CN104592224B - (氮杂)中氮茚衍生物及其药物用途 - Google Patents

(氮杂)中氮茚衍生物及其药物用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了(氮杂)中氮茚衍生物及其药物用途，具体地，公开了可用作与血清尿酸水平异常相关的疾病等的预防剂或治疗剂的化合物。本发明涉及由式(I)表示的(氮杂)中氮茚衍生物、其前体药物或其盐等，其具有黄嘌呤氧化酶抑制活性并可用作与血清尿酸水平异常相关的疾病的预防剂或治疗剂。在式(I)中，X1至X4中的0至2个为氮原子并且其余的为CR1；T1和T2中的一个表示氰基而另一个表示由式(A)表示的基团[条件是当T1是氰基时，X1至X4中的至少一个是氮原子]；R1独立地表示氢原子、卤素原子、羟基基团、C1-6烷基、C1-6烷氧基等；环U表示苯环等；m表示0至2的整数；并且R2独立地表示氟原子或羟基基团等。

Description

(氮杂)中氮茚衍生物及其药物用途
本申请为国际申请PCT/JP2011/072201于2013年5月20日进入中国国家阶段、申请号为201180055764.5、发明名称为“(氮杂)中氮茚衍生物及其药物用途”的分案申请。
技术领域
本发明涉及可用作药物的(氮杂)中氮茚衍生物。
更具体而言，本发明涉及(氮杂)中氮茚衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐等，其具有黄嘌呤氧化酶抑制活性并可用作用于预防或治疗与血清尿酸水平异常相关的疾病的药剂。
背景技术
尿酸是人体中嘌呤代谢的终产物。在很多哺乳动物中，不同于人类，尿酸在肝脏中被尿酸氧化酶(尿酸酶)进一步分解成通过肾脏排泄的尿囊素。在人类中，尿酸排泄的主要途径是肾脏，其中约三分之二的尿酸从尿中排出。其余从粪便中排出。当发生尿酸的产生过量或者排泄降低时，引起高尿酸血症。高尿酸血症被分成尿酸产生过量型、尿酸排泄不足型及其混合型。高尿酸血症的这种分类具有重要的临床意义。为了降低治疗剂的副作用，根据每一类别来选择治疗剂(例如，参见非专利文献1)。
在尿酸产生过量型高尿酸血症中，尿酸的尿排泄增加，并且当使用尿酸促排药物进一步提高尿酸的尿排泄时，有可能发展出尿路结石并发症。因此，原则上，在尿酸产生过量型中使用尿酸产生抑制剂(或者有时称作尿酸合成抑制剂，下文中称作“尿酸产生抑制剂”)别嘌呤醇。
来自于饮食以及内源性合成的嘌呤体最终通过黄嘌呤氧化酶氧化黄嘌呤而产生尿酸。别嘌呤醇被开发为黄嘌呤氧化酶抑制剂以及唯一在医疗实践中使用的尿酸产生抑制剂。然而，尽管据报道别嘌呤醇在高尿酸血症及其引起的各种疾病中有效，但是也已经报道了严重的副作用，例如中毒综合征(超敏性血管炎)、Stevens-Johnson综合征、剥脱性皮炎、再生障碍性贫血、肝功能不全等(例如，参见非专利文献2)。已指出原因之一在于别嘌呤醇具有核酸样结构而抑制了嘧啶代谢途径(例如，参见非专利文献3)。
另一方面，在尿酸排泄不足型高尿酸血症中，尿酸排泄减少。据报道，当使用别嘌呤醇时，别嘌呤醇被代谢成羟嘌呤醇，而羟嘌呤醇通过与尿酸相同的机制经肾脏排泄，因此，羟嘌呤醇的排泄也减少并且提高了肝脏疾病的发生率(例如，参见非专利文献4)。因此，原则上，在尿酸排泄不足型中使用尿酸促排药物例如丙磺舒、苯溴马隆等。但是这些尿酸促排药物也产生例如胃肠功能紊乱或尿路结石等的副作用。特别是，已知苯溴马隆有可能在特异质患者的情况下引起暴发性肝炎(例如，参见非专利文献5和6)。
因此，据称，现有的尿酸产生抑制剂和尿酸促排药物两者在患者中具有使用限制或者严重的副作用。因此，希望开发易于使用的用于治疗高尿酸血症等的药剂。
尿酸主要由肾脏消除，迄今为止已在一些实验中使用从肾皮质制备的刷状缘膜囊泡(BBMV)研究了肾脏中的尿酸动力学(例如，参见非专利文献7和8)。已知在人类中，尿酸自由通过肾小球，并且在近端小管中存在尿酸的重吸收和分泌机制(例如，参见非专利文献9)。
在近几年中，已经鉴定出了编码人肾脏尿酸转运蛋白的基因(SLC22A12)(例如，参见非专利文献10)。由该基因(尿酸转运蛋白1，下文中称作“URAT1”)编码的转运蛋白是属于OAT家族的12次跨膜型分子。URAT1mRNA在肾脏中特异性表达，并且在人类肾脏组织切片中观察到URAT1定位在近端小管的顶侧。在使用爪蟾卵母细胞表达系统的实验中，显示出通过URAT1摄取尿酸。此外，显示尿酸的摄取是通过与有机阴离子例如乳酸、吡嗪羧酸(PZA)和烟酸等交换而被转运的，并且尿酸促排药物丙磺舒和苯溴马隆抑制通过URAT1进行的尿酸摄取。因此，正如使用膜囊泡的实验所预期的，强烈暗示了URAT1是尿酸/阴离子交换蛋白。就是说，显示出URAT1是在肾脏中的尿酸重吸收中起到重要作用的转运蛋白(例如，参见非专利文献10)。
另外，URAT1和疾病之间的关系变得清晰。特发性肾性低尿酸血症是其中由于肾脏中尿酸动力学异常而使尿酸排泄增加并且血清尿酸水平变低的疾病。已知该疾病通常与尿路结石或运动后急性肾衰竭相关。URAT1被鉴定为肾性低尿酸血症的致病基因(例如，参见非专利文献10)。这些事实也强烈暗示了URAT1负责控制血液尿酸水平。
因此，具有URAT1抑制活性的物质可被用作用于治疗和预防与高血清尿酸水平相关的疾病即高尿酸血症、痛风石、痛风性关节炎、与高尿酸血症相关的肾功能障碍、或尿路结石等的药剂。
在治疗高尿酸血症中，据报道，尿酸产生抑制剂别嘌呤醇和具有尿酸促排活性的药剂的组合与单独使用别嘌呤醇相比，更强烈地降低血清尿酸水平(例如，参见非专利文献11和12)。因此，在使用单个现有药剂的治疗不能产生足够的效果时，通过组合使用尿酸产生抑制剂和尿酸促排剂可以期望更高的治疗效果。此外，对于尿酸排泄不足型高尿酸血症，认为由于可以通过降低血清尿酸水平来减少尿酸的尿排泄，所以可以降低由尿酸促排剂单一疗法导致的尿路结石风险。另外，对于混合型高尿酸血症，预期会有高治疗效果。因此，据预期，具有尿酸产生抑制活性和尿酸促排活性两者的药剂会成为极其有用的用于预防或治疗高尿酸血症等的药剂。
已知天然产物桑色素是具有黄嘌呤氧化酶抑制活性和URAT1抑制活性两者的化合物(参见非专利文献13)。
具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的苯甲酸或水杨酸衍生物是已知的(参见专利文献1-5)。然而，在文献中，既未描述也未暗示任何与本发明的(氮杂)中氮茚衍生物相关的内容。
专利文献1：国际公开号WO2007/043400小册子
专利文献2：国际公开号WO2007/043401小册子
专利文献3：国际公开号WO2008/126898小册子
专利文献4：国际公开号WO2008/126899小册子
专利文献5：国际公开号WO2008/126901小册子
非专利文献1：AtsuoTaniguchi及1人，ModernPhysicians，2004，Vol.24，No.8，pp.1309-1312
非专利文献2：KazuhideOgino及2人，NihonRinsho(JapanClinical)，2003，Vol.61，增刊1，pp.197-201
非专利文献3：HidekiHoriuchi及6人，LifeScience，2000，Vol.66，No.21，pp.2051-2070
非专利文献4：HisashiYamanaka及2人，KonyosankessyotoTsufu(Hyperuricemiaandgout)，由MedicalReviewCo.发行，1994，Vol.2，No.1，pp.103-111
非专利文献5：RobertATerkeltaub，N.Engl.J.Med.，2003，vol349，pp.1647-1655
非专利文献6：Ming-HanH.Lee及3人，Drug.Safety，2008，Vol.31，pp.643-665
非专利文献7：FrancoiseRoch-Ramel及2人，Am.J.Physiol.，1994，Vol.266(RenalFluidElectrolytePhysiol.Volume35)，F797-F805
非专利文献8：FrancoiseRoch-Ramel及2人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1997，Vol.280，pp.839-845
非专利文献9：GimGeeTeng及2人，Drugs，2006，Vol.66，pp.1547-1563
非专利文献10：AtsushiEnomoto及18人，Nature，2002，Vol.417，pp.447-452
非专利文献11：STakahashi及5人，Ann.Rheum.Dis.,2003，vol.62，pp.572-575
非专利文献12：M.D.Feher及4人，Rheumatology,2003,Vol.42，pp.321-325
非专利文献13：ZhifengYu及2人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2006，vol.316，pp.169-175
发明内容
本发明要解决的问题
本发明将提供具有尿酸产生抑制活性的药剂，所述药剂用于预防或治疗与血清尿酸水平异常相关的疾病。
解决问题的手段
为解决上述问题，本发明的发明人进行了认真研究。结果发现由下式(I)表示的(氮杂)中氮茚衍生物具有优异的黄嘌呤氧化酶抑制活性并且极大地降低了血清尿酸水平，因此，所述衍生物可能是用于预防或治疗与血清尿酸水平异常相关的疾病的新型药剂，从而形成本发明的基础。
也就是说，本发明涉及：
[1]由式(I)表示的(氮杂)中氮茚衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐：
[化学式1]
其中
X1、X2、X3和X4中的0至2个为氮原子并且其余的为CR1；
T1和T2中的一个表示氰基并且另一个表示由下式表示的基团：
[化学式2]
并且条件是当T1是氰基时，X1至X4中的至少一个是氮原子；
R1独立地表示以下(1)至(8)中的任一种：
(1)氢原子；
(2)卤素原子；
(3)羟基基团；
(4)氨基；
(5)氨甲酰基；
(6)氰基；
(7)羧基；
(8)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、单(二)C1-6烷基氨基、C2-7酰基、C2-7酰基氨基、单(二)C1-6烷基氨甲酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、单(二)C1-6烷基氨磺酰基、C1-6烷基硫基、C3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C5-8环烯基、5至8元杂环烯基、C3-8环烷基氧基、C3-8环烷基氨基、C6芳基、5或6元杂芳基、C6芳基氧基、C6芳基氨基、C6芳基羰基或C6芳基羰基氨基，其各自可以具有选自取代基组G的任意基团；
取代基组G由氟原子、氯原子、羟基基团、氨基、羧基、氨甲酰基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和单(二)C1-6烷基氨基组成；
环U表示苯环、或者5或6元杂芳基；
m表示0至2的整数；
并且
R2表示氟原子、羟基基团、氨基、甲基或三氟甲基，并且当m为2时，两个R2任选彼此不同；
[2]如上面[1]中所述的(氮杂)中氮茚衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐，其中由式(I)表示的(氮杂)中氮茚衍生物是由下式(Ia)至(Ii)表示的化合物：
[化学式3]
其中
R1a、R1b和R1c独立地表示以下(a1)至(a4)中的任一种：
(a1)氢原子；
(a2)卤素原子；
(a3)羟基基团；
(a4)C1-6烷基、C1-6烷氧基、单(二)C1-6烷基氨基、C2-7酰基、C3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C6芳基、或者5或6元杂芳基，其各自可以具有选自取代基组G的任意基团；
R2a表示氢原子、氟原子、羟基基团或氨基；并且
环U和取代基组G具有与上面[1]中所描述的相同的含义；
[3]如上面[2]中所述的(氮杂)中氮茚衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐，其中环U表示苯环、吡啶环或噻唑环；
[4]如上面[3]中所述的(氮杂)中氮茚衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐，其中由下式表示的基团：
[化学式4]
是由下式表示的基团：
[化学式5]
并且R2b表示氢原子或羟基基团；
[5]如上面[3]或[4]中所述的(氮杂)中氮茚衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐，其中R1a、R1b和R1c独立地表示以下(b1)至(b4)中的任一种：
(b1)氢原子；
(b2)卤素原子；
(b3)羟基基团；
(b4)C1-6烷基、C1-6烷氧基、单(二)C1-6烷基氨基或羟基C1-6烷基，其各自可被氟原子取代；
[6]如上面[1]中所述的(氮杂)中氮茚衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐，所述(氮杂)中氮茚衍生物由式(II)表示：
[化学式6]
其中
T1和T2中的一个表示氰基并且另一个表示由下式表示的基团：
[化学式7]
R3独立地表示以下(c1)至(c4)中的任一种：
(c1)氢原子；
(c2)卤素原子；
(c3)羟基基团；
(c4)C1-6烷基、C1-6烷氧基、单(二)C1-6烷基氨基、C2-7酰基、C3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C6芳基、或者5或6元杂芳基，其各自可以具有选自取代基组G的任意基团；
R2a表示氢原子、氟原子、羟基基团或氨基；并且
环U和取代基组G具有与上面[1]中所描述的相同的含义；
[7]如上面[6]中所述的(氮杂)中氮茚衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐，其中R3独立地表示以下(d1)至(d4)中的任一种：
(d1)氢原子；
(d2)卤素原子；
(d3)羟基基团；
(d4)C1-6烷基、C1-6烷氧基、单(二)C1-6烷基氨基或羟基C1-6烷基，其各自可被氟原子取代；
[8]如上面[7]中所述的(氮杂)中氮茚衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐，所述(氮杂)中氮茚衍生物由式(IIa)表示：
[化学式8]
其中
R2b表示氢原子或羟基基团；
R3a、R3b和R3c独立地表示以下(e1)至(e4)中的任一种：
(e1)氢原子；
(e2)卤素原子；
(e3)羟基基团；
(e4)C1-6烷基、C1-6烷氧基、单(二)C1-6烷基氨基或羟基C1-6烷基，其各自可被氟原子取代；
[9]如上面[7]中所述的(氮杂)中氮茚衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐，所述(氮杂)中氮茚衍生物由式(IIb)表示：
[化学式9]
其中
R2b表示氢原子或羟基基团；并且
R3b和R3c独立地表示以下(f1)至(f4)中的任一种：
(f1)氢原子；
(f2)卤素原子；
(f3)羟基基团；
(f4)C1-6烷基、C1-6烷氧基、单(二)C1-6烷基氨基或羟基C1-6烷基，其各自可被氟原子取代；
[10]如上面[8]中所述的(氮杂)中氮茚衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐，其中R2b是羟基基团；
R3是氢原子、氟原子或氯原子；
R3b是氢原子、氟原子、甲基、乙基或甲氧基；并且
R3c是氢原子、氟原子、氯原子、甲基或三氟甲基；
[11]如上面[9]中所述的(氮杂)中氮茚衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐，其中R2b是羟基基团；
R3b是氢原子、氟原子、甲基、乙基或甲氧基；并且
R3c是氢原子、氟原子、氯原子、甲基或三氟甲基；
[12]如上面[5]中所述的(氮杂)中氮茚衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐，所述(氮杂)中氮茚衍生物由式(Ij)表示：
[化学式10]
其中
R2b表示氢原子或羟基基团；并且
R1a和R1b具有与上面[5]中所描述的相同的含义；
[13]如上面[12]中所述的(氮杂)中氮茚衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐，其中R2b是羟基基团；
R1是氢原子、氟原子、氯原子或甲基；并且
R1b是氢原子、氟原子、甲基、乙基或甲氧基；
[14]黄嘌呤氧化酶抑制剂，其包含如上面[1]至[13]任一项中所述的化合物、其前体药物或其药学可接受的盐作为活性成分；
[15]药物组合物，其包含如上面[1]至[13]任一项中所述的化合物、其前体药物或其药学可接受的盐作为活性成分；
[16]如上面[15]中所述的药物组合物，其用于预防或治疗选自以下的疾病：高尿酸血症、痛风石、痛风性关节炎、与高尿酸血症相关的肾功能障碍、以及尿路结石；
[17]如上面[16]中所述的药物组合物，其用于预防或治疗高尿酸血症；
[18]如上面[15]中所述的药物组合物，其是用于降低血清尿酸水平的药剂；
[19]如上面[15]中所述的药物组合物，其是尿酸产生抑制剂；等等。
作为另一种实施方案，本发明涉及：
[20]如上面[1]中所述的(氮杂)中氮茚衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐：
其中
R1独立地表示以下(1)至(7)中的任一种：
(1)氢原子；
(2)卤素原子；
(3)羟基基团；
(4)氨基；
(5)氰基；
(6)羧基；
(7)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、单(二)C1-6烷基氨基、C2-7酰基、C2-7酰基氨基、单(二)C1-6烷基氨甲酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、单(二)C1-6烷基氨磺酰基、C1-6烷基硫基、C3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C5-8环烯基、5至8元杂环烯基、C3-8环烷基氧基、C3-8环烷基氨基、C6芳基、5或6元杂芳基、C6芳基氧基、C6芳基氨基、C6芳基羰基或C6芳基羰基氨基，其各自可以具有选自取代基组G的任意基团；
以及如上面[2]至[19]中所述的(氮杂)中氮茚衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐，其中[1]被替代为[20]，等等。
作为另一种实施方案，本发明涉及：
[21]由式(III)表示的氮杂吲哚衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐：
[化学式11]
其中
环U、R2a、R1b、和R1c具有与上面[2]中所描述的相同的含义；
[22]如上面[21]中所述的氮杂吲哚衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐，其中由下式表示的基团：
[化学式12]
是由下式表示的基团：
[化学式13]
并且R1b是氢原子、氟原子、甲基或甲氧基；
R1c是氢原子、氟原子、氯原子、甲基或三氟甲基；
以及如上面[14]至[19]中所述的氮杂吲哚衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐，其中[1]至[13]被替代为[21]或[22]，等等。
在本发明中，各术语具有如下含义，除非另有说明。
术语“5或6元杂芳基”指的是在环中具有1至3个相同或不同的选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5或6元芳香族杂环基团，例如噻唑基、唑基、异噻唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基等。
术语“卤素原子”指的是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
术语“C1-6烷基”指的是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
术语“C1-6亚烷基”指的是衍生自上述C1-6烷基的二价基团。
术语“C2-6烯基”指的是具有2至6个碳原子的直链或支链烯基基团，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基等。
术语“C2-6炔基”指的是具有2至6个碳原子的直链或支链炔基基团，例如乙炔基、2-丙炔基等。
术语“C1-6烷氧基”指的是具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。
术语“单(二)C1-6烷基氨基”指的是被上述C1-6烷基单取代或二取代的氨基基团。
术语“C2-7酰基”指的是由(C1-6烷基)-C(O)-表示的基团，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基等。
术语“C2-7酰基氨基”指的是由(C1-6烷基)-C(O)NH-表示的基团。
术语“单(二)C1-6烷基氨甲酰基”指的是被上述C1-6烷基单取代或二取代的氨甲酰基基团。
术语“C1-6烷基磺酰基”指的是由(C1-6烷基)-SO2-表示的基团，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基等。
术语“C1-6烷基磺酰基氨基”指的是由(C1-6烷基)-SO2-NH-表示的基团，例如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基等。
术语“单(二)C1-6烷基氨磺酰基”指的是被上述C1-6烷基单取代或二取代的氨磺酰基基团。
术语“C1-6烷基硫基”指的是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基硫基基团，例如甲硫基、乙硫基等。
术语“C3-8环烷基”指的是3至8元饱和环烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
术语“3至8元杂环烷基”指的是在环中具有1或2个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的3至8元杂环烷基基团，例如氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吗啉代、2-吗啉基、硫代吗啉代、1-吡咯烷基、哌啶子基、4-呱啶基、1-哌嗪基、1-吡咯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等。
术语“C5-8环烯基”指的是5至8元环烯基基团，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基等。
术语“5至8元杂环烯基”指的是在环中具有1或2个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5至8元杂环烯基基团，例如2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢呋喃基、3,4-二氢-2H-吡喃基等。
术语“C3-8环烷基氧基”指的是由(C3-8环烷基)-O-表示的基团，例如环丙基氧基、环丁基氧基、环己基氧基等。
术语“C3-8环烷基氨基”指的是由(C3-8环烷基)-NH-表示的基团。
术语“C6芳基”指的是苯基。
术语“C6-10芳基”指的是苯基或萘基。
术语“C6芳基氧基”指的是由(C6芳基)-O-表示的基团，例如苯基氧基等。
术语“C6芳基氨基”指的是由(C6芳基)-NH-表示的基团。
术语“C6芳基羰基”指的是由(C6芳基)-C(O)-表示的基团，例如苯甲酰基基团等。
术语“C6芳基羰基氨基”指的是由(C6芳基)-C(O)NH-表示的基团。
术语“羟基C1-6烷基”指的是被羟基基团单取代或二取代的上述C1-6烷基。
术语“可被氟原子取代”指的是任选具有1至5个氟原子作为取代基。并且其条件是，当可被氟原子取代的基团是甲基、甲氧基或N-甲基氨基时，该术语指的是任选具有1至3个氟原子，或者如果是羟基甲基时，该术语指的是任选具有1或2个氟原子。
术语“可以具有选自取代基组G的任意基团”指的是任选具有1至3个相同或不同的选自取代基组G的基团，并且优选具有0或1个取代基。条件是当选自取代基组G的基团是氟原子时，该术语的含义与上述“可被氟原子取代”的含义相同。
还可以例如通过以下合成方法1至4中描述的方法或其类似方法、在文献中描述的方法或其类似方法等来制备本发明的由式(I)表示的(氮杂)中氮茚衍生物。另外，当必须使用保护基团时，也可以根据例如“《有机合成中的保护基团》第四版(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,fourthedition)”中描述的一般方法，任选以组合方式进行引入和脱保护操作。也可以任选利用耐压反应容器来执行各反应。另外，也可以任选在微波辐射下进行各反应中的加热。
也可以通过下面的合成方法1来制备本发明的由式(I)表示的(氮杂)中氮茚衍生物。
[合成方法1]
[化学式14]
在该式中，L1表示离去基团例如碘原子、溴原子或氯原子等，Ra表示氢原子或C1-6烷基，条件是两个Ra任选彼此不同并且任选结合在一起形成环，并且X1至X4、环U、R2、m、T1和T2具有与如上所限定的相同的含义。
方法1
本发明的(氮杂)中氮茚衍生物(I)也可以通过在惰性溶剂中在碱和钯催化剂存在下进行(氮杂)中氮茚化合物(1)或(2)和硼化合物(3)的偶联反应来制备。可举例作为所述惰性溶剂的实例有：苯、甲苯、二甲苯、二乙基醚、四氢呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、水、及其混合溶剂等。可举例作为所述碱的实例有：乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、乙醇钠、甲醇钠、氟化钾、氟化铯、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮杂二环[5,4,0]-7-十一碳烯等。可举例作为所述钯催化剂的实例有：四(三苯基膦)钯(0)、双(二亚苄基丙酮)-钯(0)、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物、乙酸钯(II)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]镍(II)二氯化物等。反应温度一般为0℃至回流温度，并且反应时间一般为30分钟至7天，随使用的起始材料、溶剂和反应温度等变化。
在本发明的由式(I)表示的(氮杂)中氮茚衍生物中，其中T1为氰基的(氮杂)中氮茚衍生物(IA)也可以通过下面的合成方法2来制备。
[合成方法2]
[化学式15]
在该式中，X1至X4、环U、R2和m具有与如上所限定的相同的含义。
方法2
本发明的(氮杂)中氮茚衍生物(IA)也可以通过在惰性溶剂中在碱和二氧化锰存在下使化合物(4)与丙烯腈(5)反应来制备。可举例作为所述惰性溶剂的实例有：苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二乙基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、水、及其混合溶剂等。可举例作为所述碱的实例有：三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮杂二环[5,4,0]-7-十一碳烯等。反应温度一般为0℃至回流温度，并且反应时间一般为30分钟至7天，随使用的起始材料、溶剂和反应温度等变化。
上述合成方法1中使用的(氮杂)中氮茚化合物(1)也可以例如通过下面的合成方法3来制备。
[合成方法3]
[化学式16]
在该式中，L2表示离去基团，例如碘原子、溴原子、氯原子、甲磺酰氧基基团、甲苯磺酰氧基基团等，并且X1至X4和L1具有与如上所限定的相同的含义。
方法3
化合物(8)也可以通过在惰性溶剂中使杂环化合物(6)与含羧基化合物(7)反应来制备。可举例作为所述惰性溶剂的实例有：乙酸乙酯、丙酮、二乙基醚、四氢呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、2-丙醇、水、及其混合溶剂等。反应温度一般为0℃至回流温度，并且反应时间一般为30分钟至7天，随使用的起始材料、溶剂和反应温度等变化。
方法4
化合物(9)也可以通过在惰性溶剂中在碱和二氧化锰存在下使化合物(8)与丙烯腈反应来制备。可举例作为所述惰性溶剂的实例有：苯、甲苯、氯苯、二甲苯、二乙基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、及其混合溶剂等。可举例作为所述碱的实例有：三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮杂二环[5,4,0]-7-十一碳烯等。反应温度一般为0℃至回流温度，并且反应时间一般为30分钟到7天，随使用的起始材料、溶剂和反应温度等变化。
方法5
化合物(1)也可以通过在惰性溶剂中在卤化剂存在下使化合物(9)经历卤化反应来制备。可举例作为所述惰性溶剂的实例有：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙酸、乙腈、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、及其混合溶剂等。可举例作为所述卤化剂的实例有：N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺等。反应温度一般为0℃至回流温度，并且反应时间一般为30分钟到7天，随使用的起始材料、溶剂和反应温度等变化。
上述合成方法1中使用的(氮杂)中氮茚化合物(2)也可以例如，通过下面的合成方法4来制备。
[合成方法4]
[化学式17]
在该式中，X1至X4和L1具有与如上所限定的相同的含义。
方法6
化合物(10)也可以通过在惰性溶剂中使杂环化合物(6)与四氰乙烯氧化物反应来制备。可举例作为所述惰性溶剂的实例有：乙酸乙酯、丙酮、二乙基醚、四氢呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、2-丙醇、及其混合溶剂等。反应温度一般为0℃至回流温度，并且反应时间一般为30分钟到7天，随使用的起始材料、溶剂和反应温度等变化。
方法7
化合物(11)也可以通过在惰性溶剂中使化合物(10)与双(三甲基硅基)乙炔反应来制备。可举例作为所述惰性溶剂的实例有：苯、甲苯、氯苯、二甲苯、二乙基醚、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、及其混合溶剂等。反应温度一般为0℃至回流温度，并且反应时间一般为30分钟到7天，随使用的起始材料、溶剂和反应温度等变化。
方法8
化合物(12)也可以通过在惰性溶剂中使化合物(11)与氟化物反应来制备。可举例作为所述惰性溶剂的实例有：四氢呋喃、1,4-二烷、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸、水、及其混合溶剂等。可举例作为所述氟化物的实例有：四丁基氟化铵、氢氟酸、氟化铯等。反应温度一般为0℃至回流温度，并且反应时间一般为30分钟到7天，随使用的起始材料、溶剂和反应温度等变化。
方法9
化合物(2)也可以通过在惰性溶剂中使用卤化剂使化合物(12)经历卤化反应来制备。可举例作为所述惰性溶剂的实例有：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙酸、乙腈、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、及其混合溶剂等。可举例作为所述卤化剂的实例有：N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺等。反应温度一般为0℃至回流温度，并且反应时间一般为30分钟到7天，随使用的起始材料、溶剂和反应温度等变化。
可以使用有机合成反应中通常使用的各种保护基团来作为上述合成方法中使用的保护基团。例如，可举例作为羟基基团的保护基团的实例除了对甲氧基苯甲基基团、苯甲基基团、甲氧基甲基基团、乙酰基基团、新戊酰基基团、苯甲酰基基团、叔丁基二甲基硅基基团、叔丁基二苯基硅基基团、烯丙基基团等以外，当两个羟基基团相邻时，还可以是亚异丙基基团、亚环戊基基团、亚环己基基团等。可举例作为硫醇基团的保护基团的实例有：对甲氧基苯甲基基团、苯甲基基团、乙酰基基团、新戊酰基基团、苯甲酰基基团、苯甲基氧基羰基基团等。可举例作为氨基基团的保护基团的实例有：苯甲基氧基羰基基团、叔丁氧基羰基基团、苯甲基基团、对甲氧基苯甲基基团、三氟乙酰基基团、乙酰基基团、邻苯二甲酰基团等。可举例作为羧基基团的保护基团的实例有：C1-6烷基基团、苯甲基基团、叔丁基-二甲基硅基基团、烯丙基基团等。
本发明的由式(I)表示的(氮杂)中氮茚衍生物也可以通过常规分离技术例如分级重结晶、色谱纯化、溶剂提取、固相提取等来分离或纯化。
也可以通过常规方式将本发明的由式(I)表示的(氮杂)中氮茚衍生物转化成其药学可接受的盐。可举例作为这样的盐的实例有：无机酸的酸加成盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等；有机酸的酸加成盐，所述有机酸为例如甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丙酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、延胡索酸、丁酸、草酸、丙二酸、马来酸、乳酸、苹果酸、碳酸、苯甲酸、谷氨酸、天冬氨酸等；无机碱的盐，例如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐等；有机碱的加成盐，所述有机碱为例如N-甲基-D-葡糖胺、N,N’-二苯甲基乙二胺、2-氨基乙醇、三(羟基甲基)氨基甲烷、精氨酸、赖氨酸、哌嗪、胆碱、二乙胺、4-苯基环己基胺等。
在本发明的由式(I)表示的(氮杂)中氮茚衍生物中，在具有不饱和键的化合物中，有两种几何异构体，顺式(Z)化合物及反式(E)化合物。在本发明中，可以使用任一种化合物，也可以使用其混合物。
在本发明的由式(I)表示的(氮杂)中氮茚衍生物中，在具有手性碳原子的化合物中，对每个手性碳而言都有R构型化合物和S构型化合物。在本发明中，可以使用任一种光学异构体，也可以使用其光学异构体的混合物。
在本发明的由式(I)表示的(氮杂)中氮茚衍生物中，可能有一些互变异构体，本发明的化合物也包括这些互变异构体。
本发明中，术语“前体药物”指的是在生物体内将被转化成由式(I)表示的化合物的化合物。本发明的由式(I)表示的化合物的前体药物的制备可以通过如下方式进行：使用相应试剂以常规方式将合适的形成前体药物的基团引入到任一种或多种选自以下的基团中：羟基基团、羧基基团和其它能够形成由式(I)表示的化合物的前体药物的基团，以产生例如卤化物等的前体药物，然后在需要时以常规方式进行合适的分离和纯化。参见Gekkan-Yakujiiyakuhintekiseisiyounotamenorinsyouyakubutsudoutai(月刊制药学正确使用药物产品用的临床药代动力学(monthlypharmaceutical,clinicalpharmacokineticsfortheproperuseofpharmaceuticalproducts))，2000年3月增刊，Vol.42，No.4，pp.669-707，以及NewDrugDeliverySystem，CMCCo.,Ltd.出版，2000年1月31日，第67-173页。
作为在羟基基团中使用的形成前体药物的基团，例如可以列举出：C1-6烷基-CO-，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基等；C6-10芳基-CO-，如苯甲酰基等；C1-6烷基-O-C1-6亚烷基-CO-；C1-6烷基-OCO-C1-6亚烷基-CO-；C1-6烷基-OCO-，如甲基氧基羰基、乙基氧基羰基、丙基氧基羰基、异丙基氧基羰基、叔丁基氧基羰基等；C1-6烷基-O-C1-6亚烷基-OCO-；C1-6烷基-COO-C1-6亚烷基，如乙酰基氧基甲基、新戊酰基氧基甲基、1-(乙酰基氧基)乙基、1-(新戊酰基氧基)乙基等；C1-6烷基-OCOO-C1-6亚烷基，如甲氧基羰基氧基甲基、1-(甲氧基羰基氧基)乙基、乙氧基羰基氧基甲基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、异丙基氧基羰基氧基甲基、1-(异丙基氧基羰基氧基)乙基、叔丁基氧基羰基氧基甲基、1-(叔丁基氧基羰基氧基)乙基等；C3-8环烷基-OCOO-C1-6亚烷基，如环己基氧基羰基氧基甲基、1-(环己基氧基羰基氧基)乙基等；氨基酸例如甘氨酸等的酯或酰胺；等等。
作为在羧基基团中使用的形成前体药物的基团，例如可以列举出：C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等；C1-6烷基-COO-C1-6亚烷基，如新戊酰基氧基甲基、乙酰基氧基甲基、1-(新戊酰基氧基)乙基、1-(乙酰基氧基)乙基等；C1-6烷基-OCOO-C1-6亚烷基，如乙基氧基羰基氧基甲基、1-(乙基氧基羰基氧基)乙基、异丙基氧基羰基氧基甲基、1-(异丙基氧基羰基氧基)乙基、叔丁基氧基羰基氧基甲基、1-(叔丁基氧基羰基氧基)乙基等；C3-8环烷基-OCOO-C1-6亚烷基，如环己基氧基羰基氧基甲基、1-(环己基氧基羰基氧基)乙基等；等等。
在本发明中，药学可接受的盐也包括其与药学可接受的溶剂例如水或乙醇等的溶剂化物。
本发明的药物组合物可用于预防或治疗与高血清尿酸水平相关的疾病，例如高尿酸血症、痛风石、痛风性关节炎、与高尿酸血症相关的肾功能障碍、尿路结石等，特别是用于预防或治疗高尿酸血症。
当本发明的药物组合物被用在实际的预防或治疗中时，根据各患者的年龄、性别、体重、病症程度及治疗等来适当地确定由式(I)表示的化合物或其前体药物或其药学可接受的盐作为活性成分的剂量，例如，在口服施用情况下每个成人每天的剂量约在1至2000mg范围内，更优选在1至200mg范围内，在肠胃外施用情况下每个成人每天的剂量约在0.5至1000mg范围内，更优选在0.5至100mg范围内，而且可将每日剂量分为每天一个至数个剂量进行施用。
当本发明的药物组合物被用在实际的预防或治疗中时，取决于其用途，可以经口或肠胃外使用各种剂型，例如，优选口服施用的制剂，如粉末、细粒、颗粒、片剂、胶囊剂、或干糖浆等。
取决于这些药物组合物的制剂，可以任选按照常规制药方法通过混合合适的药物添加剂例如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等来制备所述药物组合物。
例如，如果需要，通过使活性成分与合适的赋形剂和润滑剂等充分混合，可以配制得到粉末。例如，通过按照常规方法将活性成分与合适的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等压片，可以配制得到片剂，另外如果需要，可将所述片剂适当包衣以提供薄膜衣片剂、糖衣片剂及肠溶衣片剂等。例如，通过使活性成分与合适的赋形剂和润滑剂等充分混合，或者按照常规方法配成细粒、颗粒，并将其装填在合适的胶囊中，可以配制得到胶囊剂。此外，在用于口服施用药物的这种制剂的情况下，取决于预防或治疗方法，也可通过进行快速释放或持续释放配制方法来配制所述制剂。
本发明的由式(I)表示的化合物或其前体药物或其药学可接受的盐还可以与任何用于治疗高尿酸血症的其它药物或用于治疗痛风的其它药物组合使用。作为可用在本发明中的用于治疗高尿酸血症的其它药物，例如可以列举出尿碱化剂，例如碳酸氢钠、柠檬酸钾和柠檬酸钠等。另外，作为用于治疗痛风的其它药物，可以列举出：秋水仙碱，或者非甾体抗炎药如吲哚美辛、萘普生、芬布芬、普拉洛芬、奥沙普秦、酮洛芬、依托考昔和替诺昔康等，以及甾体化合物等。当与任何用于治疗高尿酸血症的其它药物或用于治疗痛风的其它药物组合使用时，不仅可以使用包含所述药物以及本发明的活性成分的单一药物组合物，还可以组合使用与包含本发明的活性成分的药物组合物分开制备的药物组合物，以供同时施用或在不同的给药间隔施用。此外，当与除本发明的活性成分以外的任何药物组合使用时，视情况而定，如果能够在上述疾病的预防或治疗中获得大于累加效果的有利效果，或者能够避免或减弱组合使用的其它药物的副作用，则取决于其它药物的剂量，可以降低本发明的化合物的剂量。
作为本发明中的一种实施方案，由式(I)表示的(氮杂)中氮茚衍生物是具有如下特征的化合物，其中优选情况下，X1至X4中的0或一个是氮原子，更优选情况下，X1至X4中的一个是氮原子；更具体而言，优选由式(Ia)至(Ii)表示的化合物，更优选由式(Ia)至(Ih)表示的化合物，还更优选由式(Ia)或(Ih)表示的化合物。
优选情况下，环U是苯环、吡啶环或噻唑环，更优选为苯环。
在(R2)m中，优选情况下，m为0，或者m是1且R2是氟原子、羟基基团、氨基、甲基或三氟甲基；更优选情况下，m为0，或者m是1且R2是氟原子、羟基基团或氨基；还更优选情况下，m为0，或者m是1且R2是羟基基团；并且还更优选情况下，m是1且R2是羟基基团。
优选情况下，R1独立地为以下(a1)至(a4)中的任一种：
(a1)氢原子；
(a2)卤素原子；
(a3)羟基基团；
(a4)C1-6烷基、C1-6烷氧基、单(二)C1-6烷基氨基、C2-7酰基、C3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C6芳基、或者5或6元杂芳基，其各自可以具有选自取代基组G的任意基团；
并且更优选情况下，R1独立地为以下(b1)至(b4)中的任一种：
(b1)氢原子；
(b2)卤素原子；
(b3)羟基基团；
(b4)C1-6烷基、C1-6烷氧基、单(二)C1-6烷基氨基或羟基C1-6烷基，其各自可被氟原子取代；并且更具体而言，
R1a更优选为氢原子或卤素原子，还更优选为氢原子、氯原子或氟原子。
R1b更优选为氢原子、卤素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，还更优选为氢原子、氟原子、甲基、乙基和甲氧基。
R1c更优选为氢原子、卤素原子、C1-6烷基或者可以具有氟原子或氯原子作为取代基组G的C1-6烷基，还更优选为氢原子、氟原子、氯原子、甲基或三氟甲基。
此外，作为本发明中的一种实施方案，在由式(II)表示的(氮杂)中氮茚衍生物中，环U优选为苯环、吡啶环或噻唑环，更优选为苯环。
在优选情况下，R3独立地为以下(c1)至(c4)中的任一种：
(c1)氢原子；
(c2)卤素原子；
(c3)羟基基团；
(c4)C1-6烷基、C1-6烷氧基、单(二)C1-6烷基氨基、C2-7酰基、C3-8环烷基、3至8元杂环烷基、C6芳基、或者5或6元杂芳基，其各自可以具有选自取代基组G的任意基团；
并且更优选情况下，R3独立地为以下(d1)至(d4)中的任一种：
(d1)氢原子；
(d2)卤素原子；
(d3)羟基基团；
(d4)C1-6烷基、C1-6烷氧基、单(二)C1-6烷基氨基或羟基C1-6烷基，其各自可被氟原子取代；并且更具体而言,
R3a更优选为氢原子或卤素原子，还更优选为氢原子、氯原子或氟原子。
R3b更优选为氢原子、卤素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，还更优选为氢原子、氟原子、甲基、乙基或甲氧基。
R3c更优选为氢原子、卤素原子、C1-6烷基或可以具有氟原子或氯原子作为取代基组G的C1-6烷基，还更优选为氢原子、氟原子、氯原子、甲基或三氟甲基。
此外，作为本发明中的一种实施方案，在由式(I)表示的(氮杂)中氮茚衍生物中，优选具有URAT1抑制活性的化合物。
可举例作为这样的化合物的是例如由下面的通式(IIA)表示的(氮杂)中氮茚衍生物：
[化学式18]
其中
R11a是氢原子、氯原子或氟原子；并且
R11b是氢原子、甲基或甲氧基；
由下面的通式(IIB)表示的(氮杂)中氮茚衍生物：
[化学式19]
其中
R21b是氢原子、甲基或甲氧基；
由下面的通式(IC)表示的中氮茚衍生物：
[化学式20]
其中
R31a是氢原子、氯原子、氟原子或甲基；并且
R31b是氢原子，甲基或甲氧基；等等。
在本说明书中，除非另有说明，否则在由式(I)表示的(氮杂)中氮茚衍生物中描述的那些内容与用于由式(III)表示的氮杂吲哚衍生物的内容相同。
本发明的效果
本发明的由式(I)表示的(氮杂)中氮茚衍生物具有优异的黄嘌呤氧化酶抑制活性并且抑制尿酸的产生。因此，本发明的由式(I)表示的(氮杂)中氮茚衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐能够极大地抑制血清尿酸水平升高并可用作用于预防或治疗与血清尿酸水平异常相关的疾病例如高尿酸血症等的药剂。
具体实施方式
通过以下参比例、实施例和试验例，本发明得到更详尽的进一步阐述。然而，本发明并不局限于此。
参比例1
2-甲氧基甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲基酯
在室温下向4-碘-2-甲氧基甲氧基苯甲酸甲基酯(1.29g)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液添加双戊酰二硼(1.12g)、乙酸钯(II)(0.05g)和乙酸钾(1.18g)，并将该混合物在80℃下搅拌8小时。在冷却至环境温度后，向反应混合物添加水，并用甲苯提取所得混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法纯化残留物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)以得到标题化合物(0.52g)。
参比例2
5-溴吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-甲腈
在0℃下向哒嗪(1.10g)在四氢呋喃(30mL)中的溶液添加四氰乙烯氧化物(2.00g)，并将该混合物在相同温度下搅拌过夜。减压浓缩该混合物，将所得固体用二氯甲烷洗涤并在50℃下减压干燥。在室温下向所得固体(1.90g)在甲苯(30mL)中的悬液添加双(三甲基硅基)乙炔(22.9g)，并将该混合物加热回流2天。减压浓缩该混合物，并通过硅胶柱层析法纯化残留物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)以得到5,6-双三甲基硅基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-甲腈和5-三甲基硅基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-甲腈的混合物(1.60g)。在冰冷却下向所得混合物(1.60g)在四氢呋喃(25mL)中的溶液添加1mol/L的四正丁基氟化铵在四氢呋喃(5.7mL)中的溶液，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物添加水，并用二氯甲烷提取所得混合物。将有机层用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩以得到吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-甲腈(1.10g)。在室温下向所得化合物(1.10g)在二氯甲烷(30mL)中的溶液添加N-溴代琥珀酰亚胺(1.50g)，并将该混合物在相同温度下搅拌3小时。向该混合物添加1mol/L的硫代硫酸钠水性溶液。将所得混合物用二氯甲烷提取，并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法纯化残留物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)以得到标题化合物(1.23g)。
参比例3
5-溴-2-甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-甲腈
使用相应的起始材料以类似于参比例2中描述的方式制备了标题化合物。
参比例4
5-溴-2-氯-3-甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-甲腈
使用相应的起始材料以类似于参比例2中描述的方式制备了标题化合物。
参比例5
5-溴-2-氯吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-甲腈
使用相应的起始材料以类似于参比例2中描述的方式制备了标题化合物。
参比例6
5-溴-2-甲氧基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-甲腈
使用相应的起始材料以类似于参比例2中描述的方式制备了标题化合物。
参比例7
1-溴中氮茚-3-甲腈
在室温下向吡啶(2.00g)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液添加溴乙腈(3.64g)，并将该混合物加热回流过夜。通过过滤收集沉淀的固体，用乙酸乙酯洗涤并在50℃下减压干燥。在室温下向所得化合物(4.9g)在氯苯(30mL)中的悬液添加丙烯酸苯甲基酯(7.99g)、二氧化锰(10.70g)和三乙胺(2.49g)，并将该混合物在80℃下搅拌5小时。将混合物过滤通过硅藻土垫(Celitepad)，并浓缩滤液。通过硅胶柱层析法纯化残留物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)以得到3-氰基中氮茚-1-羧酸苯甲基酯(4.90g)。向所得化合物(2.50g)在甲醇(15mL)和四氢呋喃(15mL)中的混合溶液添加在碳上10％的钯(用约50％的水润湿)(0.25g)，并将该混合物在氢气气氛中在室温下搅拌过夜。向混合物添加1mol/L的氢氧化钠水性溶液，并用醚提取所得混合物。向水性层添加2mol/L的盐酸，并通过过滤收集沉淀的固体。将所得固体在50℃下减压干燥以得到3-氰基中氮茚-1-羧酸(0.63g)。向所得化合物(0.63g)在喹啉(5mL)中的悬液添加铜(0.05g)，并将该混合物在220℃下搅拌45分钟。向混合物添加2mol/L的盐酸，并用乙酸乙酯提取混合物。用1mol/L盐酸和盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法纯化残留物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)以得到中氮茚-3-甲腈(0.23g)。在室温下向所得化合物(0.23g)在二氯甲烷(5mL)中的溶液添加N-溴代琥珀酰亚胺(0.37g)，并将该混合物在相同温度下搅拌2小时。向反应混合物添加1mol/L硫代硫酸钠水性溶液，并用二氯甲烷提取所得混合物。减压浓缩有机层。通过硅胶柱层析法纯化残留物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)以得到标题化合物(0.30g)。
参比例8
1-溴-6-氟中氮茚-3-甲腈
使用相应的起始材料以类似于参比例7中描述的方式制备了标题化合物。
参比例9
7-溴吡咯并[1,2-b]哒嗪-5-甲腈
在室温下向哒嗪(25g)在乙酸乙酯(200ml)中的溶液添加溴乙酸(52g)，并将该混合物在80℃下搅拌过夜。减压浓缩该混合物。通过过滤收集沉淀的固体，并将其在减压下干燥。向所得化合物(17g)在氯苯(160mL)中的悬液添加丙烯腈(8.28g)、二氧化锰(33g)和三乙胺(7.89g)，并将该混合物在80℃下搅拌5小时。将反应混合物过滤通过硅藻土垫，并减压浓缩滤液。通过硅胶柱层析法纯化残留物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)以得到吡咯并[1,2-b]哒嗪-5-甲腈(0.30g)。在室温下向所得化合物(0.30g)在二氯甲烷(10mL)中的溶液添加N-溴代琥珀酰亚胺(0.41g)，并将该混合物在相同温度下搅拌3小时。向混合物添加1mol/L硫代硫酸钠水性溶液，并用二氯甲烷提取所得混合物。减压浓缩有机层。通过硅胶柱层析法纯化残留物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)以得到标题化合物(0.20g)。
参比例10
4-(5-氰基-4-甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)苯甲酸甲基酯
在室温下向4-甲基哒嗪(1.00g)在乙酸乙酯(30ml)中的溶液添加4-溴甲基苯甲酸甲基酯(2.92g)，并将该混合物在80℃下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体，将其用乙酸乙酯洗涤并减压干燥。在室温下向所得化合物(4.50g)在1,2-二甲氧基乙烷(26mL)中的溶液添加丙烯腈(3.69g)、二氧化锰(6.05g)和三乙胺(4.22g)，并将该混合物在80℃下搅拌7小时。将混合物过滤通过硅藻土垫，并减压浓缩滤液。通过硅胶柱层析法纯化残留物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)以得到标题化合物(0.330g)。
参比例11
4-(8-氰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯甲酸甲基酯
使用相应的起始材料以类似于参比例10中描述的方式制备了标题化合物。
参比例12
8-溴吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈
使用相应的起始材料以类似于参比例2中描述的方式制备了标题化合物。
参比例13
4-(3-氰基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙基酯
在室温下向1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(0.4g)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液添加4-氟-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙基酯(0.85g)和碳酸铯(2.21g)，并将该混合物在80℃下搅拌过夜。向混合物添加水，并用二氯甲烷提取所得混合物。减压浓缩有机层。通过硅胶柱层析法纯化残留物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)以得到2-甲氧基甲氧基-4-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基-苯甲酸乙基酯(0.60g)。在冰冷却下向所得化合物(0.60g)在二氯甲烷(30mL)中的溶液添加N-溴代琥珀酰亚胺(0.33g)，并将该混合物在相同温度下搅拌2小时。向混合物添加1mol/L硫代硫酸钠水性溶液。用二氯甲烷提取所得混合物，并将其在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法纯化残留物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)以得到4-(3-溴吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙基酯(0.49g)。在室温下向所得化合物(0.49g)在N-甲基吡咯烷酮(10mL)中的溶液添加氰化锌和四(三苯基膦)钯(0)(0.28g)，并使用微波反应器在150℃下将该混合物搅拌1小时。向反应混合物添加水，并用乙酸乙酯提取所得混合物。减压浓缩有机层。通过硅胶柱层析法纯化残留物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯)以得到标题化合物(0.25g)。
实施例1
4-(7-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-5-基)苯甲酸
在室温下向5-溴吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-甲腈(0.022g)在1,2-二甲氧基乙烷(2mL)和水(0.3mL)中的混合溶液添加4-甲氧基羰基苯基硼酸(0.020g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.006g)和碳酸铯(0.048g)，并将该混合物在80℃下在氩气气氛中搅拌3小时。向混合物添加水，并用乙酸乙酯提取所得混合物。用水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法纯化残留物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-10/90)以得到4-(7-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-5-基)苯甲酸甲基酯(0.018g)。在室温下向所得化合物(0.018g)在四氢呋喃(2mL)、乙醇(1mL)和水(1mL)中的混合溶液添加氢氧化锂单水合物(0.008g)，并将该混合物在相同温度下搅拌过夜。向反应混合物添加1mol/L盐酸，并通过过滤收集沉淀的固体，将其用水洗涤并在50℃下减压干燥以得到标题化合物(0.002g)。
实施例2
4-(7-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-5-基)-2-羟基苯甲酸
在室温下向5-溴吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-甲腈(0.38g)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和水(0.5mL)中的混合溶液添加2-甲氧基甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲基酯(0.55g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.10g)和碳酸铯(0.83g)，并将该混合物在80℃下搅拌7小时。在冷却至室温后，向反应混合物添加水，并通过过滤收集沉淀的固体并通过硅胶柱层析法将其纯化(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-10/90)以得到4-(7-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-5-基)-2-甲氧基甲氧基苯甲酸甲基酯(0.41g)。向所得化合物(0.41g)在四氢呋喃(12mL)、乙醇(6mL)和水(6mL)中的混合溶液添加氢氧化锂单水合物(0.24g)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。向反应混合物添加2mol/L盐酸，并将该混合物在50℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，向反应混合物添加水。通过过滤收集沉淀的固体，将其用水洗涤并在50℃下减压干燥以得到标题化合物(0.30g)。
实施例3至6
使用相应的起始材料以类似于实施例2中描述的方式制备了实施例3至6的化合物。
实施例7
使用相应的起始材料以类似于实施例1中描述的方式制备了实施例7的化合物。
实施例8至9
使用相应的起始材料以类似于实施例2中描述的方式制备了实施例8至9的化合物。
实施例10
使用相应的起始材料以类似于实施例1中描述的方式制备了实施例10的化合物。
实施例11
4-(5-氰基-4-甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)苯甲酸
在室温下向4-(5-氰基-4-甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)苯甲酸甲基酯(0.35g)在四氢呋喃(7mL)、乙醇(3.5mL)和水(3.5mL)中的混合溶液添加氢氧化锂单水合物(0.14g)，并将该混合物在相同温度下搅拌过夜。向混合物添加1mol/L盐酸。通过过滤收集沉淀的固体，将其用水和甲醇洗涤并在50℃下减压干燥以得到标题化合物(0.088g)。
实施例12
使用相应的起始材料以类似于实施例2中描述的方式制备了实施例12的化合物。
实施例13
使用相应的起始材料以类似于实施例11中描述的方式制备了实施例13的化合物。
实施例14
4-(6-氰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-基)-2-羟基苯甲酸
在室温下向8-溴吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲腈(0.038g)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和水(0.2mL)中的混合溶液添加2-甲氧基甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲基酯(0.066g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.01g)和碳酸铯(0.084g)，并将该混合物在80℃下搅拌6小时。在冷却至室温后，向反应混合物添加水，并用乙酸乙酯提取所得混合物。用盐水洗涤有机层，将其用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。通过硅胶柱层析法纯化残留物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-10/90)以得到4-(6-氰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-基)-2-甲氧基甲氧基苯甲酸甲基酯(0.016g)。向所得化合物(0.016g)在四氢呋喃(2mL)、乙醇(1mL)和水(1mL)中的混合溶液添加氢氧化锂单水合物(0.01g)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。向反应混合物添加2mol/L盐酸，将该混合物在50℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，向反应混合物添加水。通过过滤收集沉淀的固体，将其用水洗涤并在50℃下减压干燥以得到4-(6-氨甲酰基吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-基)-2-羟基苯甲酸(0.013g)。在冰冷却下向所得固体(0.01g)在二氯甲烷中的溶液添加三氟乙酸酐(0.035g)和三乙胺(0.027g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向混合物添加甲醇，并将该混合物搅拌30分钟。在减压下浓缩溶剂，并通过硅胶柱层析法纯化残留物(洗脱液：甲醇/二氯甲烷＝30/70-50/50)。向所得固体添加乙酸乙酯和1mol/L盐酸，并减压浓缩有机层以得到标题化合物(0.001g)。
实施例15
4-(3-氰基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-羟基苯甲酸
向4-(3-氰基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-甲氧基甲氧基苯甲酸乙基酯(0.25g)在四氢呋喃(7.2mL)、乙醇(3.6mL)和水(3.6mL)中的混合溶液添加氢氧化锂单水合物(0.15g)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。向反应混合物添加2mol/L盐酸，并将该混合物在50℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，向反应混合物添加水。通过过滤收集沉淀的固体，将其用水洗涤并在50℃下减压干燥以得到标题化合物(0.15g)。
实施例16
使用相应的起始材料以类似于实施例2中描述的方式制备了实施例16的化合物。
表1至3显示了以上实施例1至16的化合物的化学结构和1H-NMR数据。
这些表中的缩写“Ex.No.”以及“Str.”分别表示实施例号以及化学结构。
[表1]
[表2]
[表3]
试验例1
黄嘌呤氧化酶抑制活性
(1)试验化合物的制备
以40mM的浓度将试验化合物溶解在二甲亚砜(DMSO)(由Wakopurechemical制造)中，然后用磷酸盐缓冲盐水(PBS)稀释至目标浓度。
(2)测定方法
用磷酸盐缓冲盐水(PBS)制备了0.02单位/mL的黄嘌呤氧化酶(来自于牛奶，由Sigma制造)，然后将该溶液按50μL/孔添加至96孔板中。另外，按50μL/孔添加用PBS稀释后的试验化合物。按100μL/孔添加用PBS制备的200μM的黄嘌呤(由Wakopurechemical制造)，并在室温下进行反应10分钟。使用酶标仪SpectraMaxPlus384(由Moleculardevice制造)测定290nm处的吸光度。在没有黄嘌呤的条件下，吸光度为0％，没有试验化合物的对照的吸光度为100％。计算出试验化合物的50％抑制浓度(IC50)(表4)。表中“Ex.No”表示实施例号。
[表4]
试验例2
人URAT1表达细胞中的尿酸转运抑制活性
(1)试验中使用的细胞
使用的是表达URAT1的HEK293细胞(用含有人URAT1cDNA的载体转染后的HEK293细胞)以及对照细胞(仅用载体转染后的HEK293细胞)。
按照1x105至4x105个细胞/孔将URAT1表达细胞和对照细胞接种于I型胶原蛋白涂覆的24孔板(由BDFALCON制造)，并在CO2培养箱(37℃，CO2：5％)中培养1至3天，然后进行随后的尿酸转运测定。另外，使用含有9％胎牛血清(由Invitrogen制造)、抗生素-抗真菌剂(由Invitrogen制造)和2mmol/L的L-谷氨酰胺的Dulbecco氏改良的Eagle培养基(由Invitrogen制造)进行培养。
(2)制备试验化合物
将14C标记的尿酸(14C尿酸)(由AmericanRadiolabeledChemicals，Inc.制造)溶解在Hanks平衡盐溶液(HBSS)(由Invitrogen制造)中以制备含有50μM14C尿酸的HBSS。将试验化合物溶解在DMSO中，然后用上面制备的含14C尿酸的HBSS将其稀释至1000倍以制备含有指定浓度的试验化合物的14C尿酸溶液(DMSO的终浓度：0.1％)。制备了含有0.1％DMSO的14C尿酸溶液作为对照。
(3)测定尿酸转运
在从接种有细胞的板中移除培养基后，向细胞添加1mL的HBSS。在移除该HBSS后，向细胞新添加0.3mL的HBSS，并将细胞在37℃下温育15分钟。在移除该HBSS后，向细胞添加0.3mL含有0.1％DMSO或试验化合物的14C尿酸溶液，然后将细胞在37℃下温育2分钟。在温育后，移除该溶液，用1mL含有0.2％BSA的冰冷的磷酸盐缓冲盐水将细胞洗涤一次，并用1mL冰冷的PBS洗涤两次。在移除PBS后，通过向每个孔添加0.5mL的0.1mol/LNaOH水性溶液对细胞进行裂解。将细胞裂解液(0.3mL/孔)转移至玻璃小瓶中，并将其与10mL闪烁剂(Hionic-Fluor，由PerkinElmer制造)混合。利用液体闪烁计数器测定放射性。
(4)蛋白质测定
用BCA蛋白质测定试剂盒(由Pierce制造)测定细胞裂解液中的蛋白质浓度，然后计算出蛋白质的量(mg/孔)。
(5)计算各化合物对尿酸摄取的抑制百分数
通过下式计算各孔中的尿酸摄取活性。
尿酸摄取活性(pmol/mg蛋白质)＝放射性(dpm/孔)/[蛋白质的量(mg/孔)x含有14C尿酸的HBSS中的放射性浓度(dpm/pmol)]
根据下式计算抑制百分数。
抑制百分数(％)＝[1-(B-C)/(A-C)]×100
A：在0.1％DMSO存在下，表达URAT1的HEK293细胞中的尿酸摄取活性
B：在试验化合物存在下，表达URAT1的HEK293细胞中的尿酸摄取活性
C：在0.1％DMSO存在下，对照细胞中的尿酸摄取活性
(6)结果
在10μM浓度下，实施例2、3、6、8、9、12和16的化合物显示出不低于50％的抑制百分数。
试验例3
降低血清尿酸的效果
(1)测定方法
将悬浮在0.5％甲基纤维素溶液中的试验化合物(1mg/kg)口服施用给过夜禁食的雄性CD(SD)IGS大鼠(5周龄，日本CharlesRiver)。在施用后2小时，在醚麻醉下从腹主动脉收集血液，并根据一般方法分离血清。使用尿酸测定试剂盒(尿酸C-TestWako：由Wakopurechemical制造)测定血清尿酸水平，并根据下面描述的式子计算尿酸降低百分数。
尿酸降低百分数(％)＝(对照动物中的血清尿酸水平–施用了试验化合物的动物中的血清尿酸水平)x100/对照动物中的血清尿酸水平
(2)结果
口服施用3mg/kg的实施例2和12的试验化合物显示出不低于60％的尿酸降低百分数。
口服施用1mg/kg的实施例3的试验化合物显示出不低于60％的尿酸降低百分数。
试验例4
急性毒性试验
将悬浮在0.5％甲基纤维素溶液中的实施例2和12的试验化合物(300mg/kg)口服施用给雄性ICR小鼠(7周龄，每组5只小鼠)，并观察在施用后24小时期间的一般状况。结果为，没有任何死亡而且没有观察到一般状况方面的任何异常。
工业实用性
本发明的由式(I)表示的(氮杂)中氮茚衍生物或其前体药物，或其药学可接受的盐具有优异的黄嘌呤氧化酶抑制活性，因此，它们能发挥抑制尿酸产生的活性并降低血清尿酸水平。因此，本发明能够提供用于预防或治疗高尿酸血症、痛风石、痛风性关节炎、与高尿酸血症相关的肾功能障碍、或尿路结石等的药剂。

Claims (11)

1.(氮杂)中氮茚衍生物或其药学可接受的盐，由下式(Ii)表示：
其中
R1a、R1b和R1c独立地表示以下(a1)至(a4)中的任一种：
(a1)氢原子；
(a2)卤素原子；
(a3)羟基基团；
(a4)C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R2a表示氢原子或羟基基团；以及
环U表示苯环。
2.权利要求1的(氮杂)中氮茚衍生物或其药学可接受的盐，其中由下式表示的基团：
是由下式表示的基团：
并且R2b表示氢原子或羟基基团。
3.权利要求1或2的(氮杂)中氮茚衍生物或其药学可接受的盐，其中R1a、R1b和R1c独立地表示以下(b1)至(b3)中的任一种：
(b1)氢原子；
(b2)卤素原子；
(b3)C1-6烷基。
4.权利要求3的(氮杂)中氮茚衍生物或其药学可接受的盐，所述(氮杂)中氮茚衍生物由式(Ij)表示：
其中
R2b表示氢原子或羟基基团；并且
R1a和R1b具有与权利要求3中所限定的相同的含义。
5.权利要求4的(氮杂)中氮茚衍生物或其药学可接受的盐，其中
R2b是羟基基团；
R1a是氢原子、氟原子、氯原子或甲基；并且
R1b是氢原子、氟原子、甲基或乙基。
6.黄嘌呤氧化酶抑制剂，其包含权利要求1至5任一项的化合物或其药学可接受的盐作为活性成分。
7.药物组合物，其包含权利要求1至5任一项的化合物或其药学可接受的盐作为活性成分。
8.权利要求7的药物组合物，其用于预防或治疗选自以下的疾病：高尿酸血症、痛风石、痛风性关节炎、与高尿酸血症相关的肾功能障碍、以及尿路结石。
9.权利要求8的药物组合物，其用于预防或治疗高尿酸血症。
10.权利要求7的药物组合物，其是用于降低血清尿酸水平的药剂。
11.权利要求7的药物组合物，其是尿酸产生抑制剂。
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