KR20130099064A

KR20130099064A - (아자)인돌리진 유도체 및 그 의약용도

Info

Publication number: KR20130099064A
Application number: KR1020137006949A
Authority: KR
Inventors: 마사토 이이즈카; 카즈오 시미즈
Original assignee: 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2010-09-29
Filing date: 2011-09-28
Publication date: 2013-09-05
Also published as: ES2549926T3; WO2012043638A1; JP5906191B2; US20130217878A1; EP2623505B1; CN103221412B; HK1206360A1; CN104592224B; US9643969B2; JPWO2012043638A1; HK1188442A1; CN103221412A; EP2623505A4; EP2623505A1; CN104592224A; CA2811773A1

Abstract

혈청 요산값 이상에 기인하는 질환 등의 예방 또는 치료약으로서 유용한 화합물을 제공한다. 본 발명은 크산틴옥시다아제 저해 활성을 갖고, 혈청 요산값 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용한, 하기 식 (I)로 표시되는 (아자)인돌리진 유도체, 그 프로드러그, 또는 그 염 등에 관한 것이다.
식 (I) 중, X¹∼X⁴ 중 0∼2개는 질소 원자이고, 나머지는 CR¹이고; T¹ 및 T²의 어느 한쪽이 시아노이고, 다른쪽이 하기 식 (A)로 표시되는 기(단, T¹이 시아노인 경우, X¹∼X⁴ 중 적어도 1개는 질소 원자임); R¹은, 독립하여, 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시 등; 환 U는 벤젠환 등; m은 0∼2의 정수; R²는 독립하여 불소 원자, 수산기 등이다.

Description

(아자)인돌리진 유도체 및 그 의약용도{(AZA)INDOLIZINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF}

본 발명은 의약품으로서 유용한 (아자)인돌리진 유도체에 관한 것이다.

더욱 상세하게 기술하면, 본 발명은, 크산틴옥시다아제 저해 활성을 갖고, 혈청요산값 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용한 (아자)인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 등에 관한 것이다.

요산은 인간에게 있어서의, 푸린체 대사의 최종 산물이다. 많은 포유류에서는, 인간과 달리, 간장의 요산산화 효소(우리카아제)에 의해 요산이 알란토인으로 더욱 분해되어, 신장으로부터 배설된다. 인간에 있어서의 요산 배설의 주경로는 신장이며, 약 2/3가 소변 중에 배설되고, 나머지는 대변으로부터 배설된다. 요산 생산이 과잉하게 되거나, 요산 배설이 저하됨으로써 고요산 혈증이 일어난다. 고요산 혈증은 요산 생산 과잉형, 요산 배설 저하형 및 그 혼합형으로 분류된다. 이 고요산 혈증의 분류는 임상상 중요하며, 치료약의 부작용 경감을 고려하여, 각 분류에 있어서의 치료약이 선택되어 있다(예를 들면, 비특허문헌 1 참조).

요산 생산 과잉형 고요산 혈증에서는, 소변 중 요산 배설량이 증가하고 있어, 요산 배설 촉진약의 사용에 의해 소변 중 요산 배설량이 더욱 증가하면, 요로결석의 합병을 야기할 가능성이 있다. 따라서, 원칙적으로, 요산 생산 과잉형에는 요산 생성 억제약(또는 요산 합성 저해약이라고도 불리는, 이하, 「요산 생성 억제약」이라고 함)인 알로푸리놀이 사용된다.

요산은 식사 유래 및 내인성으로 생산된 푸린체로부터, 최종적으로 크산틴이 크산틴옥시다아제에 의한 산화를 받아 생성된다. 알로푸리놀은 크산틴옥시다아제 저해제로서 개발되고, 의료 현장에서 사용되고 있는 요산 생성 억제약이다. 그렇지만, 알로푸리놀은 고요산 혈증 및 이것에 기인하는 각종 질환에 대한 유효성이 보고되어 있는 반면, 중독증후군(과민성 혈관염), 스티븐스·존슨 증후군, 박탈성 피부염, 재생불량성 빈혈, 간기능 장애 등의 중증의 부작용도 보고되어 있다(예를 들면, 비특허문헌 2 참조). 이 원인의 하나로서 알로푸리놀이 핵산 유사 구조를 갖고, 피리미딘 대사 경로를 저해하는 것이 지적되어 있다(예를 들면, 비특허문헌 3 참조).

한편, 요산 배설 저하형 고요산 혈증에서는, 요산의 배설이 저하되어 있고, 요산과 같은 기구에 의해 신장으로부터 배설되는 옥시푸리놀을 대사물로 하는 알로푸리놀을 사용하면, 옥시푸리놀의 배설도 저하되어, 간 장애의 빈도가 증가하는 것이 보고되어 있다 (예를 들면, 비특허문헌 4 참조). 따라서, 원칙으로서, 요산 배설 저하형에는 프로베네시드, 벤즈브로마론 등의 요산 배설 촉진약이 사용된다. 그렇지만, 이들 요산 배설 촉진약은 위장장애나 요로결석 등의 부작용도 발현된다. 특히 벤즈브로마론은, 특이체질 환자의 경우에는, 극증 간염을 일으킬 것도 있는 것이 알려져 있다(예를 들면, 비특허문헌 5 및 6 참조).

이와 같이, 기존의 요산 생성 억제약 및 요산 배설 촉진약 모두 환자에 대한 사용 제한이나 중증의 부작용이 존재한다고 알려져 있어, 사용하기 쉬운 고요산 혈증 등의 치료약의 개발이 요망되고 있다.

요산은 주로 신장으로부터 배설되지만, 신장에 있어서의 요산의 동태에 대해서는, 지금까지 신피질로부터 조제한 솔가장자리막소포(BBMV)를 사용한 실험에 의해 연구되어 왔다(예를 들면, 비특허문헌 7 및 8 참조). 인간에게 있어서 요산은 신장사구체를 자유롭게 통과하고, 근위요세관에서 요산의 재흡수 및 분비의 기구가 존재하는 것이 밝혀졌다(예를 들면, 비특허문헌 9 참조).

최근, 인간 신장 요산 트랜스포터를 코드하는 유전자(SLC22A12)가 동정되었다(예를 들면, 비특허문헌 10 참조). 본 유전자에 의해 코딩되는 트랜스포터(urate transporter 1, 이하, 「URAT1」이라고 함)는 OAT 패밀리에 속하는 12회 막 관통형의 분자이다. URAT1은 신장에 특이적으로 mRNA가 발현되고, 또한 인간 신장조직 절편에서의 근위요세관 관강측에 있어서의 국부 존재가 확인되었다. 아프리카손발톱 개구리 난모 세포 발현계를 사용한 실험에 의해, URAT1을 통한 요산의 받아들임이 개시되었다. 또한 그 요산 받아들임은 락트산, 피라진카르복실산(PZA), 니코틴산 등의 유기 음이온과의 교환에 의해 수송되고, 요산 배설 촉진약인 프로베네시드 및 벤즈브로마론에 의해, URAT1을 통한 요산 받아들임이 저해되는 것도 밝혀졌다. 따라서, 막소포를 사용한 실험에 의해 예상되었던, urate/anion exchanger인 것이 강하게 시사되었다. 즉 URAT1이 신장에서의 요산 재흡수에 있어서 중요한 역할을 담당하는 수송체인 것이 밝혀졌다(예를 들면, 비특허문헌 10 참조).

또한 URAT1과 질환과의 관계에 대해서도 밝혀졌다. 특발성 신장성 저요산혈증은 신장에 있어서의 요산 동태의 이상에 의해 요산 배설이 항진하고, 혈청 요산값이 낮은 값을 나타내는 질환이다. 이 질환에서는, 요로결석이나 운동후 급성 신부전의 합병이 많은 것이 알려져 있다. 이 신장성 저요산혈증의 원인 유전자로서 URAT1이 동정되었다(예를 들면, 비특허문헌 10 참조). 이상의 점에서도 URAT1이 혈청 요산값의 조절에 관여하고 있는 것이 강하게 시사된다.

따라서, URAT1 저해 활성 작용을 갖는 물질은 높은 혈청 요산값이 관여하는 질환, 즉, 고요산 혈증, 통풍 결절, 통풍 관절염, 고요산 혈증에 의한 신장 장애, 요로결석 등의 치료약 및 예방약으로서 유용하다.

고요산 혈증의 치료시에, 요산 생성 억제약인 알로푸리놀과 요산 배설 촉진작용을 갖는 약제와의 병용에 의해, 알로푸리놀 단독에 비해, 보다 강력한 혈청 요산값의 저하가 확인된 것이 보고되어 있다(예를 들면, 비특허문헌 11 및 12 참조). 즉, 종래의 단일 제제에 의한 치료로 효과가 충분하지 않은 경우에는, 요산 생성 억제약과 요산 배설 촉진약의 병용에 의해, 보다 높은 치료 효과를 기대할 수 있다. 또한 요산 배설 저하형 고요산 혈증에 대해서는, 혈청 요산값을 저하시킴으로써 소변중 요산 배설량을 감소시킬 수 있기 때문에, 요산 배설 촉진약의 단독 치료에 의한 요로결석의 위험이 경감된다고 생각된다. 또한 혼합형 고요산 혈증에 대해서도, 높은 치료 효과를 기대할 수 있다. 이상과 같이, 요산 생성 억제작용과 요산 배설 촉진 작용을 함께 갖는 약제는 대단히 유용한 고요산 혈증 등의 예방 또는 치료제가 될 것으로 기대된다.

또한, 크산틴옥시다아제 저해 작용과 URAT1 저해 작용을 함께 갖는 화합물로서 천연물의 모린(morin)이 알려져 있다(비특허문헌 13 참조).

크산틴옥시다아제 저해 활성을 갖는 벤조산 또는 살리실산 유도체가 알려져 있다(특허문헌 1-5 참조). 그렇지만, 어느 문헌에도 본 발명의 (아자)인돌리진 유도체는 전혀 기재도 시사도 없다.

국제공개 2007/043400호 팜플렛 국제공개 2007/043401호 팜플렛 국제공개 2008/126898호 팜플렛 국제공개 2008/126899호 팜플렛 국제공개 2008/126901호 팜플렛

타니구치 아츠오 외 1명, 모던 피지션, 2004년, 24권, 제8호, p.1309-1312 오기노 카츠히데 외 2명, 일본 임상, 2003년, 61권 증간호 1, p.197-201 Hideki Horiuchi 외 6명, Life Science, 2000년, 66권, 21호, p.2051-2070 야마나카 코토부키 외 2명, 고요산 혈증과 통풍, 메디컬 리뷰사 출판, 1994년, 2권, 1호, p.103-111 Robert A Terkeltaub, N. Engl. J. Med., 2003년, 349권, p.1647-1655 Ming-Han H. Lee 외 3명, Drug Safety, 2008년, 31권, p.643-665 Francoise Roch-Ramel 외 2명, Am. J. Physiol., 1994년, 266권(Renal Fluid Electrolyte Physiol. 35권), F797-F805 Francoise Roch-Ramel 외 2명, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997년, 280권, p. 839-845 Gim Gee Teng 외 2명, Drugs, 2006년, 66권, p.1547-1563 Atsushi Enomoto 외 18명, Nature, 2002년, 417권, p. 447-452 S Takahashi 외 5명, Ann. Rheum. Dis., 2003년, 62권, p. 572-575 M. D. Feher 외 4명, Rheumatology, 2003년, 42권, p.321-325 Zhifeng Yu 외 2명, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2006년, 316권, p. 169-175

본 발명은 요산 생성 억제 작용을 갖는 혈청 요산값 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약을 제공하는 것을 과제로 한다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 행한 결과, 하기 식 (I)로 표시되는 (아자)인돌리진 유도체가 우수한 크산틴옥시다아제 저해 활성을 보이고, 혈청 요산값을 현저하게 저하시키므로, 신규한 혈청 요산값 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약이 될 수 있는 것을 발견하고, 본 발명을 이루게 되었다.

즉, 본 발명은,

[1] 식 (I):

[식 중,

X¹, X², X³ 및 X⁴ 중 0∼2개는 질소 원자이고, 나머지는 CR¹이며;

T¹ 및 T²의 어느 한쪽이 시아노이며, 다른쪽이 식:

으로 표시되는 기(단, T¹이 시아노인 경우, X¹∼X⁴ 중 적어도 1개는 질소 원자임);

R¹은, 독립하여, 이하의 (1)∼(8):

(1) 수소 원자;

(2) 할로겐 원자;

(3) 수산기;

(4) 아미노;

(5) 카르바모일;

(6) 시아노;

(7) 카르복시;

(8) 각각 치환기군 G으로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 이하의 기: C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _- ₆알콕시, 모노(디)C_1- ₆알킬아미노, C₂ _- ₇아실, C₂ _- ₇아실아미노, 모노(디)C_1- ₆알킬카르바모일, C₁ _- ₆알킬술포닐, C₁ _- ₆알킬술포닐아미노, 모노(디)C_1- ₆알킬술파모일, C₁ _- ₆알킬티오, C₃ _- ₈시클로알킬, 3∼8원환 헤테로시클로알킬, C₅ _- ₈시클로알케닐, 5∼8원환 헤테로시클로알케닐, C₃ _- ₈시클로알킬옥시, C₃ _- ₈시클로알킬아미노, C₆아릴, 5 또는 6원환 헤테로아릴, C₆아릴옥시, C₆아릴아미노, C₆아릴카르보닐 또는 C₆아릴카르보닐아미노 중 어느 하나이며;

치환기군 G는 불소 원자, 염소 원자, 수산기, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 시아노, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시 및 모노(디)C_1- ₆알킬아미노;

환 U는 벤젠환 또는 5 또는 6원환 헤테로아릴;

m은 0∼2의 정수;

R²는 불소 원자, 수산기, 아미노, 메틸 또는 트리플루오로메틸(m이 2일 때, 2개의 R²는 서로 동일하여도 상이하여도 된다.);

이다.]로 표시되는 (아자)인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;

[2] 식 (I)로 표시되는 (아자)인돌리진 유도체가 식 (Ia)∼(Ii):

[식 중,

R^1a, R^1b 및 R^1c는, 독립하여, 이하의 (a1)∼(a4):

(a1 )수소 원자;

(a2) 할로겐 원자;

(a3) 수산기;

(a4) 각각 치환기군 G로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 이하의 기: C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 모노(디)C_1- ₆알킬아미노, C₂ _- ₇아실, C₃ _- ₈시클로알킬, 3∼8원환 헤테로시클로알킬, C₆ 아릴 및 5 또는 6원환 헤테로아릴 중 어느 하나이며;

R^2a는 수소 원자, 불소 원자, 수산기 또는 아미노;

환 U 및 치환기군 G는 상기 [1]과 동일한 의미이다.]의 어느 하나로 표시되는 화합물인, 상기 [1] 기재의 (아자)인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;

[3] 환 U가 벤젠환, 피리딘환 또는 티아졸환인 상기 [2] 기재의 (아자)인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;

[4] 식:

로 표시되는 기가, 식:

로 표시되는 기이며;

R^2b는 수소 원자 또는 수산기인, 상기 [3] 기재의 (아자)인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;

[5] R^1a, R^1b 및 R^1c가, 독립하여, 이하의 (b1)∼(b4):

(b1) 수소 원자;

(b2) 할로겐 원자;

(b3) 수산기;

(b4) 각각 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 이하의 기: C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 모노(디)C_1- ₆알킬아미노 또는 히드록시C₁ _- ₆알킬 중 어느 하나인 상기 [3] 또는 [4] 기재의 (아자)인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;

[6] 식 (II):

[식 중,

T¹ 및 T²의 어느 한쪽이 시아노이며, 다른쪽이 식:

로 표시되는 기;

R³은, 독립하여, 이하의 (c1)∼(c4):

(c1) 수소 원자;

(c2) 할로겐 원자;

(c3) 수산기;

(c4) 각각 치환기군 G로부터 선택되는 임의의 기를 갖고 있어도 되는 이하의 기: C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 모노(디)C_1- ₆알킬아미노, C₂ _- ₇아실, C₃ _- ₈시클로알킬, 3∼8원환 헤테로시클로알킬, C₆아릴 및 5 또는 6원환 헤테로아릴 중 어느 하나이며;

R^2a는 수소 원자, 불소 원자, 수산기 또는 아미노;

환 U 및 치환기군 G는 상기 [1]과 동일한 의미이다.]로 표시되는 상기 [1] 기재의 (아자)인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;

[7] R³이, 독립하여, 이하의 (d1)∼(d4):

(d1) 수소 원자;

(d2) 할로겐 원자;

(d3) 수산기;

(d4) 각각 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 이하의 기: C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 모노(디)C_1- ₆알킬아미노 또는 히드록시C₁ _- ₆알킬 중 어느 하나인 상기 [6] 기재의 (아자)인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;

[8] 식 (IIa):

[식 중,

R^2b는 수소 원자 또는 수산기;

R^3a, R^3b 및 R^3c는, 독립하여, 이하의 (e1)∼(e4):

(e1) 수소 원자;

(e2) 할로겐 원자;

(e3) 수산기;

(e4) 각각 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 이하의 기: C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 모노(디)C_1- ₆알킬아미노 또는 히드록시C₁ _- ₆알킬 중 어느 하나이다.]로 표시되는, 상기 [7] 기재의 (아자)인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;

[9] 식 (IIb):

[식 중,

R^2b는 수소 원자 또는 수산기;

R^3b 및 R^3c는, 독립하여, 이하의 (f1)∼(f4):

(f1) 수소 원자;

(f2) 할로겐 원자;

(f3) 수산기;

(f4) 각각 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 이하의 기: C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 모노(디)C_1- ₆알킬아미노 또는 히드록시C₁ _- ₆알킬 중 어느 하나이다.]로 표시되는, 상기 [7] 기재의 (아자)인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;

[10] R^2b가 수산기;

R^3a가 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자;

R^3b가 수소 원자, 불소 원자, 메틸, 에틸 또는 메톡시;

R^3c가 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸 또는 트리플루오로메틸인 상기 [8] 기재의 (아자)인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;

[11] R^2b가 수산기;

R^3b가 수소 원자, 불소 원자, 메틸, 에틸 또는 메톡시;

R^3c가 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸 또는 트리플루오로메틸인 상기 [9] 기재의 (아자)인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;

[12] 식 (Ij):

[식 중,

R^2b는 수소 원자 또는 수산기;

R^1a 및 R^1b는 상기 [5]와 동일한 의미이다.]으로 표시되는, 상기 [5] 기재의 (아자)인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;

[13] R^2b가 수산기;

R^1a가 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 메틸;

R^1b가 수소 원자, 불소 원자, 메틸, 에틸 또는 메톡시;

인 상기 [12] 기재의 (아자)인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;

[14] 상기 [1]∼[13] 중 어느 하나에 기재된 화합물 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 크산틴옥시다아제 저해제;

[15] 상기 [1]∼[13] 중 어느 하나에 기재된 화합물 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약 조성물;

[16] 고요산 혈증, 통풍 결절, 통풍 관절염, 고요산 혈증에 의한 신장 장애 및 요로결석으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료용인, 상기 [15] 기재의 의약 조성물;

[17] 고요산 혈증의 예방 또는 치료용인, 상기 [16] 기재의 의약 조성물;

[18] 혈청 요산값 저하약인, 상기 [15] 기재의 의약 조성물;

[19] 요산 생성 억제약인, 상기 [15] 기재의 의약 조성물 등에 관한 것이다.

또한 다른 태양으로서, 본 발명은,

[20] R¹이, 독립하여, 이하의 (1)∼(7):

(1) 수소 원자;

(2) 할로겐 원자;

(3) 수산기;

(4) 아미노;

(5) 시아노;

(6) 카르복시;

(7) 각각 치환기군 G로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 이하의 기: C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _- ₆알콕시, 모노(디)C_1- ₆알킬아미노, C₂ _- ₇아실, C_2-7아실아미노, 모노(디)C_1- ₆알킬카르바모일, C₁ _- ₆알킬술포닐, C₁ _- ₆알킬술포닐아미노, 모노(디)C_1- ₆알킬술파모일, C₁ _- ₆알킬티오, C₃ _- ₈시클로알킬, 3∼8원환 헤테로시클로알킬, C_5-8시클로알케닐, 5∼8원환 헤테로시클로알케닐, C₃ _- ₈시클로알킬옥시, C₃ _- ₈시클로알킬 아미노, C₆아릴, 5 또는 6원환 헤테로아릴, C₆아릴옥시, C₆아릴아미노, C₆아릴카르보닐 또는 C₆아릴카르보닐아미노 중 어느 하나인 상기 [1] 기재의 (아자)인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염; 및 상기 [2]∼[19]에서, [1]을 [20]으로 대체 적용한 상기 [2]∼[19] 등에 관한 것이다.

또 다른 태양으로서, 본 발명은,

[21] 식 (III):

[식 중,

환 U, R^2a, R^1b 및 R^1c는 상기 [2]와 동일한 의미이다.]로 표시되는 아자 인돌 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;

[22] 식:

로 표시되는 기가, 식:

으로 표시되는 기이며;

R^1b가 수소 원자, 불소 원자, 메틸 또는 메톡시;

R^1c가 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸 또는 트리플루오로메틸인, 상기 [21] 기재의 아자 인돌 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염; 및

상기 [14]∼[19]에서, [1]∼[13]을 [21] 또는 [22]에 대체 적용한 상기 [14]∼[19] 등에 관한 것이다.

본 발명에 있어서 각 용어는, 특별히 예고하지 않는 한, 이하의 의미를 갖는다.

「5 또는 6원환 헤테로아릴」란 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 1∼3개 환 내에 포함하는 5 또는 6원환의 방향족 복소환을 말하고, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라질, 피리다질, 피로닐, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴 등을 들 수 있다.

「할로겐 원자」란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 말한다.

「C₁ _- ₆알킬」이란 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 말하며, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 들 수 있다.

「C₁ _- ₆알킬렌」이란 상기 C₁ _- ₆알킬로부터 파생하는 2가의 기를 말한다.

「C₂ _- ₆알케닐」이란 탄소수 2∼6의 직쇄상 또는 분지상의 알케닐기를 말하고, 비닐, 알릴, 1-프로페닐 등을 들 수 있다.

「C₂ _- ₆알키닐」이란 탄소수 2∼6의 직쇄상 또는 분지상의 알키닐기를 말하고, 에티닐, 2-프로피닐 등을 들 수 있다.

「C₁ _- ₆알콕시」란 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지상의 알콕시기를 말하고, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 등을 들 수 있다.

「모노(디)C_1- ₆알킬아미노」란 상기 C₁ _- ₆알킬로 모노 또는 디치환된 아미노기를 말한다.

「C₂ _- ₇아실」이란 (C₁ _- ₆알킬)-C(O)-로 표시되는 기를 말하며, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일 등을 들 수 있다.

「C₂ _- ₇아실아미노」란 (C₁ _- ₆알킬)-C(O)NH-로 표시되는 기를 말한다.

「모노(디)C_1- ₆알킬카르바모일」이란 상기 C₁ _- ₆알킬로 모노 또는 디치환된 카르바모일기를 말한다.

「C₁ _- ₆알킬술포닐」이란 (C₁ _- ₆알킬)-SO₂-로 표시되는 기를 말하며, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등을 들 수 있다.

「C₁ _- ₆알킬술포닐아미노」란 (C₁ _- ₆알킬)-SO₂-NH-로 표시되는 기를 말하며, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등을 들 수 있다.

「모노(디)C_1- ₆알킬술파모일」이란 상기 C₁ _- ₆알킬로 모노 또는 디치환된 술파모일기를 말한다.

「C₁ _- ₆알킬티오」란 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬티오기를 말하며, 메틸티오, 에틸티오 등을 들 수 있다.

「C₃ _- ₈시클로알킬」이란 3∼8원환의 포화 환상 탄화수소기를 말하며, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸을 들 수 있다.

「3∼8원환 헤테로시클로알킬」이란 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1∼2개 환 내에 포함하는 3∼8원환의 헤테로시클로알킬기를 말하며, 아지리디노, 아제티디노, 모르폴리노, 2-모르폴리닐, 티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 4-피페리딜, 1-피페라질, 1-피롤릴, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐 등을 들 수 있다.

「C₅ _- ₈시클로알케닐」이란 5∼8원환의 시클로알케닐기를 말하며, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐 등을 들 수 있다.

「5∼8원환 헤테로시클로알케닐」이란 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1∼2개 환 내에 포함하는 5∼8원환의 헤테로시클로알케닐기를 말하며, 2,3-디히드로푸릴, 2,5-디히드로푸릴, 3,4-디히드로-2H-피라닐 등을 들 수 있다.

「C₃ _- ₈시클로알킬옥시」란 (C₃ _- ₈시클로알킬)-O-로 표시되는 기를 말하며, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로헥실옥시 등을 들 수 있다.

「C₃ _- ₈시클로알킬아미노」란 (C₃ _- ₈시클로알킬)-NH-로 표시되는 기를 말한다.

「C₆아릴」이란 페닐을 말한다.

「C₆ _- ₁₀아릴」이란 페닐 또는 나프틸을 말한다.

「C₆아릴옥시」란 (C₆아릴)-O-로 표시되는 기를 말하고, 페닐옥시 등을 들 수 있다.

「C₆아릴아미노」란 (C₆아릴)-NH-로 표시되는 기를 말한다.

「C₆아릴카르보닐」이란 (C₆아릴)-C(O)-로 표시되는 기를 말하고, 벤조일기 등을 들 수 있다.

「C₆아릴카르보닐아미노」란 (C₆아릴)-C(O)NH-로 표시되는 기를 말한다.

「히드록시C₁ _- ₆알킬」이란 1 또는 2개의 수산기로 치환된 상기 C₁ _- ₆알킬을 말한다.

「불소 원자로 치환되어 있어도 되는」이란 치환기로서 1∼5개의 불소 원자를 가지고 있어도 되는 것을 말한다. 또한, 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 기가 메틸, 메톡시, N-메틸아미노인 경우에는, 1∼3개의 불소 원자를 가지고 있어도 되는 것을 말하며, 히드록시메틸인 경우에는, 1 또는 2개의 불소 원자를 가지고 있어도 되는 것을 말한다.

「치환기군 G로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는」이란 치환기군 G로부터 선택되는 동일 또는 상이한 기를 1∼3개 가지고 있어도 되는 것을 말하며, 무치환 또는 1개 갖는 것이 바람직하다. 단, 치환기군 G로부터 선택되는 기가 불소 원자인 경우에는, 상기 「불소 원자로 치환되어 있어도 되는」과 동의이다.

본 발명의 식 (I)로 표시되는 (아자)인돌리진 유도체는, 예를 들면, 이하의 제법 1∼4에 기재된 방법 혹은 그것에 준한 방법, 또는 그 밖의 문헌 기재의 방법 혹은 그것들에 준한 방법 등에 따라 제조할 수도 있다. 한편, 보호기가 필요한 경우에는, 상법(예를 들면, Protective Groups in Organic Synthesis(제4판)에 기재된 방법)에 따라, 적당히 도입 및 탈리의 조작을 조합시켜 실시할 수도 있다. 각 반응은, 필요에 따라, 내압 반응용기를 사용하여 행할 수도 있다. 또한 각 반응의 가열에는, 필요에 따라, 마이크로파의 조사를 이용해도 된다.

본 발명의 식 (I)로 표시되는 (아자)인돌리진 유도체는 이하의 제법 1의 방법으로 제조할 수도 있다.

[제법 1]

식 중의 L¹은 요오드 원자, 브롬 원자 및 염소 원자 등의 탈리기이며, R^a는 수소 원자 또는 C¹ ^- ⁶알킬(단, 2개의 R^a는 서로 상이해도 되고, 또한 서로 결합하여 환을 형성해도 됨)이며, X¹∼X⁴, 환 U, R², m, T¹ 및 T²는 상기와 동일한 의미를 갖는다.

공정 1

(아자)인돌리진 화합물 (1) 또는 (2)와 붕소 화합물 (3)을, 불활성 용매중, 염기 및 팔라듐 촉매 등 존재하에, 커플링 반응을 행하고, 본 발명의 (아자)인돌리진 유도체(I)을 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 물, 이것들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 염기로서는, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화리튬, 나트륨에톡시드, 나트륨메톡시드, 불화칼륨, 불화세슘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매 등으로서는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로리드, 아세트산팔라듐(II), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]니켈(II)디클로리드 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 0℃부터 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다.

본 발명의 식 (I)로 표시되는 (아자)인돌리딘 유도체 중 T¹이 시아노인 (아자)인돌리진 유도체(IA)는 이하의 제법 2의 방법으로 제조할 수도 있다.

[제법 2]

식 중의 X¹∼X⁴, 환 U, R² 및 m은 상기와 동일한 의미를 갖는다.

공정 2

화합물 (4)를 불활성 용매중, 염기 및 이산화망간 존재하에, 아크릴로니트릴 (5)와 반응시킴으로써, 본 발명의 (아자)인돌리진 유도체(IA)를 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 물, 이것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 0℃부터 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료 물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다.

상기 제법 1에서 사용되는 (아자)인돌리진 화합물 (1)은, 예를 들면, 이하의 제법 3의 방법으로 제조할 수도 있다.

[제법 3]

식 중의 L²는 요오드 원자, 브롬 원자, 염소 원자, 메실옥시기 또는 토실옥시 기 등의 탈리기이며, X¹∼X⁴ 및 L¹은 상기와 동일한 의미를 갖는다.

공정 3

헤테로환 화합물 (6)을 불활성 용매중, 카르복실산 화합물 (7)과 반응시킴으로써, 화합물 (8)을 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 아세트산에틸, 아세톤, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 물, 이것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 0℃부터 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다.

공정 4

화합물 (8)을 불활성 용매중, 염기 및 이산화망간 존재하에, 아크릴로니트릴과 반응시킴으로써, 화합물 (9)를 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 크실렌, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 이것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 염기로서는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 0℃부터 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다.

공정 5

화합물 (9)를, 불활성 용매중, 할로겐화 시약 존재하에, 할로겐화함으로써, 화합물 (1)을 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 아세트산, 아세토니트릴, 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, 이것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 할로겐화 시약으로서는 N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, N-요오도숙신이미드 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 0℃부터 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다.

상기 제법 1에서 사용되는 (아자)인돌리진 화합물 (2)는, 예를 들면, 이하의 제법 4의 방법으로 제조할 수도 있다.

[제법 4]

식 중의 X¹∼X⁴ 및 L¹은 상기와 동일한 의미를 갖는다.

공정 6

헤테로환 화합물 (6)을 불활성 용매중, 테트라시아노에틸렌옥시드와 반응시킴으로써, 화합물 (10)을 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 아세트산에틸, 아세톤, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 이것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 0℃부터 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다.

공정 7

화합물 (10)을, 불활성 용매중, 비스(트리메틸실릴)아세틸렌과 반응시킴으로써, 화합물 (11)을 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 크실렌, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 이것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 0℃부터 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다.

공정 8

화합물 (11)을, 불활성 용매중, 불화물과 반응시킴으로써, 화합물 (12)를 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세트산, 물, 이것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 불화물로서는 테트라부틸암모늄플루오리드, 불화수소산, 불화세슘 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 0℃부터 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다.

공정 9

화합물 (12)를 불활성 용매중, 할로겐화 시약을 사용하여 할로겐화 함으로써, 화합물 (2)를 제조할 수도 있다. 불활성 용매로서는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 아세트산, 아세토니트릴, 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, 이것들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 할로겐화시약으로서는 N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, N-요오도숙신이미드 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 0℃부터 환류 온도이며, 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 30분∼7일간이다.

상기 제법에서 사용되는 보호기로서는 일반적으로 유기합성 반응에서 사용되는 각종 보호기를 사용할 수 있다. 예를 들면, 수산기의 보호기로서는 p-메톡시벤질 기, 벤질기, 메톡시메틸기, 아세틸기, 피발로일기, 벤조일기, tert-부틸메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기, 알릴기 등 외에, 2개의 수산기가 인접하는 경우에는, 이소프로필리덴기, 시클로펜틸리덴기, 시클로헥실리덴기 등을 들 수 있다. 티올기의 보호기로서는 p-메톡시벤질기, 벤질기, 아세틸기, 피발로일기, 벤조일기, 벤질옥시카르보닐기 등을 들 수 있다. 아미노기의 보호기로서는 벤질옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 벤질기, p-메톡시벤질기, 트리플루오로아세틸기, 아세틸기, 프탈로일기 등을 들 수 있다. 카르복시기의 보호기로서는 C₁ _- ₆알킬기, 벤질기, tert-부틸메틸실릴기, 알릴기 등을 들 수 있다.

본 발명의 식 (I)로 표시되는 (아자)인돌리진 유도체는 관용의 분리 수단인 분별 재결정법, 크로마토그래피를 사용한 정제법, 용매추출법, 고상추출법 등에 의해 단리 정제할 수 있다.

본 발명의 식 (I)로 표시되는 (아자)인돌리진 유도체는, 상법에 의해, 그 약리학적으로 허용되는 염으로 할 수 있다. 이러한 염으로서는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산과의 산부가염, 포름산, 아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 프로피온산, 시트르산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 부티르산, 옥살산, 말론산, 말레산, 락트산, 말산, 탄산, 벤조산, 글루탐산, 아스파르트산 등의 유기산과의 산부가염, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 아연염, 알루미늄염 등의 무기염기와의 염, N-메틸-D-글루카민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 아르기닌, 리신, 피페라진, 콜린, 디에틸아민, 4-페닐-시클로헥실아민 등의 유기염기와의 부가염 등을 들 수 있다.

본 발명의 식 (I)로 표시되는 (아자)인돌리진 유도체 중, 불포화 결합을 갖는 화합물에는, 2개의 기하이성체인, 시스(Z)체의 화합물 및 트랜스(E)체의 화합물이 존재하지만, 본 발명에서는 그 어느 화합물을 사용해도 되고, 그것들의 혼합물이어도 상관없다.

본 발명의 식 (I)로 표시되는 (아자)인돌리진 유도체 중, 부제 탄소 원자를 갖는 화합물에는, 1개의 부제 탄소에 대하여 각각 R 배치의 화합물 및 S 배치의 화합물이 존재하지만, 본 발명에서는 어느 광학 이성체를 사용해도 되고, 그것들의 광학 이성체의 혼합물이어도 상관없다.

본 발명의 식 (I)로 표시되는 (아자)인돌리진 유도체에는, 여러 호변 이성체가 존재하는 경우가 있지만, 본 발명의 화합물에는 그것들의 호변 이성체도 포함된다.

본 발명에서, 프로드러그란 생체 내에서 식 (I)로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물을 말한다. 본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그는, 대응하는 할로겐화물 등의 프로드러그화 시약을 사용하여, 상법에 따라, 식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서의 수산기, 카르복시기, 기타 프로드러그화가 가능한 기로부터 선택되는 1 이상의 임의의 기에, 상법에 따라 적당히 프로드러그를 구성하는 기를 도입한 후, 소망에 따라, 적당하게 상법에 따라 단리 정제함으로써 제조할 수 있다(「월간약사 의약품 적정 사용을 위한 임상 약품 동태」, 2000년 3월 임시 증간호, 제42권, 제4호, p.669-707, 「신·드러그 딜리버리 시스템」, 가부시키가이샤 CMC 발행, 2000년 1월 31일, p.67-173 참조).

수산기에서 사용되는 프로드러그를 구성하는 기로서는, 예를 들면, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일 등의 C₁ _- ₆알킬-CO-; 벤조일 등의 C₆ _- ₁₀아릴-CO-; C₁ _- ₆알킬-O-C₁ _- ₆알킬렌-CO-; C₁ _- ₆알킬-OCO-C₁ _- ₆알킬렌-CO-; 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐, 프로필옥시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, tert-부틸옥시카르보닐 등의 C₁ _- ₆알킬-OCO-; C₁ _- ₆알킬-O-C₁ _- ₆알킬렌-OCO-; 아세틸옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 1-(아세틸옥시)에틸, 1-(피발로일옥시)에틸 등의 C₁ _- ₆알킬-COO-C₁ _- ₆알킬렌; 메톡시카르보닐옥시메틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 이소프로필옥시카르보닐옥시메틸, 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸, tert-부틸옥시카르보닐옥시메틸, 1-(tert-부틸옥시카르보닐옥시)에틸 등의 C_1-6알킬-OCOO-C₁ _- ₆알킬렌; 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 등의 C₃ _- ₈시클로알킬-OCOO-C₁ _- ₆알킬렌; 글리신 등의 아미노산과의 에스테르 및 아미드 등을 들 수 있다.

카르복시기에 있어서 사용되는 프로드러그를 구성하는 기로서는, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등의 C₁ _- ₆알킬; 피발로일옥시메틸, 아세틸옥시메틸, 1-(피발로일옥시)에틸, 1-(아세틸옥시)에틸 등의 C₁ _- ₆알킬-COO-C₁ _- ₆알킬렌; 에틸옥시카르보닐옥시메틸, 1-(에틸옥시카르보닐옥시)에틸, 이소프로필옥시카르보닐옥시메틸, 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸, tert-부틸옥시카르보닐옥시메틸, 1-(tert-부틸옥시카르보닐옥시)에틸 등의 C₁ _- ₆알킬-OCOO-C₁ _- ₆알킬렌; 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 등의 C₃ _- ₈시클로알킬-OCOO-C1-6알킬렌기 등을 들 수 있다.

본 발명에서, 약리학적으로 허용되는 염에는, 물 또는 에탄올 등의 약리학적으로 허용되는 용매와의 용매화물도 포함된다.

본 발명의 의약 조성물은 고요산혈증, 통풍결절, 통풍관절염, 고요산혈증에 의한 신장 장애, 요로결석 등의 높은 혈청요산값이 관여하는 질환의 예방 또는 치료에 유용하며, 특히, 고요산혈증에 유용하다.

본 발명의 의약 조성물을 실제의 예방 또는 치료에 사용하는 경우, 그 유효성분인 식 (I)로 표시되는 화합물 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 투여량은 환자의 연령, 성별, 체중, 질환 및 치료의 정도 등에 따라 적당히 결정되는데, 예를 들면, 경구 투여의 경우 성인 1일당 대략 1∼2000mg, 보다 바람직하게는 1∼200mg의 범위에서, 비경구 투여의 경우 성인 1일당 대략 0.5∼1000mg, 보다 바람직하게는 0.5∼100mg의 범위에서, 1회 또는 여러 차례로 나누어 투여할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물을 실제의 예방 또는 치료에 사용하는 경우, 용법에 따라, 경구적 또는 비경구적으로 여러 제형의 것이 사용되는데, 예를 들면, 산제, 세립제, 과립제, 정제, 캡슐제, 드라이시럽제 등의 경구 투여 제제가 바람직하다.

이들 의약 조성물은, 그 제형에 따라 약제학적으로 공지의 수법에 따라, 적당한 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제 등의 의약품첨가물과 적당하게 혼합함으로써 제제화할 수 있다.

예를 들면, 산제는, 유효성분에 필요에 따라, 적당한 부형제, 활택제 등을 가하고, 잘 혼합하여 산제로 한다. 예를 들면, 정제는 유효 성분에, 적당한 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제 등을 가하고, 상법을 따라 타정하여 정제로 하고, 또한 필요에 따라, 적당히 코팅을 하여, 필름코팅정, 당의정, 장용정 등으로 한다. 예를 들면, 캡슐제는 유효성분에 적당한 부형제, 활택제 등을 가하고, 잘 혼화한 후, 또는 상법에 따라 과립 또는 미립으로 한 후, 적당한 캡슐에 충전하여 캡슐제로 한다. 또한, 이러한 경구 투여 제제의 경우에는 예방 또는 치료 방법에 따라, 속방성 혹은 서방성 제재로 할 수도 있다.

본 발명의 식 (I)로 표시되는 화합물 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에, 다른 고요산혈증 치료약 또는 통풍 치료약을 조합하여 사용할 수도 있다. 본 발명에서 사용할 수 있는 다른 고요산혈증 치료약으로서는, 예를 들면, 탄산수소나트륨, 시트르산칼륨, 시트르산나트륨 등의 요 알칼리화약 등을 들 수도 있다. 또는 다른 통풍 치료약으로서는 콜히친, 또는 인도메타신, 나프록센, 펜부펜, 프라노프로펜, 옥사프로진, 케토프로펜, 에토리콕시브, 테녹시캄 등의 비스테로이드성 항염증약, 및 스테로이드 등을 들 수 있다. 다른 고요산 혈증 치료약 또는 통풍 치료약을 조합하여 사용하는 경우, 본 발명의 유효성분과 동시에 배합한 단일의 의약 조성물을 사용해도 되고, 본 발명의 유효성분을 함유하는 의약 조성물과는 별개로 제조한 의약 조성물로서 동시에 또는 간격을 두고 병용해도 된다. 또한 본 발명의 유효성분 이외의 약제와 조합하여 사용하는 경우, 본 발명의 화합물의 투여량은 조합하여 사용하는 다른 약제의 투여량에 따라 감량할 수 있고, 경우에 따라, 상기 질환의 예방 또는 치료상 상가효과 이상의 유리한 효과를 얻는 것이나, 조합하여 사용하는 다른 약제의 부작용을 회피 또는 경감시킬 수 있다.

본 발명의 하나의 태양으로서, 식 (I)로 표시되는 (아자)인돌리진 유도체에 있어서, 바람직하게는 X¹∼X⁴ 중 0 또는 1개가 질소 원자이고, 보다 바람직하게는 1개가 질소 원자이고, 보다 구체적으로는, 바람직하게는 식 (Ia)∼(Ii)로 표시되는 화합물이고, 보다 바람직하게는, 식 (Ia)∼(Ih)로 표시되는 화합물이며, 더욱 바람직하게는 식 (Ia) 또는 (Ih)로 표시되는 화합물이다.

환 U는 바람직하게는 벤젠환, 피리딘환 또는 티아졸환이며, 보다 바람직하게는 벤젠환이다.

(R²)_m은 바람직하게는 m이 0이거나, 또는 m이 1이고 또한 R²가 불소 원자, 수산기, 아미노, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고, 보다 바람직하게는 m이 0이거나, 또는 m이 1이고 또한 R²가 불소 원자, 수산기 또는 아미노이고, 더욱 바람직하게는 m이 0이거나, 또는 m이 1이고 또한 R²가 수산기이고, 더욱더 바람직하게는 m이 1이고 또한 R²가 수산기이다.

R¹은 바람직하게는 독립하여, 이하의 (a1)∼(a4):

(a1) 수소 원자;

(a2) 할로겐 원자;

(a3) 수산기;

(a4) 각각 치환기군 G로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 이하의 기: C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 모노(디)C_1- ₆알킬아미노, C₂ _- ₇아실, C₃ _- ₈시클로알킬, 3∼8원환 헤테로시클로알킬, C₆아릴 및 5 또는 6원환 헤테로아릴 중 어느 하나이고;

보다 바람직하게는, 독립하여, 이하의 (b1)∼(b4):

(b1) 수소 원자;

(b2) 할로겐 원자;

(b3) 수산기;

(b4) 각각 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 이하의 기: C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 모노(디)C_1- ₆알킬아미노 또는 히드록시C₁ _- ₆알킬 중 어느 하나이고; 보다 구체적으로는,

R^1a는 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 할로겐 원자이며, 또한 더욱 바람직하게는 수소 원자, 염소 원자 또는 불소 원자이다.

R^1b는 보다 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _- ₆알킬 또는 C₁ _- ₆알콕시이고, 더욱 바람직하게는 수소 원자, 불소 원자, 메틸, 에틸 또는 메톡시이다.

R^1c는 보다 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _- ₆알킬 또는 치환기군 G으로서 불소 원자 혹은 염소 원자를 갖는 C₁ _- ₆알킬이며, 더욱 바람직하게는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸 또는 트리플루오로메틸이다.

또한 본 발명의 하나의 태양으로서, 식 (II)로 표시되는 (아자)인돌리진 유도체에 있어서, 환 U는 바람직하게는 벤젠환, 피리딘환 또는 티아졸환이고, 보다 바람직하게는 벤젠환이다.

R³은 바람직하게는 독립하여 이하의 (c1)∼(c4):

(c1) 수소 원자;

(c2) 할로겐 원자;

(c3) 수산기;

(c4) 각각 치환기군 G로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 이하의 기: C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 모노(디)C_1- ₆알킬아미노, C₂ _- ₇아실, C₃ _- ₈시클로알킬, 3∼8원환 헤테로시클로알킬, C₆아릴 및 5 또는 6원환 헤테로아릴 중 어느 하나이고;

보다 바람직하게는, 독립하여, 이하의 (d1)∼(d4):

(d1) 수소 원자;

(d2) 할로겐 원자;

(d3) 수산기;

(d4) 각각 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 이하의 기: C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 모노(디)C_1- ₆알킬아미노 또는 히드록시C₁ _- ₆알킬 중 어느 하나이고; 보다 구체적으로는,

R^3a는 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고, 더욱 바람직하게는 수소 원자, 염소 원자 또는 불소 원자이다.

R^3b는 보다 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _- ₆알킬 또는 C₁ _- ₆알콕시이고, 더욱 바람직하게는 수소 원자, 불소 원자, 메틸, 에틸 또는 메톡시이다.

R^3c는 보다 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _- ₆알킬 또는 치환기군 G으로서 불소 원자 혹은 염소 원자를 갖는 C₁ _- ₆알킬이며, 더욱 바람직하게는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸 또는 트리플루오로메틸이다.

또한 본 발명의 하나의 태양으로서, 식 (I)로 표시되는 (아자)인돌리진 유도체에 있어서, URAT1 저해 활성도 갖는 화합물이 바람직하다. 이러한 화합물로서, 예를 들면, 하기 일반식 (IIA):

[식 중의 R^11a는 수소 원자, 염소 원자 또는 불소 원자; R^11b는 수소 원자, 메틸 또는 메톡시이다.]로 표시되는 (아자)인돌리진 유도체;

하기의 일반식 (IIB):

[식 중의 R^21b는 수소 원자, 메틸 또는 메톡시이다.]로 표시되는 (아자)인돌리진 유도체;

하기의 일반식 (IC):

[식 중의 R^31a는 수소 원자, 염소 원자, 불소 원자 또는 메틸; R^31b는 수소 원자, 메틸 또는 메톡시이다.]로 표시되는 인돌리진 유도체 등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 식 (I)로 표시되는 (아자)인돌리진 유도체에 대하여 설명한 것은, 특별히 지장이 없는 한, 식 (III)으로 표시되는 아자 인돌 유도체에 대해서도 마찬가지이다.

본 발명의 식 (I)로 표시되는 (아자)인돌리진 유도체는 우수한 크산틴옥시다아제 저해 활성을 발현하여 요산 생성을 억제한다. 따라서, 본 발명의 식 (I)로 표시되는 (아자)인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 혈청 요산값 상승을 현저하게 억제할 수 있어, 고요산혈증 등의 혈청 요산값 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용하다.

본 발명의 내용을 이하의 참고예, 실시예 및 시험예에서 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 그 내용에 한정되는 것은 아니다.

참고예 1

2-메톡시메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)벤조산메틸

4-요오도-2-메톡시메톡시-벤조산메틸(1.29g)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에 실온에서 비스(피나콜레이트)디보론(1.12g), 아세트산팔라듐(II)(0.05g) 및 아세트산칼륨(1.18g)을 가하고, 80℃에서 8시간 교반했다. 방냉 후, 반응혼합물에 물을 가하고, 톨루엔으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표기 화합물(0.52g)을 얻었다.

참고예 2

5-브로모피롤로[1,2-b]피리다진-7-카르보니트릴

피리다진(1.10g)의 테트라히드로푸란(30mL) 용액에 0℃에서, 테트라시아노에틸렌옥시드(2.00g)를 가하고, 동일 온도에서 하룻밤 교반했다. 감압하에 농축하고, 얻어진 고체를 디클로로메탄으로 세정하고, 감압하에 50℃에서 건조했다. 얻어진 고체(1.90g)의 톨루엔(30mL) 현탁액에 실온에서 비스(트리메틸실릴)아세틸렌(22.9g)을 가하고, 2일간 가열 환류했다. 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산에틸)로 정제하고, 5,6-비스트리메틸실라닐피롤로[1,2-b]피리다진-7-카르보니트릴 및 5-트리메틸실라닐피롤로[1,2-b]피리다진-7-카르보니트릴의 혼합물(1.60g)을 얻었다. 얻어진 혼합물(1.60g)의 테트라히드로푸란(25mL) 용액에 빙냉하에, 1mol/L 테트라-n-부틸암모늄플루오리드의 테트라히드로푸란 용액(5.7mL)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물에 물을 붓고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하에 농축하고, 피롤로[1,2-b]피리다진-7-카르보니트릴(1.10g)을 얻었다. 얻어진 화합물(1.10g)의 디클로로메탄(30mL) 용액에 실온에서 N-브로모숙신이미드(1.50g)를 가하고, 동온에서 3시간 교반했다. 반응혼합물에, 1mol/L 티오황산나트륨 수용액을 가하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표기 화합물(1.23g)을 얻었다.

참고예 3

5-브로모-2-메틸피롤로[1,2-b]피리다진-7-카르보니트릴

참고예 2와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.

참고예 4

5-브로모-2-클로로-3-메틸피롤로[1,2-b]피리다진-7-카르보니트릴

참고예 5

5-브로모-2-클로로피롤로[1,2-b]피리다진-7-카르보니트릴

참고예 6

5-브로모-2-메톡시피롤로[1,2-b]피리다진-7-카르보니트릴

참고예 7

1-브로모인돌리진-3-카르보니트릴

피리딘(2.00g)의 아세트산에틸(20mL) 용액에 실온에서 브로모아세토니트릴(3.64g)을 가하고, 하룻밤 가열 환류했다. 석출한 고체를 여과하여 취하고, 아세트산에틸로 세정하고, 감압하에 50℃에서 건조했다. 얻어진 고체(4.9g)의 클로로벤젠(30mL) 현탁액에 실온에서 아크릴산벤질(7.99g), 이산화망간(10.70g) 및 트리에틸아민(2.49g)을 가하고, 80℃에서 5시간 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 3-시아노인돌리진-1-카르복실산벤질(4.90g)을 얻었다. 얻어진 화합물(2.50g)의 메탄올(15mL) 및 테트라히드로푸란(15mL)의 혼합 용액에, 10% 팔라듐/카본(약 50% 함수)(0.25g)을 가하고, 수소 분위기하에, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물에 1mol/L 수산화나트륨 수용액을 가하고, 에테르로 추출했다. 수층에 2mol/L 염산을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 취했다. 얻어진 고체를 감압하에 50℃에서 건조하고, 3-시아노인돌리진-1-카르복실산(0.63g)을 얻었다. 얻어진 화합물(0.63g)의 퀴놀린(5mL) 현탁액에 실온에서 구리(0.05g)를 가하고, 220℃에서 45분간 교반했다. 반응혼합물에 2mol/L 염산을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 1mol/L 염산 및 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 인돌리진-3-카르보니트릴(0.23g)을 얻었다. 얻어진 화합물(0.23g)의 디클로로메탄(5mL) 용액에 실온에서 N-브로모숙신이미드(0.37g)를 가하고, 동일 온도에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에 1mol/L 티오황산나트륨 수용액을 가하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표기 화합물(0.30g)을 얻었다.

참고예 8

1-브로모-6-플루오로인돌리진-3-카르보니트릴

참고예 7과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.

참고예 9

7-브로모피롤로[1,2-b]피리다진-5-카르보니트릴

피리다진(25g)의 아세트산에틸(200mL) 용액에 실온에서 브로모아세트산(52g)을 가하고, 80℃에서 하룻밤 교반했다. 감압하에 농축하고, 석출한 고체를 감압하에 건조했다. 얻어진 고체(17g)의 클로로벤젠(160mL) 현탁액에 실온에서 아크릴로니트릴(8.28g), 이산화망간(33g) 및 트리에틸아민(7.89g)을 가하고, 80℃에서 5시간 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산에틸)로 정제하고, 피롤로[1,2-b]피리다진-5-카르보니트릴(0.30g)을 얻었다. 얻어진 화합물(0.30g)의 디클로로메탄(10mL) 용액에 실온에서 N-브로모숙신이미드(0.41g)를 가하고, 동일 온도에서 3시간 교반했다. 반응혼합물에 1mol/L 티오황산나트륨 수용액을 가하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표기 화합물(0.20g)을 얻었다.

참고예 10

4-(5-시아노-4-메틸피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)벤조산메틸

4-메틸피리다진(1.00g)의 아세트산에틸(30mL) 용액에 실온에서 4-브로모메틸-벤조산메틸(2.92g)을 가하고, 80℃에서 하룻밤 교반했다. 석출한 고체를 여과하여 취하고, 아세트산에틸로 세정하고, 감압하에 건조했다. 얻어진 고체(4.50g)의 1,2-디메톡시에탄(26mL) 용액에 실온에서 아크릴로니트릴(3.69g), 이산화망간(6.05g) 및 트리에틸아민(4.22g)을 가하고, 80℃에서 7시간 교반했다. 반응혼합물을 셀라이트 여과하고 여과액을 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표기 화합물(0.330g)을 얻었다.

참고예 11

4-(8-시아노피롤로[1,2-a]피라진-6-일)벤조산메틸

참고예 10과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.

참고예 12

8-브로모피롤로[1,2-a]피라진-6-카르보니트릴

참고예 2와 동일한 방법에 의해 대응하는 원료를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.

참고예 13

4-(3-시아노피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-2-메톡시 메톡시-벤조산에틸

1H-피롤로[3,2-b]피리딘(0.4g)의 N,N-디메틸포름아미드(6mL) 용액에 실온에서 4-플루오로-2-메톡시메톡시-벤조산에틸(0.85g) 및 탄산세슘(2.21g)을 가하고, 80℃에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산에틸)로 정제하고, 2-메톡시메톡시-4-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일-벤조산에틸(0.60g)을 얻었다. 얻어진 화합물(0.60g)의 디클로로메탄(30mL) 용액에, 빙냉하에, N-브로모숙신이미드(0.33g)를 가하고, 동일 온도에서 2시간 교반했다. 반응혼합물에 1mol/L티오황산나트륨 수용액을 가하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 4-(3-브로모피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-2-메톡시메톡시-벤조산에틸(0.49g)을 얻었다. 얻어진 화합물(0.49g)의 N-메틸피롤리돈(10mL) 용액에 실온에서 시안화아연 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.28g)을 가하고, 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여, 150℃에서 1시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표기 화합물(0.25g)을 얻었다.

실시예 1

4-(7-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-5-일)벤조산

5-브로모피롤로[1,2-b]피리다진-7-카르보니트릴(0.022g)의 1,2-디메톡시에탄(2mL) 및 물(0.3mL)의 혼합용액에 실온에서, 4-메톡시카르보닐페닐보론산(0.020g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.006g) 및 탄산세슘(0.048g)을 가하고, 아르곤 분위기하에 80℃에서 3시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 붓고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산에틸=95/5→10/90)로 정제하고, 4-(7-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-5-일)벤조산메틸(0.018g)을 얻었다. 얻어진 화합물(0.018g)의 테트라히드로푸란(2mL), 에탄올(1mL) 및 물(1mL)의 혼합용액에 실온에서 수산화리튬 ·1수화물(0.008g)을 가하고, 동일 온도에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물에 1mol/L 염산을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 물로 세정했다. 얻어진 고체를 감압하에 50℃에서 건조하여, 표기 화합물(0.002g)을 얻었다.

실시예 2

4-(7-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-5-일)-2-히드록시-벤조산

5-브로모피롤로[1,2-b]피리다진-7-카르보니트릴(0.38g)의 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 및 물(0.5mL)의 혼합용액에 실온에서 2-메톡시메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)벤조산메틸(0.55g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.10g) 및 탄산세슘(0.83g)을 가하고, 80℃에서 7시간 교반했다. 방냉후, 반응혼합물에 물을 붓고, 석출한 고체를 여과하여 취했다. 얻어진 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산에틸=95/5→10/90)로 정제하고, 4-(7-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-5-일)-2-메톡시메톡시-벤조산메틸(0.41g)을 얻었다. 얻어진 고체(0.41g)의 테트라히드로푸란(12mL), 에탄올(6mL) 및 물(6mL)의 혼합용액에 수산화리튬·1수화물(0.24g)을 가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응혼합물에 2mol/L 염산을 가하고, 50℃에서 하룻밤 교반했다. 방냉 후, 반응혼합물에 물을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 취했다. 이 고체를 물로 세정하고, 감압하에 50℃에서 건조하여 표기 화합물(0.30g)을 얻었다.

실시예 3∼6

실시예 2와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 3∼6의 화합물을 얻었다.

실시예 7

실시예 1과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 7의 화합물을 얻었다.

실시예 8∼9

실시예 2와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 8∼9의 화합물을 얻었다.

실시예 10

실시예 1과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 10의 화합물을 얻었다.

실시예 11

4-(5-시아노-4-메틸피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)벤조산

4-(5-시아노-4-메틸피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)벤조산메틸(0.35g)의 테트라히드로푸란(7mL), 에탄올(3.5mL) 및 물(3.5mL)의 혼합용액에 실온에서 수산화리튬·1수화물(0.14g)을 가하고, 동일 온도에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물에 1mol/L 염산을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 물 및 메탄올로 세정했다. 얻어진 고체를 감압하에 50℃에서 건조하고, 표기 화합물(0.088g)을 얻었다.

실시예 12

실시예 2와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 12의 화합물을 얻었다.

실시예 13

실시예 11과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 13의 화합물을 얻었다.

실시예 14

4-(6-시아노피롤로[1,2-a]피라진-8-일)-2-히드록시-벤조산

8-브로모피롤로[1,2-a]피라진-6-카르보니트릴(0.038g)의 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 및 물(0.2mL)의 혼합용액에 실온에서, 2-메톡시메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)벤조산메틸(0.066g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.01g) 및 탄산세슘(0.084g)을 가하고, 80℃에서 6시간 교반했다. 방냉 후, 반응혼합물에 물을 붓고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: n-헥산/아세트산에틸=95/5→10/90)로 정제하여, 4-(6-시아노피롤로[1,2-a]피라진-8-일)-2-메톡시메톡시-벤조산메틸(0.016g)을 얻었다. 얻어진 화합물(0.016g)의 테트라히드로푸란(2mL), 에탄올(1mL) 및 물(1mL)의 혼합용액에 수산화리튬·1수화물(0.01g)을 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응혼합물에 2mol/L 염산을 가하고, 50℃에서 하룻밤 교반했다. 방냉 후, 반응혼합물에 물을 붓고, 석출한 고체를 여과하여 취했다. 이 고체를 물로 세정하고, 감압하에 50℃에서 건조하여 4-(6-카르바모일피롤로[1,2-a]피라진-8-일)-2-히드록시-벤조산(0.013g)을 얻었다. 얻어진 화합물(0.01g)의 디클로로메탄 용액에 빙냉하, 트리플루오로아세트산무수물(0.035g) 및 트리에틸아민(0.027g)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응혼합물에 메탄올을 가하고, 30분간 교반했다. 용매를 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 메탄올/디클로로메탄=30/70→50/50)로 정제했다. 얻어진 고체에 아세트산에틸, 1mol/L 염산을 가하고, 유기층을 농축하여, 표기 화합물(0.001g)을 얻었다.

실시예 15

4-(3-시아노피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-2-히드록시-벤조산

4-(3-시아노피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-2-메톡시메톡시-벤조산에틸(0.25g)의 테트라히드로푸란(7.2mL), 에탄올(3.6mL) 및 물(3.6mL)의 혼합용액에 수산화리튬·1수화물(0.15g)을 가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응혼합물에 2mol/L 염산을 가하고, 50℃에서 하룻밤 교반했다. 방냉 후, 반응혼합물에 물을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 취했다. 이 고체를 물로 세정하고, 감압하에 50℃에서 건조하여 표기 화합물(0.15g)을 얻었다.

실시예 16

실시예 2와 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 실시예 16의 화합물을 얻었다.

상기 실시예 화합물 1∼16의 화학구조식 및 ¹H-NMR 데이터를 표 1∼3에 나타낸다.

표 중의 약호는 Ex. No.는 실시예 번호, Str.은 화학구조식을 각각 나타낸다.

시험예 1

크산틴옥시다아제 저해 활성

(1) 시험화합물의 조제

시험화합물을 디메틸술폭시드(DMSO)(와코쥰야쿠사제)로 40mM의 농도가 되도록 용해한 후, 인산 완충 생리식염수(PBS)를 사용하여 희석하여 목적의 농도가 되도록 조제했다.

(2)측정방법

크산틴옥시다아제(소젖 유래, 시그마사제)를 인산 완충 생리식염수(PBS)로 0.02units/mL로 조제하고, 96웰 플레이트에 50μL/웰씩 가했다. 또한 PBS를 사용하여 희석한 시험화합물을 50μL/웰씩 가했다. PBS를 사용하여 조제한 200μM의 크산틴(와코쥰야쿠사제)을 100μL/웰로 가하고, 실온에서 10분간 반응시켰다. 290nm의 조건하에서, 마이크로플레이트 리더 스펙트라 맥스 플러스 384(몰레큘라 디바이스사제)를 사용하여 흡광도를 측정했다. 크산틴을 가하지 않은 조건하에서의 흡광도를 0%로 하고, 시험화합물을 가하지 않은 대조를 100%로 하여, 50% 억제하는 시험화합물의 농도(IC₅₀)를 산출했다(표 4). 표중, Ex.No.는 실시예 번호를 나타낸다.

시험예 2

인간 URAT1 발현세포를 사용한 요산수송 저해 활성

(1) 사용 세포

URAT1 발현 HEK293 세포(인간 URAT1 cDNA를 포함하는 벡터를 트랜스펙션한 HEK293 세포) 및 컨트롤 세포(벡터만을 트랜스펙션한 HEK293 세포)를 사용했다.

콜라겐 코트 24웰 플레이트(BD FALCON사제)에, URAT1 발현세포 및 컨트롤 세포를 1∼4×10⁵cells/well의 밀도로 파종하고, CO₂ 인큐베이터(37℃, CO₂: 5%) 속에서 1∼3일간 배양한 후, 이하의 요산 수송의 측정을 행했다. 또한, 배양에는 9% 소 태아 혈청(Invitrogen사제), 항생물질-항진균제(Invitrogen사제) 및 2 mmol/L L-글루타민을 포함하는 Dulbecco's Modified Eagle Medium(Invitrogen사제)을 사용했다.

(2) 시험화합물의 조제

¹⁴C로 표식된 요산(¹⁴C 요산)(American Radiolabeled Chemicals, Inc.제)을 행크스 평형염 용액(HBSS)(Invitrogen사제)에 용해하여, 50μM의 ¹⁴C 요산을 포함하는 HBSS를 조제했다. 시험화합물을 DMSO에 용해한 후, 상기에서 제작한 ¹⁴C 요산을 포함하는 HBSS로 1000배로 희석하여, 소정 농도의 시험화합물 함유 ¹⁴C 요산 용액을 조제했다(최종 DMSO 농도:0.1%). 대조로서 0.1% DMSO 함유 ¹⁴C 요산 용액을 조제했다.

(3) 요산 수송의 측정

세포를 파종한 플레이트로부터 배지를 제거한 후, 세포에 HBSS1mL을 가했다. HBSS를 제거한 후, 세포에 새롭게 HBSS 0.3mL를 가하고, 37℃에서 15분간 인큐베이션 했다. HBSS를 제거한 후, 0.1% DMSO 함유 ¹⁴C 요산 용액, 또는 시험화합물 함유 ¹⁴C요산 용액 0.3mL를 세포에 첨가하고, 37℃로 2분간 인큐베이션 했다. 인큐베이션 후, 그 용액을 제거하고, 빙냉한 0.2% BSA 함유 인산 완충 생리식염수 1mL로 1회, 빙냉한 PBS 1mL로 2회 세포를 세정했다. PBS를 제거한 후, 0.1mol/L의 NaOH 수용액 0.5mL를 각 웰에 가하여 세포를 용해했다. 세포 용해액 0.3mL를 각 웰로부터 유리 바이얼로 옮기고, 신틸레이터(Hionic-Fluor, 퍼킨엘머사제) 10mL와 혼화하고, 액체 신틸레이션 카운터로 방사능 활성을 측정했다.

(4) 단백질 정량

BCA Protein Assaｙ Kit(Pierce사제)을 사용하여, 세포 용해액 중의 단백질 농도를 구하고, 또한 단백질량(mg/well)을 산출했다.

(5) 각 화합물의 요산 받아들임 저해율의 산출

각 웰에 있어서의 요산 받아들임 활성은 이하의 식으로부터 산출했다.

요산 받아들임 활성(p mol/mg protein)=방사능 활성(dpm/well)/[단백질량(mg/well)×¹⁴C 요산을 포함하는 HBSS 중의 방사능 활성 농도(dpm/p mol)]

저해율은 이하의 식으로부터 산출했다.

저해율(%)＝[1-(B-C)/ (A-C)]×100

A: 0.1% DMSO 존재하에 있어서의 URAT1 발현 HEK293 세포에서의 요산 받아들임 활성

B: 시험화합물 존재하에 있어서의 URAT1 발현 HEK293 세포에서의 요산 받아들임 활성

C: 0.1% DMSO 존재하에 있어서의 컨트롤 세포에서의 요산 받아들임 활성

(6) 결과

실시예 2, 3, 6, 8, 9, 12 및 16의 화합물은, 화합물 농도 10μM에 있어서, 50% 이상의 저해율을 보였다.

시험예 3

혈청요산 저하 작용

(1) 측정방법

0.5% 메틸셀룰로오스 수용액에 현탁한 시험화합물 1mg/kg을 하룻밤 절식시킨 웅성 CD(SD) IGS 래트(5주령, 일본 찰스 리버)에 강제 경구 투여했다. 투여 2시간 후, 에테르 마취하에 복부 대동맥으로부터 채혈을 행하고, 상법에 따라 혈청을 분리했다. 혈청 요산값은 요산 측정 키트(요산 C-테스트와코: 와코쥰야쿠사제)를 사용하여 측정했으며, 요산 저하율을 이하의 식에 의해 산출했다.

요산 저하율(%)＝(대조 동물의 혈청 요산값-시험화합물 투여 동물의 혈청 요산값)×100/대조 동물의 혈청 요산값

(2) 결과

실시예 2 및 12의 화합물은, 시험화합물 3mg/kg의 경구 투여에서, 60% 이상의 요산 저하율을 나타냈다.

실시예 3의 화합물은, 시험화합물 1mg/kg의 경구 투여에서, 60% 이상의 요산 저하율을 나타냈다.

시험예 4

급성 독성 시험

웅성 7주령 ICR 마우스(1군 5예)에 0.5% 메틸셀룰로오스 수용액에 현탁한 실시예 2 및 12의 화합물 300mg/kg을 경구 투여하고, 투여 후 일반 상태를 24시간 관찰했다. 그 결과, 사망예는 없고, 일반상태에 이상도 발견되지 않았다.

본 발명의 식 (I)로 표시되는 (아자)인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 우수한 크산틴옥시다아제 저해 작용을 가지므로, 요산 생성 억제작용을 보여, 혈청 요산값을 저하시킬 수 있다. 그 때문에, 본 발명에 의해, 고요산혈증, 통풍결절, 통풍관절염, 고요산혈증에 의한 신장장애, 요로결석 등의 예방 또는 치료제를 제공할 수 있다.

Claims

식 (I):

[식 중,
X¹, X², X³ 및 X⁴ 중 0∼2개는 질소 원자이고, 나머지는 CR¹이고;
T¹ 및 T²의 어느 한쪽이 시아노이고, 다른쪽이 식:

으로 표시되는 기(단, T¹이 시아노인 경우, X¹∼X⁴ 중 적어도 1개는 질소 원자임);
R¹은 독립하여 이하의 (1)∼(8):
(1) 수소 원자;
(2) 할로겐 원자;
(3) 수산기;
(4) 아미노;
(5) 카르바모일;
(6) 시아노;
(7) 카르복시;
(8) 각각 치환기군 G로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 이하의 기: C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _- ₆알콕시, 모노(디)C_1- ₆알킬아미노, C₂ _- ₇아실, C_2-7아실아미노, 모노(디)C_1- ₆알킬카르바모일, C₁ _- ₆알킬술포닐, C₁ _- ₆알킬술포닐아미노, 모노(디)C_1- ₆알킬술파모일, C₁ _- ₆알킬티오, C₃ _- ₈시클로알킬, 3∼8원환 헤테로시클로알킬, C_5-8시클로알케닐, 5∼8원환 헤테로시클로알케닐, C₃ _- ₈시클로알킬옥시, C₃ _- ₈시클로알킬아미노, C₆아릴, 5 또는 6원환 헤테로아릴, C₆아릴옥시, C₆아릴아미노, C₆아릴카르보닐 또는 C₆아릴카르보닐아미노 중 어느 하나이며;
치환기군 G는 불소 원자, 염소 원자, 수산기, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 시아노, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시 및 모노(디)C_1- ₆알킬아미노;
환 U는 벤젠환 또는 5 또는 6원환 헤테로아릴;
m은 0∼2의 정수;
R²는 불소 원자, 수산기, 아미노, 메틸 또는 트리플루오로메틸(m이 2일 때, 2개의 R²는 서로 동일하여도 상이하여도 된다.)이다.]로 표시되는 (아자)인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, 식 (I)로 표시되는 (아자)인돌리진 유도체가 식 (Ia)∼(Ii):

[식 중,
R^1a, R^1b 및 R^1c는, 독립하여, 이하의 (a1)∼(a4):
(a1) 수소 원자;
(a2) 할로겐 원자;
(a3) 수산기;
(a4) 각각 치환기군 G로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 이하의 기: C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 모노(디)C_1- ₆알킬아미노, C₂ _- ₇아실, C₃ _- ₈시클로알킬, 3∼8원환 헤테로시클로알킬, C₆아릴 및 5 또는 6원환 헤테로아릴 중 어느 하나이며;
R^2a는 수소 원자, 불소 원자, 수산기 또는 아미노;
환 U 및 치환기군 G는 상기와 동일한 의미이다.] 중 어느 하나로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 (아자)인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 2 항에 있어서, 환 U가 벤젠환, 피리딘환 또는 티아졸환인 것을 특징으로 하는 (아자)인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 3 항에 있어서, 식:

로 표시되는 기가, 식:

로 표시되는 기이며;
R^2b는 수소 원자 또는 수산기인 것을 특징으로 하는 (아자)인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, R^1a, R^1b 및 R^1c가, 독립하여, 이하의 (b1)∼(b4):
(b1) 수소 원자;
(b2) 할로겐 원자;
(b3) 수산기;
(b4) 각각 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 이하의 기: C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 모노(디)C_1- ₆알킬아미노 또는 히드록시C₁ _- ₆알킬 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 (아자)인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, 식 (II):

[식 중,
T¹ 및 T²의 어느 한쪽이 시아노이고, 다른쪽이 식:

로 표시되는 기;
R³은, 독립하여, 이하의 (c1)∼(c4):
(c1) 수소 원자;
(c2) 할로겐 원자;
(c3) 수산기;
(c4) 각각 치환기군 G로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 이하의 기: C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 모노(디)C_1- ₆알킬아미노, C₂ _- ₇아실, C₃ _- ₈시클로알킬, 3∼8원환 헤테로시클로알킬, C₆아릴 및 5 또는 6원환 헤테로아릴 중 어느 하나이고;
R^2a는 수소 원자, 불소 원자, 수산기 또는 아미노;
환 U 및 치환기군 G는 제 1 항과 동일한 의미이다.]로 표시되는 (아자)인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 6 항에 있어서, R³이, 독립하여, 이하의 (d1)∼(d4):
(d1) 수소 원자;
(d2) 할로겐 원자;
(d3) 수산기;
(d4) 각각 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 이하의 기: C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 모노(디)C_1- ₆알킬아미노 또는 히드록시C₁ _- ₆알킬 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 (아자)인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 7 항에 있어서, 식 (IIa):

[식 중,
R^2b는 수소 원자 또는 수산기;
R^3a, R^3b 및 R^3c는, 독립하여, 이하의 (e1)∼(e4):
(e1) 수소 원자;
(e2) 할로겐 원자;
(e3) 수산기;
(e4) 각각 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 이하의 기: C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 모노(디)C_1- ₆알킬아미노 또는 히드록시C1_- ₆알킬 중 어느 하나이다.]로 표시되는 것을 특징으로 하는 (아자)인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 7 항에 있어서, 식 (IIb):

[식 중,
R^2b는 수소 원자 또는 수산기;
R^3b 및 R^3c는, 독립하여, 이하의 (f1)∼(f4):
(f1) 수소 원자;
(f2) 할로겐 원자;
(f3) 수산기;
(f4) 각각 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 이하의 기: C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 모노(디)C_1- ₆알킬아미노 또는 히드록시C₁ _- ₆알킬 중 어느 하나이다.]로 표시되는 것을 특징으로 하는 (아자)인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 8 항에 있어서,
R^2b가 수산기;
R^3a가 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자;
R^3b가 수소 원자, 불소 원자, 메틸, 에틸 또는 메톡시;
R^3c가 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸 또는 트리플루오로메틸인 것을 특징으로 하는 (아자)인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 9 항에 있어서,
R^2b가 수산기;
R^3b가 수소 원자, 불소 원자, 메틸, 에틸 또는 메톡시;
R^3c가 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸 또는 트리플루오로메틸인 것을 특징으로 하는 (아자)인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 5 항에 있어서,
식 (Ij):

[식 중,
R^2b는 수소 원자 또는 수산기;
R^1a 및 R^1b는 상기와 동일한 의미이다.]로 표시되는 것을 특징으로 하는 (아자)인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 12 항에 있어서,
R^2b가 수산기;
R^1a가 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 메틸;
R^1b가 수소 원자, 불소 원자, 메틸, 에틸 또는 메톡시인 것을 특징으로 하는 (아자)인돌리진 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 하나에 기재된 화합물 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 크산틴옥시다아제 저해제.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약 조성물.
제 15 항에 있어서, 고요산혈증, 통풍결절, 통풍관절염, 고요산혈증에 의한 신장 장애 및 요로결석으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료용인 것을 특징으로 하는 의약조성물.
제 16 항에 있어서, 고요산혈증의 예방 또는 치료용인 의약조성물.
제 15 항에 있어서, 혈청 요산값 저하약인 의약조성물.
제 15 항에 있어서, 요산 생성 억제약인 의약조성물.