,37,38,43,44,45,47,49用同样的办法，用与之相对应的试剂合成。
Figure BDA0001647891990000333
将制备产物25的原料碘苯替换为4-碘吡啶，按照与产物25相同的制备方法即可得到产物26(2-(1-(吡啶-4-基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-7-巯基)-2-环丁基乙酸):质谱：326.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.63–7.39(m,4H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000334
制备产物25的原料碘苯替换为3-碘吡啶，按照与产物25相同的制备方法即可得到产物28(2-(1-(吡啶-3-基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-7-巯基)-2-环丁基乙酸):质谱：326.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.63–7.39(m,4H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000341
制备产物25的原料碘苯替换为4-碘嘧啶，按照与产物25相同的制备方法即可得到产物29(2-(1-(嘧啶-2-基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-7-巯基)-2-环丁基乙酸):质谱：327.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.63–7.39(m,3H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000342
制备产物25的原料碘苯替换为2-甲基4-碘吡啶，按照与产物25相同的制备方法即可得到产物30(2-(1-(吡啶-2-甲基-4-基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-7-巯基)-2-环丁基乙酸):质谱：340.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.63–7.39(m,3H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),3.23(s,3H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000343
制备产物25的原料碘苯替换为2-氟4-碘吡啶，按照与产物25相同的制备方法即可得到产物31(2-(1-(吡啶-2-氟-4-基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-7-巯基)-2-环丁基乙酸):质谱：344.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.63–7.39(m,3H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000344
制备产物25的原料碘苯替换为2-甲氧基4-碘吡啶，按照与产物25相同的制备方法即可得到产物32(2-(1-(吡啶-2-甲氧基-4-基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-7-巯基)-2-环丁基乙酸):质谱：356.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.63–7.39(m,3H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),3.31(s,3H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000351
制备产物25的原料碘苯替换为5-碘嘧啶，按照与产物25相同的制备方法即可得到产物33(2-(1-(嘧啶-3-基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-7-巯基)-2-环丁基乙酸):质谱：327.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.63–7.39(m,3H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000352
制备产物25的原料碘苯替换为4-碘吡啶，7-氯-1H-吡咯[3,2-b]吡啶替换为3-溴-7-氯-1H-吡咯[3,2-b]吡啶，按照与产物25相同的制备方法即可得到产物34(2-(3-溴-1-(嘧啶-2-基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-7-巯基)-2-环丁基乙酸):质谱：404.0,406.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.63–7.39(m,3H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000353
制备产物25的原料碘苯替换为2-碘吡啶，按照与产物25相同的制备方法即可得到产物37(2-(1-(吡啶-2-基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-7-巯基)-2-环丁基乙酸):质谱：326.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.63–7.39(m,3H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000354
制备产物25的原料碘苯替换为4-碘吡啶，按照与产物25相同的制备方法即可得到产物38(2-(1-(吡啶-4-基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-7-亚磺酰基)-2-环丁基乙酸):质谱：342.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.63–7.39(m,4H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000355
制备产物25的原料碘苯替换为4-氰基碘苯，按照与产物25相同的制备方法即可得到产物43(2-(1-(4-氰基-苯基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-7-巯基)-2-环丁基乙酸):质谱：350.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.63–7.39(m,3H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000361
制备产物25的原料碘苯替换为3-溴碘苯，按照与产物25相同的制备方法即可得到产物44(2-(1-(3-溴-苯基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-7-巯基)-2-环丁基乙酸):质谱：403.0,405.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.63–7.39(m,3H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000362
制备产物25的原料碘苯替换为4-溴碘苯，按照与产物25相同的制备方法即可得到产物45(2-(1-(4-溴-苯基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-7-巯基)-2-环丁基乙酸):质谱：403.0,405.0(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.63–7.39(m,3H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000363
制备产物25的原料碘苯替换为4-碘喹啉，按照与产物25相同的制备方法即可得到产物47(2-(1-(喹啉-4-基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-7-巯基)-2-环丁基乙酸):质谱：376.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.63–7.39(m,6H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000364
制备产物25的原料碘苯替换为4-碘吡啶，2-溴-2-环丁基乙酸乙酯替换为2-溴-2-环戊基乙酸乙酯，按照与产物25相同的制备方法即可得到产物49(2-(1-(吡啶-4-基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-7-巯基)-2-环戊基乙酸):质谱：340.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.63–7.39(m,4H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,4H).
实施例4、化合物27、35,36,39,40,41,42,46,48，57的合成
1)中间体7-氯-1-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(int27-1)的合成
Figure BDA0001647891990000371
将化合物7-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(1g,0.52mmol)，溶于DMSO(10mL)中，加入碘甲烷(125mg,5.2mmol)和Cs2CO3(125mg,5.2mmol)，室温下搅拌。TLC监测，反应完全后，加入25mL水，EA(10mL X 3)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干后，固体用EA热打浆，抽滤，得化合物0.7g。收率89％。MS:167.1(M+H+)。
2)2-(1-甲基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-7-巯基)-2-环丁基乙酸乙酯(Int 27-2)的合成
Figure BDA0001647891990000372
向100mL的反应瓶中加入7-氯-1-甲基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶(2.28g，10mmol)，硫化钠(1.17g，15mmol)，N-甲基吡咯烷酮(30mL)，加热到80℃搅拌反应3个小时，然后向反应瓶中加入碳酸铯(6.52g，20mmol)和2-溴异丁酸乙酯(2.15g，11mmol)，继续在100℃反应2个小时，反应完毕后，加入水(150mL)，用乙酸乙酯萃取三次(3×100ml)，有机层合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸后过柱得中间体27-2(2.11g)，收率60％。MS:291.1(M+H+)。
3)2-(1-甲基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-7-巯基)-2-环丁基乙酸(27)的合成
Figure BDA0001647891990000373
向100mL的反应瓶中加入中间体27-2(291mg，1mmol)，甲醇(5mL)，水(5mL)，氢氧化锂(96mg,4mmol)室温反应16个小时。反应完毕后，在冰水浴条件下，用2N盐酸中和至PH为5左右，然后过滤，滤饼用10mL水洗，滤饼烘干得化合物(2-(1-甲基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-7-巯基)-2-环丁基乙酸)27(227mg)，收率70％:质谱：263.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),3.23(s,3H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
说明：产物35,36,39,40,41,42,46,48，57用同样的办法，用与之相对应的试剂合成。
Figure BDA0001647891990000374
制备产物27的原料碘甲烷替换为3-(溴甲基)吡啶，按照与产物27相同的制备方法即可得到产物35(2-(1-(吡啶-3-甲基-基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-7-巯基)-2-环丁基乙酸):质谱：340.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.63–7.39(m,3H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.23(s,2H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000381
制备产物27的原料碘甲烷替换为4-(溴甲基)吡啶，按照与产物27相同的制备方法即可得到产物36(2-(1-(吡啶-4-甲基-基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-7-巯基)-2-环丁基乙酸):质谱：340.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.63–7.39(m,3H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.23(s,2H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000382
制备产物27的原料碘甲烷替换为1-甲氧基甲基氯，按照与产物27相同的制备方法即可得到产物39(2-(1-甲氧基甲基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-7-亚磺酰基)-2-环丁基乙酸):质谱：293.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.23(s,2H),3.23(s,3H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000383
制备产物27的原料碘甲烷替换为1-甲氧基乙基氯，按照与产物27相同的制备方法即可得到产物40(2-(1-甲氧基乙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-7-亚磺酰基)-2-环丁基乙酸):质谱：307.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.23-4.53(m,4H),3.23(s,3H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000384
制备产物27的原料碘甲烷替换为1-甲氧基丙基氯，按照与产物27相同的制备方法即可得到产物41(2-(1-甲氧基丙基-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-7-亚磺酰基)-2-环丁基乙酸):质谱：321.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.23-4.53(m,6H),3.23(s,3H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000391
制备产物27的原料碘甲烷替换为4-氰基苄溴，按照与产物27相同的制备方法即可得到产物42(2-(1-((4-氰基-苯基)-甲基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-7-巯基)-2-环丁基乙酸):质谱：364.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.63–7.39(m,3H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.23(s,2H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000392
制备产物27的原料碘甲烷替换为4-(2-溴乙基)吡啶，按照与产物27相同的制备方法即可得到产物46(2-(1-(1-(吡啶-4-基)乙基-2-)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-7-巯基)-2-环丁基乙酸):质谱：354.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.63–7.39(m,4H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.23(m,1H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,5H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000393
制备产物27的原料碘甲烷替换为3-氰基苄溴，按照与产物27相同的制备方法即可得到产物48(2-(1-((3-氰基-苯基)甲基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-7-巯基)-2-环丁基乙酸):质谱：364.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.63–7.39(m,4H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.23(s,2H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000394
制备产物27的原料碘甲烷替换为2-溴-2-环丁基乙酸乙酯，按照与产物27相同的制备方法即可得到产物57(2-(1H-吡咯[3,2-b]吡啶-7-氯)-2-环丁基乙酸):质谱：251.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
实施例5、本发明化合物的合成
反应通式如下：
Figure BDA0001647891990000395
R1是氢原子。
R2选自氢原子、吡啶-4-基、4-氰基-苯基中的一种。
R3选自甲基、吡啶-3-基、2-氟-吡啶-4-基中的一种。
R4和R5组合为环丁基。
具体实例：
Figure BDA0001647891990000401
1)4-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(Int 51.2)的合成
Figure BDA0001647891990000402
向100mL的反应瓶中加入4-氯-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(1.52g，10mmol)，3-碘吡啶(3.08g,15mmol)，碘化亚铜(285mg，1.5mmol)，8-羟基喹啉(218mg,1.5mmol)，碳酸钾(4.14g,30mmol)，二甲基亚砜(15ml)，氮气保护下，加热到120℃搅拌反应6个小时，反应完毕后，加入水(150mL)，用乙酸乙酯萃取三次(3×100ml)，有机层合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸后过柱得中间体51.2(0.76g)，收率33％。MS:230.1(M+H+)。
2)2-(1-(吡啶-3-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-巯基)-2-环丁基乙酸乙酯(Int51.3)的合成
Figure BDA0001647891990000403
向100mL的反应瓶中加入4-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(2.29g，10mmol)，硫化钠(1.17g，15mmol)，N-甲基吡咯烷酮(30mL)，加热到80℃搅拌反应3个小时，然后向反应瓶中加入碳酸铯(6.52g，20mmol)和2-溴异丁酸乙酯(2.15g，11mmol)，继续在100℃反应2个小时，反应完毕后，加入水(150mL)，用乙酸乙酯萃取三次(3×100ml)，有机层合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸后过柱得中间体51.3(2.11g)，收率60％。MS:354.1(M+H+)。
3)2-(1-(吡啶-3-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-巯基)-2-环丁基乙酸(51)的合成
Figure BDA0001647891990000411
向100mL的反应瓶中加入中间体51.3(353mg，1mmol)，甲醇(5mL)，水(5mL)，氢氧化锂(96mg,4mmol)室温反应16个小时。反应完毕后，在冰水浴条件下，用2N盐酸中和至PH为5左右，然后过滤，滤饼用10mL水洗，滤饼烘干得化合物51(227mg)，收率70％。质谱:326.1(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)13.09(s,1H),8.89(d,J＝4.0Hz,1H),8.51(d,J＝4.0Hz,1H),7.96(dt,J＝4.0Hz,2H),7.64(d,J＝4.0Hz,1H),1.55(s,6H).
说明：产物52用同样的办法，用与之相对应的试剂合成。
Figure BDA0001647891990000412
制备产物51的原料3-碘吡啶替换为2-氟4-碘吡啶，按照与产物51相同的制备方法即可得到产物52(2-(1-(2-氟-吡啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-巯基)-2-环丁基乙酸):质谱：344.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.63–7.39(m,3H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
实施例6、化合物50、53、54的合成
1)2-(1-甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-巯基)-2-环丁基乙酸乙酯(Int 51.3)的合成
Figure BDA0001647891990000413
向100mL的反应瓶中加入4-氯-1-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(2.29g，10mmol)，硫化钠(1.17g，15mmol)，N-甲基吡咯烷酮(30mL)，加热到80℃搅拌反应3个小时，然后向反应瓶中加入碳酸铯(6.52g，20mmol)和2-溴环丁基乙酸乙酯(2.15g，11mmol)，继续在100℃反应2个小时，反应完毕后，加入水(150mL)，用乙酸乙酯萃取三次(3×100ml)，有机层合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸后过柱得中间体50.3(2.11g)，收率60％。MS:354.1(M+H+)。
2)2-(1-甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-巯基)-2-环丁基乙酸(51)的合成
Figure BDA0001647891990000421
向100mL的反应瓶中加入中间体50.3(353mg，1mmol)，甲醇(5mL)，水(5mL)，氢氧化锂(96mg,4mmol)室温反应16个小时。反应完毕后，在冰水浴条件下，用2N盐酸中和至PH为5左右，然后过滤，滤饼用10mL水洗，滤饼烘干得化合物50(227mg)，收率70％。质谱：263.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),3.23(s,3H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
说明：产物53，54用同样的办法，用与之相对应的试剂合成。
Figure BDA0001647891990000422
制备产物50的原料4-氯-1-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶替换为3-(4-吡啶基)-4-氯-1-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶，按照与产物50相同的制备方法即可得到产物53(2-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-巯基)-2-环丁基乙酸):质谱：340.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.63–7.39(m,3H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),3.23(s,3H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
Figure BDA0001647891990000423
制备产物50的原料4-氯-1-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶替换为3-(4-氰基苯基)-4-氯-1-甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶，按照与产物50相同的制备方法即可得到产物54(2-(1-甲基-4-(4-氰基-苯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-巯基)-2-环丁基乙酸):质谱：340.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.63–7.39(m,3H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),3.23(s,3H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
实施例7、本发明化合物的合成
反应通式如下：
Figure BDA0001647891990000424
具体实例：
Figure BDA0001647891990000431
1)2-(3-溴-咪唑[1,2-a]吡啶-5-巯基)-2-环丁基乙酸乙酯(Int 55.1)的合成
Figure BDA0001647891990000432
向100mL的反应瓶中加入3-溴-5-氯-咪唑[1,2-a]吡啶(2.32g，10mmol)，硫化钠(1.17g，15mmol)，N-甲基吡咯烷酮(30mL)，加热到80℃搅拌反应3个小时，然后向反应瓶中加入碳酸铯(6.52g，20mmol)和2-溴异丁酸乙酯(2.15g，11mmol)，继续在100℃反应2个小时，反应完毕后，加入水(150mL)，用乙酸乙酯萃取三次(3×100ml)，有机层合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸后过柱得中间体55.2(2.14g)，收率60％。MS:356.0,358.0(M+H+)。
2)2-(3-溴-咪唑[1,2-a]吡啶-5-巯基)-2-环丁基乙酸(55)的合成
Figure BDA0001647891990000433
向100mL的反应瓶中加入中间体55.2(356mg，1mmol)，甲醇(5mL)，水(5mL)，氢氧化锂(96mg,4mmol)室温反应16个小时。反应完毕后，在冰水浴条件下，用2N盐酸中和至PH为5左右，然后过滤，滤饼用10mL水洗，滤饼烘干得化合物55(227mg)，收率70％。质谱:328.0,330.0(M+H+)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)13.09(s,1H),8.89(d,J＝4.0Hz,1H),8.51(d,J＝4.0Hz,1H),7.96(dt,J＝4.0Hz,2H),7.64(d,J＝4.0Hz,1H),1.55(s,6H).
说明：产物56用同样的办法，用与之相对应的试剂合成。
Figure BDA0001647891990000434
制备产物55的原料3-溴-5-氯-咪唑[1,2-a]吡啶替换为5-氯咪唑[1,2-a]嘧啶，按照与产物55相同的制备方法即可得到产物56(2-(咪唑[1,2-a]吡啶-5-巯基)-2-环丁基乙酸):质谱：250.1(M+H+)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),2.93–2.79(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.22–1.93(m,2H).
以下通过试验例的方式来说明本发明的有益效果。
试验例1、本发明化合物的生物学活性测定
测试例：本发明化合物对URAT1抑制活性的测定
1)实验材料：
胎牛血清(Invitrogen,Cat.No.10099141)
胰酶(Invitrogen,Cat.No.25200056)
磷酸盐缓冲液(Invitrogen,Cat.No.14190250)
杜尔伯科改良伊格尔培养基(Invitrogen,Cat.No.10564)
青霉素-链霉素(Invitrogen,Cat.No.15070-063)
转IT-293转染试剂(MIRUS BIO,Cat.No.MIR2706)
无血清优化改良伊格尔培养基(Invitrogen,Cat.No.31985-070)
尿酸盐阴离子转运体1质粒(Genecopoeia,Cat.No.EX-T4563-M03)
尿酸[8-14C](ARC,Cat.No.ARC0513-250UCI)
终极金TMXR闪烁液(PerkinElmer,Cat.No.6013111)
苯溴马隆(百灵威科技,Cat.No.3562-84-3)
D-葡萄糖酸钠盐(阿拉丁,Cat.No.527-07-1)
D-葡萄糖酸钾(阿拉丁,Cat.No.299-27-4)
葡萄糖酸钙(阿拉丁,Cat.No.299-28-5)
二甲基亚砜(Sigma,Cat.No.D2650)
离心管,15ml(Greiner,Cat.No.07030115)
离心管,50ml(BD Falcon,Cat.No.352098)
多聚D-赖氨酸96微孔板(BD,Cat.No.356461)
隔离96微孔板(PERKIN ELMER,Cat.No.6005040)
2)实验方法：
ⅰ)缓冲液配制：
Figure BDA0001647891990000441
ⅱ)细胞培养：
①将稳定表达hURAT1的HEK-293T细胞培养于10％FBS和1％P/S的DMEM培养基中，在5％二氧化碳的37度培养箱中培养过夜。
②将培养基去掉后用PBS清洗一次，然后加入胰酶消化2分钟，待细胞于培养皿分离后加入10毫升培养基终止消化。
③把细胞放入离心机1000转离心2分钟，加入新的10毫升培养基来重悬细胞，并计算细胞个数。将细胞个数调整为4x105个细胞每毫升。
④将上述计数好的细胞接种到96孔板中，每孔100微升。
⑤将接种好细胞的96孔板放置于37度细胞培养箱中培养过夜。
ⅲ)同位素碳14标记的尿酸吸收实验：
①在15毫升离心管中加入5毫升Cl-free HBSS缓冲液，然后加入碳14标记的尿酸，使尿酸的浓度达到2uCi/ml.
②将之前培养过夜的96孔板中的培养基吸干净，加入100毫升预热过的Cl-freeHBSS缓冲液清洗三次。
③将清洗好后的96孔板中的所以缓冲液吸干净。
④清洗好的96孔板上每孔中加入50微升含有碳14标记的尿酸的Cl-free HBSS缓冲液，然后加入需要测试的化合物的DMSO溶液。
⑤把上述96孔板在室温下静置5分钟后，将里面所有的液体吸干。
⑥加入100毫升预冷的Cl-free HBSS缓冲液清洗三次。
⑦把板里残留的液体吸干净后，于每孔中加入50微升的细胞裂解液，在混匀器上以每分钟600转的速度振荡10分钟。
⑧加入50微升Ultima GoldTM XR scitillation cocktail闪烁液后，继续振荡10分钟。
将振荡好的板用封板膜贴好后，于MicroBeta Trilux上读数。
⑨将测试化合物溶解在DMSO中，然后将相同浓度的DMSO加入不包含测试化合物的HEK293/hURAT1细胞孔中。将各测试浓度下的细胞的尿酸摄取表示为相对DMSO对照的平均百分比抑制率。将对包含DMSO的孔得到的放射性值视为细胞的100％摄取。化合物的IC50值可通过不同浓度下的抑制率计算得出。
本发明上述化合物的活性数据如下表：
Figure BDA0001647891990000451
Figure BDA0001647891990000461
Figure BDA0001647891990000471
Figure BDA0001647891990000481
Figure BDA0001647891990000491
Figure BDA0001647891990000501
Figure BDA0001647891990000511
Figure BDA0001647891990000521
Figure BDA0001647891990000531
试验表明，本发明实施例的化合物具有良好的URAT1抑制活性，可以用于痛风和高尿酸血症的治疗，还可用于复发性痛风发作、痛风性关节炎、高血压、心血管疾病、冠心病、莱-萘二氏综合症、凯-赛二氏综合症、肾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、银屑病、结节病或次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症等与URAT1活性异常疾病的治疗。
综上所述，本发明公开的式(A)所示的新化合物，表现出了良好的URAT1抑制活性，为临床治疗与URAT1活性异常相关的疾病提供了一种新的药用可能。

Claims (9)

1.式(II)所示的化合物、或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002342589770000011
其中，R2选自氢原子、氯原子、溴原子、甲基中的一种；
R1选自氢原子、氯原子、溴原子中的一种；
R3、R4分别选自氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基中的一种，或者，R3和R4组合为环丁基；
当R3和R4组合为环丁基且R1为氢时，R2不为氢、溴原子。
2.一种化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物是下列化合物1、4-13、58-84中的任意一种：
Figure FDA0002342589770000012
Figure FDA0002342589770000021
3.一种制备权利要求1或2所述化合物的制备方法，包括按照下述路线进行的步骤：
Figure FDA0002342589770000022
其中，R1～R4的定义与权利要求1或2中R1～R4的定义相同。
4.权利要求1或2所述的化合物、或其药学上可接受的盐在制备URAT1抑制剂类药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述药物是预防和/或治疗痛风、高尿酸血症、心血管疾病、莱-萘二氏综合症、凯-赛二氏综合症、肾病、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、银屑病、结节病或次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症的药物。
6.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述药物是预防和/或治疗复发性痛风发作的药物。
7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述心血管疾病为高血压、冠心病；所述肾病为肾结石、肾衰竭；所述关节炎为痛风性关节炎。
8.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述药物是预防和/或治疗痛风或高尿酸血症的药物。
9.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1或2所述的化合物、或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109608432B (zh) * 2018-12-17 2022-10-11 江苏艾立康医药科技有限公司 作为urat1抑制剂的噻吩类衍生物
CN111943957B (zh) * 2019-05-17 2023-01-06 中国医学科学院药物研究所 喹啉甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN111303161B (zh) * 2020-04-14 2021-01-05 遵义医科大学珠海校区 嘧啶并氮杂环类化合物及其用途
CN114315715B (zh) * 2020-09-29 2024-02-20 杭州中美华东制药有限公司 一类urat1抑制剂及其制备方法与应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA903588B (en) * 1989-05-16 1991-02-27 Merrell Dow Pharma Excitatory amino acid antagonists
PA8594401A1 (es) * 2003-02-21 2004-09-16 Pfizer Acidos carboxilicos de heteroarilo condensado como agonista del ppar
AR081930A1 (es) * 2010-06-16 2012-10-31 Ardea Biosciences Inc Compuestos de tioacetato
WO2017121308A1 (en) * 2016-01-11 2017-07-20 Chongqing Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyridine compounds, compositions and methods of use

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