NO20111241A1 - Pyrrolo[2, 3-B] pyridinderivater for inhibering av raf kinaser - Google Patents

Abstract

Propan-1-sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}- amid, propan-1-sulfonsyre [3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid, propan-1- sulfonsyre [3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-amid, N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid, N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-3-fluor-benzensulfonamid, pyrrolidin-1-sulfonsyre [3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid, N,N-dimetylamino-sulfonsyre [3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid og salter derav, formuleringer derav, konjugater derav, derivater derav, former derav og anvendelser derav er beskrevet. I visse aspekter og utførelsesformer er beskrevet forbindelser eller salter derav, formuleringer derav, konjugater derav, derivater derav og former derav aktive på minst en Raf proteinkinase. Også beskrevet er anvendelig metoder for å behandle sykdommer og lidelser, omfattende sykdommer og lidelser forbundet med aktivitet til Raf proteinkinaser, omfattende melanom, gliom, kolorektal kreft, thyroid kreft, lungekreft, eggstokk- kreft, prostatakreft og gallegangkreft.

Description

OPPFINNELSENS OMRÅDE

[0001] Beskrevet er nye forbindelser og anvendelser derav. I visse beskrevne utførelsesformer er forbindelsene kinaseinhibitorer.

OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN

[0002] I visse aspekter og utførelsesformer beskrevet her er forbindelser gitt, så vel som forskjellige salter derav, formuleringer derav, konjugater derav, derivater derav, former derav og anvendelser derav. Også omfattet i henhold til foreliggende oppfinnelse er metoder for anvendelse av forbindelser i behandling av sykdommer og lidelser forbundet med regulering av aktiviteten til én eller flere Raf-kinaser, omfattende hvilke som helst mutasjoner av én eller flere Raf-kinaser. Således, i visse utførelsesformer er anvendelser gitt for forbindelser og saltformer derav ved terapeutiske metoder som involverer modulering av Raf proteinkinaser. I én utførelsesform blir forbindelser eller farmasøytisk akseptable salter derav anvendt i terapeutiske metoder som involverer modulering av Raf proteinkinaser, omfattende behandling av en rekke indikasjoner, fortrinnsvis kreft, omfattende, men ikke begrenset til, melanom, gliom, kolorektal kreft, thyroid kreft, eggstokk-kreft, lungekreft, prostatakreft og gallegangkreft.

[0003] I et først aspekt omfattes en forbindelse valgt fra gruppen bestående av propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-amid (P-0001), propan-1-sulfonsyre [3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (P-0002), propan-1 - sulfonsyre [3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-amid (P-0003), N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid (P-0004), N-[3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-3-fluor-benzensulfonamid (P-0005), pyrrolidin-1 - sulfonsyre [3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (P-0006), N,N-dimetylamino-sulfonsyre [3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (P-0007), hvilket som helst salt derav, hvilken som helst formulering derav, hvilket som helst konjugat derav, hvilket som helst derivat derav og hvilken som helst form derav. I visse utførelsesformer er P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006, P-0007 eller et salt derav, formulering derav, konjugat derav, derivat derav eller form derav en inhibitor for én eller flere Raf proteinkinaser, omfattende A-Raf, B-Raf og c-Raf-1 (omfattende hvilke som helst mutasjoner av disse kinaser).

[0004] I et andre aspekt omfattes forbindelsen propan-1-sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-amid (P-0001) eller et salt derav, formulering derav, konjugat derav, derivat derav eller form derav. I visse utførelsesformer er P-0001 eller et salt derav, formulering derav, konjugat derav, derivat derav eller form derav en inhibitor for én eller flere Raf proteinkinaser, omfattende A-Raf, B-Raf og c-Raf-1 (omfattende hvilke som helst mutasjoner av disse kinaser).

[0005] I et tredje aspekt omfattes forbindelsen propan-1-sulfonsyre [3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (P-0002) eller et salt derav, formulering derav, konjugat derav, derivat derav eller form derav. I visse utførelsesformer er P-0002 eller et salt derav, formulering derav, konjugat derav, derivat derav eller form derav en inhibitor for én eller flere Raf proteinkinaser, omfattende A-Raf, B-Raf og c-Raf-1 (omfattende hvilke som helst mutasjoner av disse kinaser).

[0006] I et fjerde aspekt omfattes forbindelsen propan-1-sulfonsyre [3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-amid (P-0003) eller et salt derav, formulering derav, konjugat derav, derivat derav eller form derav. I visse utførelsesformer er P-0003 eller et salt derav, formulering derav, konjugat derav, derivat derav eller form derav en inhibitor for én eller flere Raf proteinkinaser, omfattende A-Raf, B-Raf og c-Raf-1 (omfattende hvilke som helst mutasjoner av disse kinaser).

[0007] I et femte aspekt omfattes forbindelsen N-[3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid (P-0004) eller et salt derav, formulering derav, konjugat derav, derivat derav eller form derav. I visse utførelsesformer er P-0004 eller et salt derav, formulering derav, konjugat derav, derivat derav eller form derav en inhibitor for én eller flere Raf proteinkinaser, omfattende A-Raf, B-Raf og c-Raf-1 (omfattende hvilke som helst mutasjoner av disse kinaser).

[0008] I et sjette aspekt omfattes forbindelsen N-[3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-3-fluor-benzensulfonamid (P-0005) eller et salt derav, formulering derav, konjugat derav, derivat derav eller form derav. I visse utførelsesformer er P-0005 eller et salt derav, formulering derav, konjugat derav, derivat derav eller form derav en inhibitor for én eller flere Raf proteinkinaser, omfattende A-Raf, B-Raf og c-Raf-1 (omfattende hvilke som helst mutasjoner av disse kinaser).

[0009] I et syvende aspekt omfattes forbindelsen pyrrolidin-1-sulfonsyre [3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (P-0006) eller et salt derav, formulering derav, konjugat derav, derivat derav eller form derav. I visse utførelsesformer er P-0006 eller et salt derav, formulering derav, konjugat derav, derivat derav eller form derav en inhibitor for én eller flere Raf proteinkinaser, omfattende A-Raf, B-Raf og c-Raf-1 (omfattende hvilke som helst mutasjoner av disse kinaser).

[0010] I et åttende aspekt omfattes forbindelsen N,N-dimetylamino-sulfonsyre [3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (P-0007) eller et salt derav, formulering derav, konjugat derav, derivat derav eller form derav. I visse utførelsesformer er P-0007 eller et salt derav, formulering derav, konjugat derav, derivat derav eller form derav en inhibitor for én eller flere Raf proteinkinaser, omfattende A-Raf, B-Raf og c-Raf-1 (omfattende hvilke som helst mutasjoner av disse kinaser).

[0011] Med referanse til forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 og P-0007, hvis ikke klart på annen måte angitt, omfatter spesifikasjon av forbindelsen salter av slik forbindelse (omfattende farmasøytisk akseptable salter), formuleringer av slik forbindelse (omfattende farmasøytisk akseptable formuleringer), konjugater derav, derivater derav, former derav og prodroger derav.

[0012] I et niende aspekt tilveiebringer oppfinnelsen metoder for behandling av en Raf proteinkinasemediert sykdom eller lidelse i et animalsk individ, hvor metoden involverer administrering til individet en effektiv mengde av hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007. I én utførelsesform involverer metoden administrering til individet en effektiv mengde av hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 i kombinasjon med én eller flere andre terapier for sykdommen eller tilstanden.

[0013] I et tiende aspekt omfatter preparater en terapeutisk effektiv mengde av hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 og minst én farmasøytisk akseptabel bærer, tilsetningsmiddel og/eller fortynningsmiddel. I visse utførelsesformer kan preparatet omfatte hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 sammen med én eller flere forbindelser som er terapeutisk effektive for samme sykdomsindikasjon. I relaterte utførelsesformer omfatter preparatet hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 sammen med én eller flere forbindelser som er terapeutisk effektive for samme sykdomsindikasjon, hvor forbindelsene har en synergistisk effekt på sykdommsindikasjonen. I én utførelsesform omfatter preparatet hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 effektive i behandling av kreft og én eller flere andre forbindelser som er effektive i behandling av samme kreft, og videre hvor forbindelsene er synergistisk effektive i behandling av kreften. I noen utførelsesformer er kreften valgt fra gruppen bestående av melanom, gliom, glioblastoma multiforme, pilocytisk astrocytom, kolorektal kreft, thyroid kreft, lungekreft, eggstokk-kreft, prostatakreft, leverkreft, galleblærekreft, gastrointestinale stromale tumorer og gallegangkreft. I noen utførelsesformer er kreften valgt fra gruppen bestående av melanom, gliom, kolorektal kreft, thyroid kreft, lungekreft, eggstokk-kreft, prostatakreft og gallegangkreft. I noen utførelsesformer er kreften valgt fra gruppen bestående av melanom, kolorektal kreft, thyroid kreft, eggstokk-kreft og gallegangkreft.

[0014] I et ellefte aspekt tilveiebringer oppfinnelsen metoder for behandling av en sykdom eller lidelse mediert av A-Raf, B-Raf, c-Raf-1, B-Raf V600E mutant eller B-Raf V600E/T529I mutant ved administrering til individet en effektiv mengde av et preparat omfattende hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007. I andre utførelsesformer tilveiebringer oppfinnelsen metoder for behandling av en sykdom eller lidelse mediert av A-Raf, B-Raf, c-Raf-1, B-Raf V600E mutant eller B-Raf V600E/T529I mutant ved administrering til individet en effektiv mengde av et preparat omfattende hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 i kombinasjon med én eller flere andre egnede terapier for behandling av sykdommen. I noen utførelsesformer tilveiebringer oppfinnelsen metoder for behandling av kreft mediert av B-Raf V600E mutant ved administrering til individet en effektiv mengde av et preparat omfattende hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 i kombinasjon med én eller flere egnede anticancerterapier, så som én eller flere kjemoterapeutiske medikamenter. I noen utførelsesformer er kreften valgt fra gruppen bestående av melanom, gliom, glioblastoma multiforme, pilocytisk astrocytom, kolorektal kreft, thyroid kreft, lungekreft, eggstokk-kreft, prostatakreft, leverkreft, gallblærekreft, gastrointestinale stromale tumorer og gallegangkreft. I noen utførelsesformer er kreften valgt fra gruppen bestående av melanom, gliom, kolorektal kreft, thyroid kreft, lungekreft, eggstokk-kreft, prostatakreft og gallegangkreft. I noen utførelsesformer er kreften valgt fra gruppen bestående av melanom, kolorektal kreft, thyroid kreft, eggstokk-kreft og gallegangkreft.

[0015] I et tolvte aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en metode for behandling av kreft ved administrering til individet en effektiv mengde av et preparat omfattende hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007, i kombinasjon med én eller flere andre terapier eller medisinske prosedyrer effektive ved behandling av kreften. Andre terapier eller medisinske prosedyrer omfatter egnede anticancer terapier (f.eks. medikamentterapi, vaksineterapi, genterapi, fotodynamisk terapi) eller medisinske prosedyrer (f.eks. kirurgi, strålebehandling, hypertermioppvarmning, benmarg- eller stamcelletransplantasjon). I visse utførelsesformer av aspektet, er den éne eller flere egnede anticancerterapier eller medisinske prosedyrer valgt fra behandling med et kjemoterapeutisk middel (f.eks. kjemoterapeutisk medikament), strålebehandling (f.eks. røntgen, y-stråler eller elektron, proton, nøytron eller a partikkelstråler), hypertermioppvarmning (f.eks. mikrobølge, ultralyd, radiofrekvensablasjon), Vaksineterapi (f.eks. AFP gen hepatocellulær karsinomvaksine, AFP adenoviral vektorvaksine, AG-858, allogen GM-CSF-sekresjon brystkreftvaksine, dendrittisk celle peptidvaksiner), genterapi (f.eks. Ad5CMV-p53 vektor, adenovektor som koder for MDA7, adenovirus 5-tumornekrosefaktor alfa), fotodynamisk terapi (f.eks. aminolevulinsyre, motexafin lutetium), kirurgi eller benmarg- og stamcelletransplantasjon. I noen utførelsesformer er kreften valgt fra gruppen bestående av melanom, gliom, glioblastoma multiforme, pilocytisk astrocytom, kolorektal kreft, thyroid kreft, lungekreft, eggstokk-kreft, prostatakreft, leverkreft, gallblærekreft, gastrointestinale stromale tumorer og gallegangkreft. I noen utførelsesformer er kreften valgt fra gruppen bestående av melanom, gliom, kolorektal kreft, thyroid kreft, lungekreft, eggstokk-kreft, prostatakreft og gallegangkreft. I noen utførelsesformer er kreften valgt fra gruppen bestående av melanom, kolorektal kreft, thyroid kreft, eggstokk-kreft og gallegangkreft.

[0016] I et trettende aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en metode for behandling av kreft ved administrering til individet en effektiv mengde av et preparat omfattende hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007, i kombinasjon med én eller flere egnede kjemoterapeutiske midler. I en relatert utførelsesform er det éne eller flere egnede kjemoterapeutiske midler valgt fra et alkyleringsmiddel, omfattende, men ikke begrenset til, adozelesin, altretamin, bendamustin, bizelesin, busulfan, karboplatin, karboquon, carmofur, carmustin, chlorambucil, cisplatin, cyklofosfamid, dakarbazin, estramustin, etoglucid, fotemustin, hepsulfam, ifosfamid, improsulfan, irofulven, lomustin, mannosulfan, mechlorethamin, melphalan, mitobronitol, nedaplatin, nimustin, oksaliplatin, piposulfan, prednimustin, prokarbazin, ranimustin, satraplatin, semustin, streptozocin, temozolomid, tiotepa, treosulfan, triaziquon, trietylenmelamin, triplatin tetranitrat, trofosphamid og uramustin; et antibiotika, omfattende, men ikke begrenset til, aclarubicin, amrubicin, bleomycin, dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, elsamitrucin, epirubicin, idarubicin, menogaril, mitomycin, neocarzinostatin, pentostatin, pirarubicin, plicamycin, valrubicin og zorubicin; en antimetabolitt, omfattende, men ikke begrenset til, aminopterin, azacitidin, azatioprin, capecitabin, cladribin, clofarabin, cytarabin, decitabin, floxuridin, fludarabin, 5-fluoruracil, 2-F-ara-deoksyuridin, gemcitabin, hydroksyurea, merkaptopurin, metotrexat, nelarabin, pemetrexed, pralatrexat, azatioprin, raltitrexed, tegafur-uracil, tioguanin, trimethoprim, trimetrexat og vidarabin; et immunoterapeutisk middel, omfattende, men ikke begrenset til, alemtuzumab, bevacizumab, cetuximab, denileukin diftitox, galiximab, gemtuzumab, ofatumumab, panitumumab, pertuzumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab og 90 Y ibritumomab tiuxetan, ipilimumab og tremelimumab; et hormon eller en hormon-antagonist, omfattende, men ikke begrenset til, anastrozol, androgener, bicalutamid, buserelin, Degarelix, dietylstilbestrol, exemestan, flutamid, fulvestrant, goserelin, idoxifen, letrozol, leuprolid, megestrol, nilutamid, raloxifen, tamoxifen, 4-hydroksytamoxifen, toremifen og triptorelin; et taxan, omfattende, men ikke begrenset til, DJ-927, docetaxel, TPI 287, larotaxel, ortataxel, paclitaxel, DHA-paclitaxel og tesetaxel; et retinoid, omfattende, men ikke begrenset til, alitretinoin, bexaroten, fenretinid, isotretinoin og tretinoin; et alkaloid, omfattende, men ikke begrenset til, demecolcin, homoharringtonin, vinblastin, vincristin, vindesin, vinflunin og vinorelbin; et antiangiogenisk middel, omfattende, men ikke begrenset til, AE-941 (GW786034, Neovastat), ABT-510, 2-metoksyestradiol, lenalidomid og thalogenidomid; en topoisomerase-inhibitor, omfattende, men ikke begrenset til, amsacrin, belotecan, edotecarin, etoposid, etoposid fosfat, exatecan, irinotecan (også aktiv metabolitt SN-38 (7-etyl-10-hydroksy-camptothecin)), lucanthon, mitoksantron, pixantron, rubitecan, teniposid, topotecan og 9-aminocamptothecin; en kinaseinhibitor, omfattende, men ikke begrenset til, axitinib (AG 013736), dasatinib (BMS 354825), erlotinib, gefitinib, flavopiridol, imatinib mesylat, lapatinib, motesanib difosfat (AMG 706), nilotinib (AMN107), pazopanib, seliciclib, sorafenib, sunitinib malat, AEE-788, BMS-599626, UCN-01 (7-hydroksystaurosporin) og vatalanib; en målrettet signaltransduksjonsinhibitor omfattende, men ikke begrenset til bortezomib og geldanamycin; en biologisk responsmodifikator, omfattende, men ikke begrenset til, imikimod, interferon-a og interleukin-2; og andre kjemoterapeutika, omfattende, men ikke begrenset til 3-AP (3-amino-2-karboksyaldehyd tiosemikarbazon), altrasentan, aminoglutethimid, anagrelid, asparaginase, bryostatin-1, cilengitid, elesclomol, eribulin mesylat (E7389), ixabepilon, lonidamin, masoprocol, mitoguanazon, oblimersen, sulindac, testolakton, tiazofurin, mTOR inhibitorer (f.eks. temsirolimus, everolimus, deforolimus, rapamycin), PI3K-inhibitorer (f.eks. BEZ235, GDC-0941, XL147, XL765, CAL-101, PX-866, BGT226, GSK1059615), Cdk4 inhibitorer (f.eks. PD-332991, AG-024322), Akt inhibitorer (f.eks. GSK2110183, SR13668), MEK inhibitorer (f.eks. PD0325901, AZD8330, GSK1120212, R04987655, RDEA119, XL518), COX-2 inhibitorer (f.eks. celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumiracoxib, etoricoxib), Hsp90- inhibitorer (f.eks. tanespimycin) og farnesyltransferase inhibitorer (f.eks. tipifarnib). Fortrinnsvis involverer metoden for behandling av kreft administrering til individet en effektiv mengde av et preparat omfattende hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 i kombinasjon med et kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av capecitabin, 5-fluoruracil, karboplatin, dakarbazin, gefitinib, oksaliplatin, paclitaxel, SN-38, temozolomid, vinblastin, bevacizumab, cetuximab, interferon-a, interleukin-2, erlotinib, PD0325901, rapamycin, BEZ235 og GDC-0941. I noen utførelsesformer er kreften valgt fra gruppen bestående av melanom, gliom, glioblastoma multiforme, pilocytisk astrocytom, kolorektal kreft, thyroid kreft, lungekreft, eggstokk-kreft, prostatakreft, leverkreft, galleblærekreft, gastrointestinale stromael tumorer og gallegangkreft. I noen utførelsesformer er kreften valgt fra gruppen bestående av melanom, gliom, kolorektal kreft, thyroid kreft, lungekreft, eggstokk-kreft, prostatakreft og gallegangkreft. I noen utførelsesformer er kreften valgt fra gruppen bestående av melanom, kolorektal kreft, thyroid kreft, eggstokk-kreft og gallegangkreft.

[0017] I et fjortende aspekt tilveiebringer oppfinnelsen sett som omfatter hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 eller et preparat derav som beskrevet her. I noen utførelsesformer er forbindelsen eller preparatet pakket, f.eks. i et medisinglass, flaske, kolbe, som kan være ytterligere pakket, f.eks. i en boks, konvolutt eller pose; forbindelsen eller preparat er godkjent av U.S. Food and Drug Administration eller lignende regulatorisk myndighet for administrering til et pattedyr, f.eks. et menneske; forbindelsen eller preparat er godkjent for administrering til et pattedyr, f.eks. et menneske, for en proteinkinase mediert sykdom eller lidelse; oppfinnelses-sett omfatter skrevet instruksjoner for anvendelse og/eller andre indikasjon at forbindelsen eller preparat er egnet eller godkjent for administrering til et pattedyr, f.eks. et menneske, for et proteinkinasemediert sykdom eller lidelse; og forbindelsen eller preparat er pakket i enhetsdose eller enkel doseform, f.eks. enkel dose piller, kapsler eller lignende.

[0018] I aspekter og utførelsesformer som involverer behandling av en sykdom eller lidelse med hvilken som helst én eller flere av forbindelser P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007, tilveiebringer oppfinnelsen metoder for behandling av en A-Raf-mediert, B-Raf-mediert og/eller c-Raf-1-mediert sykdom eller lidelse i et dyreindivid (f.eks. et pattedyr så som et menneske, andre primater, sports dyr, dyr av kommersiell interesse så som kveg, gårdsdyr så som hester eller kjæledyr så som hunder og katter), f.eks. en sykdom eller lidelsekarakterisert vedunormal A-Raf, B-Raf og/eller c-Raf-1 aktivitet (f.eks. kinase aktivitet). I noen utførelsesformer involverer oppfinnelsen metoder med administrering til individet som lider av eller med risiko for en A-Raf-mediert, B-Raf-mediert og/eller c-Raf-1-mediert sykdom eller lidelse en effektiv mengde av hvilken som helst én eller flere av forbindelser P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007. I én utførelsesform er den A-Raf-medierte, B-Raf-medierte og/eller c-Raf-1-medierte sykdom valgt fra gruppen bestående av neurologiske sykdommer, omfattende, men ikke begrenset til, multi-infarkt demens, hodeskade, ryggmargskade, Alzheimers sykdom (AD), Parkinsons sykdom, slag og epilepsi; neoplastiske sykdommer omfattende, men ikke begrenset til, melanom, gliom, glioblastoma multiforme, pilocytic astrocytom, sarkom, karsinom (f.eks. gastrointestinal, lever, gallevei, (f.eks. gallegang, cholangiokarsinom), kolorektal, lunge, galleblære, bryst, pankreatisk, thyroid, nyre-, eggstokk-, adrenokortikal, prostata), lymfom (f.eks. histiocytic lymfom) neurofibromatosi, gastrointestinale stromale tumorer, akutt myeloid leukemi, myelodysplastisk syndrom, leukemi, tumor angiogenese, nevroendokrine tumorer så som marg- thyroid kreft, carcinoid, småcellet lungekreft, Kaposi's sarkom og feokromocytom; smerte av nevropatisk eller inflammatorisk opprinnelse, omfattende, men ikke begrenset til, akutt smerte, kronisk smerte, kreft-relatert smerte og migrene; kardiovaskulære sykdommer omfattende, men ikke begrenset til, hjertesvikt, ischemisk slag, hjertehypertrofi, trombose (f.eks. trombotisk mikroangiopatisyndromer), aterosklerose og reperfusjonsskade; inflammasjon og/eller proliferasjon omfattende, men ikke begrenset til, psoriasis, eksem, artritt og autoimmune sykdommer og lidelser, osteoartritt, endometriose, arrdannelse, vaskulær restenose, fibrotiske lidelser, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom (IBD); immundefektsykdommer, omfattende, men ikke begrenset til, organtransplantatavvisning, graft versus vert sykdom og Kaposis sarkom forbundet med HIV; nyre-cystiske eller prostatiske sykdommer, omfattende, men ikke begrenset til, diabetisk nefropati, polycystisk nyresykdom, nefrosklerose, glomerulonefritt, prostata hyperplasi, polycystisk leversykdom, tuberous sklerose, Von Hippel Lindau sykdom, marg-cystisk nyresykdom, nefronofti og cystisk fibrose; metabolske lidelser, omfattende, men ikke begrenset til, fedme; infeksjon, omfattende, men ikke begrenset til Helicobacter pylori, Hepatitis og Influensa virus, feber, HIV og sepsis; pulmonale sykdommer omfattende, men ikke begrenset til, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) og akutt åndenødssyndrom (ARDS); genetisk developmentale sykdommer, omfattende, men ikke begrenset til, Noonans syndrom, Costello syndrom, (faciocutaneoskeletalsk syndrom), LEOPARD syndrom, kardio-faciocutaneous syndrom (CFC) og neural crest syndrom abnormaliteter som forårsaker kardiovaskulære, skeletale, intestinale, hud, hår og endokrine sykdommer; og sykdommer forbundet med muskelregenerering eller degenerasjon, omfattende, men ikke begrenset til, sarcopenia, muskeldystrofier (omfattende, men ikke begrenset til, Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, Limb-Girdle, Facioscapulohumeral, Myotonisk, Oculofaryngeal, Distal og Medfødt Muskeldystrofier), motornevrone sykdommer (omfattende, men ikke begrenset til, amyotrofisk lateralsklerose, infantil progressiv spinal muskulær atrofi, intermediær spinal muskulær atrofi, ungdoms spinal muskulær atrofi, spinal bulbar muskulær atrofi og voksen spinal muskulær atrofi), inflammatoriske myopatier (omfattende, men ikke begrenset til, dermatomyositt, polymyositt og "inclusion body myositt"), sykdommer i den neuromuskulære kobling (omfattende, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, Lambert-Eatons syndrom og medfødt myasthenisk syndrom), myopatier på grunn av endokrine abnormaliteter (omfattende, men ikke begrenset til, hyperthyroid myopati og hypothyroid myopati) sykdommer i perifere nerver (omfattende, men ikke begrenset til, Charcot-Marie-Tooths sykdom, Dejerin-Sottas sykdom og Friedreichs ataxia), andre myopatier (omfattende, men ikke begrenset til, myotonia congenita, paramyotonia congenita, sentralkjerne sykdom, nemalin myopati, myotubular myopati og perjodsyreparalyse) og metabolske sykdommer i muskel (omfattende, men ikke begrenset til, fosforylasemangel, syremaltasemangel, fosfofruktokinasemangel, debrancherenzym mangel, mitokondrien myopati, carnitin mangel, carnitin palmatyl transferasemangel, fosfoglycerat kinasemangel, fosfoglycerat mutasemangel, laktat dehydrogenasemangel og myoadenylat deaminasemangel). I én utførelsesform er sykdommen eller tilstanden valgt fra gruppen bestående av melanom, gliom, glioblastoma multiforme, pilocytisk astrocytom, sarkom, leverkreft, gallegangkreft, kolorektal kreft, lungekreft, galleblærekreft, brystkreft, pankreatisk kreft, thyroid kreft, nyre-kreft, eggstokk-kreft, adrenokortikal kreft, prostatakreft, histiocytisk lymfom, neurofibromatosi, gastrointestinale stromale tumorer, akutt myeloid leukemi, myelodysplastisk syndrom, leukemi, tumor angiogenese, marg-thyroid kreft, carcinoid, småcellet lungekreft, Kaposis sarkom og feokromocytom. I én utførelsesform er sykdommen eller tilstanden valgt fra gruppen bestående av melanom, gliom, glioblastoma multiforme, pilocytisk astrocytom, kolorektal kreft, thyroid kreft, lungekreft, eggstokk-kreft, prostatakreft, leverkreft, galleblærekreft, gastrointestinale stromale tumorer og gallegangkreft. I én utførelsesform er sykdommen eller tilstanden valgt fra gruppen bestående av melanom, gliom, kolorektal kreft, thyroid kreft, lungekreft, eggstokk-kreft, prostatakreft og gallegangkreft. I én utførelsesform er sykdommen eller tilstanden valgt fra gruppen bestående av melanom, kolorektal kreft, thyroid kreft, eggstokk-kreft og gallegangkreft.

[0019] I et femtende aspekt kan hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 anvendes ved fremstilling av et medikament for behandling av en A-Raf-mediert, B-Raf-mediert eller c-Raf-1-mediert sykdom eller lidelse valgt fra gruppen bestående av neurologiske sykdommer, omfattende, men ikke begrenset til, multi-infarkt demens, hodeskade, ryggmargskade, Alzheimers sykdom (AD), Parkinsons sykdom, slaganfall og epilepsi; neoplastiske sykdommer omfattende, men ikke begrenset til, melanom, gliom, glioblastoma multiforme, pilocytisk astrocytom, sarkom, karsinom (f.eks. gastrointestinal, lever, gallevei (f.eks. gallegang, cholangiokarsinom), kolorektal, lunge, galleblærer, bryst, pankreatisk, thyroid, nyre-, eggstokk-, adrenokortikal, prostata), lymfom (f.eks. histiocytisk lymfom) neurofibromatosi, gastrointestinale stromale tumorer, akutt myeloid leukemi, myelodysplastisk syndrom, leukemi, tumor angiogenese, nevroendokrine tumorer så som marg-thyroid kreft, carcinoid, småcellet lungekreft, Kaposis sarkom og feokromocytom; smerte av nevropatisk eller inflammatorisk opprinnelse, omfattende, men ikke begrenset til, akutt smerte, kronisk smerte, kreft-relatert smerte og migrene; kardiovaskulære sykdommer omfattende, men ikke begrenset til, hjertesvikt, ischemisk slag, hjertehypertrofi, trombose (f.eks. trombotisk mikroangiopati syndromer), aterosklerose og reperfusjonsskade; inflammasjon og/eller proliferasjon omfattende, men ikke begrenset til, psoriasis, eksem, artritt og autoimmune sykdommer og lidelser, osteoartritt, endometriose, arrdannelse, vaskulær restenose, fibrotisk lidelser, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom (IBD); immundefektsykdommer, omfattende, men ikke begrenset til, organtransplantatavvisning, graft versus vert sykdom og Kaposis sarkom forbundet med HIV; nyre-cystiske eller prostatiske sykdommer, omfattende, men ikke begrenset til, diabetisk nefropati, polycystisk nyresykdom, nefrosklerose, glomerulonefritt, prostata hyperplasi, polycystisk leversykdom, tuberous sklerose, Von Hippel Lindau sykdom, marg-cystisk nyresykdom, nefronofti og cystisk fibrose; metabolske lidelser, omfattende, men ikke begrenset til, fedme; infeksjon, omfattende, men ikke begrenset til Helicobacter pylori, Hepatitt og Influensa virus, feber, HIV og sepsis; pulmonale sykdommer omfattende, men ikke begrenset til, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) og akutt åndenødssyndrom (ARDS); genetisk developmentale sykdommer, omfattende, men ikke begrenset til, Noonans syndrom, Costellos syndrom, (faciocutaneoskeletal syndrom), LEOPARD syndrom, "kardio-faciocutaneous syndrom" (CFC) og "neural crest" syndrom abnormaliteter som forårsaker kardiovaskulære, skeletale, intestinale, hud, hår og endokrine sykdommer; og sykdommer forbundet med muskel regenerering eller degenerasjon, omfattende, men ikke begrenset til, sarcopeni, muskeldystrofier (omfattende, men ikke begrenset til, Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, Limb-Girdle, Facioscapulohumeral, Myotonisk, Oculofaryngeal, Distal og Medfødt Muskeldystrofier), motornevrone sykdommer (omfattende, men ikke begrenset til, amyotrofisk lateralsklerose, infantil progressiv spinal muskulær atrofi, intermediær spinal muskulær atrofi, ungdoms spinal muskulær atrofi, spinal bulbar muskulær atrofi og voksen spinal muskulær atrofi), inflammatoriske myopatier (omfattende, men ikke begrenset til, dermatomyositt, polymyositt og "inclusion body myositt"), sykdommer i de neuromuskulære ledd (omfattende, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, Lambert-Eatons syndrom og medfødt myasthenisk syndrom), myopatier på grunn av endokrine abnormaliteter

(omfattende, men ikke begrenset til, hyperthyroid myopati og hypothyroid myopati)

sykdommer i perifere nerver (omfattende, men ikke begrenset til, Charcot-Marie-Tooths sykdom, Dejerin-Sottas sykdom og Friedreichs ataxia), andre myopatier (omfattende, men ikke begrenset til, myotonia congenita, paramyotoni congenita, sentralkjernesykdom, nemalin myopati, myotubular myopati og perjodsyreparalyse) og metabolske sykdommer i muskel (omfattende, men ikke begrenset til, fosforylasemangel, syremaltasemangel, fosfofruktokinasemangel, "debrancher enzym" mangel, mitokondrien myopati, carnitinmangel, carnitinpalmatyltransferasemangel, fosfoglyceratkinasemangel, fosfoglyceratmutasemangel, laktatdehydrogenasemangel og myoadenylatdeaminasemangel). I én utførelsesform er sykdommen eller tilstanden valgt fra gruppen bestående av melanom, gliom, glioblastoma multiforme, pilocytisk astrocytom, sarkom, leverkreft, gallegangkreft, kolorektal kreft, lungekreft, brystkreft, adrenokortikal kreft, pankreatisk kreft, thyroid kreft, nyre-kreft, eggstokk-kreft, prostatakreft, histiocytisk lymfom, neurofibromatosi, gastrointestinale stromale tumorer, akutt myeloid leukemi, myelodysplastisk syndrom, leukemi, tumor angiogenese, marg-thyroid kreft, carcinoid, småcellet lungekreft, Kaposis sarkom og feokromocytom. I én utførelsesform er sykdommen eller tilstanden valgt fra gruppen bestående av melanom, gliom, glioblastoma multiforme, pilocytisk astrocytom, kolorektal kreft, thyroid kreft, lungekreft, eggstokk-kreft, prostatakreft, leverkreft, galleblærekreft, gastrointestinale stromale

tumorer og gallegangkreft. I én utførelsesform er sykdommen eller tilstanden valgt fra gruppen bestående av melanom, gliom, kolorektal kreft, thyroid kreft, lungekreft, eggstokk-kreft, prostatakreft og gallegangkreft. I én utførelsesform er sykdommen eller tilstanden valgt fra gruppen bestående av melanom, kolorektal kreft, thyroid kreft, eggstokk-kreft og gallegangkreft.

[0020] Hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007, som angitt her, demonstrerer ønskelig hemmende aktivitet på Raf-kinaser, omfattende ønskelige aktivitetsprofiler overfor Ra- kinaser med selektivitet overfor andre kinaser. Forbindelsene oppviser ytterligere én eller flere ønskelige egenskaper, omfattende forbedrede farmakokinetiske egenskaper, større oppløselighet, mindre Cyp hemning og lignende.

[0021] Ytterligere aspekter og utførelsesformer vil fremgå av den følgende detaljerte beskrivelse og fra kravene.

DETALJERT BESKRIVELSE AV DE FORETRUKNE UTFØRELSESFORMER

[0022] Som anvendt her gjelder følgende definisjoner hvis ikke klart angitt på annen måte:

[0023] Alle atomer i hvilken som helst av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 beskrevet her skal omfatte hvilken som helst isotop derav, hvis ikke annet er klart angitt. Det vil forstås at for hvilket som helst gitt atom kan isotopene være til stede i det vesentlige i henhold til deres naturlige forekomst eller én eller flere spesielle atomer kan være forbedret med hensyn til én eller flere isotoper ved anvendelse av syntesemetoder kjent av fagfolk på området. Således omfatter hydrogen for eksempel 1H,<2>H,<3>H; karbon omfatter for eksempel 11C,12C,<13>C,<14>C; oksygen omfatter for eksempel 160,170,<18>0; nitrogen omfatter for eksempel 13N,1<4>N,15N; svovel omfatter for eksempel<32>S,33S,3<4>S, 3<5>S,36S,<37>S,<38>S; fluor omfatter for eksempel 17F,<18>F, 1<9>F; klor omfatter for eksempel<35>CI, 3<6>CI, 3<7>CI,<38>CI, 39CI; og lignende.

[0024] Som anvendt her refererer betegnelsene "behandle", "behandling av", "terapi", "terapier" og lignende betegnelser administrering av materiale, f.eks. hvilken som helst én eller flere forbindelse(ne) som beskrevet her i en mengde effektiv for å forhindre, lindre eller forbedre én eller flere symptomer på en sykdom eller lidelse, dvs. indikasjon og/eller til forlenge overlevelse av individet som behandles.

[0025] Som anvendt her angir betegnelsen "Raf proteinkinase mediert sykdom eller lidelse" en sykdom eller lidelse hvor den biologiske funksjonen av en Raf proteinkinase (også referert til som Ra- kinase eller Raf), omfattende hvilken som helst av A-Raf proteinkinaser, B-Raf proteinkinaser eller c-Raf-1 proteinkinaser eller hvilken som helst mutasjon derav, påvirker utviklingen, forløpet og/eller symptomer på sykdommen eller tilstanden og/eller hvor modulering av Raf endrer utviklingen, forløpet og/eller symptomer på sykdommen eller tilstanden. Den Raf medierte sykdom eller lidelse omfatter en sykdom eller lidelse for hvilken Raf modulering tilveiebringer en terapeutisk fordel, f.eks. hvor behandling med Raf inhibitor(er), omfattende én eller flere forbindelse(r) beskrevet her, tilveiebringer en terapeutisk fordel for individet som lider av eller med risiko for sykdommen eller tilstanden.

[0026] Som anvendt her refererer betegnelsen "A-Raf proteinkinase mediert sykdom eller lidelse," og lignende til en sykdom eller lidelse hvor den biologiske funksjonen til en A-Raf proteinkinase (også referert til som A-Raf kinase eller A-Raf), omfattende hvilke som helst mutasjoner derav, påvirker utviklingen, forløpet av og/eller symptomer på sykdommen eller tilstanden og/eller hvor modulering av A-Raf endrer utviklingen, forløpet av og/eller symptomer på sykdommen eller tilstanden. Den A-Raf medierte sykdom eller lidelse omfatter en sykdom eller lidelse for hvilken A-Raf hemning tilveiebringer en terapeutisk fordel, f.eks. hvor behandling med en forbindelse som hemmer A-Raf, omfattende én eller flere forbindelse(r) beskrevet her, tilveiebringer en terapeutisk fordel for individet som lider av eller med risiko for sykdommen eller tilstanden.

[0027] Som anvendt her refererer betegnelsen "B-Raf proteinkinasemediert sykdom eller lidelse," og lignende til en sykdom eller lidelse hvor den biologiske funksjonen av en B-Raf proteinkinase (også referert til som B-Raf kinase eller B-Raf), omfattende hvilke som helst mutasjoner derav, påvirker utviklingen, forløpet av og/eller symptomer på sykdommen eller tilstanden og/eller hvor modulering av B-Raf endrer utviklingen, forløpet av og/eller symptomer på sykdommen eller tilstanden. Den B-Raf medierte sykdom eller lidelse omfatter en sykdom eller lidelse for hvilken B-Raf hemning tilveiebringer en terapeutisk fordel, f.eks. hvor behandling med en forbindelse som hemmer B-Raf, omfattende én eller flere forbindelse(r) beskrevet her, tilveiebringer en terapeutisk fordel for individet som lider av eller med risiko for sykdommen eller tilstanden.

[0028] Som anvendt her refererer betegnelsen "B-Raf V600E mutant proteinkinasemediert sykdom eller lidelse," og lignende til en sykdom eller lidelse hvor den biologiske funksjonen av B-Raf V600E mutant proteinkinase (også referert til som B-Raf V600E kinase eller B-Raf V600E) påvirker utviklingen, forløpet av og/eller symptomer på sykdommen eller tilstanden og/eller hvor modulering av B-Raf V600E endrer utviklingen, forløpet av og/eller symptomer på sykdommen eller tilstanden. Den B-Raf V600E medierte sykdom eller lidelse omfatter en sykdom eller lidelse for hvilken B-Raf V600E hemning tilveiebringer en terapeutisk fordel, f.eks. hvor behandling med en forbindelse som hemmer B-Raf V600E, omfattende én eller flere forbindelse(r) beskrevet her, tilveiebringer en terapeutisk fordel til individet som lider av eller med risiko for sykdommen eller tilstanden.

[0029] Som anvendt her refererer betegnelsen "B-Raf V600E/T529I mutant proteinkinasemediert sykdom eller lidelse," og lignende til en sykdom eller lidelse hvor den biologiske funksjonen av B-Raf V600E/T529I mutant proteinkinase (også referert til som B-Raf V600E/T529I kinase eller B-Raf V600E/T529I) påvirker utviklingen, forløpet av og/eller symptomer på sykdommen eller tilstanden og/eller hvor modulering av B-Raf V600E/T529I endrer utviklingen, forløpet av og/eller symptomer på sykdommen eller tilstanden. Den B-Raf V600E/T529I medierte sykdom eller lidelse omfatter en sykdom eller lidelse for hvilken B-Raf V600E/T529I hemning tilveiebringer en terapeutisk fordel, f.eks. hvor behandling med en forbindelse som hemmer B-Raf V600E/T529I, omfattende én eller flere forbindelse(r) beskrevet her, tilveiebringer en terapeutisk fordel for individet som lider av eller med risiko for sykdommen eller tilstanden.

[0030] Som anvendt her refererer betegnelsen "c-Raf-1 proteinkinase mediert sykdom eller lidelse," og lignende til en sykdom eller lidelse hvor den biologiske funksjonen av en c-Raf-1 proteinkinase (også referert til som c-Raf-1 kinase eller c-Raf-1), omfattende hvilke som helst mutasjoner derav, påvirker utviklingen, forløpet av og/eller symptomer på sykdommen eller tilstanden og/eller hvor modulering av c-Raf-1 endrer utviklingen, forløpet av og/eller symptomer på sykdommen eller tilstanden. Den c-Raf-1 medierte sykdom eller lidelse omfatter en sykdom eller lidelse for hvilken c-Raf-1 hemning tilveiebringer en terapeutisk fordel, f.eks. hvor behandling med en forbindelse som hemmer c-Raf-1, omfattende én eller flere forbindelse(r) beskrevet her, tilveiebringer en terapeutisk fordel for individet som lider av eller med risiko for sykdommen eller tilstanden.

[0031] Som anvendt her angir betegnelsen "Raf inhibitor" en forbindelse som hemmer minst én av A-Raf, B-Raf, c-Raf-1 eller hvilke som helst mutasjoner derav, dvs. en forbindelse som har en IC50på mindre enn 500 nM, mindre enn 100 nM, mindre enn 50 nM, mindre enn 20 nM, mindre enn 10 nM, mindre enn 5 nM eller mindre enn 1 nM som bestemt i et generelt akseptert Raf kinase aktivitetsforsøk. Slike forbindelser er fortrinnsvis, men ikke nødvendigvis, selektive med hensyn til andre proteinkinaser, dvs. når sammenlignet med en annen proteinkinase er IC50for den andre kinase dividert med IC50for Raf-kinasen

>10 også >20 også >30 også >40 også >50 også >60 også >70 også >80 også >90 også >100. Fortrinnsvis er forbindelsene selektive i forhold til andre proteinkinaser omfattende, men ikke begrenset til, CSK, Insulin reseptorkinase, AM PK, PDGFR eller VEGFR.

[0032] Som anvendt her angir betegnelsen "faststoff form" et fast preparat (dvs. et preparat som verken er gass eller væske) av en farmasøytisk aktiv forbindelse som er egnet for administrering til det tilsiktede dyr som er gjenstand for terapi. Faststoff-formen omfatter hvilket som helst kompleks, så som et salt, co-krystall eller et amorft kompleks, så vel som hvilken som helst polymorf av forbindelsen. Faststoff-formen kan være hovedsakelig krystallinsk, semi-krystallinsk eller hovedsakelig amorft. Faststoff-formen kan administreres direkte eller anvendes ved fremstilling av et egnet preparat som har forbedrede farmasøytiske egenskaper. For eksempel kan faststoff-formen anvendes i en formulering omfattende minst én farmasøytisk akseptabel bærer eller tilsetningsmiddel.

[0033] Som anvendt her omfatter betegnelsen "hovedsakelig krystallinsk" materiale et materiale som har større enn ca. 90% krystallinitet; og "krystallinsk" materiale omfatter materiale som har større enn ca. 98% krystallinitet.

[0034] Som anvendt her omfatter betegnelsen "hovedsakelig amorft" materiale et materiale som ikke har mer enn ca. 10% krystallinitet; og "amorft" materiale et materiale som ikke har mer enn ca. 2% krystallinitet.

[0035] Som anvendt her omfatter betegnelsen "semi-krystallinsk" materiale et materiale som er mer enn 10% krystallinsk, men ikke mer enn 90% krystallinsk; fortrinnsvis "semi-krystallinsk" materiale omfatter materiale som er mer enn 20% krystallinsk, men ikke mer enn 80% krystallinsk. I ett aspekt av foreliggende oppfinnelse kan en blanding av faststoff former av en forbindelse fremstilles, for eksempel en blanding av amorfe og krystallinske faststoff former, f.eks. for å gi en "semi-krystallinsk" faststoff form. Slike "semi-krystallinsk" faststoff former kan fremstilles ved metoder kjent på området, for eksempel ved blanding av en amorf faststoff form med en krystallinsk faststoff form i de ønskede forhold. I noen tilfeller danner en forbindelse blandet med syre eller baseformer et amorft kompleks; et semi-krystallinsk fast stoff fremstilles ved anvendelse av en mengde av en forbindelseskomponent i overskudd av støkiometrien til forbindelsen og syre eller base i det amorfe kompleks, hvilket resulterer i en mengde av amorft kompleks som er basert på støkiometrien derav, med overskudd av en forbindelse i en krystallinsk form. Mengden av overskudd av forbindelse anvendt ved fremstilling av komplekset kan justeres for å gi de ønskede forhold mellom amorft kompleks til krystallinsk forbindelse i den resulterende blandingen av faststoff former. For eksempel, hvor det amorfe kompleks av syre eller base og forbindelse har en 1:1 støkiometri, vil fremstilling av nevnte kompleks med et 2:1 mol forhold av forbindelse til syre eller base resultere i en faststoff form med 50% amorft kompleks og 50% krystallinsk forbindelse. En slik blanding av faststoff former kan være fordelaktig som et medikament, for eksempel ved å tilveiebringe en amorft komponent som har forbedrede biofarmasøytiske egenskaper sammen med den krystallinske komponent. Den amorfe komponent ville være lettere biotilgjengelig mens den krystallinske komponent ville ha en forsinket biotilgjengelighet. En slik blanding kan både gi rask og forlenget eksponering for den aktive forbindelse.

[0036] Som anvendt her angir betegnelsen "kompleks" en kombinasjon av en farmasøytisk aktiv forbindelse og ytterligere molekyler som danner eller gir nye kjemisk enheter i en faststoff form. I noen tilfeller kan komplekset være et salt, dvs. hvor de ytterligere molekylære enheter tilveiebringer et syre/base-motion til en syre/base gruppe med forbindelsen hvilket resulterer i en syre:base interaksjon som danner et typisk salt. Mens slike saltformer er typisk hovedsakelig krystallinsk kan de også være delvis krystallinske, hovedsakelig amorfe eller amorfe former. I noen tilfeller danner de ytterligere molekylær enheter, i kombinasjon med den farmasøytisk aktive forbindelsen, en ikke-saltholdig co-krystall, dvs. forbindelsen og de molekylære enheter interagerer ikke ved en typisk syre:base interaksjon, men danner fortsatt en hovedsakelig krystallinsk struktur. Co-krystaller kan også dannes fra et salt av forbindelsen og en ytterligere molekylær specie. I noen tilfeller er komplekset et hovedsakelig amorft kompleks, som kan inneholde salt-lignende syre:base interaksjoner som ikke danner typiske saltkrystaller, men danner isteden et hovedsakelig amorft fast stoff, dvs. et fast stoff hvis røntgen pulverdiffraksjonsmønster ikke oppviser noen skarpe topper (f.eks. oppviser et amorft halogen).

[0037] Som anvendt her angir betegnelsen "støkiometri" molforholdet av en kombinasjon av to eller flere komponenter, for eksempel molforholdet av syre eller base til forbindelse som danner et amorft kompleks. For eksempel resulterer en 1:1 blanding av syre eller base med forbindelse (dvs. 1 mol syre eller base pr. mol av forbindelse) hvilket i en amorf faststoff form har en 1:1 støkiometri.

[0038] Som anvendt her angir betegnelsen "preparat" et farmasøytisk preparat egnet for administrering til et tilsiktet individ for terapeutiske formål inneholdende minst én farmasøytisk aktiv forbindelse omfattende hvilke som helst faststoff former derav. Preparatet kan omfatte minst én farmasøytisk akseptabel komponent for å gi en forbedret formulering av forbindelsen, så som en egnet bærer eller et tilsetningsmiddel.

[0039] Som anvendt her angir betegnelsen "individ" en levende organisme som blir behandlet med forbindelser som beskrevet her, omfattende, men ikke begrenset til, hvilket som helst pattedyr, så som et menneske, andre primater, sportsdyr, dyr av kommersiell interesse så som kveg, gårdsdyr så som hester eller kjæledyr så som hunder og katter.

[0040] Som anvendt her angir betegnelsen "biofarmasøytiske egenskaper" den farmakokinetiske virkning av en forbindelse eller kompleks ifølge foreliggende oppfinnelse, omfattende oppløsningen, absorpsjonen og fordelingen av forbindelsen ved administrering til et individ. Visse faststoff former av forbindelser ifølge oppfinnelsen, så som amorfe komplekser av forbindelser ifølge oppfinnelsen, gir forbedret oppløsning og absorpsjon av den aktive forbindelse, som typisk reflektert i forbedret Cmaks(dvs. maksimal oppnådd konsentrasjon i plasmaet etter administrering av medikamentet) og forbedret AUC (dvs. areal under kurven av medikament plasmakonsentrasjon vs. tid etter administrering av medikamentet).

[0041] Betegnelsen "farmasøytisk akseptable" indikerer at det angitte materiale ikke har egenskaper som vil føre til at en normalt varsom lege ville unngå administrering av materialet til en pasient, sykdommen eller tilstandene som skal behandles og den respektive administreringsvei tatt i betraktning. For eksempel det er vanligvis nødvendig at et slikt materiale er i det vesentlige sterilt, f.eks. for injiserbare produkter.

[0042] I foreliggende sammenheng indikerer betegnelsen "terapeutisk effektive" eller "effektiv mengde" at materialene eller mengden av materiale er effektiv for å forhindre, lindre eller forbedre én eller flere symptomer på en sykdom eller medisinsk tilstand og/eller forlenge overlevelsen av individet som behandles.

[0043] I foreliggende sammenheng indikerer betegnelsene "synergistisk effektiv" eller "synergistisk effekt" at to eller flere forbindelser som er terapeutisk effektive, når anvendt i kombinasjon, gir forbedrede terapeutiske effekter større enn additiv effekt som ville forventetes basert på effekten av hver forbindelse anvendt alene.

[0044] Som anvendt her angir betegnelsen "modulerende" eller "modulere" en effekt av endring i biologisk aktivitet (dvs. øke eller minke aktiviteten), spesielt en biologisk aktivitet forbundet med et spesielt biomolekyl så som en proteinkinase. For eksempel modulerer en inhibitor for et spesielt biomolekyl aktiviteten til dette biomolekyl, e. g., et enzym, ved å redusere aktiviteten til biomolekylet, så som et enzym. Slik aktivitet er typisk angitt når det gjelder en hemmende konsentrasjon (IC50) av forbindelsen for en inhibitor med hensyn til, for eksempel et enzym.

[0045] "Smerte" eller en "smertetilstand" kan være akutt og/eller kronisk smerte, omfattende, uten begrensning, arachnoiditi; artritt (f.eks. osteoartritt, revmatoid artritt, ankyloserende spondylitt, gikt); ryggsmerte (f.eks. sciatica, skivebrist, spondylolistesi, radiculopati); brannsårsmerte; kreftsmerte; dysmenorré; hodepiner (f.eks. migrene, "duster" hodepiner, spenningshodepiner); hode og ansiktssmerte (f.eks. kranial nevralgi, trigeminusnevralgi); hyperalgesi; hyperpati; inflammatorisk smerte (f.eks. smerte forbundet med irritert tarm syndrom, inflammatorisk tarmsykdom, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, cystitis, smerte fra bakteriell, fungal eller viral infeksjon); keloid eller arrvev-danneise; veer eller fødselssmerte; muskelsmerte (f.eks. som et resultat av polymyositt, dermatomyositt, "inclusion body myositt", gjentatt stress skade (f.eks. skrivekrampe, carpaltunnelsyndrom, tendoniti, tenosynoviti)); myofascial smertesyndromer (f.eks. fibromyalgi); nevropatisk smerte (f.eks. diabetisk nevropati, kausalgi, "entrapment nevropati", "brachial plexus avulsion", bakhode nevralgi, gikt, sympatisk refleksdystrofi syndrom, fantom-lem eller post-amputasjonssmerte, postherpetisk nevralgi, sentralsmertesyndrom eller nervesmerte som er et resultat av traume (f.eks. nerveskade), sykdom (f.eks. diabetes, multippel sklerose, Guillan-Barre Syndrom, myasthenia gravis, neurodegenerative sykdommer så som Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, amyotrofisk lateralsklerose eller kreftbehandling); smerte forbundet med hudlidelser (f.eks. helvetesild, herpes simplex, hudtumorer, cyster, neurofibromatosi); sports skader (f.eks. kutt, forstuing, belastningsskade, slagskader, forvridning, brudd, ryggmargskade, hodeskade); spinal stenose; kirurgisk smerte; berørings- allodyni; temporomandibular lidelser; vaskulær sykdom eller skade (f.eks. vaskulitt, koronararterie sykdom, reperfusjonsskade (f.eks. etter ischemi, slag eller myokardialt infarkt)); andre spesifikke organ eller vevssmerter (f.eks. okulær smerte, korneal smerte, bensmerte, hjertesmerte, visceral smerte (f.eks. nyre, gallblære, gastrointestinal), leddsmerte, dental smerte, bekken-hypersensitivitet, bekken- smerte, nyre- kolikk, urininkontinens); annen sykdomsassosiert smerte (f.eks. sigdcelle-anemi, AIDS, herpes zoster, psoriasis, endometriose, astma, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), silikose, pulmonal sarkoidose, esophagiti, hjertebrann, gastroøsofagealt tilbakeløpslidelse, mage og duodenale ulcere, funksjonell dyspepsi, benresorpsjonssykdom, osteoporose, cerebral malaria, bakteriell meningitt); eller smerte på grunn av graft v. vert avvisning eller allotransplantatawisninger.

Kinase mål og indikasjoner ifølge oppfinnelsen

[0046] Proteinkinaser spiller nøkkelroller i propagering av biokjemiske signaler ved ulike biologisk mekanismer. Mer enn 500 kinaser er beskrevet og spesifikke kinaser er involvert i et bredt spekter av sykdommer eller lidelser (dvs. indikasjoner), omfattende for eksempel uten begrensning, kreft, kardiovaskulær sykdom, inflammatorisk sykdom, nevrologisk sykdom og andre sykdommer. Kinaser representerer som sådan viktige kontrollpunkter for småmolekyl terapeutisk intervensjon. Beskrivelse av spesifikke målproteinkinaser forutsatt gjennom foreliggende oppfinnelse følger:

[0047] A- Raf: Mål kinase A-Raf (dvs. v-raf murin sarkom 3611 viral onkogen homolog 1) er en 67,6 kDa serin/treonin kinase kodet for av kromosom Xp11,4-p11,2 (symbol: ARAF). Det modne protein omfatter RBD (dvs. Ras bindende domene) og forbol-ester/DAG-type sink finger domene og er involvert i transduksjon av mitogene signaler fra cellemembranen til kjernen. A-Raf inhibitorer kan være anvendelige for behandling av neurologiske sykdommer så som multi-infarkt demens, hodeskade, ryggmargskade, Alzheimers sykdom (AD), Parkinsons sykdom; neoplastiske sykdommer omfattende, men ikke begrenset til, melanom, gliom, sarkom, karsinom (f.eks. kolorektal, lunge, bryst, pankreatisk, thyroid, nyre-, eggstokk-), lymfom (f.eks. histiocytisk lymfom), neurofibromatosi, myelodysplastisk syndrom, leukemi, tumor angiogenese; smerte av nevropatisk eller inflammatorisk opprinnelse, omfattende akutt smerte, kronisk smerte, kreft-relatert smerte og migrene; og sykdommer forbundet med muskel regenerering eller degenerasjon, omfattende, men ikke begrenset til, vaskulær restenose, sarcopeni, muskeldystrofier (omfattende, men ikke begrenset til, Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, Limb-Girdle, Facioscapulohumeral, Myotonisk, Oculofaryngeal, Distal og Medfødt Muskeldystrofier), motornevron sykdommer (omfattende, men ikke begrenset til, amyotrofisk lateralsklerose, infantil progressiv spinal muskulær atrofi, mellomprodukt spinal muskulær atrofi, ungdoms spinal muskulær atrofi, spinal bulbar muskulær atrofi og voksen spinal muskulær atrofi), inflammatorisk myopatier (omfattende, men ikke begrenset til, dermatomyositt, polymyositt og "inclusion body myositt"), sykdommer i neuromuskulære ledd (omfattende, men ikke begrenset til, "myasthenia gravis", Lambert-Eaton syndrom og medfødt myasthenisk syndrom), myopatier på grunn av endokrine abnormaliteter (omfattende, men ikke begrenset til, hyperthyroid myopati og hypothyroid myopati) sykdommer i perifere nerver (omfattende, men ikke begrenset til, Charcot-Marie-Tooth sykdom, Dejerin-Sottas sykdom og Friedreichs ataxia), andre myopatier (omfattende, men ikke begrenset til, myotoni congenita, paramyotonia congenita, sentralkjerne sykdom, nemalin myopati, myotubular myopati og perjodsyreparalyse) og metabolske sykdommer i muskel (omfattende, men ikke begrenset til, fosforylasemangel, syremaltasemangel, fosfofructokinasemangel, "debrancher enzym" mangel, mitokondrien myopati, carnitinmangel, carnitinpalmatyl transferasemangel, fosfoglycerat kinasemangel, fosfoglycerat mutasemangel, laktat dehydrogenasemangel og myoadenylat deaminas mangel).

[0048] B- Raf: Mål kinase B-Raf (dvs. v-raf murin sarkom viral onkogen homolog B1) er en 84,4 kDa serin/treonin kinase kodet for av kromosom 7q34 (symbol: BRAF). Det modne protein omfatter RBD (dvs. Ras bindingsdomene), C1 (dvs. proteinkinase C konservert region 1) og STK (dvs. serin/treonin kinase) domener.

[0049] Mål kinase B-Raf er involvert i transduksjon av mitogene signaler fra cellemembranet til kjernen og kan spille en rolle i postsynaptiske responser i hippocampal nevroner. Gener i RAF familien som sådanne koder for kinaser som blir regulert av Ras og medierer cellulære responser til vekstsignaler. B-Raf kinase er en nøkkelkomponent i RAS->Raf->MEK->ERK/MAP kinase signaleringsmekanismen, som spiller en fundamental rolle i regulering av cellevekst, deling og proliferasjon og, forårsaker når konstitutivt aktivert, tumorigenesi. Blant mange isoformer av Raf kinase er B-typen eller B-Raf, den sterkeste aktivator av nedstrøms MAP kinasesignalering.

[0050] BRAF genet er ofte mutert i en rekke humane tumorer, spesielt i ondartet melanom og kolon-karsinom. Den mest vanlige angitte mutasjon var en missens thymin (T) til adenin (A) transversion på nukleotid 1796 (T1796A; aminosyreforandring i B-Raf proteinet er Val<600> til Glu<600> ) observert i 80% av ondartede melanom tumorer. Funksjonell analyse avslører at denne transversion er eneste detekterte mutasjon som forårsaker konstitutiv aktivering av B-Raf kinase aktivitet, uavhengig av RAS aktivering, ved omdannelse av B-Raf til et dominant transformeringsprotein. Basert på tidligere kunnskap utvikler humane tumorer resistens mot kinaseinhibitorer ved å mutere en spesifikk aminosyre i det katalytiske domenet som "gatekeeper". (Balak, et. al., Clin Kreft Res. 2006, 12:6494-501). Mutasjon av Thr-529 i BRAF til Ile er således forventet som en mekanisme i resistens mot BRAF inhibitorer og dette kan forventes som en overgang i kodon 529 fra ACC til ATC.

[0051] Niihori et al., reporterte at i 43 individer med kardio-facio-kutan (CFC) syndrom identifisert de to heterozygote KRAS mutasjoner i tre individer og åtte BRAF mutasjoner i 16 individer, hvilket indikerer at dysregulering av RAS-RAF-ERK mekanismen er en vanlig molekylær basis for de tre relaterte lidelsene (Niihori et al., Nat Genet. 2006, 38(3):294-6).

[0052] c- Raf- 1: Mål kinase c-Raf-1 (dvs. v-raf murin sarkom viral onkogen homolog 1) er en 73,0 kDa STK kodet for av kromosom 3p25 (symbol: RAF1). c-Raf-1 kan være målrettet til mitokondriene av BCL2 (dvs. onkogen B-celle leukemi 2) som er en regulator av apoptotisk celledød. Aktiv c-Raf-1 forbedrer BCL2-mediert resistens mot apoptose og c-Raf-1 fosforylerer BAD (dvs. BCL2-bindingsprotein). c-Raf-1 er involvert i karsinomer, omfattende kolorektal, eggstokk-, lunge og nyre- celle karsinom. c-Raf-1 er også involvert som en viktig mediator av tumor angiogenese (Hood, J.D. et al., 2002, Science 296, 2404). c-Raf-1 inhibitorer kan også være anvendelig for behandling av akutt myeloid leukemi og myelodysplastiske syndromer (Crump, Curr Pharm Des 2002, 8(25):2243-8). c-Raf-1 aktivatorer kan være anvendelige ved behandling for nevroendokrine tumorer, så som marg- thyroid kreft, carcinoid, småcellet lungekreft og feokromocytom (Kunnimalaiyaan et al., Anticancer Drugs 2006, 17(2): 139-42).

[0053] A-Raf, B-Raf og/eller C-Raf inhibitorer kan være anvendelige for behandling av A-Raf-mediert, B-Raf-mediert eller c-Raf-1-mediert sykdom eller lidelse valgt fra gruppen bestående av neurologiske sykdommer, omfattende, men ikke begrenset til, multi-infarkt demens, hodeskade, ryggmargskade, Alzheimers sykdom (AD), Parkinsons sykdom, slag og epilepsi; neoplastiske sykdommer omfattende, men ikke begrenset til, melanom, gliom, glioblastoma multiforme, pilocytisk astrocytom, sarkom, karsinom (f.eks. gastrointestinal, lever, gallevei (f.eks. gallegang, cholangiokarsinom), kolorektal, lunge, galleblærer, bryst, pankreatisk, thyroid, nyre-, eggstokk-, adrenokortikal, prostata), lymfom (f.eks. histiocytisk lymfom) neurofibromatosi, akutt myeloid leukemi, myelodysplastisk syndrom, leukemi, tumor angiogenese, gastrointestinale stromale tumorer, nevroendokrine tumorer så som marg-thyroid kreft, carcinoid, småcellet lungekreft, Kaposis sarkom og feokromocytom; smerte av nevropatisk eller inflammatorisk opprinnelse, omfattende, men ikke begrenset til, akutt smerte, kronisk smerte, kreft-relatert smerte og migrene; kardiovaskulære sykdommer omfattende, men ikke begrenset til, hjertesvikt, ischemisk slag, hjertehypertrofi, trombose (f.eks. trombotisk mikroangiopati syndromer), aterosklerose og reperfusjonsskade; inflammasjon og/eller proliferasjon omfattende, men ikke begrenset til, psoriasis, eksem, artritt og autoimmune sykdommer og lidelser, osteoartritt, endometriose, arrdannelse, vaskulær restenose, fibrotiske lidelser, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom (IBD); immundefekt sykdommer, omfattende, men ikke begrenset til, organtransplantatavvisning, graft versus vert sykdom og Kaposis sarkom forbundet med HIV; nyre- cystisk eller prostatisk sykdommer, omfattende, men ikke begrenset til, diabetisk nefropati, polycystisk nyresykdom, nefrosklerose, glomerulonefritt, prostata hyperplasi, polycystisk leversykdom, tuberous sklerose, Von Hippel Lindau sykdom, marg-cystisk nyresykdom, nefronofti og cystisk fibrose; metabolske lidelser, omfattende, men ikke begrenset til, fedme; infeksjon, omfattende, men ikke begrenset til Helicobacter pylori, Hepatitt og Influensa virus, feber, HIV og sepsis; pulmonal sykdommer omfattende, men ikke begrenset til, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) og akutt åndenødssyndrom (ARDS); genetiske developmentale sykdommer, omfattende, men ikke begrenset til, Noonans syndrom, Costello syndrom, (faciocutaneoskeletal syndrom), LEOPARD syndrom, kardio-faciocutaneous syndrom (CFC) og neural crest syndrom abnormaliteter som forårsaker kardiovaskulære, skeletale, intestinale, hud, hår og endokrine sykdommer; og sykdommer forbundet med muskelregenerering eller degenerasjon, omfattende, men ikke begrenset til, sarcopeni, muskeldystrofier (omfattende, men ikke begrenset til, Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, Limb-Girdle, Facioscapulohumeral, Myotonisk, Oculofaryngeal, Distal og Medfødt Muskeldystrofier), motornevron sykdommer (omfattende, men ikke begrenset til, amyotrofisk lateralsklerose, infantil progressiv spinal muskulær atrofi, intermediær spinal muskulær atrofi, ungdoms spinal muskulær atrofi, spinal bulbar muskulær atrofi og voksen spinal muskulær atrofi), inflammatoriske myopatier (omfattende, men ikke begrenset til, dermatomyositt, polymyositt og "nclusion body myositt"), sykdommer i de nevromuskulære ledd (omfattende, men ikke begrenset til, "myasthenia gravis", Lambert-Eaton syndrom og medfødt myasthenisk syndrom), myopatier på grunn av endokrine abnormaliteter (omfattende, men ikke begrenset til, hyperthyroid myopati og hypothyroid myopati) sykdommer i perifere nerver

(omfattende, men ikke begrenset til, Charcot-Marie-Tooth sykdom, Dejerin-Sottas sykdom og Friedreichs ataxia), andre myopatier (omfattende, men ikke begrenset til, myotonia congenita, paramyotonia congenita, sentralkjerne sykdom, nemalin myopati, myotubular myopati og perjodsyreparalyse) og metabolske sykdommer i muskel (omfattende, men ikke begrenset til, fosforylasemangel, syremaltasemangel, fosfofructokinasemangel, "debrancher enzym" mangel, mitokondrien myopati, carnitinmangel, carnitinpalmatyltransferasemangel, fosfoglyceratkinasemangel, fosfoglyceratmutasemangel,

laktatdehydrogenasemangel og myoadenylatdeaminasemangel).

Alternative forbindelsesformer eller derivater

[0054] Forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007, som forutsatt her er beskrevet med referanse til de spesifikke forbindelser. I tillegg kan hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007, eksistere i flere forskjellige former eller derivater, alle innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Alternative former eller derivater, omfatter for eksempel (a) prodroger og aktive metabolitter (b) tautomerer (c) farmasøytisk akseptable salter og (d) faststoff-former, omfattende ulike krystallformer, polymorfiske eller amorfe faste stoffer, omfattende hydrater og solvater derav og andre former.

(a) Prodrug og Metabolitter

[0055] I tillegg til forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007, beskrevet her omfatter oppfinnelsen også prodroger (generelt farmasøytisk akseptable prodroger), aktive metabolske derivater (aktive metabolitter) og deres farmasøytisk akseptable salter.

[0056] Prodroger er forbindelser eller farmasøytisk akseptable salter derav som, når metabolisert under fysiologiske betingelser eller når omdannet ved solvolyse, gir de ønskede aktive forbindelser. Prodroger omfatter, uten begrensning, estere, amider, karbamater, karbonater, ureider, solvater eller hydrater av den aktive forbindelse. Typisk er prodrogen inaktiv eller mindre aktiv enn den aktive forbindelse, men kan gi én eller flere fordeler ved håndtering, administrering og/eller metabolske egenskaper. Prodroger kan omfatte varianter hvor en -NH gruppe av forbindelsen har gjennomgått acylering, så som 1-stillingen av pyrrolo[2,3-b]pyridinringen eller nitrogenet i sulfonamidgruppen med hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007, hvor spaltning av acylgruppen tilveiebringer den frie -NH gruppe med det aktive medikament. Noen prodroger er aktivert enzymatisk, hvilket gir den aktive forbindelse eller en forbindelse som kan gjennomgå ytterligere kjemisk reaksjon, hvilket gir den aktive forbindelse. Prodroger kan omdannes fra prodrogeform til aktiv form i et enkelt trinn eller kan ha én eller flere mellomproduktformer som selv kan inneha aktivitet eller være inaktive.

[0057] Som beskrevet i The Practice ofMedicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001), kan prodroger konseptuelt deles i to ikke-eksklusive kategorier, bioforløper prodroger og bærer prodroger. Generelt er bioforløper prodroger forbindelser som er inaktive eller har lav aktivitet sammenlignet med de tilsvarende aktive medikamentforbindelser og som inneholder én eller flere beskyttende grupper som omdannes til en aktiv form gjennom metabolisme eller solvolyse. Både den aktive medikamentform og hvilket som helst frigjort metabolsk produkter bør ha akseptabel lav toksisitet. Typisk involverer dannelsen av aktiv medikamentforbindelse en metabolsk prosess eller reaksjon som er én av de følgende typer:

[0058] Oksidative reaksjoner: Oksidative reaksjoner er eksemplifisert uten begrensning gjennom reaksjoner så som oksidasjon av alkohol, karbonyl og syrefunksjonaliteter, hydroksylering av alifatiske karbonatomer, hydroksylering av alicykliske karbonatomer, oksidasjon av aromatiske karbonatomer, oksidasjon av karbon-karbon dobbeltbindinger, oksidasjon av nitrogen-inneholdende funksjonelle grupper, oksidasjon av silisium, fosfor, arsen og svovel, oksidativ N-dealkylering, oksidativ O- og S-dealkylering, oksidativ deaminering, så vel som andre oksidative reaksjoner.

[0059] Reduktive reaksjoner: Reduktive reaksjoner er eksemplifisert uten begrensning gjennom reaksjoner så som reduksjon av karbonylfunksjonaliteter, reduksjon av alkoholfunksjonaliteter og karbon-karbon dobbeltbindinger, reduksjon av nitrogen-inneholdende funksjonelle grupper og andre reduksjonsreaksjoner.

[0060] Reaksjoner uten forandring i oksidasionstrinnet: Reaksjoner uten forandring i oksidasjonstrinnet er eksemplifisert uten begrensning gjennom reaksjoner så som hydrolyse av estere og etere, hydrolytisk spaltning av karbon-nitrogen enkeltbindinger, hydrolytisk spaltning av ikke-aromatiske heterocykliske grupper, hydratisering og dehydratisering av multiple bindinger, nye atomiske bindinger som er et resultat av dehydratiseringsreaksjoner, hydrolytisk dehalogenering, fjerning av hydrogen-halogenid molekyl og andre slike reaksjoner.

[0061] Bærer prodroger er medikamentforbindelser som inneholder en transportgruppe, f.eks. som forbedrer opptak og/eller lokalisert levering til et virkningsområde. Det er ønskelig for en slik bærer prodroge at bindingen mellom medikamentetgruppen og transportgruppen er en kovalent binding, prodrogen er inaktiv eller mindre aktiv enn medikamentforbindelsen, prodrogen og hvilken som helst frigjordt transportgruppe er akseptabelt ikke-toksisk. For prodroger hvor transportgruppen skal forbedre opptak vil frigjøring av transportgruppen typisk være rask. I andre tilfeller er det ønskelig å anvende en gruppe som gir langsom frigjøring, f.eks. visse polymerer eller andre grupper, så som cyklodekstriner. (se f.eks. Cheng et al., U.S. Patent Publ. nr. 20040077595, App. nr. 10/656,838, inntatt her ved referanse.) Slike bærer prodroger er ofte fordelaktig for oralt administrerte medikamenter. I noen tilfeller tilveiebringer transportgruppen målrettet levering av medikamentet, for eksempel kan medikamentet være konjugert til et antistoff eller antistoffragment. Bærer prodrogen kan for eksempel anvendes for å forbedre én eller flere av de følgende egenskaper: øket lipofilisitet, øket varighet av farmakologisk effekt, øket område-spesifisitet, redusert toksisitet og ugunstige reaksjoner og/eller forbedring i medikamentformulering (f.eks. stabilitet, vannoppløselighet, undertrykking av uønskede organoleptiske eller fysiokjemiske egenskap). For eksempel kan lipofilisitet økes ved forestring av hydroksylgrupper med lipofile karboksylsyrer eller karboksylsyregrupper med alkoholer, f.eks. alifatiske alkoholer. Wermuth, supra .

[0062] Metabolitter, f.eks. aktive metabolitter, overlapper med prodroger som beskrevet ovenfor, f.eks. bioforløperprodroger. Således er slik metabolitter farmakologisk aktive forbindelser eller forbindelser som videre metaboliseres til farmakologisk aktive forbindelser som er derivater som er et resultat av metabolske prosesser i kroppen til et individ. Aktive metabolitter er slike farmakologisk aktive derivatforbindelser. For prodroger er prodrogeforbindelsen generelt inaktiv eller innehar lavere aktivitet enn det metabolske produkt. For aktive metabolitter kan stamforbindelsen være enten en aktiv forbindelse eller en inaktiv prodroge. I noen forbindelser kan for eksempel én eller flere alkoksygrupper metaboliseres til hydroksylgrupper mens de beholder sin farmakologiske aktivitet og/eller karboksylgrupper kan forestres, f.eks. glukuronidering. I noen tilfeller kan det være mer enn én metabolitt hvor en mellomproduktmetabolitt(er) videre metaboliseres for å gi en aktiv metabolitt. For eksempel kan i noen tilfeller en derivatforbindelse som er et resultat av metabolsk glukuronidering være inaktiv eller inneha lav aktivitet og kan ytterligere metaboliseres for å gi en aktiv metabolitt.

[0063] Metabolitter av en forbindelse kan identifiseres ved anvendelse av rutinemessige teknikker kjent på området og deres aktiviteter bestemmes ved anvendelse av tester så som de beskrevet her. Se, f.eks. Bertolini et al., 1997, J. Med. Chem., 40:2011-2016; Shan et al., 1997, J Pharm Sei 86(7):756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34:220-230; Wermuth, supra .

(b) Tautomerer

[0064] Det vil forstås at noen forbindelser kan vise tautomeri. I slike tilfeller viser formlene gitt her kun én av de mulige tautomere former. Det skal derfor forstås at forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 representerer hvilken som helst tautomer form av de viste forbindelse og ikke begrenset til de spesifikke tautomere former vist i tegningen av forbindelsen.

(c) Farmasøytisk akseptable salter

[0065] Hvis ikke spesifisert på annen måte omfatter spesifikasjon av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 her også farmasøytisk akseptable salter av slike forbindelser. Således kan hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 være i form av farmasøytisk akseptable salter eller kan formuleres som farmasøytisk akseptable salter. Farmasøytisk akseptable saltformer omfatter, uten begrensning, mono, bis, tris, tetrakis og så videre. Farmasøytisk akseptable salter er ikke-toksisk i de mengder og konsentrasjoner som de blir administrert. Fremstilling av slike salter kan lette den farmakologiske anvendelse ved å endre de fysikalske karakteristika av en forbindelse uten å gå utover dens fysiologiske effekt. Anvendelige endringer i fysikalske egenskaper omfatter nedsettelse av smeltepunktet for å lette transmukosal administrering og økning av oppløseligheten for å lette administrering av høyere konsentrasjoner av medikamentet. Forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 har en tilstrekkelig sur og en tilstrekkelig basisk funksjonell gruppe og kan følgelig reagere med hvilke som helst av flere uorganiske eller organiske baser og uorganiske og organiske syrer, for å danne et farmasøytisk akseptabelt salt.

[0066] Farmasøytisk akseptable salter omfatter syreaddisjonssalter så som de som inneholder klorid, bromid, jodid, hydroklorid, acetat, fenylacetat, akrylat, askorbat, aspartat, benzoat, 2-fenoksybenzoat, 2-acetoksybenzoat, dinitrobenzoat, hydroksybenzoat, metoksybenzoat, metylbenzoat, bikarbonat, butyn-1,4 dioat, heksyn-1,6-dioat, caproat, caprylat, klorbenzoat, cinnamat, citrat, dekanoat, formiat, fumarat, glykolat, glukonat, glukarat, glukuronat, glukose-6-fosfat, glutamat, heptanoat, heksanoat, isetionat, isobutyrat, gamma-hydroksybutyrat, fenylbutyrat, laktat, malat, maleat, hydroksymaleat, metylmaleat, malonat, mandelat, nikotinat, nitrat, isonikotinat, oktanoat, oleat, oksalat, pamoat, fosfat, monohydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, ortofosfat, metafosfat, pyrofosfat, 2-fosfoglycerat, 3-fosfoglycerat, ftalat, propionat, fenylpropionat, propiolat, pyruvat, kinat, salicylat, 4-aminosalicylat, sebacat, stearat, suberat, succinat, sulfat, pyrosulfat, bisulfat, sulfitt, bisulfitt, sulfamat, sulfonat, benzensulfonat (dvs. besylat), etansulfonat (dvs. esylat), etan-1,2-disulfonat, 2-hydroksyetansulfonat (dvs. isetionat), metansulfonat (dvs. mesylat), naftalen-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat (dvs. napsylat), propansulfonat, p-toluensulfonat (dvs. tosylat), xylenesulfonater, cykloheksylsulfamat, tartrat og trifluoracetat. Disse farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan fremstilles ved anvendelse av den passende tilsvarende syre.

[0067] Når sure funksjonelle grupper, så som karboksylsyre eller fenol er til stede omfatter farmasøytisk akseptable salter også basiske addisjonssalter så som de som inneholder benzathin, klorprokain, cholin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, t-butylamin, dicykloheksylamin, etylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, meglumin, hydroksyetylpyrrolidin, piperidin, morfolin, piperazin, prokain, aluminium, kalsium, kobber, jern, litium, magnesium, mangan, kalium, natrium, sink, ammonium og mono-, di- eller tri-alkylaminer (f.eks. dietylamin) eller salter avledet fra aminosyrer så som L-histidin, L-glycin, L-lysin og L-arginin. Se for eksempel/tem/A7gfoA7's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995. Disse farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter kan fremstilles ved anvendelse av den passende tilsvarende base.

[0068] Farmasøytisk akseptable salter kan fremstilles ved standard teknikker. For eksempel kan den frie baseform av en forbindelse oppløses i et egnet løsningsmiddel, så som en vandig eller vandig-alkohol løsning inneholdende den passende syre og deretter isoleres ved avdampning av løsningen. I et annet eksempel kan et salt fremstilles ved omsetning av den frie basen og syre i et organisk løsningsmiddel. Hvis den spesielle forbindelse er en syre kan de ønskede farmasøytisk akseptabelt salter fremstilles ved hvilken som helst egnet metode, for eksempel ved behandling av den frie syren med en passende uorganisk eller organisk base.

(d) Andre forbindelsesformer

[0069] I tilfellet av midler som er faste stoffer er det forstått av fagfolk på området at forbindelsene og saltene kan eksistere i forskjellige krystall- eller polymorfe former eller kan formuleres som co-krystaller eller kan være i en amorf form eller kan være i hvilken som helst kombinasjon derav (f.eks. delvis krystallinsk, delvis amorft eller blandinger av polymorfer) alle hvilke er innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse og spesifiserte formler. Mens saltene blir dannet ved syre/base tilsetning, dvs. en fri base eller fri syre av forbindelsen av interesse gir henholdsvis en syre/base omsetning med en tilsvarende tilsatt base eller tilsatt syre, hvilket resulterer i en ionisk ladningsinteraksjon, er co-krystaller en ny kjemisk spesie som blir dannet mellom nøytrale forbindelser, hvilket resulterer i forbindelsen og en ytterligere molekylær spesie i samme krystallstruktur.

[0070] I noen tilfeller er hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 kompleksert med en syre eller en base, omfattende baseaddisjonssalter så som ammonium, dietylamin, etanolamin, etylendiamin, dietanolamin, t-butylamin, piperazin, meglumin; syreaddisjonssalter, så som acetat, acetylsalicylat, besylat, camsylat, citrat, formiat, fumarat, glutarat, hydroklorat, maleat, mesylat, nitrat, oksalat, fosfat, succinat, sulfat, tartrat, tiocyanat og tosylat; og aminosyrer så som alanin, arginin, asparagin, asparaginsyre, cystein, glutamin, glutaminsyre, glycin, histidin, isoleucin, leucin, lysin, metionin, fenylalanin, prolin, serin, treonin, tryptofan, tyrosin eller valin. Ved kombinasjon av hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 med syre eller base dannes fortrinnsvis et amorft kompleks enn et krystallinsk materiale så som et typisk salt eller en co-krystall. I noen tilfeller underlettes dannelse av den amorfe form av komplekset ved ytterligere prosessering, så som spray-tørking, mekanokjemiske metoder så som rullekompaktering eller mikrobølge bestråling av stamforbindelsen blandet med syren eller basen. Slike amorfe komplekser gir mange fordeler. For eksempel underletter nedsettelse av smeltetemperaturen i forhold til den frie basen ytterligere prosessering, så som varmsmelte ekstrudering for ytterligere å forbedre de biofarmasøytiske egenskapene til forbindelsen. Det amorfe komplekset er løsere i konsistensen noe som gir forbedret kompresjon for lasting av det faste stoffet i kapsler eller tablettformer.

[0071] I tillegg omfatter hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 hydratiserte eller solvaterte så vel som ikke-hydratiserte eller usolvaterte former av det identifiserte materiale. For eksempel omfatter hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 eller salter derav både hydratiserte og ikke-hydratiserte former. Andre eksempler på solvater omfatter hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 i kombinasjon med et egnet løsningsmiddel, så som isopropanol, etanol, metanol, DMSO, etylacetat, eddiksyre eller etanolamin.

Formuleringer og administrering

[0072] Hvilken som helst én eller flere forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 eller hvilken som helst form derav som beskrevet her vil typisk anvendes i terapi for mennesker. Imidlertid kan hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 og preparater derav også anvendes for å behandle lignende eller identisk indikasjoner i andre dyr og kan administreres gjennom forskjellige veier, omfattende injeksjon (dvs. parenteral, omfattende intravenøs, intraperitoneal, subkutan og intramuskulær), oral, transdermal, transmukosal, rektal eller som inhalant. Slike doseformer må tillate forbindelsen til å nå målcellene. Andre faktorer er velkjent på området og omfatter betraktninger så som toksisitet og doseformer som forsinker forbindelsen eller preparat fra å utøve dens effekter. Teknikker og formuleringer generelt kan finnes i Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st utgave, Lippincott, Williams og Wilkins, Philadelphia, PA, 2005 (herved inntatt ved referanse her).

[0073] I noen utførelsesformer vil preparater omfatte farmasøytisk akseptable bærere eller tilsetningsmidler, så som fyllmidler, bindemidler, desintegreringsmidler, flytfremmende midler, glattemidler, komplekseringsmidler, solubiliseringsmidler og overflateaktive midler, som kan velges for å lette administrering av forbindelsen ved en spesiell vei. Eksempler på bærere omfatter kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat, ulike sukkere så som laktose, glukose eller sukrose, typer av stivelse, cellulosederivater, gelatin, lipider, liposomer, nanopartikler og lignende. Bærere omfatter også fysiologisk kompatible væsker som løsningsmidler eller for suspensjoner, omfattende for eksempel sterile løsninger av vann for injeksjon (WFI), saltløsning, dekstroseløsning, Hanks løsning, Ringers løsning, vegetabilske oljer, mineraloljer, animalske oljer, polyetylenglykoler, flytende paraffin og lignende. Tilsetningsmidler kan også omfatte for eksempel kolloidal silisiumdioksid, silikagel, talk, magnesiumsilikat, kalsiumsilikat, natriumaluminosilicat, magnesium trisilicat, pulverisert cellulose, makrokrystallinsk cellulose, karboksymetylcellulose, kryssbundet natriumkarboksymetylcellulose, natriumbenzoat, kalsiumkarbonat, magnesiumkarbonat, stearinsyre, aluminiumstearat, kalsiumstearat, magnesiumstearat, sinkstearat, natrium-stearylfumarat, syloid, stearowet C, magnesiumoksid, stivelse, natriumstivelse glykolat, glyceryl-monostearat, glyceryldibehenat, glycerylpalmitostearat, hydrogenert vegetabilsk olje, hydrogenert bomullsfrøolje, ricinus frø olje mineralolje, polyetylenglykol (f.eks. PEG 4000-8000), polyoksyetylenglykol, poloksamerer, povidon, crospovidon, croscarmellose natrium, alginsyre, kasein, metakrylsyre divinylbenzen kopolymer, natrium docusat, cyklodekstriner (f.eks. 2-hydroksypropyl-.delta.-cyklodekstrin), polysorbater (f.eks. polysorbat 80), cetrimid, TPGS (d-alfa-tocopheryl polyetylenglykol 1000 succinat), magnesiumlaurylsulfat, natriumlaurylsulfat, polyetylenglykoletere, di-fettsyreester av polyetylenglykoler eller en polyoksyalkylen sorbitan fettsyreester (f.eks. polyoksyetylen sorbitenester Tween<®>), polyoksyetylen sorbitanfettsyreestere, sorbitan fettsyreester, f.eks. en sorbitan fettsyreester fra en fettsyre så som oleinsyre, stearinsyre eller palmitinsyre, mannitol, xylitol, sorbitol, maltose, laktose, laktose-monohydrat eller spraytørket laktose, sukrose, fruktose, kalsiumfosfat, dibasisk kalsiumfosfat, tribasisk kalsiumfosfat, kalsiumsulfat, dekstrater, dekstran, dekstrin, dekstrose, cellulose acetat, maltodextrin, simethicon, polydekstrosem, chitosan, gelatin, HPMC (hydroksypropylmetylcellulose), HPC (hydroksypropylcellulose), hydroksyetylcellulose og lignende.

[0074] I noen utførelsesformer kan oral administrering anvendes. Farmasøytiske preparater for oral anvendelse kan formuleres i konvensjonelle orale doseformer så som kapsler, tabletter og flytende preparater så som siruper, eliksirer og konsentrerte dråper. Hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 kan kombineres med faststoff tilsetningsmidler, eventuelt oppmaling av en resulterende blanding og prosessere blandingen av granuler, etter tilsetning av egnede tilsetningsmidler, om ønskelig, for å oppnå for eksempel tabletter, belagte tabletter, harde kapsler, myke kapsler, løsninger (f.eks. vandig, alkoholiske eller oljeaktige løsninger) og lignende. Egnede tilsetningsmidler er spesielt fyllmidler så som sukkere, omfattende laktose, glukose, sukrose, mannitol eller sorbitol; cellulosepreparater, for eksempel maisstivelse, hvetestivelse, risstivelse, potetstivelse, gelatin, gummi tragant, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose (CMC) og/eller polyvinylpyrrolidon (PVP: povidon); oljeaktige tilsetningsmidler, omfattende vegetabilske og animalske oljer, så som solsikkeolje, olivenolje eller torskeleverolje. De orale doseformuleringer kan også inneholde desintegreringsmidler, så som kryssbundet polyvinylpyrrolidon, agar eller alginsyre eller et salt derav så som natriumalginat; et glattemiddel, så som talk eller magnesiumstearat; en mykner, så som glycerol eller sorbitol; et søtningsmiddel så som sukrose, fruktose, laktose eller aspartam; et naturlig eller kunstig smaksettende middel, så som peppermynte, vintergrønnolje eller kirsebær; eller fargestoffer eller pigmenter, som kan anvendes for identifikasjon eller karakterisering av ulike doser eller kombinasjoner. Også omfattet er dropskjerner med egnet belegg. For dette formål kan konsentrerte sukkerløsninger anvendes som eventuelt for eksempel kan inneholde gummi arabicum, talk, polyvinylpyrrolidon, karbopolgel, polyetylenglykol og/eller titandioksid, fernissløsninger og egnede organiske løsningsmidler eller løsningsmiddelblandinger.

[0075] Farmasøytiske preparater som kan anvendes oralt omfatter "push-fit" kapsler laget av gelatin ("gelcaps"), så vel som myke, forseglede kapsler laget av gelatin og en mykner, så som glycerol eller sorbitol. push-fit kapslene kan inneholde de aktive bestanddelene i blanding med et fyllstoff så som laktose, bindemidler så som stivelser og/eller glattemidler så som talk eller magnesiumstearat og, eventuelt, stabiliseringsmidler. I myke kapsler, kan den aktive forbindelsen oppløses eller suspenderes i egnede væsker, så som fettsyreoljer, flytende paraffin eller flytende polyetylenglykoler.

[0076] I noen utførelsesformer kan injeksjon (parenteral administrering) anvendes, e. g., intramuskulær, intravenøs, intraperitoneal og/eller subkutan. Hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 og preparater derav for injeksjon kan formuleres i sterile væskeløsninger, fortrinnsvis i fysiologisk kompatible buffere eller løsninger, så som saltløsning, Hanks løsning eller Ringers løsning. Dispersjoner kan også fremstilles i ikke-vandige løsninger, så som glycerol, propylenglykol, etanol, flytende polyetylenglykoler, triacetin og vegetabilske oljer. Løsninger kan også inneholde et konserveringsmiddel, så som metylparaben, propylparaben, klorbutanol, fenol, sorbinsyre, thimerosal og lignende. I tillegg kan hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 eller preparater derav formuleres i fast form, omfattende for eksempel lyofiliserte former gjenoppløst eller suspendert før anvendelse.

[0077] I noen utførelsesformer kan transmukosal, topisk eller transdermal administrering anvendes. I slike formuleringer av hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 anvendes en penetrant passende til barrieren som skal penetreres. Slike penetranter er generelt kjent på området og omfatter for eksempel for transmukosal administrering, gallesyresalter og fusidinsyrederivater. I tillegg kan rensemidler anvendes for å lette permeasjonen. Transmukosal administrering kan for eksempel være via nasal spray-preparater eller suppositorier (rektalt eller vaginalt). Preparater av hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 for topisk administrering kan formuleres som oljer, kremer, losjoner, salver og lignende ved valg av passende bærere kjent på området. Egnede bærere omfatter vegetabilske eller mineraloljer, hvit petrolatum (hvitt myk paraffin), forgrenet fett eller oljer, animalsk fett og høy mole kylvekts alkohol (større enn C12). I noen utførelsesformer er bærere valgt slik at den aktive bestanddel er oppløselig. Emulgeringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktighetsbevarende midler og antioksidanter kan også omfattes så vel som midler som gir farge eller duft, om ønskelig. Kremer for topisk påføring er fortrinnsvis formulert fra en blanding av mineralolje, selv-emulgerende bivoks og vann hvor den aktive bestanddel, oppløst i en liten mengde av løsningsmiddel (f.eks. en olje), blir blandet inn. I tillegg kan administrering ved transdermale metoder omfatte et transdermalt plaster eller bandage så som en bandage impregnert med en aktiv bestanddel og eventuelt én eller flere bærere eller fortynningsmidler kjent på området. Dosen som skal administreres i form av et transdermalt leveringssystem vil være kontinuerlig snarere enn periodevis gjennom hele doseregimet.

[0078] I noen utførelsesformer blir hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 eller preparater derav administrert som inhaleringsmidler. Hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 eller preparater derav kan formuleres som tørt pulver eller en egnet løsning, suspensjon eller aerosol. Pulvere og løsninger kan formuleres med egnede additiver kjent på området. For eksempel kan pulvere omfatte et egnet pulver base så som laktose eller stivelse og løsninger kan omfatte propylenglykol, sterilt vann, etanol, natriumklorid og andre additiver, så som syre, alkali og buffersalter. Slike løsninger eller suspensjoner kan administreres ved inhaling via spray, pumpe, atomisator eller forstøver og lignende. Hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 eller preparater derav kan også anvendes i kombinasjon med andre inhalasjonsterapier, for eksempel kortikosteroider så som fluticason proprionat, beclomethason dipropionat, triamcinolon acetonid, budesonid og mometason furoat; beta agonister så som albuterol, salmeterol og formoterol; antikolinerge midler så som ipratropriumbromid eller tiotropium; vasodilatorer så som treprostinal og iloprost; enzymer så som DNAase; terapeutiske proteiner; immunoglobulin antistoffer; et oligonukleotid, så som enkel eller dobbeltrådet DNA eller RNA, siRNA; antibiotika så som tobramycin; muskarin reseptorantagonister; leukotrien antagonister; cytokin antagonister; proteaseinhibitorer; cromolyn natrium; nedocril natrium; og natriumcromoglycat.

[0079] Mengdene av hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 eller preparater derav som skal administreres kan bestemmes ved standard prosedyrer med hensyntagen til faktorer så som forbindelsens aktivitet ( in vitro, f.eks. forbindelsen IC50vs. mål eller in vivo aktivitet i dyre-effektmodeller), farmakokinetiske resulterer i dyremodeller (f.eks. biologisk halveringstid eller biotilgjengelighet), alderen, størrelse og vekt av individet og lidelsen. Betydningen av disse og andre faktorer er velkjent for fagfolk på området. Generelt vil en dose være i området ca. 0,01 til 50 mg/kg også ca. 0,1 til 20 mg/kg av individet som behandles. Multiple doser kan anvendes.

[0080] Hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 eller preparater derav kan også anvendes i kombinasjon med andre terapier for behandling av samme sykdom. Slike kombinasjonsanvendelse omfatter administrering av hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 og ett eller flere andre terapeutiske midler på ulike tidspunkter eller ved samadministrering av hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 og én eller flere andre terapier. I noen utførelsesformer kan dosen modifiseres for hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 eller andre terapeutiske midler anvendt i kombinasjon, f.eks. reduksjon i mengden dosert i forhold til en forbindelse eller terapi anvendt alene, ved metoder velkjent for fagfolk på området.

[0081] Det vil forstås at anvendelse i kombinasjon omfatter anvendelse med andre terapier, medikamenter, medisinske prosedyrer etc, hvor den andre terapi eller prosedyre kan administreres på forskjellig tidspunkt (f.eks. over kort tid, så som over timer (f.eks. 1, 2, 3, 4-24 timer) eller over en lengre periode (f.eks. 1-2 dager, 2-4 dager, 4-7 dager, 1-4 uker)) enn hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 eller preparater derav eller samtidig som hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 eller preparater derav. Anvendelse i kombinasjon omfatter også anvendelse med en terapi eller medisinsk prosedyre som blir administrert én gang eller sjeldent, så som kirurgi, sammen med hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 eller preparater derav administrert over kort tid eller lenger time før eller etter den andre terapi eller prosedyre. I noen utførelsesformer tilveiebringer foreliggende oppfinnelse leveranse av hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 eller preparater derav og én eller flere andre medikament terapeutiske midler levert gjennom en annen administreringsvei eller gjennom samme administreringsvei. Anvendelsen i kombinasjon med hvilken som helst administreringsvei omfatter leveranse av hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 eller preparater derav og én eller flere andre medikament terapeutiske midler levert gjennom samme administreringsvei sammen i hvilken som helst formulering, omfattende formuleringer hvor de to forbindelser er kjemisk bundet på en slik måte at de opprettholder sin terapeutiske aktivitet når administrert. I ett aspekt kan den andre medikamentterapi være samadministrert med hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 eller preparater derav. Anvendelse i kombinasjon ved samadministrering omfatter administrering av co-formuleringer eller formuleringer av kjemisk bundne forbindelser eller administrering av to eller flere forbindelser i separate formuleringer over kort tid (f.eks. over en time, 2 timer, 3 timer, opptil 24 timer), administrert ved samme eller ulike veier. Samadministrering av separate formuleringer omfatter samadministrering ved levering via én anordning, for eksempel samme inhalant anordning, samme sprøyte, etc. eller administrering gjennom separate anordninger over kort tid. Co-formuleringer av hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 og én eller flere ytterligere medikament terapier levert gjennom samme vei omfatter fremstilling av materialene sammen slik at de kan administreres gjennom én anordning, omfattende separate forbindelser kombinert i én formulering eller forbindelser som blir modifisert slik at de er kjemisk bundet, men ved fortsatt opprettholdese av deres biologiske aktivitet. Slike kjemisk bundne forbindelser kan ha en binding som hovedsakelig beholdes in vivo eller bindingen kan brytes ned in vivo med separasjon av de to aktive komponenter.

EKSEMPLER

[0082] Eksempler relatert til foreliggende oppfinnelse er beskrevet nedenfor. I de fleste tilfeller kan alternative teknikker anvendes. Eksemplene er illustrative og er ikke begrensende eller begrensende av omfanget ifølge oppfinnelsen. I noen eksempler kan massespekteret angitt for en forbindelse ha mer enn én verdi på grunn av isotopisk fordeling av et atom i molekylet, så som en forbindelse som har en brom eller klor substituent. Syntese av kjente forbindelser for dannelse av faststoff former finnes, foreksempel i US Patentsøknad Serie nummer 11/473,347 (se også, PCT publikasjon WO2007002433) og US Patentsøknad Serie nummer 11/960,590 (Publikasjonsnummer 2008/0167338), av hvilke beskrivelser herved inntas ved referanse angående metoder for fremstilling av forbindelser.

Eksempel 1: Syntese av propan-1-sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-amid P-0001.

[0083] Propan-1-sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-amid P-0001 ble syntetisert i seks trinn fra 2,4-difluor-fenylamin 1 som vist i Skjema 1.

Trinn 1 - Fremstilling av 3- amino- 2, 6- difluor- benzosyre benzylester ( 3) :

[0084] Til 2,4-difluor-fenylamin (1, 5,11 ml, 50,7 mmol) i 250 ml tetrahydrofuran, avkjølt med tørr is/aceton bad under en atmosfære av nitrogen ble n-butyllitium (1,60 M i heksan, 34,0 ml, 54,4 mmol) tilsatt langsomt. Etter 30 minutter ble 1,2-bis-(klor-dimetyl-silanyl)-etan (11,5 g, 53,4 mmol) oppløst i 40,0 ml tetrahydrofuran tilsatt langsomt. Etter 1 time ble n-butyllitium (1,60 M i heksan, 31,9 ml, 51,1 mmol) tilsatt langsomt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 30 minutter og deretter oppvarmet til romtemperatur over 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78 °C og n-butyllitium (1,60 M i heksan, 35,1 ml, 56,1 mmol) ble tilsatt langsomt. Etter 70 minutter ble benzylklorformiat (2, 7,97 ml, 55,8 mmol) satt til reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C natten over fulgt av tilsetning av 120 ml 2 N vandig saltsyre. Reaksjonen ble oppvarmet til romtemperatur i 2 timer. Den organiske fasen ble separert. Den vandige fasen ble gjort basisk med kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. De organiske faser ble samlet og vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. De ønskede forbindelser ble isolert ved silikagel kolonnekromatografi (etylacetat/heksan 20%), hvilket gir en fargeløs olje (3, 10,6 g, 79,7%). MS(ESI) [M+H<+>]<+>= 264,1.

Trinn 2 - Fremstilling av 2, 6- difluor- 3-( propan- 1- sulfonylamino)- benzosyre benzylester ( 5) :

[0085] Til 3-amino-2,6-difluor-benzosyre benzylester (3, 6,00 g, 22,8 mmol) i 150 ml diklormetan ble pyridin (2,76 ml, 34,2 mmol) og propan-1-sulfonylklorid (4, 3,80 ml, 33,8 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, deretter hellet over i vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. De ønskede forbindelser ble isolert med silikagel kolonnekromatografi, hvilket gir en fargeløs olje (5, 7,0 g, 83,1%). MS(ESI)

[M+H<+>]<+>= 370,1.

Trinn 3 - Fremstilling av 2, 6- difluor- 3-( propan- 1- sulfonylamino)- benzosyre ( 6) :

[0086] Til 2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzosyre benzylester (5, 2,0 g, 5,4 mmol) i 30 ml metanol ble 20% palladiumhydroksid on karbon (100 mg) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt under hydrogen ved 1 atm i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under vakuum, hvilket gir de ønskede forbindelser som et hvitt, fast stoff (6) som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.

Trinn 4 - Fremstilling av 2, 6- difluor- 3-( propan- 1- sulfonylamino)- benzoylklorid ( 7) :

[0087] Til 2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzosyre (6, 1,50 g, 5,4 mmol) ble 7,0 ml toluen og tionylklorid (15,0 ml, 0,21 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer, deretter konsentrert, hvilket gir rå forbindelse (7) som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.

Trinn 5- Fremstilling av propan- 1- sulfonsyre [ 3-( 5- brom- 1H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- 3-

karbonyl)- 2, 4- difluor- fenyl]- amid ( 9) :

[0088] Til aluminiumtriklorid (8,89 g, 66,7 mmol), 150 ml diklormetan ble tilsatt under en atmosfære av nitrogen med temperaturen holdt under 5 °C. Til dette ble 5-brom-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (8,1,64 g, 8,34 mmol) i 20 ml diklormetan tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 60 minutter og 2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzoylklorid (7, 3,50 g, 11,8 mmol) i 20 ml diklormetan ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 6 timer, deretter oppvarmet til romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet over i vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. De ønskede forbindelser ble isolert ved silikagel kolonnekromatografi (diklormetan/metanol 5%), hvilket gir et hvitt, fast stoff (9, 1,2 g, 31,4%). MS(ESI) [M+H<+>]<+>= 460,0, 462,0.

Trinn 6 - Fremstilling av propan- 1- sulfonsyre { 2, 4- difluor- 3-[ 5-( 2- metoksy- pyrimidin-5- yl)- 1 H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- 3- karbonyl]- fenyl}- amid ( P- 0001) :

[0089] Propan-1 -sulfonsyre [3-(5-brom-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (9, 10 mg, 0,022 mmol) ble veiet over i et 5 ml mikrobølge medisinglass og kombinert med 2-metoksypyrimidin-5-boronsyre (10, 4,4 mg, 0. 028 mmol), fulgt av tilsetning av 600 uL acetonitril og 500 ul_ 1M kaliumkarbonat og en spatelspiss («1mg) av [1,1"-bis(difenylfosfino)-ferrocen]diklorpalladium(ll). Reaksjonsblandingen ble bestrålet i en mikrobølgeovn ved 160 °C i 5 minutter. Løsningen ble nøytralisert med 100 uL eddiksyre og alt materiale overført til et 4 ml medisinglass og løsningsmidlene ble fjernet under vakuum. Det rå materialet ble oppløst i 400 uL dimetheylsulfoksid og renset ved omvendt fase HPLC, under eluering med 0,1% trifluoreddiksyre i vann og 0,1% trifluoreddiksyre i acetonitril, 20-100% acetonitril over 16 minutter ved 6 ml pr. minutt. Passende fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet fjernet under vakuum for å gi de ønskede forbindelser P-0001. MS(ESI)[M+H+]+ = 487,9.

Eksempel 2: Syntese av propan-1-sulfonsyre [3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid P-0002.

[0090] Propan-1-sulfonsyre [3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid P-0002 ble syntetisert i fire trinn fra 2,4-difluor-fenylamin 1 som vist i Skjema 2.

Trinn 1 - Fremstilling av propan- 1- sulfonsyre ( 2, 4- difluor- fenyl)- amid ( 11) :

[0091] Til 2,4-difluor-fenylamin (1,11,8 g, 91,4 mmol) i 110 ml diklormetan ble pyridin (8,13 ml, 100 mmol) og propan-1-sulfonylklorid (4, 11,3 ml, 100 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, deretter hellet over i 1 M vandig saltsyre, Den vandige fasen ble separert og ekstrahert med etylacetat. De organiske faser ble samlet og vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum. Det rå materialet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi, hvilket gir de ønskede forbindelser (11, 19,98 g, 92,9 %). MS(ESI) = [M-H<+>]" = 234,06.

Trinn 2 - Fremstilling av propan- 1- sulfonsyre ( 2, 4- difluor- 3- formyl- fenyl)- amid ( 12) :

[0092] Til propan-1-sulfonsyre (2,4-difluor-fenyl)-amid (11, 1,5 g, 6,38 mmol) i 10 ml tetrahydrofuran under en atmosfære av nitrogen og avkjølt i -78 °C aceton/tørris bad ble litium diisopropylamid (0,80 M i tetrahydrofuran, 24 ml, nyfremstilt fra n-butyllitium og diisopropylamin) tilsatt. Etter 30 minutter ble N,N-dimetyl-formamid (542 uL, 7,018 mmol) satt dråpevis til reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved -78 °C og deretter oppvarmet til romtemperatur i 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble hellet over i vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum og renset ved silikagel kolonnekromatografi under eluering med 5 % etylacetat i heksan, hvilket gir de ønskede forbindelser som et lysegult, fast stoff (12, 300 mg, 18 %). MS(ESI)[M-H<+>]- = 262,3. Ytterligere materiale ble fremstilt tilsvarende for neste trinn.

Trinn 3 - Fremstilling av propan- 1- sulfonsyre{ 3-[( 5- cyano- 1H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin-3- yl)- hydroksy- metyl]- 2, 4- difluor- fenyl}- amid ( 14) :

[0093] 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karbonitril (13, 301 mg, 2,10 mmol), propan-1-sulfonsyre (2,4-difluor-3-formyl-fenyl)-amid (12, 1,11 g, 4,20 mmol) og kaliumhydroksid (354 mg, 6,31 mmol) ble overført til et medisinglass med 4,2 ml metanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble nøytralisert med 0,1 N vandig saltsyre og ekstrahert 3x med etylacetat. De organiske faser ble samlet og vasket med saltvann, deretter tørket over natriumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Dette ble omrørt over helgen ved romtemperatur, deretter ekstrahert med etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med saltvann og deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmidlene ble fjernet fra filtratet under vakuum. Det resulterende materialet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi under eluering med etylacetat i heksaner for å gi de ønskede forbindelser (14, 315 mg).MS(ESI)[M-H+r=405,3.

Trinn 4 - Fremstilling av propan- 1- sulfonsyre[ 3-( 5- cyano- 1H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin-3- karbonyl)- 2, 4- difluor- fenyl]- amid ( P- 0002) :

[0094] Til propan-1 -sulfonsyre {3-[(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-hydroksy-metyl]-2,4-difluor-fenyl}-amid (14, 313 mg, 0,770 mmol) oppløst i 5 ml tetrahydrofuran ble Dess-Martin periodinan (327 mg, 0,770 mmol) tilsatt som et fast stoff. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, deretter behandlet med vann. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat og de organiske faser kombinert, vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum og det resulterende residuet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi under eluering med etylacetat og heksaner for å gi de ønskede forbindelser (P-0002, 179 mg). MS(ESI) [M-H<+>]" = 403,2. Eksempel 3: Syntese av propan-1-sulfonsyre [3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-amid P-0003.

[0095] Propan-1 -sulfonsyre [3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-amid P-0003, ble syntetisert i ni trinn fra 4-klor-2-fluor-fenylamin 15 som vist i Skjema 3.

Trinn 1 - Fremstilling av 3- amino- 6- klor- 2- fluor- benzosyre benzylester ( 16) :

[0096] Til 4-klor-2-fluor-fenylamin (15, 6,30 ml, 57,0 mmol) i 300 ml tetrahydrofuran avkjølt med tørr is/aceton bad under en atmosfære av nitrogen ble n-butyllitium (2,50 M i heksan, 24,4 ml) tilsatt langsomt. Etter 20 minutter ble 1,2-bis-(klor-dimetyl-silanyl)-etan (12,9 g, 60,0 mmol) oppløst i tetrahydrofuran (40,0 ml) langsomt satt til reaksjonen. Etter 1 time ble n-butyllitium (2,50 M i heksan, 25,0 ml) langsomt satt til reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 20 minutter og deretter oppvarmet til romtemperatur over 60 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78 °C, fulgt av langsom tilsetning av n-butyllitium (2,50 M i heksan, 26,0 ml). Etter 80 minutter ble benzylklorformiat (2, 10,0 ml, 70,0 mmol) satt til reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C natten over fulgt av tilsetning av 80 ml vann og 25 ml konsentrert saltsyre. Reaksjonen ble oppvarmet til romtemperatur i 2 timer. Den organiske fasen ble separert. Den vandige fasen ble gjort basisk med kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. De organiske faser ble samlet og vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. De ønskede forbindelser ble isolert ved silikagel kolonnekromatografi (etylacetat/heksan 20%), hvilket gir en fargeløs olje (16, 12,5 g, 78,3%). MS(ESI)

[M+HT = 280,0.

Trinn 2 - Fremstilling av 6- klor- 2- fluor- 3-( propan- 1- sulfonylamino)- benzosyre benzylester ( 17) :

[0097] Til 3-amino-6-klor-2-fluor-benzosyre benzylester (16, 1,20 g, 4,3 mmol) i 28 ml diklormetan ble pyridin (0,52 ml, 6,4 mmol) og propan-1 -suIfonylklorid (4, 0,685 g, 4,8 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, deretter hellet over i vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. De ønskede forbindelser ble isolert med silikagel kolonnekromatografi, hvilket gir en fargeløs olje (17, 960 mg, 58,0%).MS(ESI)[M-H<+>r =384,1.

Trinn 3 - Fremstilling av 6- klor- 2- fluor- 3-( propan- 1- sulfonylamino)- benzosyre ( 18) :

[0098] Til 6-klor-2-fluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzosyre benzylester (17, 6,00 g, 15,6 mmol) i 100 ml tetrahydrofuran ble 100 ml 1,0 M vandig kaliumhydroksid tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp natten over, deretter hellet i vann, surgjort til pH 2 med 1 N vandig saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum, hvilket gir de ønskede forbindelser som et hvitt, fast stoff (18, 3,95 g, 85,8%).

Trinn 4 - Fremstilling av 2- fluor- 3-( propan- 1- sulfonylamino)- benzosyre ( 19) :

[0099] Til 6-klor-2-fluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzosyre (18, 0,69 g, 2,3 mmol) i 10 ml metanol ble 20% palladiumhydroksid på karbon (200 mg) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt under hydrogen ved 3,5 kg/cm<2>i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under vakuum, hvilket gir de ønskede forbindelser (19) som et hvitt, fast stoff som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. MS(ESI) [M-H<+>]"= 260,1.

Trinn 5 - Fremstilling av 2- fluor- 3-( propan- 1- sulfonylamino)- benzosyre metylester ( 20) :

[0100] Til 2-fluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzosyre (19, 5,05 g, 19,3 mmol) i 100 ml diklormetan ble N,N-dimetylformamid (0,075 ml, 0,97 mmol) tilsatt under en atmosfære av nitrogen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt med is/vann, fulgt av langsom tilsetning av oksalylklorid (2,00 M i diklormetan, 10,8 ml, 21,6 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3,0 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt med is/vann, fulgt av langsom tilsetning av metanol (36,0 ml, 0,89 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonen ble konsentrert under vakuum og renset med silikagel kolonnekromatografi under eluering med 30% etylacetat i heksan, hvilket gir de ønskede forbindelser som a rå hvitt fast stoff (20, 4,0 g), anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.

Trinn 6 - Fremstilling av propan- 1- sulfonsyre ( 2- fluor- 3- hydroksymetyl- fenyl)- amid ( 21) :

[0101] Til 2-fluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzosyre-metylester (20, 3,80 g, 13,8 mmol) i 133 ml tetrahydrofuran ble litium tetrahydroaluminat (1,00 M i tetrahydrofuran, 20,0 ml, 20,0 mmol) tilsatt under en atmosfære av nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer, fulgt av tilsetning av 10 g natriumsulfat decahydrat. Etter 12 timer ble reaksjonsblandingen filtrert, filtratet konsentrert under vakuum og renset med silikagel kolonnekromatografi under eluering med 5% metanol i diklormetan, hvilket gir de ønskede forbindelser som et hvitt, fast stoff (21, 3,0 g, 87,9%).

Trinn 7 - Fremstilling av propan- 1- sulfonsyre ( 2- fluor- 3- formyl- fenyl)- amid ( 22) :

[0102] Til propan-1-sulfonsyre (2-fluor-3-hydroksymetyl-fenyl)-amid (21, 0,20 g, 0,81 mmol) i 5,0 ml tetrahydrofuran ble Dess-Martin periodinan (0,377 g, 0,89 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter, deretter hellet over i vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket over vannfri natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vacuum og renset ved silikagel kolonnekromatografi under eluering med 20% etylacetat i heksan, hvilket gir de ønskede forbindelser som et hvitt, fast stoff (22, 100 mg,50,0%).MS(ESI)[M-H+r=244,1.

Trinn 8 - Fremstilling av propan- 1- sulfonsyre { 3-[( 5- cyano- 1 H- pyrrolo[ 2, 3-b] pyridin- 3- yl)- hydroksy- metyl]- 2- fluor- fenyl}- amid ( 23) :

[0103] 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karbonitril (13, 132 mg, 0,923 mmol), propan-1-sulfonsyre (2-fluor-3-formyl-fenyl)-amid (22, 151 mg, 0,616 mmol) og kaliumhydroksid (104 mg, 1,85 mmol) ble kombinert i en rundbunnet kolbe med 1,2 ml metanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble nøytralisert med 0,1 N vandig saltsyre og ekstrahert 3x med etylacetat. De organiske faser ble samlet og vasket med saltvann, deretter tørket over natriumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Det resulterende materialet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi under eluering med etylacetat og diklormetan for å gi de ønskede forbindelser (23, 79 mg). MS(ESI) [M-H<+>]" = 387,5.

Trinn 9 - Fremstilling av propan- 1- sulfonsyre [ 3-( 5- cyano- 1H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin-3- karbonyl)- 2- fluor- fenyl]- amid ( P- 0003) :

[0104] Til propan-1 -sulfonsyre {3-[(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-hydroksy-metyl]-2-fluor-fenyl}-amid (23, 77 mg, 0,20 mmol) oppløst i 1 ml tetrahydrofuran ble Dess-Martin periodinan (92,5 mg, 0,218 mmol) tilsatt som et fast stoff. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, deretter behandlet med vann. Den vandige fasen ble separert og ekstrahert med etylacetat og de organiske faser kombinert, vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum og det resulterende residuet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi under eluering med etylacetat og heksaner for å gi de ønskede forbindelser (P-0003, 67 mg). MS(ESI)

[M-H+r = 385,4.

Eksempel 4: Syntese av N-[3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid P-0004.

[0105] N-[3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid P-0004 ble syntetisert i seks trinn fra 2,4-difluor-fenylamin 1 som vist i Skjema 4.

Trinn 1 - Fremstilling av ( 2, 4- difluor- fenyl)- karbaminsyre benzylester ( 24) :

[0106] Til 2,4-difluor-fenylamin (1, 50,00 g, 0,39 mol) ble tilsatt 550 ml vannfri diklormetan og vannfri pyridin (61,27 g, 0,77 mol), fulgt av tilsetning av benzylklorformiat (2, 79,28 g, 0,46 mol) dråpevis mens temperaturen ble holdt ved

<30 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og ytterligere 6,61 g (0,04 mol) benzylklorformiat ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 2 timer, fulgt av tilsetning av ytterligere 6,61 g benzylklorformiat. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur, deretter konsentrert under redusert trykk og fortynnet med 250 ml vann. pH ble justert til 2 med 2 M vandig saltsyre, deretter ekstrahert med 3 x 250 ml etylacetat. De organiske faser ble samlet og tørket over magnesiumsulfat,

filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Residuet ble oppslemmet i heksan, filtrert og det faste stoffet oppsamlet og tørket for å gi de ønskede forbindelser (24, 78,6 g, 77%).

Trinn 2 - Fremstilling av ( 2, 4- difluor- 3- formyl- fenyl)- karbaminsyre benzylester ( 25) :

[0107] I en rundbunnet kolbe under nitrogen ble diisopropylamin (17,68 g, 174,7 mmol) og 100 ml vannfri tetrahydrofuran tilsatt under nitrogen. Løsningen ble avkjølt til -78 °C og n-butyllitium (1,60 M i heksan, 109,2 ml, 174,7 mmol) tilsatt dråpevis, ved opprettholdelse av temperaturen på <-70 °C og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 1 time. (2,4-difluor-fenyl)-karbaminsyre benzylester (24, 20,00 g, 76,0 mmol) i 100 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis, ved opprettholdelse av temperaturen på <-70 °C og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 1 time. Vannfri dimetylformamid (13,88 g, 190,0 mmol) ble tilsatt dråpevis, ved opprettholdelse av temperaturen på <-70 °C og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 1 time, deretter oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble hellet over i 150 ml vann, surgjort til pH 1 med 2 M vandig saltsyre og ekstrahert med 3 x 150 ml etylacetat. De organiske faser ble samlet og tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Residuet ble oppslemmet i heksan, filtrert og det faste stoffet oppsamlet og tørket for å gi de ønskede forbindelser (25, 20,69 g, 93%).

Trinn 3 - Fremstilling av { 3-[( 5- cyano- 1H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- 3- yl)- hydroksymetyl]- 2, 4- difluor- fenyl}- karbaminsyre benzylester ( 26) :

[0108] I et reaksjon kar ble (2,4-difluor-3-formyl-fenyl)-karbaminsyre benzylester (25, 10,00 g, 34,3 mmol), 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karbonitril (13, 4,91 g, 34,3 mmol), 50,00 ml vannfri metanol og kaliumhydroksid (2,77 g, 49,4 mmol) tilsatt under nitrogen og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet over i 500 ml vann og ekstrahert med 3 x 500 ml etylacetat. De organiske faser ble samlet og tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Det resulterende residuet ble renset ved anvendelse av silikagel kolonnekromatografi for å gi de ønskede forbindelser (26, 4,62 g, 31%).

Trinn 4 - Fremstilling av [ 3-( 5- cyano- 1 H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- 3- karbonyl)- 2, 4-difluor- fenylj- karbaminsyre benzylester ( 27) :

[0109] I en rundbunnet kolbe ble {3-[(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-hydroksy-metyl]-2,4-difluor-fenyl}-karbaminsyre benzylester (26, 3,79 g, 8,72 mmol), 20,00 ml vannfri tetrahydrofuran og Dess-Martin periodinan (4,44 g, 10,47 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, deretter helletover i en blanding av 100 ml 1 M kaliumkarbonat og 100 ml 1 M natriumtiosulfat og ekstrahert med 3 x 150 ml etylacetat. De organiske faser ble kombinert og tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Residuet ble oppslemmet i eter, filtrert og de faste stoffene oppsamlet og tørket, hvilket gir de ønskede forbindelser (27, 2,97 g, 79%).

Trinn 5 - Fremstilling av 3-( 3- amino- 2, 6- difluor- benzoyl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- 5-karbonitril ( 28) :

[0110] Til et reaksjonskar ble [3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-karbaminsyre benzylester (27, 1,78 g, 4,12 mmol), 36 ml vannfri acetonitril og trimetyIsilyljodid (3,29 g, 16,47 mmol) tilsatt under nitrogen og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 20 ml metanol og løsningsmidlene fjernet under vakuum. Residuet ble fortynnet med 50 ml 2 M natriumhydroksid og ekstrahert med 3 x 50 ml etylacetat. De organiske faser ble kombinert og vasket med 200 ml 10% natriumtiosulfat, deretter 200 ml saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Det rå materialet ble oppslemmet i metanol, de faste stoffene oppsamlet ved filtrering og tørket, hvilket gir de ønskede forbindelser (28, 0,74 g, 60% ).

Trinn 6 - Fremstilling av N-[ 3-( 5- cyano- 1H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- 3- karbonyl)- 2, 4-difluor- fenyl]- 2, 5- difluor- benzensulfonamid ( P- 0004) :

[0111] Til 3-(3-amino-2,6-difluor-benzoyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karbonitril (28, 100 mg, 0,335 mmol) i 2,7 ml tetrahydrofuran ble 0,24 ml pyridin tilsatt. 2,5-difluor-benzensulfonylklorid (29, 107 mg, 0,503 mmol) ble tilsatt og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet over i 1 M vandig saltsyre og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske faser ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Det rå materialet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi under eluering med etylacetat og heksan. Passende fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk for å gi de ønskede forbindelser (P-0004, 105 mg). MS(ESI)[M+H<+>]<+>= 475,0.

Eksempel 5: Syntese av N-[3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-3-fluor-benzensulfonamid P-0005.

[0112] N-[3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-3-fluor-benzensulfonamid P-0005 ble syntetisert i ett trinn fra 3-(3-amino-2,6-difluor-benzoyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karbonitril 28 som vist i Skjema 5.

Trinn 1 - Fremstilling av N-[ 3-( 5- cyano- 1 H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- 3- karbonyl)- 2, 4-difluor- fenyl]- 3- fluor- benzensulfonamid ( P- 0005) :

[0113] Til 3-(3-amino-2,6-difluor-benzoyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karbonitril (28, 130 mg, 0,436 mmol) i 3,5 ml tetrahydrofuran ble 0,31 ml pyridin tilsatt. 3-fluor-benzensulfonylklorid (30, 127 mg, 0,654 mmol) ble tilsatt og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet over i 1 M vandig saltsyre og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske faser ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Det rå materialet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi under eluering med etylacetat og heksan. Passende fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk for å gi de ønskede forbindelser (P-0005, 167 mg). MS(ESI)[M+H<+>]<+>= 457,6. Eksempel 6: Syntese av pyrrolidin-1-sulfonsyre [3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid P-0006.

[0114] Pyrrolidin-1 -sulfonsyre [3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid P-0006 ble syntetisert i ett trinn fra 3-(3-amino-2,6-difluor-benzoyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karbonitril 28 som vist i Skjema 6.

Trinn 1 - Fremstilling av pyrrolidin- 1- sulfonsyre [ 3-( 5- cyano- 1H- pyrrolo[ 2, 3-b] pyridin- 3- karbonyl)- 2, 4- difluor- fenyl]- amid ( P- 0006) :

[0115] Til 3-(3-amino-2,6-difluor-benzoyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karbonitril (28, 354 mg, 1,19 mmol) i 9,5 ml tetrahydrofuran ble 0,84 ml pyridin tilsatt. Pyrrolidin-1 -suIfonylklorid (31, 403 mg, 2,37 mmol) ble tilsatt og løsningen ble omrørt ved 60 °C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet over i 1 M vandig saltsyre og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske faser ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Det rå materialet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi under eluering med etylacetat og heksan. Passende fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk for å gi de ønskede forbindelser (P-0006, 127 mg). MS(ESI)[M+H<+>]<+>= 432,1.

Eksempel 7: Syntese av N,N-dimetylamino-sulfonsyre [3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid P-0007.

[0116] N,N-dimetylamino-sulfonsyre [3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid P-0007 ble syntetisert i ett trinn fra 3-(3-amino-2,6-difluor-benzoyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karbonitril 28 som vist i Skjema 7.

Trinn 1 - Fremstilling av N, N- dimethylamino- sulfonsyre [ 3-( 5- cyano- 1 H- pyrrolo[ 2, 3-b] pyridin- 3- karbonyl)- 2, 4- difluor- fenyl]- amid ( P- 0007) :

[0117] Til 3-(3-amino-2,6-difluor-benzoyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karbonitril (28, 50,0 mg, 0,168 mmol) ble 0,50 ml pyridin tilsatt, fulgt av tilsetning av N,N-dimetylamino-sulfonylklorid (32, 54 uL, 0,51 mmol) og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 1 M vandig saltsyre og med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann, deretter saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Det rå materialet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi under eluering med etylacetat og heksan. Passende fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk for å gi de ønskede forbindelser (P-0007, 28 mg). MS(ESI)[M+H<+>]<+>= 405,8.

Eksempel 8: Sa I tformer av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007.

[0118] P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 erkarakterisertmed funksjonaliteter med både svakt basiske og svakt sure sentere som kan danne organiske saltkomplekser, hvilket resulterer i forbedret oppløselighet. For eksempel er N-7 pyrrolo[2,3-b]pyridin delen svakt basisk (pKa omtrent 4-5) mens sulfonamidnitrogenet er svakt surt (pKa omtrent 7). På grunn av de svakt basiske og svakt sure sentere kan salter eller saltkomplekser fremstilles enten ved syretilsetning eller basetilsetning.

[0119] Baseaddisjonssalter, fortrinnsvis organiske baseaddisjonssalter, omfattende ammonium, dietylamin, etanolamin, etylendiamin, dietanolamin, t-butylamin, piperazin, meglumin, L-arginin, L-histidin og L-lysin blir dannet ved oppløsning av P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 i 20-50 løsningsmiddelvolumer av en alkohol (så som metanol, etanol, isopropanol) eller andre egnede løsningsmiddel, så som aceton, med moderat oppvarmning (30-35 °C). Suspensjonen blir omrørt og 1 ekvivalent av basen som er utgnidd i en separat porsjon av løsningsmidlet blir tilsatt. Blandingen blir omrørt under en inert atmosfære inntil en klar løsning blir dannet. Løsningen blir filtrert og løsningsmidlet fjernet fra filtratet under redusert trykk. Den resulterende film danner et løst fast stoff ved vakuum tørking. Alternativt blir saltformen utfelt ved tilsetning av kaldt løsningsmiddel så som heptan, metyl-t-butyleter, etylacetat eller lignende løsningsmidler, det resulterende faste stoffet filtrert og vakuum tørket for å isolere det løse faste stoffet. Det resulterende faste stoffet blir bedømt ved fysikalske egenskaper omfattende DSC, XRPD, oppløselighet og indre oppløsning.

[0120] Syreaddisjonssalter, fortrinnsvis organiske syreaddisjonssalter, omfattende acetat, besylat, camsylat, formiat, fumarat, maleat, mesylat, nitrat, oksalat, tartrat, tiocyanat og tosylat blir dannet av P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 til 20-50 løsningsmiddelvolumer av aceton (eller andre egnede løsningsmidler) ved omrøring og oppvarmning (30-35 °C), fulgt av tilsetning av 1 ekvivalent av syren. Løsningen avkjøles langsomt til 2-8 °C og det faste stoffet blir isolert enten ved filtrering eller sentrifugering, fulgt av vakuum tørking. Det resulterende faste stoffet blir vurdert ved fysikalske egenskaper omfattende DSC, XRPD, oppløselighet og intern oppløsning.

[0121] Ytterligere organiske syresalter eller saltkomplekser, omfattende sitronsyre, vinsyre, ravsyre, glutarsyre og acetylsalicylsyresalter eller salt komplekser av P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 blir dannet i 1:1 eller 1:2 forbindelse:syre-forhold i et egnet løsningsmiddel så som metanol. P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 blir satt til 15-20 løsningsmiddelvolumer av metanol og det ønskede faste stoff isolert ved enten spraytørking eller ved tilsetning av ikke-løsningsmiddel så som heptan fulgt av filtrering og vakuum tørking. Det resulterende faste stoffet blir vurdert ved fysikalske egenskaper omfattende DSC, XRPD, oppløselighet og intern oppløsning.

[0122] Mineralsyrer, omfattende sulfat, fosfat og saltsyresalter av P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 blir fremstilt fra metanol

eller etylacetatløsninger.

[0123] De resulterende salter eller saltkomplekser kan også prosesseres for å gi en foretrukket amorf form, så som gjennom spray-tørkingsteknikker eller mikroprecipitert bulk prosessering eller prosesseres med egnede tilsetningsmiddel materialer for å gi for en direkte komprimerbar eller innkapslet doseform. Salter eller saltkomplekser kan også oppnås ved mekanokjemisk (f.eks. rullekompaktering) eller mikrobølgebestråling av stamforbindelsen med en passende seleksjon av ladningsoverførings partner. En slik fremgangsmåte blir anvendt for å minimalisere løsningsmiddelbruken, øke utbytte, renhet og produksjonen, så vel som for å oppnå konstruksjoner som ikke er oppnåelige ved anvendelse av konvensjonelle løsningsmiddelteknikker.

Eksempel 9: Forbindelsesegenskaper.

[0124] Den hemmende aktiviteten til P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 mot Raf kinaser så vel som andre kinaser i et biokjemisk forsøk viser selektiv aktivitet til Raf kinaser. IC50ble målt ved < 0,1 uM for B-Raf V600E mutant for alle forbindelser. Forbindelsene var også effektive i et cellebasert forsøk, hvor hemning av vekst av kreftcellelinjer inneholdende BRaf V600E mutasjon ble observert, med mindre eller ingen hemning av vekst i kreftcellelinjer uten denne mutasjonen. I en xenograft musemodell av Colo205 kolorektale tumorceller med BRaf V600E-mutasjon viste behandling med hver av forbindelsene betydelig hemning av tumorcellevekst i en dose på 10 mg/kg.

[0125] Mens den hemmende aktiviteten til P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 på hvilken som helst Raf-kinase er viktig for deres aktivitet i behandling av sykdom viser forbindelsene beskrevet her fordelaktige egenskaper som gir fordeler også som farmasøytiske preparater. I tillegg til å demonstrere kinasehemmende aktivitet mot Raf-kinaser, spesielt B-Raf V600E i enten biokjemiske eller cellebaserte forsøk kan forbindelsene oppvise fordelaktig oppløselighet, fordelaktige farmakokinetiske egenskaper og lav Cyp hemning. Forbindelsene blir bedømt i de følgende forsøk eller lignende forsøk tilgjengelig for fagfolk på området.

[0126] Forsøk for biokjemisk og celle basert aktivitet er kjent på området, for eksempel som beskrevet i PCT publikasjon WO 2007/002433, hvilken beskrivelse herved inntas ved referanse når det angår slike forsøk. For eksempel blir den biokjemiske aktiviteten IC50verdier bestemt med hensyn til hemning av A-Raf kinaseaktivitet, B-Raf kinaseaktivitet, c-Raf-1 kinaseaktivitet eller B-Raf V600E kinaseaktivitet, hvor hemning av fosforylering av et peptidsubstrat blir målt som en funksjon av forbindelseskonsentrasjonen. Forbindelser som skal testes blir fortynnet i dimetylsulfoksid til en konsentrasjon på 0,1 mM. Disse fortynnes serielt 15 uL i 30 uL dimetylsulfoksid syv ganger i 96 brønners plater i totalt 8 fortynningspunkter og for hvert fortynningspunkt blir 1 uL satt til en brønn i en forsøksplate. Plater blir fremstilt slik at hver brønn i en 384 brønners plate inneholder 1 uL av forbindelse i 10 uL volum med 0,1 ng Raf enzym (dvs. hvilken som helst av A-Raf, B-Raf, c-Raf-1 eller B-Raf V600E, Upstat Biotechnologyi eller fremstilt ved metoder kjent for en fagmann på området), 50 mM HEPES, pH 7,0, 50 mM NaCI, 2 mM MgCI2, 1 mM MnCI2, 0,01% Tween-20, 1 mM DTT og 100 nM biotin-MEK1 brukes som substrat. Reaksjonen startes ved tilsetning av 10 uL av 200 uM ATP (dvs. sluttvolum 100 uM ATP). Etter inkubering av kinasereaksjonen i 45 minutter ved romtemperatur blir 5 uL/brønn av stoppløsning tilsatt (25 mM Hepes pH 7,5, 100 mM EDTA, 0,01% BSA med donor kuler (Streptavidin belagte kuler, Perkin Eimer), akseptor kuler (Protein A belagt, Perkin Eimer) og antifosfor MEK1/2 antistoff (Cellerignal), hver med en sluttkonsentrasjon på 10 ug/ml). Platene blir inkubert i 3 timer ved romtemperatur og lest på en Envision leser (Perkin Eimer). Fosforylering av Mekl resulterer i binding av anti-fosfor-MEK1/2antistoff og assosiering av donor- og akseptorkulene slik at signal korrelerer med kinaseaktivitet. Signalet vs. forbindelseskonsentrasjonen blir anvendt for å bestemme ICso-

[0127] Forbindelser blir vurdert i en rekke cellebaserte forsøk, ved anvendelse av celler med eller uten B-Raf V600E mutasjon, for eksempel cellelinjer med B-Raf V600E mutasjon (A375 og COLO205), så vel som tumorigeniske cellelinjer med villtype B-RAF (SW620 og SK-MEL-2). Reagens og forsøksbetingelser er som følger:

A375 celler vekstmedium:

Dulbeccos modifisert Eagles medium, 4 mM L-glutamin, 4,5 g/L D-glukose, 10% føtalt bovint serum.

COLO205 cellevekstmedium:

RPMI 1640, 2 mM L-glutamin, 1,5 g/L natriumbikarbonat, 4,5 g/L D-glukose, 10 mM HEPES, 1,0 mM natriumpyruvat, 10% føtalt bovint serum.

SW620 cellevekstmedium:

Leibovitzs L-15 medium, 2 mM L-glutamin, 10% føtalt bovint serum.

SK-MEL-2 cellevekstmedium:

Minimum Eagle essensielt medium, 2 mM L-glutamin, 1,5 g/L natriumbikarbonat, 0,1 mM ikke-essensielle aminosyrer, 1,0 mM natriumpyruvat, 10% føtalt bovint serum.

På dag 1 blir celler podet i vekstmedia i 200 uL pr. brønn i en 96-brønners polystyren vevkulturplate med 2,000 celler pr. brønn (A375, COLO205, SK-MEL-2) eller 5,000 celler pr. brønn for SW620 og inkubert ved 37 °C og 5% C02natten over.

På dag 2 fortynnes forbindelsene med 4 mM i dimetylsulfoksid serielt 1:4 (10 uL med 30 uL dimetylsulfoksid) syv ganger i totalt 8 konsentrasjonspunkter. For hvert fortynningspunkt blir en 1 uL aliquot satt til en brønn inneholdende celler (høyeste fortynningspunkt ved 20 uM), med 1 uL dimetylsulfoksid som en negativ kontroll (hver prøve ved 0,5% dimetylsulfoksid). Cellene blir inkubert i 3 dager ved 37 °C i 5% C02.

På dag 5 tines Celle Titer Glo (Promega) og 100 uL tilsettes til hver brønn og platen ristes i 1-2 minutter. Platene blir inkubert i 10 minutter ved romtemperatur, deretter leses fluorescerende signaler (f.eks. på Safire leser). De målte fluoresence korreleres direkte med celle-tall, slik at avleningene som en funksjon av forbindelseskonsentrasjonen blir anvendt for å bestemme IC50verdien.

[0128] Følgende tabell tilveiebringer data som indikerer B-Raf og B-Raf V600E biokjemisk hemmende aktivitet og A375, COLO205, SW620 og SK-MEL-2 cellevekst hemmende aktivitet for P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 og P-0007:

[0129] Følgende tabell tilveiebringer data som indikerer biokjemisk hemmende aktivitet for P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 og P-0007 med hensyn til andre proteinkinaser:

[0130] Forbindelsene demonstrerer også in vivo aktivitet i en xenograft mus modell for Colo205. Kvinnelige nu/nu mus implanteres med Colo-205 trocar fragmenter fra donor mus, subkutant og høyt i arhulen. Tumorvekst overvåkes til omtrent 100 mg størrelse og mus blir fordelt til behandlingsgrupper slik at gjennomsnittet tumorbelasting innen en gruppe er innenfor 10% av den totale gjennomsnittlige tumorbelasting. Mus behandles med konstituentkontroll, positiv kontroll eller forbindelse (8 mus pr. gruppe) i 5% DMSO og 95% CMC (1%), med forbindelse dosert ved 10 mg/kg daglig over fjorten dager. Mus observeres daglig for tumorbelastning og kroppsvektsmåling to ganger pr uke. Dyr med tumorbelastning på mer enn 1500-2000 mg og hvilket som helst døende dyr avlives. Gjennomsnitlig tumorvekst i konstituent kontrollgruppemus sammenlignes med gjennomsnitlig tumorvekst av testforbindelsmus. Prosent tumorveksthemning blir beregnet som 100 x [(tumorvekst kontroll-tumorvekst testforbindelse) / tumorvekst kontroll].

[0131] Følgende tabell tilveiebringer data som indikerer prosent tumorveksthemning for P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 og P-0007 i Colo205 xenograft mus modell:

[0132] Som en indikasjon på relativ oppløselighet ble turbiditeten av forbindelser i vandige løsninger bedømt. For å bedømme mulig forbindelsesegenskaper i ulike fysiologisk områder, så som mage, tarm og blod blir en serie av vandige buffere med varierende pH anvendt. Således blir hver forbindelse fortynnet i fire forskjellige fysiologisk relevante buffere og løsningsturbiditeten målt ved spektrofotometri. Konsentrasjonen av forbindelse som demonstrerer turbiditet ved å danne nok uoppløselig suspensjon for å øke gjennomsnitlig optisk densitet over 0,01 ved tre bølgelengder (490, 535 og 650 nm) blir anvendt for å definere grensen av forbindelsens oppløselighet i denne buffer.

[0133] Forbindelser oppløses i en konsentrasjon på 25 mM i dimetylsulfoksid, og fortynnes deretter deretter serielt 1:1 på en 96-brønners plate, fortynnes 10 ganger i ren dimetylsulfoksid, med sluttbrønnen av hver rad med en dimetylsulfoksid-blind. I en forsøksplate blir 99 uL av en passende buffer satt til hver brønn og 1 uL av hver prøvefortynning blir satt til bufferen, derigjennom oppnås et område av slutt-total konsentrasjoner i vandige løsninger som har ulik pH. Anvendte buffere er Simulated Gastrisc Fluid (SGF-pH 1,5) 0,5M NaCI, pH 1,5; Simulated Intestinal fluid (SIF-pH 4,5 og pH 6,8) 0.05M NaH2P04, pH 4,5 og 6,8; og Hepes Buffer (HEPES-pH 7,4) 10 mM HEPES, 150 mM NaCI, pH 7,4. Kontrollforbindelser pyren, østriol og propranolol HCI er også vurdert. Plater spinnes og blandes deretter i 1 minutt og absorbansen avleses ved anvendelse av en Tecan Safire II med bølgelengder i det synlige område (490, 535 og 650 nm) ved fire lokasjoner pr. brønn, hvilket refleketrer graden av tilstedeværende turbiditet. Gjennomsnitlig optisk densitet for hver bølgelengde i hver brønn plottes vs. forbindelseskonsentrasjon og konsentrasjonen ved hvilken kurven krysser en terskel O.D. av 0,01 for hver bølgelengde angits som sluttpunkt "endpoint" turbiditetsforsøksresult. Gjennomsnittet av de tre bølgelengder blir anvendt for å sammenligne turbiditeten av forbindelser. Forbindelser bedømmes å ha lav oppløselighet hvis terskelkonsentrasjonen er <31,3 uM, moderat oppløselighet hvis terskelkonsentrasjonen er 31,3 uM til 250 uM og høy oppløselighet hvis terskelkonsentrasjonen er >250 uM.

[0134] Følgende tabell tilveiebringer data som indikerer den relative oppløselighet (L = lav, M = moderat, H = høy) basert på turbiditetsterskel konsentrasjon ved hver pH for P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 og P-0007:

[0135] CYP (Cytochrome P450) enzymer er det vesentlige medikamentmetaboliserende enzyme til stede i leveren. Hemning av CYP enzymaktivitet (IC50) for hver av CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4(BFC) og CYP3A4(BQ) blir bestemt for forbindelser, hvor hemning av metabolisme av et kjent substrat fører til en reduksjon i fluorescensen av det metaboliserte produkt. Fluorescensen av produktet overvåkes som en funksjon av forbindelseskonsentrasjonen.

[0136] Forbindelsene oppløses i dimetylsulfoksid til en konsentrasjon på 100 mM. Disse blir fortynnet 1 uL over i 82 uL acetonitril. En 11 uL aliquot av denne løsningen blir deretter satt til 204 uL kofaktorblanding (1,3% NADPH Regenererings system Løsning A, 1,04% NADPH Regenererings system Løsning B fra BD Biosciences, 5% acetonitril og 0,05% dimetylsulfoksid). Disse blir deretter serielt fortynnet 1:1 (160 uL til 160 uL kofaktorblanding) totalt 10 punkter. En 10 uL aliquot av denne endelige blanding dispenseres over på 384 brønners forsøksplater og inkuberes i 10 minutter ved 37 °C. Enzym og substratblanding (10 uL; 0,5 pmol CYP1A2/5 uM CEC; 1,0 pmol CYP2C9/75 uM MFC; 0,5 pmol CYP2C19/25 uM CEC; 1,5 pmol CYP2D6/1.5 uM AMMC; 1,0 pmol CYP3A4/50 uM BFC; eller 1,0 pmol CYP3A4/40 uM BQ) blir satt til disse forsøksplatene. Forsøksplater blir inkubert ved 37 °C (CYP1A2-15 min; CYP2C9-45 min; CYP2C19, 2D6 og 3A4-30 min) og avlest i en Tecan Safire 2 plateleser (CYP1A2, 2C19 og 3A4 409 ex/460 em; CYP2C9 og 2D6 409 ex/530 em). Signal versus forbindelseskonsentrasjon blir anvendt for å bestemme IC50. Enzymene og substratene for dette forsøket leveres fra BD Biosciences. Mens andre faktorer er involvert for bestemmelse av CYP effekter in vivo har forbindelsene fortrinnsvis IC5overdier på >5 uM, mer foretrukket IC50verdier på > 10 uM.

[0137] Følgende tabell tilveiebringer data som indikerer Cyp hemmende aktivitet for P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 og P-0007:

[0138] Farmakokinetiske egenskaper av forbindelser (omfattende hvilken som helst fast stoff form eller formulering derav) blir bedømt i Sprague Dawley hannrotter eller mannlige Beagle hunder. Rotter doseres daglig med forbindelse enten ved IV injeksjoner via kirurgisk implanterte halsblodårekatetere eller ved oral sonde (PO). Hver forbindelse blir fremstilt som en 20 mg/ml stamløsning i dimetylsulfoksid, som fortynnes videre for å gi doseringsløsninger ved de ønskede konsentrasjoner for IV eller PO formuleringer. For IV dosering blir doseringsløsningen fortynnet over i en 1:1:8 blanding av Solutol ®:etanol:vann. For PO dosering blir doseringsløsningen fortynnet over i 1 % metylcellulose. I et kasettformat (eller hver forbindelse, fast stoff form derav eller formulering derav blir utført individuelt), blir forbindelser fortynnet til 0,5 mg/ml hver for IV dosering og 0,4 mg/ml hver for PO dosering og dosert henholdsvis ved 1 mg/kg (2 ml/kg) eller 2 mg/kg (5 ml/kg). For IV doserte dyr blir halevene blodprøver oppsamlet med litium heparin antikoagulant ved 5,15, 30 og 60 minutter og 4, 8 og 24 timer etter dosering hver dag. For PO doserte dyr blir halevene blodprøver oppsamlet med litium heparin antikoagulant ved 30 minutter, 1, 2, 4, 8 og 24 timer etter dosering hver dag. Hunder doseres daglig med orale kapsler i en egnet formulering ved 50 mg/ml. Hodevene blodprøver blir oppsamlet med litium heparin antikoagulant ved 30 minutter, 1, 2, 4, 8 og 24 timer etter dosering hver dag. Alle prøver prosesseres til plasma og fryses for senere analyse av hver forbindelse med LC/MS/MS. Plasmanivåer som en funksjon av tiden plottes for å bedømme AUC (ng<*>timer/ml). Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse oppviser fortrinnsvis forbedrede farmakokinetiske egenskaper i forhold til tidligere beskrevne forbindelser, dvs. de har hovedsakelig høyere verdier for én eller flere av AUC, Cmaks og halveringstid i forhold til tidligere beskrevne forbindelser.

Eksempel 10: Effektivitet av forbindelser i kombinasjon med "Standard-of-Care" kjemoterapeutiske midler i fire humane kreftcellelinjer.

[0139] P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 eller salter derav, i kombinasjon med et standard kjemoterapeutisk middel, så som 5-fluoruracil, karboplatin, dakarbazin, gefitinib, oksaliplatin, paclitaxel, SN-38, temozolomid eller vinblastin, kan bedømmes for deres effektivitet i å drepe humane tumorceller. Humane tumorcellelinjer, så som A-375 (ondartet melanom), SK-MEL-2 (ondartet melanom, hud metastase), COLO 205 (kolorektal adenokarsinom, ascites metastase) eller SW-620 (kolorektal adenokarsinom, lymfeknute metastase) kan behandles med P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 alene eller i kombinasjon med én av ovennevnte kjemoterapeutiske midler.

[0140] Tumorceller blir dyrket som et monolag ved 37 °C i en fuktet atmosfære (5% C02, 95% luft). Celler blir dyrket i et egnet dyrkningsmedium, f.eks. RPMI 1640 (Ref BE12-702F, Cambrex, Verviers, Belgia) inneholdende 2 mM L-glutamin og supplert med 10% føtalt bovint serum (Ref DE14-801E, Cambrex). For eksperimentell anvendelse fraskilles tumoren-celler fra kulturkolben gjennom en 5-minutters behandling med trypsin-versen (Ref 02-007E, Cambrex), fortynnet i Hanks' medium uten kalsium eller magnesium (Ref BE10-543F, Cambrex). Trypsinbehandling blir nøytralisert gjennom dyrkningsmediumtilsetning. Cellene telles i et hemocytometer og deres levedyktighet bedømmes gjennom 0,25% trypan blå eksklusjon. Cellelinjene kontrolleres for mycoplasmaforurensning med et Mycotect forsøks sett (Ref 15672-017, Invitrogen, Cergy-Pontoise, Frankrike) i henhold til produsentens instruksjoner. Mycoplasmatest evalueres fra kultursupernatantene i cellelinjene og sammenlignes med negative og positive kontroller.

[0141] Tumor-celler (10,000 per brønn) utplates i 96-brønners flat-bunnede mikrotiterplater (Ref 055260, Nunc, Dutscher, Brumath, Frankrike) og inkuberes ved 37 °C i 24 timer før behandling i 100 ul av medikament-fritt dyrkningsmedium supplert med 10% FBS. For å bestemme IC50av hver forbindelse som skal anvendes for hver cellelinje blir tumor-celler inkubert i et 200 ul sluttvolum av RPMI 1640 supplert med 10% FBS og inneholdende enten P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 eller én av 5-fluoruracil, karboplatin, dakarbazin, gefitinib, oksaliplatin, paclitaxel, SN-38, temozolomid eller vinblastin. Forbindelsene blir testet i et egnet konsentrasjonsområde, så som 10"<8>til 10"3 M for P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007, 5-fluoruracil, dakarbazin eller gefitinib, 10~<9>til 10"<4>M for karboplatin, oksaliplatin eller temozolomid, 10"11til 10"6 M for paclitaxel eller SN-38 og 10"<15>til 10"10 M for vinblastin. P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 blir oppløst i DMSO og fortynnet med dyrkningsmedium til de ønskede konsentrasjoner. 5-fluoruracil (50 mg/ml, Dakota Pharm, LePlessis Robinson, Frankrike), karboplatin (10 mg/ml, Aguettant, Lyon, Frankrike) og paclitaxel (6 mg/ml, Bristol-Myers Squibb SpA, Rueil Malmaison, Frankrike), blir fortynnet med dyrkningsmedium til de ønskede konsentrasjoner. Dakarbazin (Sigma, Saint Quentin Fallavier, Frankrike) og vinblastin (Lilly France S.A., Saint Cloud, Frankrike) oppløses i NaCI 0,9% og fortynnes med dyrkningsmedium til de ønskede konsentrasjoner. Gefitinib blir oppløst i en blandet løsning av RPMI 1640 og DMSO og fortynnet med dyrkningsmedium til de ønskede konsentrasjoner (maksimal DMSO sluttkonsentrasjon på 0,1% volum/volum). SN-38 (LKT Laboratories, Inc., St. Paul, Minnesota) blir oppløst i DMSO og fortynnet med dyrkningsmedium til de ønskede konsentrasjoner (maksimal DMSO sluttkonsentrasjon på 0,1% volum/volum). Temozolomid (LKT Laboratories, Inc., St. Paul, Minnesota) blir oppløst i vann for injeksjon og fortynnet med dyrkningsmedium til de ønskede konsentrasjoner. Celler blir inkubert i 96 timer i nærvær av testsubstanser ved 37 °C under 5% C02. Ved slutten av behandlingene evalueres cytotoksisk aktivitet ved en MTT forsøk.

[0142] For MTT forsøk blir, ved slutten av cellebehandlinge ne, 20 ul av en 5 mg/ml løsning 0,22 um filtrert tetrazolium reagens (MTT, Ref M2128, Sigma) i Fosfatbufret saltløsning (PBS, Ref BE17-517Q, Cambrex) tilsatt i hver brønn. Kulturplater blir inkubert i 2 timer ved 37 °C. Den resulterende supernatant blir fjernet og formazankrystaller oppløst med 200 ul DMSO per brønn. Absorbans (OD) blir målt ved 570 nm i hver brønn ved anvendelse av VICTOR3™ 1420 multilabeled counter (Wallac, PerkinElmer, Courtaboeuf, Frankrike).

[0143] IC50 for hver forbindelse i hver cellelinje blir bestemt ved OD målinger av hver prøve. Dose-respons hemning av celleproliferasjon uttrykkes som: IC = (OD av medikamenteksponerte celler / OD av medikament frie brønner) x 100. Gjennomsnittet av multiple målinger for hver konsentrasjon plottes vs. medikamentetkonsentrasjon. Doseresponskurven plottes ved anvendelse av XLFit 3 (IDBS, United Kingdom). IC50(medikamentkonsentrasjon for å oppnå 50% hemning av celleproliferasjon) verdiene blir beregnet ved anvendelse av XLFit 3 fra semi-log kurver. IC50verdien bestemt for hver forbindelse i hver cellelinje blir anvendt for å bestemme konsentrasjonen av P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 og av det standard kjemoterapeutisk middel som skal anvendes i kombinasjonen.

[0144] Cellene behandles med en kombinasjon av fem konsentrasjoner av P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 og fem konsentrasjoner av én av 5-fluoruracil, karboplatin, dakarbazin, gefitinib, oksaliplatin, paclitaxel, SN-38, temozolomid eller vinblastin, basert på IC50resultater. Forbindelsene og cellene behandles per IC50 bestemmelse beskrevet ovenfor og evaluers ved MTT forsøk.

[0145] Resultatene blir bedømt for å bestemme hvorvidt kombinasjonen er synergistisk eller antagonistisk. Forbindelsesinteraksjoner blir beregnet gjennom multippel medikamenteffektanalyse og blir utført ved medianligningsprinsippet i henhold til metodologien beskrevet av Chou og Talalay (Adv. Enzym Regul. 1984, 22: 27-55).

[0146] Kombinasjonsindeks (Cl) beregnes ved Chou et al. ligningen (Adv. Enzyme Regul. 1984, 22: 27-55 ; Encyclopaedia of human biology, Academic Press, 1991, 2: 371-9; Synergism and Antagonism in Chemotherapy, Academic Press, 1991, 61-102) som tar I betrakting både styrken (Dmeller IC50) og formen av dosen-effekt kurven (m verdien). Den generelle ligning for Cl for de to forbindelser er gitt ved:

hvor:

(Dx)iog (Dx)2i denominator er dosene (eller konsentrasjoner) for forbindelse 1 og forbindelse 2 alene som viser x% hemning, mens (D^ og (D)2i numerator er doser av begge forbindelser (1 og 2) i kombinasjon som også hemmer x% (iso-effektive). Cl<1, =1 og >1 henholdsvis indikerer synergisme, additiv effekt og antagonisme.

[0147] (Dx)i og (Dx)2 kan beregnes fra median-effektligningen hos Chou et al. (J.

Nati. Cancer Inst. 1994, 86: 1517-24):

hvor:

Dmer median-effekt dosen som blir oppnådd fra anti-log av x-intersept av median-effekt plottet, x = log(D) versus y = log{/a/(1-/å)} eller Dm= w^^ M'"- og m er hellningskoefisienten av median-effekt plottet og fa er fraksjonen av celler påvirket ved behandlingen.

Hver Cl beregnes med CalcuSyn programvare (Biosoft, UK) fra gjennomsnitlig påvirket fraksjon ved hver medikament forhold konsentrasjon.

[0148] Alle patenter og andre referanser sitert i beskrivelsen er indikativ for nivået av kunnskap hos fagfolk på området som oppfinnelsen angår og er inntatt ved referanse i deres helhet, omfattende hvilke som helst tabeller og figurer, i samme omfang som hvis hver referanse hadde vært inntatt ved referanse individuelt i sin helhet.

[0149] Fagfolk på området vil lett forstå at foreliggende oppfinnelse er godt tilpasset for å oppnå målene og fordelene som beskrevet, så vel som de opplagte sådanne. Metodene, variantene og preparatene beskrevet her representerer foretrukne utførelsesformer og er eksempler på og er ikke tilsiktede som begrensnende for omfanget ifølge oppfinnelsen. Varianter og andre anvendelser vil være opplagt for fagfolk på området og er omfattet av ånden ifølge oppfinnelsen og definert gjennom omfanget av kravene.

[0150] Det er opplagt for fagfolk på området at varierende substitusjoner og modifikasjoner kan fremstilles i henhold oppfinnelsen beskrevet her uten å avvike fra omfanget og ånden ifølge oppfinnelsen. Således er slike ytterligere utførelsesformer innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse og de følgende krav.

[0151] Oppfinnelsen illustrativt beskrevet her kan hensiktsmessig utføres i fravær av hvilket som helst element eller elementer, begrensning eller begrensninger som ikke er spesifikt beskrevet her. Således kan for eksempel i hvert tilfelle her hvilke som helst av betegnelsene "omfattende", "bestående i det vesentlige av" og "bestående av" erstattes med hver av de andre to betegnelsene. Således omfatter oppfinnelsen for en utførelsesform ifølge oppfinnelsen ved anvendelse av én av betegnelsene, også en annen utførelsesform hvor én av disse betegnelser blir erstattet med en annen av disse betegnelsene. I hver utførelsesform har betegnelsene sin etablerte betydning. Således kan for eksempel én utførelsesform omfatte en metode "omfattende" en serie av trinn, en annen utførelsesform vil omfatte en metode "bestående i det vesentlige av" samme trinn og en tredje utførelsesform vil omfatte en metode "bestående av" samme trinn. Betegnelsene og utrykkene som anvendes som betegnelser av beskrivelser og er ikke ment å være begrensende og det er ingen intensjon at i anvendelse av slike betegnelser og utrykk skal ekskludere noen som helst ekvivalenter av de nevnte trekk og beskrivelser eller deler derav, men det er anerkjent at ulike modifikasjoner er mulig innenfor omfanget ifølge oppfinnelsen. Således skal det forstås at selv om foreliggende oppfinnelse er spesifikt beskrevet med foretrukne utførelsesformer og eventuellel trekk kan modifikasjoner og variasjoner av de her beskrevne konsepter gjenkjennes av fagfolk på området og at slike modifikasjoner og variasjoner betraktes å være innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse som definert av vedlagte krav.

[0152] I tillegg, der trekk eller aspekter ifølge oppfinnelsen er beskrevet når det gjelder Markush grupper eller andre gruppering av alternativer vil fagfolk på området forstå at oppfinnelsen også omfatter hvilket som helst individuelt medlem eller undergruppe med medlemmer av Markush gruppen eller andre grupper.

[0153] Også, hvis ikke på annen måte angitt, hvor ulike nummerisk verdier er gitt for utførelsesformer er ytterligere utførelsesformer omfattet ved å ta hvilke som helst 2 ulike verdier som sluttverdier innenfor et område. Slike områder er også innenfor omfanget av den beskrevne oppfinnelse.

[0154] Således er ytterligere utførelsesformer innenfor omfanget ifølge oppfinnelsen og de følgende krav.

Claims (15)

1. Forbindelse valgt fra gruppen bestående av propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-amid, propan-1-sulfonsyre [3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenylj-amid, propan-1-sulfonsyre [3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-amid, N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2>4-difluor-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid, N-[3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-3-fluor-benzensulfonamid, pyrrolidin-1-sulfonsyre [3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid, N,N-dimetylamino-sulfonsyre [3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid og farmasøytisk akseptable salter derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1 som er propan-1-sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-amid eller farmasøytisk akseptable salter derav.

3. Forbindelse ifølge krav 1 som er propan-1-sulfonsyre [3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid eller farmasøytisk akseptable salter derav.

4. Forbindelse ifølge krav 1 som er propan-1-sulfonsyre [3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-amid eller farmasøytisk akseptable salter derav.

5. Forbindelse ifølge krav 1 som er N-[3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid eller farmasøytisk akseptable salter derav.

6. Forbindelse ifølge krav 1 som er N-[3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-3-fluor-benzensulfonamid eller farmasøytisk akseptable salter derav.

7. Forbindelse ifølge krav 1 som er pyrrolidin-1-sulfonsyre [3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid eller farmasøytisk akseptable salter derav.

8. Forbindelse ifølge krav 1 som er N,N-dimetylamino-sulfonsyre [3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid eller farmasøytisk akseptable salter derav.

9. Preparat omfattende forbindelse eller salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-8 og én eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler.

10. Sett omfattende forbindelse eller salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-8 eller et preparat ifølge krav 9.

11. Forbindelse eller salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 -8 for anvendelse som et medikament.

12. Anvendelse av en forbindelse eller salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-8 eller et preparat ifølge krav 9 ved fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom eller lidelse for hvilken modulering av B-Raf V600E proteinkinaseaktivitet tilveiebringer en terapeutisk fordel.

13. Anvendelse av en forbindelse eller salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-8 eller et preparat ifølge krav 9 ved fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom eller lidelse valgt fra gruppen bestående av melanom, gliom, kolorektal kreft, thyroid kreft, lungekreft, eggstokk- kreft, prostatakreft og gallegangkreft.

14. Metode for behandling av et individ som lider av eller med risiko for en B-Raf V600E kinase-mediert sykdom eller lidelse, omfattende administrering av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse eller salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-8 eller preparatet ifølge krav 9.

15. Metode for behandling av et individ som lider av eller med risiko for en sykdom valgt fra gruppen bestående av melanom, gliom, kolorektal kreft, thyroid kreft, lungekreft, eggstokk-kreft, prostatakreft og gallegangkreft, omfattende administrering av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse eller salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-8 eller preparatet ifølge krav 9.