NO20111241A1 - Pyrrolo[2, 3-B] pyridinderivater for inhibering av raf kinaser - Google Patents
Pyrrolo[2, 3-B] pyridinderivater for inhibering av raf kinaser Download PDFInfo
- Publication number
- NO20111241A1 NO20111241A1 NO20111241A NO20111241A NO20111241A1 NO 20111241 A1 NO20111241 A1 NO 20111241A1 NO 20111241 A NO20111241 A NO 20111241A NO 20111241 A NO20111241 A NO 20111241A NO 20111241 A1 NO20111241 A1 NO 20111241A1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- difluoro
- pyrrolo
- cancer
- pyridine
- raf
- Prior art date
Links
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title description 15
- 108010077182 raf Kinases Proteins 0.000 title description 11
- 102000009929 raf Kinases Human genes 0.000 title description 11
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical class C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 282
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 87
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 35
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 18
- BKLQLLOZGKSQJI-UHFFFAOYSA-N n-[2,4-difluoro-3-[5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]phenyl]propane-1-sulfonamide Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=NC(OC)=NC=2)=C1F BKLQLLOZGKSQJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- IBGAPONMISVNOR-UHFFFAOYSA-N n-[3-(5-cyano-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl)-2,4-difluorophenyl]pyrrolidine-1-sulfonamide Chemical compound FC1=C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C#N)C(F)=CC=C1NS(=O)(=O)N1CCCC1 IBGAPONMISVNOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- HSVGLVYLZFSWOY-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-3-[3-(dimethylsulfamoylamino)-2,6-difluorobenzoyl]-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C#N)=C1F HSVGLVYLZFSWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- AUCONWFTRGKCMU-UHFFFAOYSA-N n-[3-(5-cyano-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl)-2,4-difluorophenyl]propane-1-sulfonamide Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C#N)=C1F AUCONWFTRGKCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- QARBQNBUOVMARU-UHFFFAOYSA-N n-[3-(5-cyano-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl)-2-fluorophenyl]propane-1-sulfonamide Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C#N)=C1F QARBQNBUOVMARU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 147
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 102
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 76
- 101100381978 Mus musculus Braf gene Proteins 0.000 claims description 66
- KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5-n-[3-(7h-purin-6-yl)pyridin-2-yl]isoquinoline-1,5-diamine Chemical compound N=1C=CC2=C(NC=3C(=CC=CN=3)C=3C=4N=CNC=4N=CN=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1 KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 45
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 30
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 26
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 claims description 23
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 claims description 23
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 19
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 17
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 13
- XBVYJLQXMQUSTK-UHFFFAOYSA-N n-[3-(5-cyano-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl)-2,4-difluorophenyl]-3-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound FC1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C(=C(C(=O)C=3C4=CC(=CN=C4NC=3)C#N)C(F)=CC=2)F)=C1 XBVYJLQXMQUSTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BCINNZBPUAQVPO-UHFFFAOYSA-N n-[3-(5-cyano-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl)-2,4-difluorophenyl]-2,5-difluorobenzenesulfonamide Chemical compound FC1=CC=C(F)C(S(=O)(=O)NC=2C(=C(C(=O)C=3C4=CC(=CN=C4NC=3)C#N)C(F)=CC=2)F)=C1 BCINNZBPUAQVPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 62
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 39
- -1 pyridine-3-carbonyl Chemical group 0.000 abstract description 38
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 abstract description 28
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 abstract description 28
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 abstract description 8
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 53
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 37
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 37
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 101150019464 ARAF gene Proteins 0.000 description 29
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 28
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 26
- 239000000463 material Substances 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002585 base Substances 0.000 description 25
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 25
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 23
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 19
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 16
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 16
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 14
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 14
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 14
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 12
- 238000011161 development Methods 0.000 description 12
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 12
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 11
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 11
- 201000007286 Pilocytic astrocytoma Diseases 0.000 description 11
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 11
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 10
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 10
- HYOISPYCOJBJJE-UHFFFAOYSA-N 3-(3-amino-2,6-difluorobenzoyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carbonitrile Chemical compound NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C#N)=C1F HYOISPYCOJBJJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 8
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 8
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 7
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 7
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 7
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 7
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 7
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 7
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 7
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 7
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 7
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 7
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 7
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 7
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 7
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 7
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 7
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 7
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 7
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 7
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 7
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 7
- CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1F CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 6
- 206010067380 Costello Syndrome Diseases 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 6
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 6
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 6
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 6
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 6
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VISFLVDSLXMOOO-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-(propylsulfonylamino)benzoyl chloride Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(Cl)=O)=C1F VISFLVDSLXMOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 5
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 5
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 5
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 5
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 5
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 5
- 108010066684 Proto-Oncogene Proteins A-raf Proteins 0.000 description 5
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 5
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 201000008319 inclusion body myositis Diseases 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 5
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 5
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O (R)-carnitinium Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O 0.000 description 4
- RTAWCKGXCGSFJI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-(propylsulfonylamino)benzoic acid Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(O)=O)=C1F RTAWCKGXCGSFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DWKKHBFUQXVMMQ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-(propylsulfonylamino)benzoic acid Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1F DWKKHBFUQXVMMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002016 Adenosine monophosphate deaminase deficiency Diseases 0.000 description 4
- 208000029402 Bulbospinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 201000002927 Cardiofaciocutaneous syndrome Diseases 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 206010058892 Carnitine deficiency Diseases 0.000 description 4
- 201000003728 Centronuclear myopathy Diseases 0.000 description 4
- 208000010693 Charcot-Marie-Tooth Disease Diseases 0.000 description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 4
- 208000004117 Congenital Myasthenic Syndromes Diseases 0.000 description 4
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 4
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 4
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 4
- 102100039205 Cytochrome P450 3A4 Human genes 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- 108700043208 Dimauro disease Proteins 0.000 description 4
- 201000009344 Emery-Dreifuss muscular dystrophy Diseases 0.000 description 4
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 4
- 208000024412 Friedreich ataxia Diseases 0.000 description 4
- 206010053185 Glycogen storage disease type II Diseases 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000027747 Kennedy disease Diseases 0.000 description 4
- 108700006394 Lactate Dehydrogenase Deficiency Proteins 0.000 description 4
- 201000010743 Lambert-Eaton myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 4
- 201000009342 Limb-girdle muscular dystrophy Diseases 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000002169 Mitochondrial myopathy Diseases 0.000 description 4
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 4
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 4
- 208000010316 Myotonia congenita Diseases 0.000 description 4
- 208000012905 Myotonic disease Diseases 0.000 description 4
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000034965 Nemaline Myopathies Diseases 0.000 description 4
- 201000009110 Oculopharyngeal muscular dystrophy Diseases 0.000 description 4
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical group OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108700010203 Phosphoglycerate Kinase 1 Deficiency Proteins 0.000 description 4
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 description 4
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 description 4
- 208000033522 Proximal spinal muscular atrophy type 2 Diseases 0.000 description 4
- 208000033526 Proximal spinal muscular atrophy type 3 Diseases 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 4
- 208000003954 Spinal Muscular Atrophies of Childhood Diseases 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- 208000032978 Structural Congenital Myopathies Diseases 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 208000035954 Thomsen and Becker disease Diseases 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 201000006960 adult spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ODYMHSYQVJAYIB-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,6-difluoro-3-(propylsulfonylamino)benzoate Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F ODYMHSYQVJAYIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGBMWLIYOSBXKT-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-amino-2,6-difluorobenzoate Chemical compound NC1=CC=C(F)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F DGBMWLIYOSBXKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 201000006815 congenital muscular dystrophy Diseases 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 4
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 201000009338 distal myopathy Diseases 0.000 description 4
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 4
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 4
- 208000008570 facioscapulohumeral muscular dystrophy Diseases 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 4
- 201000004502 glycogen storage disease II Diseases 0.000 description 4
- 201000009339 glycogen storage disease VII Diseases 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 208000023692 inborn mitochondrial myopathy Diseases 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 201000006913 intermediate spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 201000004815 juvenile spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 230000009756 muscle regeneration Effects 0.000 description 4
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 4
- 230000003274 myotonic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 4
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 4
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- 208000027838 paramyotonia congenita of Von Eulenburg Diseases 0.000 description 4
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 201000008752 progressive muscular atrophy Diseases 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 4
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 4
- 208000016505 systemic primary carnitine deficiency disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032521 type II spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 4
- 208000005606 type IV spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 4
- DRAQIXNADYAISI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2NC=CC2=C1 DRAQIXNADYAISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEDJWKITJFADEV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-fluoro-3-(propylsulfonylamino)benzoic acid Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1F QEDJWKITJFADEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000036075 Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 3
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 description 3
- 108010026925 Cytochrome P-450 CYP2C19 Proteins 0.000 description 3
- 108010000543 Cytochrome P-450 CYP2C9 Proteins 0.000 description 3
- 102100026533 Cytochrome P450 1A2 Human genes 0.000 description 3
- 102100029363 Cytochrome P450 2C19 Human genes 0.000 description 3
- 102100029358 Cytochrome P450 2C9 Human genes 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 3
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 208000025309 Hair disease Diseases 0.000 description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 3
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 208000005101 LEOPARD Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010062901 Multiple lentigines syndrome Diseases 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029748 Noonan syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000010708 Noonan syndrome with multiple lentigines Diseases 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 208000025844 Prostatic disease Diseases 0.000 description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 3
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 208000034841 Thrombotic Microangiopathies Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 3
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 description 3
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 3
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 3
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 208000021033 autosomal dominant polycystic liver disease Diseases 0.000 description 3
- BAMWVSNPLCIHRN-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-amino-6-chloro-2-fluorobenzoate Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F BAMWVSNPLCIHRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RVJCCSKXNXOONI-UHFFFAOYSA-N benzyl 6-chloro-2-fluoro-3-(propylsulfonylamino)benzoate Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1F RVJCCSKXNXOONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HXSDOJSDJQFUFX-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2,4-difluoro-3-formylphenyl)carbamate Chemical compound FC1=C(C=O)C(F)=CC=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HXSDOJSDJQFUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JSAYKGNHIVNWPQ-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2,4-difluorophenyl)carbamate Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JSAYKGNHIVNWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 3
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 3
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 3
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 3
- SIWQRGSXFPSEBS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-3-(propylsulfonylamino)benzoate Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(=O)OC)=C1F SIWQRGSXFPSEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWAQKKCELAQLHO-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluoro-3-formylphenyl)propane-1-sulfonamide Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C=O)=C1F RWAQKKCELAQLHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YFZDPIXYOILDMJ-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)propane-1-sulfonamide Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F YFZDPIXYOILDMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USQHMFJTDMPFQW-UHFFFAOYSA-N n-(2-fluoro-3-formylphenyl)propane-1-sulfonamide Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=CC(C=O)=C1F USQHMFJTDMPFQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQJVHVCZAXUQDZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-fluoro-3-(hydroxymethyl)phenyl]propane-1-sulfonamide Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=CC(CO)=C1F PQJVHVCZAXUQDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRDXTQCPIOMHCY-UHFFFAOYSA-N n-[3-[(5-cyano-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-hydroxymethyl]-2,4-difluorophenyl]propane-1-sulfonamide Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C#N)=C1F KRDXTQCPIOMHCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AIIXGGWHIVXCJW-UHFFFAOYSA-N n-[3-[(5-cyano-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-hydroxymethyl]-2-fluorophenyl]propane-1-sulfonamide Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C#N)=C1F AIIXGGWHIVXCJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 210000000933 neural crest Anatomy 0.000 description 3
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 208000028589 polycystic liver disease Diseases 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCS(Cl)(=O)=O KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 3
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 208000006542 von Hippel-Lindau disease Diseases 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSFDTBRRIBJILD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1F CSFDTBRRIBJILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 7-hydroxystaurosporine Chemical compound N([C@H](O)C1=C2C3=CC=CC=C3N3C2=C24)C(=O)C1=C2C1=CC=CC=C1N4[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]3(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 0.000 description 2
- PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 7beta-hydroxystaurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006468 Adrenal Cortex Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 201000002829 CREST Syndrome Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 2
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 2
- 101000771237 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase A-Raf Proteins 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 2
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100029437 Serine/threonine-protein kinase A-Raf Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 2
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 2
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUQAQPYFZPWJBT-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[3-[(5-cyano-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-hydroxymethyl]-2,4-difluorophenyl]carbamate Chemical compound C=1NC2=NC=C(C#N)C=C2C=1C(O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GUQAQPYFZPWJBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 2
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 2
- VGQOKOYKFDUPPJ-UHFFFAOYSA-N chloro-[2-[chloro(dimethyl)silyl]ethyl]-dimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)CC[Si](C)(C)Cl VGQOKOYKFDUPPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 2
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 229950006418 dactolisib Drugs 0.000 description 2
- JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N dactolisib Chemical compound O=C1N(C)C2=CN=C3C=CC(C=4C=C5C=CC=CC5=NC=4)=CC3=C2N1C1=CC=C(C(C)(C)C#N)C=C1 JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- QAMYWGZHLCQOOJ-WRNBYXCMSA-N eribulin mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 QAMYWGZHLCQOOJ-WRNBYXCMSA-N 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000023611 glucuronidation Effects 0.000 description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000021090 palsy Diseases 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 2
- LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N pictrelisib Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1CC1=CC2=NC(C=3C=4C=NNC=4C=CC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- MODVSQKJJIBWPZ-VLLPJHQWSA-N tesetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H](C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C(=CC=CN=4)F)C[C@]1(O)C3(C)C)O[C@H](O2)CN(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 MODVSQKJJIBWPZ-VLLPJHQWSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 2
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWAJLGHACDYQS-UHFFFAOYSA-N (2-methoxypyrimidin-5-yl)boronic acid Chemical compound COC1=NC=C(B(O)O)C=N1 YPWAJLGHACDYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RIWLPSIAFBLILR-WVNGMBSFSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2r,3s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[acetyl(methyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]pentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethy Chemical compound CC(=O)N(C)CC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC RIWLPSIAFBLILR-WVNGMBSFSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- QDITZBLZQQZVEE-YBEGLDIGSA-N (5z)-5-[(4-pyridin-4-ylquinolin-6-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)\C1=C\C1=CC=C(N=CC=C2C=3C=CN=CC=3)C2=C1 QDITZBLZQQZVEE-YBEGLDIGSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 1,3-bis[2-[(8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1h-indol-5-yl]urea Chemical compound C1([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5NC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=C2C=C(O)C2=C1C(C)=CN2 FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMVPQBFHUJZJCS-NTKFZFFISA-N 1v8x590xdp Chemical compound O=C1N(NC(CO)CO)C(=O)C(C2=C3[CH]C=C(O)C=C3NC2=C23)=C1C2=C1C=CC(O)=C[C]1N3[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QMVPQBFHUJZJCS-NTKFZFFISA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CELLJWUVMKEJDY-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(F)C(S(Cl)(=O)=O)=C1 CELLJWUVMKEJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWEVIPRMPFNTLO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-3-pyridinecarboxamide Chemical compound CN1C(=O)C(C)=CC(C(=O)NOCCO)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F RWEVIPRMPFNTLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(diaminomethylidenehydrazinylidene)propan-2-ylideneamino]guanidine Chemical compound NC(N)=NN=C(C)C=NN=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHYDLZMTYDBDT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-ethyl-4-methyl-6-(1H-pyrazol-5-yl)-7-pyrido[2,3-d]pyrimidinone Chemical compound O=C1N(CC)C2=NC(N)=NC(C)=C2C=C1C=1C=CNN=1 RGHYDLZMTYDBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[3-[[3-(2-chloro-5-methoxyanilino)quinoxalin-2-yl]sulfamoyl]phenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=NC3=CC=CC=C3N=2)NS(=O)(=O)C=2C=C(NC(=O)C(C)(C)N)C=CC=2)=C1 QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 2-methoxy-17beta-estradiol Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H](O)CC[C@H]3[C@@H]1CCC1=C2C=C(OC)C(O)=C1 CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-M 2-phenoxybenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GXIURPTVHJPJLF-UWTATZPHSA-N 2-phosphoglycerate Natural products OC[C@H](C(O)=O)OP(O)(O)=O GXIURPTVHJPJLF-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- GXIURPTVHJPJLF-UHFFFAOYSA-N 2-phosphoglyceric acid Chemical compound OCC(C(O)=O)OP(O)(O)=O GXIURPTVHJPJLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKYSUJVCDXZGKE-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 OKYSUJVCDXZGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 3-phospho-D-glyceric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)COP(O)(O)=O OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LPTVWZSQAIDCEB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound BrC1=CN=C2NC=CC2=C1 LPTVWZSQAIDCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJJWDOZNKBUSR-UHFFFAOYSA-N 7-sulfamoyloxyheptyl sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OCCCCCCCOS(N)(=O)=O GOJJWDOZNKBUSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- 229940127124 90Y-ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N AEE788 Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC1=CC=C(C=2NC3=NC=NC(N[C@H](C)C=4C=CC=CC=4)=C3C=2)C=C1 OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 102100021986 Apoptosis-stimulating of p53 protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000025978 Athletic injury Diseases 0.000 description 1
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUXMAKUNSXIEKN-BTJKTKAUSA-N BGT226 Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=NC(OC)=CC=C1C1=CC=C(N=CC2=C3N(C=4C=C(C(N5CCNCC5)=CC=4)C(F)(F)F)C(=O)N2C)C3=C1 YUXMAKUNSXIEKN-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000015374 Central core disease Diseases 0.000 description 1
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012514 Cumulative Trauma disease Diseases 0.000 description 1
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-L D-glucarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-L 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 229960005500 DHA-paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N Demecolcine Natural products C1=C(OC)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 1
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000752711 Homo sapiens Apoptosis-stimulating of p53 protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000967216 Homo sapiens Eosinophil cationic protein Proteins 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101000712530 Homo sapiens RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 241001135569 Human adenovirus 5 Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150106555 Il24 gene Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100036721 Insulin receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100036671 Interleukin-24 Human genes 0.000 description 1
- 208000003618 Intervertebral Disc Displacement Diseases 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 206010069755 K-ras gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101150100676 Map2k1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010027202 Meningitis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 208000030858 Myofascial Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- AFJRDFWMXUECEW-LBPRGKRZSA-N N-[(2S)-1-amino-3-(3-fluorophenyl)propan-2-yl]-5-chloro-4-(4-chloro-2-methyl-3-pyrazolyl)-2-thiophenecarboxamide Chemical compound CN1N=CC(Cl)=C1C1=C(Cl)SC(C(=O)N[C@H](CN)CC=2C=C(F)C=CC=2)=C1 AFJRDFWMXUECEW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 108010072915 NAc-Sar-Gly-Val-(d-allo-Ile)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNEt Proteins 0.000 description 1
- 229910000503 Na-aluminosilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710204212 Neocarzinostatin Proteins 0.000 description 1
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 1
- 206010029174 Nerve compression Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010068106 Occipital neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 1
- QIUASFSNWYMDFS-NILGECQDSA-N PX-866 Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2C2=C1[C@@]1(C)[C@@H](COC)OC(=O)\C(=C\N(CC=C)CC=C)C1=C(O)C2=O QIUASFSNWYMDFS-NILGECQDSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108010091528 Proto-Oncogene Proteins B-raf Proteins 0.000 description 1
- 102000018471 Proto-Oncogene Proteins B-raf Human genes 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000042888 RAF family Human genes 0.000 description 1
- 108091082327 RAF family Proteins 0.000 description 1
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 208000007103 Spondylolisthesis Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028911 Temporomandibular Joint disease Diseases 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004760 Tenosynovitis Diseases 0.000 description 1
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 1
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N Treosulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)COS(C)(=O)=O YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000013142 Writer cramp Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUJZZYWHBDHDQX-QFIPXVFZSA-N [(3s)-morpholin-3-yl]methyl n-[4-[[1-[(3-fluorophenyl)methyl]indazol-5-yl]amino]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yl]carbamate Chemical compound C=1N2N=CN=C(NC=3C=C4C=NN(CC=5C=C(F)C=CC=5)C4=CC=3)C2=C(C)C=1NC(=O)OC[C@@H]1COCCN1 LUJZZYWHBDHDQX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N [C].[N] Chemical compound [C].[N] CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068372 acetyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L acetylenedicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C#CC([O-])=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940048053 acrylate Drugs 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 229940027570 adenoviral vector vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229950004955 adozelesin Drugs 0.000 description 1
- BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N adozelesin Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)NC=C5C)=CC2=C1 BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 101150055123 afp gene Proteins 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 description 1
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N anagrelide Chemical compound N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 206010003074 arachnoiditis Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009904 bacterial meningitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229950011276 belotecan Drugs 0.000 description 1
- LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N belotecan Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZISVEQUCVGYKIS-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[3-(5-cyano-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl)-2,4-difluorophenyl]carbamate Chemical compound FC1=C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C#N)C(F)=CC=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZISVEQUCVGYKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007321 biological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 229950006844 bizelesin Drugs 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 101150048834 braF gene Proteins 0.000 description 1
- 210000003461 brachial plexus Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005539 bryostatin 1 Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 201000007303 central core myopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000013626 chemical specie Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229950009003 cilengitide Drugs 0.000 description 1
- AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N cilengitide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 208000012790 cranial neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 description 1
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002923 denileukin diftitox Drugs 0.000 description 1
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- LRCZQSDQZJBHAF-PUBGEWHCSA-N dha-paclitaxel Chemical compound N([C@H]([C@@H](OC(=O)CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC)C(=O)O[C@@H]1C(=C2[C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]3(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]3[C@H](OC(=O)C=3C=CC=CC=3)[C@](C2(C)C)(O)C1)OC(C)=O)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 LRCZQSDQZJBHAF-PUBGEWHCSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 229950001287 edotecarin Drugs 0.000 description 1
- 229950003247 elesclomol Drugs 0.000 description 1
- BKJIXTWSNXCKJH-UHFFFAOYSA-N elesclomol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=S)N(C)NC(=O)CC(=O)NN(C)C(=S)C1=CC=CC=C1 BKJIXTWSNXCKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002339 elsamitrucin Drugs 0.000 description 1
- MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N elsamitrucin Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](OC)[C@@H](N)[C@H]1O[C@@H]1[C@](O)(C)[C@@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C(O)C(C(O3)=O)=C4C5=C3C=CC(C)=C5C(=O)OC4=C12 MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 description 1
- 229960000439 eribulin mesylate Drugs 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N erythro-nordihydroguaiaretic acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N exatecan Chemical compound C1C[C@H](N)C2=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC3=CC(F)=C(C)C1=C32 ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 1
- 229950009429 exatecan Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 201000002865 focal hand dystonia Diseases 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical class O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 229950001109 galiximab Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007897 gelcap Substances 0.000 description 1
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940045189 glucose-6-phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940039286 hepatocellular carcinoma vaccine Drugs 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N hex-2-ynedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC#CC(O)=O KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYFHYPWGAURHIV-UHFFFAOYSA-N homoharringtonine Natural products C1=C2CCN3CCCC43C=C(OC)C(OC(=O)C(O)(CCCC(C)(C)O)CC(=O)OC)C4C2=CC2=C1OCO2 HYFHYPWGAURHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 230000002977 hyperthermial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 description 1
- YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2[C]3N=CN=C3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- NICJCIQSJJKZAH-AWEZNQCLSA-N irofulven Chemical compound O=C([C@@]1(O)C)C2=CC(C)=C(CO)C2=C(C)C21CC2 NICJCIQSJJKZAH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 229950005254 irofulven Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 1
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003674 kinase activity assay Methods 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 229950005692 larotaxel Drugs 0.000 description 1
- SEFGUGYLLVNFIJ-QDRLFVHASA-N larotaxel dihydrate Chemical compound O.O.O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@@]23[C@H]1[C@@]1(CO[C@@H]1C[C@@H]2C3)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 SEFGUGYLLVNFIJ-QDRLFVHASA-N 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- FBQPGGIHOFZRGH-UHFFFAOYSA-N lucanthone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C)=CC=C2NCCN(CC)CC FBQPGGIHOFZRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000994 lumiracoxib Drugs 0.000 description 1
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UUVIQYKKKBJYJT-ZYUZMQFOSA-N mannosulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@@H](OS(C)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](OS(C)(=O)=O)COS(C)(=O)=O UUVIQYKKKBJYJT-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229960000733 mannosulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960003951 masoprocol Drugs 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N masoprocol Chemical compound C([C@H](C)[C@H](C)CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N megestrol Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 229950002676 menogaril Drugs 0.000 description 1
- LWYJUZBXGAFFLP-OCNCTQISSA-N menogaril Chemical compound O1[C@@]2(C)[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O)[C@@H]1OC1=C3C(=O)C(C=C4C[C@@](C)(O)C[C@H](C4=C4O)OC)=C4C(=O)C3=C(O)C=C12 LWYJUZBXGAFFLP-OCNCTQISSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- ISYPMTHOLIXZHJ-UHFFFAOYSA-N motexafin lutetium Chemical compound [Lu].CC(O)=O.CC(O)=O.C1=NC2=CC(OCCOCCOCCOC)=C(OCCOCCOCCOC)C=C2N=CC(C(=C2CCCO)C)=NC2=CC(C(CC)=C2CC)=NC2=CC2=C(CCCO)C(C)=C1N2 ISYPMTHOLIXZHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONDPWWDPQDCQNJ-UHFFFAOYSA-N n-(3,3-dimethyl-1,2-dihydroindol-6-yl)-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C=1C=C2C(C)(C)CNC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 ONDPWWDPQDCQNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- RDSACQWTXKSHJT-NSHDSACASA-N n-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6-methoxyphenyl]-1-[(2s)-2,3-dihydroxypropyl]cyclopropane-1-sulfonamide Chemical compound C1CC1(C[C@H](O)CO)S(=O)(=O)NC=1C(OC)=CC(F)=C(F)C=1NC1=CC=C(I)C=C1F RDSACQWTXKSHJT-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- TVFGCDQPUZGXMQ-UHFFFAOYSA-N n-[3-(5-bromo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl)-2,4-difluorophenyl]propane-1-sulfonamide Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(Br)=CN=C3NC=2)=C1F TVFGCDQPUZGXMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000027405 negative regulation of phosphorylation Effects 0.000 description 1
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000019382 nerve compression syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000715 neuromuscular junction Anatomy 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 1
- MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N oblimersen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960002230 omacetaxine mepesuccinate Drugs 0.000 description 1
- HYFHYPWGAURHIV-JFIAXGOJSA-N omacetaxine mepesuccinate Chemical compound C1=C2CCN3CCC[C@]43C=C(OC)[C@@H](OC(=O)[C@@](O)(CCCC(C)(C)O)CC(=O)OC)[C@H]4C2=CC2=C1OCO2 HYFHYPWGAURHIV-JFIAXGOJSA-N 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000424 optical density measurement Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229950001094 ortataxel Drugs 0.000 description 1
- BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N ortataxel Chemical compound O([C@@H]1[C@]23OC(=O)O[C@H]2[C@@H](C(=C([C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]21)OC(C)=O)C3(C)C)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N 0.000 description 1
- 229940026778 other chemotherapeutics in atc Drugs 0.000 description 1
- 238000007833 oxidative deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 1
- 239000002644 phorbol ester Substances 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960004403 pixantrone Drugs 0.000 description 1
- PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N pixantrone Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 1
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N pralatrexate Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CC(CC#C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N 0.000 description 1
- 229960000214 pralatrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003197 protein kinase B inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- JRIQCVWTPGVBBH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)N1CCCC1 JRIQCVWTPGVBBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076788 pyruvate Drugs 0.000 description 1
- ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N quinine sulfate dihydrate Chemical compound [H+].[H+].O.O.[O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N 0.000 description 1
- 238000007674 radiofrequency ablation Methods 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000031539 regulation of cell division Effects 0.000 description 1
- 230000021014 regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229960001302 ridaforolimus Drugs 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 239000012898 sample dilution Substances 0.000 description 1
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 1
- 190014017285 satraplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N seliciclib Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)CC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229950000055 seliciclib Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 230000007727 signaling mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000429 sodium aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000012217 sodium aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 208000005198 spinal stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 229960002812 sunitinib malate Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229950009016 tesetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 229960003723 tiazofurine Drugs 0.000 description 1
- FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N tiazofurine Chemical compound NC(=O)C1=CSC([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=N1 FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 1
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 229950009158 tipifarnib Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- FDTAUJJRHBRHIJ-FDJAAIFISA-N tpi-287 Chemical compound O([C@@H]1[C@]2(O)C[C@@H](C(=C([C@H](OC(C)=O)[C@@H]3OC(O[C@H]4C[C@H]5OC[C@]5([C@@H]1[C@]34C)OC(C)=O)C=C)C2(C)C)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 FDTAUJJRHBRHIJ-FDJAAIFISA-N 0.000 description 1
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 1
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003181 treosulfan Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 190014017283 triplatin tetranitrate Chemical compound 0.000 description 1
- 229950002860 triplatin tetranitrate Drugs 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 1
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M xylenesulfonate group Chemical group C1(C(C=CC=C1)C)(C)S(=O)(=O)[O-] GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Propan-1-sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}- amid, propan-1-sulfonsyre [3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid, propan-1- sulfonsyre [3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-amid, N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid, N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-3-fluor-benzensulfonamid, pyrrolidin-1-sulfonsyre [3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid, N,N-dimetylamino-sulfonsyre [3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid og salter derav, formuleringer derav, konjugater derav, derivater derav, former derav og anvendelser derav er beskrevet. I visse aspekter og utførelsesformer er beskrevet forbindelser eller salter derav, formuleringer derav, konjugater derav, derivater derav og former derav aktive på minst en Raf proteinkinase. Også beskrevet er anvendelig metoder for å behandle sykdommer og lidelser, omfattende sykdommer og lidelser forbundet med aktivitet til Raf proteinkinaser, omfattende melanom, gliom, kolorektal kreft, thyroid kreft, lungekreft, eggstokk- kreft, prostatakreft og gallegangkreft.
Description
OPPFINNELSENS OMRÅDE
[0001] Beskrevet er nye forbindelser og anvendelser derav. I visse beskrevne utførelsesformer er forbindelsene kinaseinhibitorer.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
[0002] I visse aspekter og utførelsesformer beskrevet her er forbindelser gitt, så vel som forskjellige salter derav, formuleringer derav, konjugater derav, derivater derav, former derav og anvendelser derav. Også omfattet i henhold til foreliggende oppfinnelse er metoder for anvendelse av forbindelser i behandling av sykdommer og lidelser forbundet med regulering av aktiviteten til én eller flere Raf-kinaser, omfattende hvilke som helst mutasjoner av én eller flere Raf-kinaser. Således, i visse utførelsesformer er anvendelser gitt for forbindelser og saltformer derav ved terapeutiske metoder som involverer modulering av Raf proteinkinaser. I én utførelsesform blir forbindelser eller farmasøytisk akseptable salter derav anvendt i terapeutiske metoder som involverer modulering av Raf proteinkinaser, omfattende behandling av en rekke indikasjoner, fortrinnsvis kreft, omfattende, men ikke begrenset til, melanom, gliom, kolorektal kreft, thyroid kreft, eggstokk-kreft, lungekreft, prostatakreft og gallegangkreft.
[0003] I et først aspekt omfattes en forbindelse valgt fra gruppen bestående av propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-amid (P-0001), propan-1-sulfonsyre [3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (P-0002), propan-1 - sulfonsyre [3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-amid (P-0003), N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid (P-0004), N-[3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-3-fluor-benzensulfonamid (P-0005), pyrrolidin-1 - sulfonsyre [3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (P-0006), N,N-dimetylamino-sulfonsyre [3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (P-0007), hvilket som helst salt derav, hvilken som helst formulering derav, hvilket som helst konjugat derav, hvilket som helst derivat derav og hvilken som helst form derav. I visse utførelsesformer er P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006, P-0007 eller et salt derav, formulering derav, konjugat derav, derivat derav eller form derav en inhibitor for én eller flere Raf proteinkinaser, omfattende A-Raf, B-Raf og c-Raf-1 (omfattende hvilke som helst mutasjoner av disse kinaser).
[0004] I et andre aspekt omfattes forbindelsen propan-1-sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-amid (P-0001) eller et salt derav, formulering derav, konjugat derav, derivat derav eller form derav. I visse utførelsesformer er P-0001 eller et salt derav, formulering derav, konjugat derav, derivat derav eller form derav en inhibitor for én eller flere Raf proteinkinaser, omfattende A-Raf, B-Raf og c-Raf-1 (omfattende hvilke som helst mutasjoner av disse kinaser).
[0005] I et tredje aspekt omfattes forbindelsen propan-1-sulfonsyre [3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (P-0002) eller et salt derav, formulering derav, konjugat derav, derivat derav eller form derav. I visse utførelsesformer er P-0002 eller et salt derav, formulering derav, konjugat derav, derivat derav eller form derav en inhibitor for én eller flere Raf proteinkinaser, omfattende A-Raf, B-Raf og c-Raf-1 (omfattende hvilke som helst mutasjoner av disse kinaser).
[0006] I et fjerde aspekt omfattes forbindelsen propan-1-sulfonsyre [3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-amid (P-0003) eller et salt derav, formulering derav, konjugat derav, derivat derav eller form derav. I visse utførelsesformer er P-0003 eller et salt derav, formulering derav, konjugat derav, derivat derav eller form derav en inhibitor for én eller flere Raf proteinkinaser, omfattende A-Raf, B-Raf og c-Raf-1 (omfattende hvilke som helst mutasjoner av disse kinaser).
[0007] I et femte aspekt omfattes forbindelsen N-[3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid (P-0004) eller et salt derav, formulering derav, konjugat derav, derivat derav eller form derav. I visse utførelsesformer er P-0004 eller et salt derav, formulering derav, konjugat derav, derivat derav eller form derav en inhibitor for én eller flere Raf proteinkinaser, omfattende A-Raf, B-Raf og c-Raf-1 (omfattende hvilke som helst mutasjoner av disse kinaser).
[0008] I et sjette aspekt omfattes forbindelsen N-[3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-3-fluor-benzensulfonamid (P-0005) eller et salt derav, formulering derav, konjugat derav, derivat derav eller form derav. I visse utførelsesformer er P-0005 eller et salt derav, formulering derav, konjugat derav, derivat derav eller form derav en inhibitor for én eller flere Raf proteinkinaser, omfattende A-Raf, B-Raf og c-Raf-1 (omfattende hvilke som helst mutasjoner av disse kinaser).
[0009] I et syvende aspekt omfattes forbindelsen pyrrolidin-1-sulfonsyre [3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (P-0006) eller et salt derav, formulering derav, konjugat derav, derivat derav eller form derav. I visse utførelsesformer er P-0006 eller et salt derav, formulering derav, konjugat derav, derivat derav eller form derav en inhibitor for én eller flere Raf proteinkinaser, omfattende A-Raf, B-Raf og c-Raf-1 (omfattende hvilke som helst mutasjoner av disse kinaser).
[0010] I et åttende aspekt omfattes forbindelsen N,N-dimetylamino-sulfonsyre [3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (P-0007) eller et salt derav, formulering derav, konjugat derav, derivat derav eller form derav. I visse utførelsesformer er P-0007 eller et salt derav, formulering derav, konjugat derav, derivat derav eller form derav en inhibitor for én eller flere Raf proteinkinaser, omfattende A-Raf, B-Raf og c-Raf-1 (omfattende hvilke som helst mutasjoner av disse kinaser).
[0011] Med referanse til forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 og P-0007, hvis ikke klart på annen måte angitt, omfatter spesifikasjon av forbindelsen salter av slik forbindelse (omfattende farmasøytisk akseptable salter), formuleringer av slik forbindelse (omfattende farmasøytisk akseptable formuleringer), konjugater derav, derivater derav, former derav og prodroger derav.
[0012] I et niende aspekt tilveiebringer oppfinnelsen metoder for behandling av en Raf proteinkinasemediert sykdom eller lidelse i et animalsk individ, hvor metoden involverer administrering til individet en effektiv mengde av hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007. I én utførelsesform involverer metoden administrering til individet en effektiv mengde av hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 i kombinasjon med én eller flere andre terapier for sykdommen eller tilstanden.
[0013] I et tiende aspekt omfatter preparater en terapeutisk effektiv mengde av hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 og minst én farmasøytisk akseptabel bærer, tilsetningsmiddel og/eller fortynningsmiddel. I visse utførelsesformer kan preparatet omfatte hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 sammen med én eller flere forbindelser som er terapeutisk effektive for samme sykdomsindikasjon. I relaterte utførelsesformer omfatter preparatet hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 sammen med én eller flere forbindelser som er terapeutisk effektive for samme sykdomsindikasjon, hvor forbindelsene har en synergistisk effekt på sykdommsindikasjonen. I én utførelsesform omfatter preparatet hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 effektive i behandling av kreft og én eller flere andre forbindelser som er effektive i behandling av samme kreft, og videre hvor forbindelsene er synergistisk effektive i behandling av kreften. I noen utførelsesformer er kreften valgt fra gruppen bestående av melanom, gliom, glioblastoma multiforme, pilocytisk astrocytom, kolorektal kreft, thyroid kreft, lungekreft, eggstokk-kreft, prostatakreft, leverkreft, galleblærekreft, gastrointestinale stromale tumorer og gallegangkreft. I noen utførelsesformer er kreften valgt fra gruppen bestående av melanom, gliom, kolorektal kreft, thyroid kreft, lungekreft, eggstokk-kreft, prostatakreft og gallegangkreft. I noen utførelsesformer er kreften valgt fra gruppen bestående av melanom, kolorektal kreft, thyroid kreft, eggstokk-kreft og gallegangkreft.
[0014] I et ellefte aspekt tilveiebringer oppfinnelsen metoder for behandling av en sykdom eller lidelse mediert av A-Raf, B-Raf, c-Raf-1, B-Raf V600E mutant eller B-Raf V600E/T529I mutant ved administrering til individet en effektiv mengde av et preparat omfattende hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007. I andre utførelsesformer tilveiebringer oppfinnelsen metoder for behandling av en sykdom eller lidelse mediert av A-Raf, B-Raf, c-Raf-1, B-Raf V600E mutant eller B-Raf V600E/T529I mutant ved administrering til individet en effektiv mengde av et preparat omfattende hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 i kombinasjon med én eller flere andre egnede terapier for behandling av sykdommen. I noen utførelsesformer tilveiebringer oppfinnelsen metoder for behandling av kreft mediert av B-Raf V600E mutant ved administrering til individet en effektiv mengde av et preparat omfattende hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 i kombinasjon med én eller flere egnede anticancerterapier, så som én eller flere kjemoterapeutiske medikamenter. I noen utførelsesformer er kreften valgt fra gruppen bestående av melanom, gliom, glioblastoma multiforme, pilocytisk astrocytom, kolorektal kreft, thyroid kreft, lungekreft, eggstokk-kreft, prostatakreft, leverkreft, gallblærekreft, gastrointestinale stromale tumorer og gallegangkreft. I noen utførelsesformer er kreften valgt fra gruppen bestående av melanom, gliom, kolorektal kreft, thyroid kreft, lungekreft, eggstokk-kreft, prostatakreft og gallegangkreft. I noen utførelsesformer er kreften valgt fra gruppen bestående av melanom, kolorektal kreft, thyroid kreft, eggstokk-kreft og gallegangkreft.
[0015] I et tolvte aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en metode for behandling av kreft ved administrering til individet en effektiv mengde av et preparat omfattende hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007, i kombinasjon med én eller flere andre terapier eller medisinske prosedyrer effektive ved behandling av kreften. Andre terapier eller medisinske prosedyrer omfatter egnede anticancer terapier (f.eks. medikamentterapi, vaksineterapi, genterapi, fotodynamisk terapi) eller medisinske prosedyrer (f.eks. kirurgi, strålebehandling, hypertermioppvarmning, benmarg- eller stamcelletransplantasjon). I visse utførelsesformer av aspektet, er den éne eller flere egnede anticancerterapier eller medisinske prosedyrer valgt fra behandling med et kjemoterapeutisk middel (f.eks. kjemoterapeutisk medikament), strålebehandling (f.eks. røntgen, y-stråler eller elektron, proton, nøytron eller a partikkelstråler), hypertermioppvarmning (f.eks. mikrobølge, ultralyd, radiofrekvensablasjon), Vaksineterapi (f.eks. AFP gen hepatocellulær karsinomvaksine, AFP adenoviral vektorvaksine, AG-858, allogen GM-CSF-sekresjon brystkreftvaksine, dendrittisk celle peptidvaksiner), genterapi (f.eks. Ad5CMV-p53 vektor, adenovektor som koder for MDA7, adenovirus 5-tumornekrosefaktor alfa), fotodynamisk terapi (f.eks. aminolevulinsyre, motexafin lutetium), kirurgi eller benmarg- og stamcelletransplantasjon. I noen utførelsesformer er kreften valgt fra gruppen bestående av melanom, gliom, glioblastoma multiforme, pilocytisk astrocytom, kolorektal kreft, thyroid kreft, lungekreft, eggstokk-kreft, prostatakreft, leverkreft, gallblærekreft, gastrointestinale stromale tumorer og gallegangkreft. I noen utførelsesformer er kreften valgt fra gruppen bestående av melanom, gliom, kolorektal kreft, thyroid kreft, lungekreft, eggstokk-kreft, prostatakreft og gallegangkreft. I noen utførelsesformer er kreften valgt fra gruppen bestående av melanom, kolorektal kreft, thyroid kreft, eggstokk-kreft og gallegangkreft.
[0016] I et trettende aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en metode for behandling av kreft ved administrering til individet en effektiv mengde av et preparat omfattende hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007, i kombinasjon med én eller flere egnede kjemoterapeutiske midler. I en relatert utførelsesform er det éne eller flere egnede kjemoterapeutiske midler valgt fra et alkyleringsmiddel, omfattende, men ikke begrenset til, adozelesin, altretamin, bendamustin, bizelesin, busulfan, karboplatin, karboquon, carmofur, carmustin, chlorambucil, cisplatin, cyklofosfamid, dakarbazin, estramustin, etoglucid, fotemustin, hepsulfam, ifosfamid, improsulfan, irofulven, lomustin, mannosulfan, mechlorethamin, melphalan, mitobronitol, nedaplatin, nimustin, oksaliplatin, piposulfan, prednimustin, prokarbazin, ranimustin, satraplatin, semustin, streptozocin, temozolomid, tiotepa, treosulfan, triaziquon, trietylenmelamin, triplatin tetranitrat, trofosphamid og uramustin; et antibiotika, omfattende, men ikke begrenset til, aclarubicin, amrubicin, bleomycin, dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, elsamitrucin, epirubicin, idarubicin, menogaril, mitomycin, neocarzinostatin, pentostatin, pirarubicin, plicamycin, valrubicin og zorubicin; en antimetabolitt, omfattende, men ikke begrenset til, aminopterin, azacitidin, azatioprin, capecitabin, cladribin, clofarabin, cytarabin, decitabin, floxuridin, fludarabin, 5-fluoruracil, 2-F-ara-deoksyuridin, gemcitabin, hydroksyurea, merkaptopurin, metotrexat, nelarabin, pemetrexed, pralatrexat, azatioprin, raltitrexed, tegafur-uracil, tioguanin, trimethoprim, trimetrexat og vidarabin; et immunoterapeutisk middel, omfattende, men ikke begrenset til, alemtuzumab, bevacizumab, cetuximab, denileukin diftitox, galiximab, gemtuzumab, ofatumumab, panitumumab, pertuzumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab og 90 Y ibritumomab tiuxetan, ipilimumab og tremelimumab; et hormon eller en hormon-antagonist, omfattende, men ikke begrenset til, anastrozol, androgener, bicalutamid, buserelin, Degarelix, dietylstilbestrol, exemestan, flutamid, fulvestrant, goserelin, idoxifen, letrozol, leuprolid, megestrol, nilutamid, raloxifen, tamoxifen, 4-hydroksytamoxifen, toremifen og triptorelin; et taxan, omfattende, men ikke begrenset til, DJ-927, docetaxel, TPI 287, larotaxel, ortataxel, paclitaxel, DHA-paclitaxel og tesetaxel; et retinoid, omfattende, men ikke begrenset til, alitretinoin, bexaroten, fenretinid, isotretinoin og tretinoin; et alkaloid, omfattende, men ikke begrenset til, demecolcin, homoharringtonin, vinblastin, vincristin, vindesin, vinflunin og vinorelbin; et antiangiogenisk middel, omfattende, men ikke begrenset til, AE-941 (GW786034, Neovastat), ABT-510, 2-metoksyestradiol, lenalidomid og thalogenidomid; en topoisomerase-inhibitor, omfattende, men ikke begrenset til, amsacrin, belotecan, edotecarin, etoposid, etoposid fosfat, exatecan, irinotecan (også aktiv metabolitt SN-38 (7-etyl-10-hydroksy-camptothecin)), lucanthon, mitoksantron, pixantron, rubitecan, teniposid, topotecan og 9-aminocamptothecin; en kinaseinhibitor, omfattende, men ikke begrenset til, axitinib (AG 013736), dasatinib (BMS 354825), erlotinib, gefitinib, flavopiridol, imatinib mesylat, lapatinib, motesanib difosfat (AMG 706), nilotinib (AMN107), pazopanib, seliciclib, sorafenib, sunitinib malat, AEE-788, BMS-599626, UCN-01 (7-hydroksystaurosporin) og vatalanib; en målrettet signaltransduksjonsinhibitor omfattende, men ikke begrenset til bortezomib og geldanamycin; en biologisk responsmodifikator, omfattende, men ikke begrenset til, imikimod, interferon-a og interleukin-2; og andre kjemoterapeutika, omfattende, men ikke begrenset til 3-AP (3-amino-2-karboksyaldehyd tiosemikarbazon), altrasentan, aminoglutethimid, anagrelid, asparaginase, bryostatin-1, cilengitid, elesclomol, eribulin mesylat (E7389), ixabepilon, lonidamin, masoprocol, mitoguanazon, oblimersen, sulindac, testolakton, tiazofurin, mTOR inhibitorer (f.eks. temsirolimus, everolimus, deforolimus, rapamycin), PI3K-inhibitorer (f.eks. BEZ235, GDC-0941, XL147, XL765, CAL-101, PX-866, BGT226, GSK1059615), Cdk4 inhibitorer (f.eks. PD-332991, AG-024322), Akt inhibitorer (f.eks. GSK2110183, SR13668), MEK inhibitorer (f.eks. PD0325901, AZD8330, GSK1120212, R04987655, RDEA119, XL518), COX-2 inhibitorer (f.eks. celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumiracoxib, etoricoxib), Hsp90- inhibitorer (f.eks. tanespimycin) og farnesyltransferase inhibitorer (f.eks. tipifarnib). Fortrinnsvis involverer metoden for behandling av kreft administrering til individet en effektiv mengde av et preparat omfattende hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 i kombinasjon med et kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av capecitabin, 5-fluoruracil, karboplatin, dakarbazin, gefitinib, oksaliplatin, paclitaxel, SN-38, temozolomid, vinblastin, bevacizumab, cetuximab, interferon-a, interleukin-2, erlotinib, PD0325901, rapamycin, BEZ235 og GDC-0941. I noen utførelsesformer er kreften valgt fra gruppen bestående av melanom, gliom, glioblastoma multiforme, pilocytisk astrocytom, kolorektal kreft, thyroid kreft, lungekreft, eggstokk-kreft, prostatakreft, leverkreft, galleblærekreft, gastrointestinale stromael tumorer og gallegangkreft. I noen utførelsesformer er kreften valgt fra gruppen bestående av melanom, gliom, kolorektal kreft, thyroid kreft, lungekreft, eggstokk-kreft, prostatakreft og gallegangkreft. I noen utførelsesformer er kreften valgt fra gruppen bestående av melanom, kolorektal kreft, thyroid kreft, eggstokk-kreft og gallegangkreft.
[0017] I et fjortende aspekt tilveiebringer oppfinnelsen sett som omfatter hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 eller et preparat derav som beskrevet her. I noen utførelsesformer er forbindelsen eller preparatet pakket, f.eks. i et medisinglass, flaske, kolbe, som kan være ytterligere pakket, f.eks. i en boks, konvolutt eller pose; forbindelsen eller preparat er godkjent av U.S. Food and Drug Administration eller lignende regulatorisk myndighet for administrering til et pattedyr, f.eks. et menneske; forbindelsen eller preparat er godkjent for administrering til et pattedyr, f.eks. et menneske, for en proteinkinase mediert sykdom eller lidelse; oppfinnelses-sett omfatter skrevet instruksjoner for anvendelse og/eller andre indikasjon at forbindelsen eller preparat er egnet eller godkjent for administrering til et pattedyr, f.eks. et menneske, for et proteinkinasemediert sykdom eller lidelse; og forbindelsen eller preparat er pakket i enhetsdose eller enkel doseform, f.eks. enkel dose piller, kapsler eller lignende.
[0018] I aspekter og utførelsesformer som involverer behandling av en sykdom eller lidelse med hvilken som helst én eller flere av forbindelser P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007, tilveiebringer oppfinnelsen metoder for behandling av en A-Raf-mediert, B-Raf-mediert og/eller c-Raf-1-mediert sykdom eller lidelse i et dyreindivid (f.eks. et pattedyr så som et menneske, andre primater, sports dyr, dyr av kommersiell interesse så som kveg, gårdsdyr så som hester eller kjæledyr så som hunder og katter), f.eks. en sykdom eller lidelsekarakterisert vedunormal A-Raf, B-Raf og/eller c-Raf-1 aktivitet (f.eks. kinase aktivitet). I noen utførelsesformer involverer oppfinnelsen metoder med administrering til individet som lider av eller med risiko for en A-Raf-mediert, B-Raf-mediert og/eller c-Raf-1-mediert sykdom eller lidelse en effektiv mengde av hvilken som helst én eller flere av forbindelser P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007. I én utførelsesform er den A-Raf-medierte, B-Raf-medierte og/eller c-Raf-1-medierte sykdom valgt fra gruppen bestående av neurologiske sykdommer, omfattende, men ikke begrenset til, multi-infarkt demens, hodeskade, ryggmargskade, Alzheimers sykdom (AD), Parkinsons sykdom, slag og epilepsi; neoplastiske sykdommer omfattende, men ikke begrenset til, melanom, gliom, glioblastoma multiforme, pilocytic astrocytom, sarkom, karsinom (f.eks. gastrointestinal, lever, gallevei, (f.eks. gallegang, cholangiokarsinom), kolorektal, lunge, galleblære, bryst, pankreatisk, thyroid, nyre-, eggstokk-, adrenokortikal, prostata), lymfom (f.eks. histiocytic lymfom) neurofibromatosi, gastrointestinale stromale tumorer, akutt myeloid leukemi, myelodysplastisk syndrom, leukemi, tumor angiogenese, nevroendokrine tumorer så som marg- thyroid kreft, carcinoid, småcellet lungekreft, Kaposi's sarkom og feokromocytom; smerte av nevropatisk eller inflammatorisk opprinnelse, omfattende, men ikke begrenset til, akutt smerte, kronisk smerte, kreft-relatert smerte og migrene; kardiovaskulære sykdommer omfattende, men ikke begrenset til, hjertesvikt, ischemisk slag, hjertehypertrofi, trombose (f.eks. trombotisk mikroangiopatisyndromer), aterosklerose og reperfusjonsskade; inflammasjon og/eller proliferasjon omfattende, men ikke begrenset til, psoriasis, eksem, artritt og autoimmune sykdommer og lidelser, osteoartritt, endometriose, arrdannelse, vaskulær restenose, fibrotiske lidelser, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom (IBD); immundefektsykdommer, omfattende, men ikke begrenset til, organtransplantatavvisning, graft versus vert sykdom og Kaposis sarkom forbundet med HIV; nyre-cystiske eller prostatiske sykdommer, omfattende, men ikke begrenset til, diabetisk nefropati, polycystisk nyresykdom, nefrosklerose, glomerulonefritt, prostata hyperplasi, polycystisk leversykdom, tuberous sklerose, Von Hippel Lindau sykdom, marg-cystisk nyresykdom, nefronofti og cystisk fibrose; metabolske lidelser, omfattende, men ikke begrenset til, fedme; infeksjon, omfattende, men ikke begrenset til Helicobacter pylori, Hepatitis og Influensa virus, feber, HIV og sepsis; pulmonale sykdommer omfattende, men ikke begrenset til, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) og akutt åndenødssyndrom (ARDS); genetisk developmentale sykdommer, omfattende, men ikke begrenset til, Noonans syndrom, Costello syndrom, (faciocutaneoskeletalsk syndrom), LEOPARD syndrom, kardio-faciocutaneous syndrom (CFC) og neural crest syndrom abnormaliteter som forårsaker kardiovaskulære, skeletale, intestinale, hud, hår og endokrine sykdommer; og sykdommer forbundet med muskelregenerering eller degenerasjon, omfattende, men ikke begrenset til, sarcopenia, muskeldystrofier (omfattende, men ikke begrenset til, Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, Limb-Girdle, Facioscapulohumeral, Myotonisk, Oculofaryngeal, Distal og Medfødt Muskeldystrofier), motornevrone sykdommer (omfattende, men ikke begrenset til, amyotrofisk lateralsklerose, infantil progressiv spinal muskulær atrofi, intermediær spinal muskulær atrofi, ungdoms spinal muskulær atrofi, spinal bulbar muskulær atrofi og voksen spinal muskulær atrofi), inflammatoriske myopatier (omfattende, men ikke begrenset til, dermatomyositt, polymyositt og "inclusion body myositt"), sykdommer i den neuromuskulære kobling (omfattende, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, Lambert-Eatons syndrom og medfødt myasthenisk syndrom), myopatier på grunn av endokrine abnormaliteter (omfattende, men ikke begrenset til, hyperthyroid myopati og hypothyroid myopati) sykdommer i perifere nerver (omfattende, men ikke begrenset til, Charcot-Marie-Tooths sykdom, Dejerin-Sottas sykdom og Friedreichs ataxia), andre myopatier (omfattende, men ikke begrenset til, myotonia congenita, paramyotonia congenita, sentralkjerne sykdom, nemalin myopati, myotubular myopati og perjodsyreparalyse) og metabolske sykdommer i muskel (omfattende, men ikke begrenset til, fosforylasemangel, syremaltasemangel, fosfofruktokinasemangel, debrancherenzym mangel, mitokondrien myopati, carnitin mangel, carnitin palmatyl transferasemangel, fosfoglycerat kinasemangel, fosfoglycerat mutasemangel, laktat dehydrogenasemangel og myoadenylat deaminasemangel). I én utførelsesform er sykdommen eller tilstanden valgt fra gruppen bestående av melanom, gliom, glioblastoma multiforme, pilocytisk astrocytom, sarkom, leverkreft, gallegangkreft, kolorektal kreft, lungekreft, galleblærekreft, brystkreft, pankreatisk kreft, thyroid kreft, nyre-kreft, eggstokk-kreft, adrenokortikal kreft, prostatakreft, histiocytisk lymfom, neurofibromatosi, gastrointestinale stromale tumorer, akutt myeloid leukemi, myelodysplastisk syndrom, leukemi, tumor angiogenese, marg-thyroid kreft, carcinoid, småcellet lungekreft, Kaposis sarkom og feokromocytom. I én utførelsesform er sykdommen eller tilstanden valgt fra gruppen bestående av melanom, gliom, glioblastoma multiforme, pilocytisk astrocytom, kolorektal kreft, thyroid kreft, lungekreft, eggstokk-kreft, prostatakreft, leverkreft, galleblærekreft, gastrointestinale stromale tumorer og gallegangkreft. I én utførelsesform er sykdommen eller tilstanden valgt fra gruppen bestående av melanom, gliom, kolorektal kreft, thyroid kreft, lungekreft, eggstokk-kreft, prostatakreft og gallegangkreft. I én utførelsesform er sykdommen eller tilstanden valgt fra gruppen bestående av melanom, kolorektal kreft, thyroid kreft, eggstokk-kreft og gallegangkreft.
[0019] I et femtende aspekt kan hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 anvendes ved fremstilling av et medikament for behandling av en A-Raf-mediert, B-Raf-mediert eller c-Raf-1-mediert sykdom eller lidelse valgt fra gruppen bestående av neurologiske sykdommer, omfattende, men ikke begrenset til, multi-infarkt demens, hodeskade, ryggmargskade, Alzheimers sykdom (AD), Parkinsons sykdom, slaganfall og epilepsi; neoplastiske sykdommer omfattende, men ikke begrenset til, melanom, gliom, glioblastoma multiforme, pilocytisk astrocytom, sarkom, karsinom (f.eks. gastrointestinal, lever, gallevei (f.eks. gallegang, cholangiokarsinom), kolorektal, lunge, galleblærer, bryst, pankreatisk, thyroid, nyre-, eggstokk-, adrenokortikal, prostata), lymfom (f.eks. histiocytisk lymfom) neurofibromatosi, gastrointestinale stromale tumorer, akutt myeloid leukemi, myelodysplastisk syndrom, leukemi, tumor angiogenese, nevroendokrine tumorer så som marg-thyroid kreft, carcinoid, småcellet lungekreft, Kaposis sarkom og feokromocytom; smerte av nevropatisk eller inflammatorisk opprinnelse, omfattende, men ikke begrenset til, akutt smerte, kronisk smerte, kreft-relatert smerte og migrene; kardiovaskulære sykdommer omfattende, men ikke begrenset til, hjertesvikt, ischemisk slag, hjertehypertrofi, trombose (f.eks. trombotisk mikroangiopati syndromer), aterosklerose og reperfusjonsskade; inflammasjon og/eller proliferasjon omfattende, men ikke begrenset til, psoriasis, eksem, artritt og autoimmune sykdommer og lidelser, osteoartritt, endometriose, arrdannelse, vaskulær restenose, fibrotisk lidelser, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom (IBD); immundefektsykdommer, omfattende, men ikke begrenset til, organtransplantatavvisning, graft versus vert sykdom og Kaposis sarkom forbundet med HIV; nyre-cystiske eller prostatiske sykdommer, omfattende, men ikke begrenset til, diabetisk nefropati, polycystisk nyresykdom, nefrosklerose, glomerulonefritt, prostata hyperplasi, polycystisk leversykdom, tuberous sklerose, Von Hippel Lindau sykdom, marg-cystisk nyresykdom, nefronofti og cystisk fibrose; metabolske lidelser, omfattende, men ikke begrenset til, fedme; infeksjon, omfattende, men ikke begrenset til Helicobacter pylori, Hepatitt og Influensa virus, feber, HIV og sepsis; pulmonale sykdommer omfattende, men ikke begrenset til, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) og akutt åndenødssyndrom (ARDS); genetisk developmentale sykdommer, omfattende, men ikke begrenset til, Noonans syndrom, Costellos syndrom, (faciocutaneoskeletal syndrom), LEOPARD syndrom, "kardio-faciocutaneous syndrom" (CFC) og "neural crest" syndrom abnormaliteter som forårsaker kardiovaskulære, skeletale, intestinale, hud, hår og endokrine sykdommer; og sykdommer forbundet med muskel regenerering eller degenerasjon, omfattende, men ikke begrenset til, sarcopeni, muskeldystrofier (omfattende, men ikke begrenset til, Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, Limb-Girdle, Facioscapulohumeral, Myotonisk, Oculofaryngeal, Distal og Medfødt Muskeldystrofier), motornevrone sykdommer (omfattende, men ikke begrenset til, amyotrofisk lateralsklerose, infantil progressiv spinal muskulær atrofi, intermediær spinal muskulær atrofi, ungdoms spinal muskulær atrofi, spinal bulbar muskulær atrofi og voksen spinal muskulær atrofi), inflammatoriske myopatier (omfattende, men ikke begrenset til, dermatomyositt, polymyositt og "inclusion body myositt"), sykdommer i de neuromuskulære ledd (omfattende, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, Lambert-Eatons syndrom og medfødt myasthenisk syndrom), myopatier på grunn av endokrine abnormaliteter
(omfattende, men ikke begrenset til, hyperthyroid myopati og hypothyroid myopati)
sykdommer i perifere nerver (omfattende, men ikke begrenset til, Charcot-Marie-Tooths sykdom, Dejerin-Sottas sykdom og Friedreichs ataxia), andre myopatier (omfattende, men ikke begrenset til, myotonia congenita, paramyotoni congenita, sentralkjernesykdom, nemalin myopati, myotubular myopati og perjodsyreparalyse) og metabolske sykdommer i muskel (omfattende, men ikke begrenset til, fosforylasemangel, syremaltasemangel, fosfofruktokinasemangel, "debrancher enzym" mangel, mitokondrien myopati, carnitinmangel, carnitinpalmatyltransferasemangel, fosfoglyceratkinasemangel, fosfoglyceratmutasemangel, laktatdehydrogenasemangel og myoadenylatdeaminasemangel). I én utførelsesform er sykdommen eller tilstanden valgt fra gruppen bestående av melanom, gliom, glioblastoma multiforme, pilocytisk astrocytom, sarkom, leverkreft, gallegangkreft, kolorektal kreft, lungekreft, brystkreft, adrenokortikal kreft, pankreatisk kreft, thyroid kreft, nyre-kreft, eggstokk-kreft, prostatakreft, histiocytisk lymfom, neurofibromatosi, gastrointestinale stromale tumorer, akutt myeloid leukemi, myelodysplastisk syndrom, leukemi, tumor angiogenese, marg-thyroid kreft, carcinoid, småcellet lungekreft, Kaposis sarkom og feokromocytom. I én utførelsesform er sykdommen eller tilstanden valgt fra gruppen bestående av melanom, gliom, glioblastoma multiforme, pilocytisk astrocytom, kolorektal kreft, thyroid kreft, lungekreft, eggstokk-kreft, prostatakreft, leverkreft, galleblærekreft, gastrointestinale stromale
tumorer og gallegangkreft. I én utførelsesform er sykdommen eller tilstanden valgt fra gruppen bestående av melanom, gliom, kolorektal kreft, thyroid kreft, lungekreft, eggstokk-kreft, prostatakreft og gallegangkreft. I én utførelsesform er sykdommen eller tilstanden valgt fra gruppen bestående av melanom, kolorektal kreft, thyroid kreft, eggstokk-kreft og gallegangkreft.
[0020] Hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007, som angitt her, demonstrerer ønskelig hemmende aktivitet på Raf-kinaser, omfattende ønskelige aktivitetsprofiler overfor Ra- kinaser med selektivitet overfor andre kinaser. Forbindelsene oppviser ytterligere én eller flere ønskelige egenskaper, omfattende forbedrede farmakokinetiske egenskaper, større oppløselighet, mindre Cyp hemning og lignende.
[0021] Ytterligere aspekter og utførelsesformer vil fremgå av den følgende detaljerte beskrivelse og fra kravene.
DETALJERT BESKRIVELSE AV DE FORETRUKNE UTFØRELSESFORMER
[0022] Som anvendt her gjelder følgende definisjoner hvis ikke klart angitt på annen måte:
[0023] Alle atomer i hvilken som helst av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 beskrevet her skal omfatte hvilken som helst isotop derav, hvis ikke annet er klart angitt. Det vil forstås at for hvilket som helst gitt atom kan isotopene være til stede i det vesentlige i henhold til deres naturlige forekomst eller én eller flere spesielle atomer kan være forbedret med hensyn til én eller flere isotoper ved anvendelse av syntesemetoder kjent av fagfolk på området. Således omfatter hydrogen for eksempel 1H,<2>H,<3>H; karbon omfatter for eksempel 11C,12C,<13>C,<14>C; oksygen omfatter for eksempel 160,170,<18>0; nitrogen omfatter for eksempel 13N,1<4>N,15N; svovel omfatter for eksempel<32>S,33S,3<4>S, 3<5>S,36S,<37>S,<38>S; fluor omfatter for eksempel 17F,<18>F, 1<9>F; klor omfatter for eksempel<35>CI, 3<6>CI, 3<7>CI,<38>CI, 39CI; og lignende.
[0024] Som anvendt her refererer betegnelsene "behandle", "behandling av", "terapi", "terapier" og lignende betegnelser administrering av materiale, f.eks. hvilken som helst én eller flere forbindelse(ne) som beskrevet her i en mengde effektiv for å forhindre, lindre eller forbedre én eller flere symptomer på en sykdom eller lidelse, dvs. indikasjon og/eller til forlenge overlevelse av individet som behandles.
[0025] Som anvendt her angir betegnelsen "Raf proteinkinase mediert sykdom eller lidelse" en sykdom eller lidelse hvor den biologiske funksjonen av en Raf proteinkinase (også referert til som Ra- kinase eller Raf), omfattende hvilken som helst av A-Raf proteinkinaser, B-Raf proteinkinaser eller c-Raf-1 proteinkinaser eller hvilken som helst mutasjon derav, påvirker utviklingen, forløpet og/eller symptomer på sykdommen eller tilstanden og/eller hvor modulering av Raf endrer utviklingen, forløpet og/eller symptomer på sykdommen eller tilstanden. Den Raf medierte sykdom eller lidelse omfatter en sykdom eller lidelse for hvilken Raf modulering tilveiebringer en terapeutisk fordel, f.eks. hvor behandling med Raf inhibitor(er), omfattende én eller flere forbindelse(r) beskrevet her, tilveiebringer en terapeutisk fordel for individet som lider av eller med risiko for sykdommen eller tilstanden.
[0026] Som anvendt her refererer betegnelsen "A-Raf proteinkinase mediert sykdom eller lidelse," og lignende til en sykdom eller lidelse hvor den biologiske funksjonen til en A-Raf proteinkinase (også referert til som A-Raf kinase eller A-Raf), omfattende hvilke som helst mutasjoner derav, påvirker utviklingen, forløpet av og/eller symptomer på sykdommen eller tilstanden og/eller hvor modulering av A-Raf endrer utviklingen, forløpet av og/eller symptomer på sykdommen eller tilstanden. Den A-Raf medierte sykdom eller lidelse omfatter en sykdom eller lidelse for hvilken A-Raf hemning tilveiebringer en terapeutisk fordel, f.eks. hvor behandling med en forbindelse som hemmer A-Raf, omfattende én eller flere forbindelse(r) beskrevet her, tilveiebringer en terapeutisk fordel for individet som lider av eller med risiko for sykdommen eller tilstanden.
[0027] Som anvendt her refererer betegnelsen "B-Raf proteinkinasemediert sykdom eller lidelse," og lignende til en sykdom eller lidelse hvor den biologiske funksjonen av en B-Raf proteinkinase (også referert til som B-Raf kinase eller B-Raf), omfattende hvilke som helst mutasjoner derav, påvirker utviklingen, forløpet av og/eller symptomer på sykdommen eller tilstanden og/eller hvor modulering av B-Raf endrer utviklingen, forløpet av og/eller symptomer på sykdommen eller tilstanden. Den B-Raf medierte sykdom eller lidelse omfatter en sykdom eller lidelse for hvilken B-Raf hemning tilveiebringer en terapeutisk fordel, f.eks. hvor behandling med en forbindelse som hemmer B-Raf, omfattende én eller flere forbindelse(r) beskrevet her, tilveiebringer en terapeutisk fordel for individet som lider av eller med risiko for sykdommen eller tilstanden.
[0028] Som anvendt her refererer betegnelsen "B-Raf V600E mutant proteinkinasemediert sykdom eller lidelse," og lignende til en sykdom eller lidelse hvor den biologiske funksjonen av B-Raf V600E mutant proteinkinase (også referert til som B-Raf V600E kinase eller B-Raf V600E) påvirker utviklingen, forløpet av og/eller symptomer på sykdommen eller tilstanden og/eller hvor modulering av B-Raf V600E endrer utviklingen, forløpet av og/eller symptomer på sykdommen eller tilstanden. Den B-Raf V600E medierte sykdom eller lidelse omfatter en sykdom eller lidelse for hvilken B-Raf V600E hemning tilveiebringer en terapeutisk fordel, f.eks. hvor behandling med en forbindelse som hemmer B-Raf V600E, omfattende én eller flere forbindelse(r) beskrevet her, tilveiebringer en terapeutisk fordel til individet som lider av eller med risiko for sykdommen eller tilstanden.
[0029] Som anvendt her refererer betegnelsen "B-Raf V600E/T529I mutant proteinkinasemediert sykdom eller lidelse," og lignende til en sykdom eller lidelse hvor den biologiske funksjonen av B-Raf V600E/T529I mutant proteinkinase (også referert til som B-Raf V600E/T529I kinase eller B-Raf V600E/T529I) påvirker utviklingen, forløpet av og/eller symptomer på sykdommen eller tilstanden og/eller hvor modulering av B-Raf V600E/T529I endrer utviklingen, forløpet av og/eller symptomer på sykdommen eller tilstanden. Den B-Raf V600E/T529I medierte sykdom eller lidelse omfatter en sykdom eller lidelse for hvilken B-Raf V600E/T529I hemning tilveiebringer en terapeutisk fordel, f.eks. hvor behandling med en forbindelse som hemmer B-Raf V600E/T529I, omfattende én eller flere forbindelse(r) beskrevet her, tilveiebringer en terapeutisk fordel for individet som lider av eller med risiko for sykdommen eller tilstanden.
[0030] Som anvendt her refererer betegnelsen "c-Raf-1 proteinkinase mediert sykdom eller lidelse," og lignende til en sykdom eller lidelse hvor den biologiske funksjonen av en c-Raf-1 proteinkinase (også referert til som c-Raf-1 kinase eller c-Raf-1), omfattende hvilke som helst mutasjoner derav, påvirker utviklingen, forløpet av og/eller symptomer på sykdommen eller tilstanden og/eller hvor modulering av c-Raf-1 endrer utviklingen, forløpet av og/eller symptomer på sykdommen eller tilstanden. Den c-Raf-1 medierte sykdom eller lidelse omfatter en sykdom eller lidelse for hvilken c-Raf-1 hemning tilveiebringer en terapeutisk fordel, f.eks. hvor behandling med en forbindelse som hemmer c-Raf-1, omfattende én eller flere forbindelse(r) beskrevet her, tilveiebringer en terapeutisk fordel for individet som lider av eller med risiko for sykdommen eller tilstanden.
[0031] Som anvendt her angir betegnelsen "Raf inhibitor" en forbindelse som hemmer minst én av A-Raf, B-Raf, c-Raf-1 eller hvilke som helst mutasjoner derav, dvs. en forbindelse som har en IC50på mindre enn 500 nM, mindre enn 100 nM, mindre enn 50 nM, mindre enn 20 nM, mindre enn 10 nM, mindre enn 5 nM eller mindre enn 1 nM som bestemt i et generelt akseptert Raf kinase aktivitetsforsøk. Slike forbindelser er fortrinnsvis, men ikke nødvendigvis, selektive med hensyn til andre proteinkinaser, dvs. når sammenlignet med en annen proteinkinase er IC50for den andre kinase dividert med IC50for Raf-kinasen
>10 også >20 også >30 også >40 også >50 også >60 også >70 også >80 også >90 også >100. Fortrinnsvis er forbindelsene selektive i forhold til andre proteinkinaser omfattende, men ikke begrenset til, CSK, Insulin reseptorkinase, AM PK, PDGFR eller VEGFR.
[0032] Som anvendt her angir betegnelsen "faststoff form" et fast preparat (dvs. et preparat som verken er gass eller væske) av en farmasøytisk aktiv forbindelse som er egnet for administrering til det tilsiktede dyr som er gjenstand for terapi. Faststoff-formen omfatter hvilket som helst kompleks, så som et salt, co-krystall eller et amorft kompleks, så vel som hvilken som helst polymorf av forbindelsen. Faststoff-formen kan være hovedsakelig krystallinsk, semi-krystallinsk eller hovedsakelig amorft. Faststoff-formen kan administreres direkte eller anvendes ved fremstilling av et egnet preparat som har forbedrede farmasøytiske egenskaper. For eksempel kan faststoff-formen anvendes i en formulering omfattende minst én farmasøytisk akseptabel bærer eller tilsetningsmiddel.
[0033] Som anvendt her omfatter betegnelsen "hovedsakelig krystallinsk" materiale et materiale som har større enn ca. 90% krystallinitet; og "krystallinsk" materiale omfatter materiale som har større enn ca. 98% krystallinitet.
[0034] Som anvendt her omfatter betegnelsen "hovedsakelig amorft" materiale et materiale som ikke har mer enn ca. 10% krystallinitet; og "amorft" materiale et materiale som ikke har mer enn ca. 2% krystallinitet.
[0035] Som anvendt her omfatter betegnelsen "semi-krystallinsk" materiale et materiale som er mer enn 10% krystallinsk, men ikke mer enn 90% krystallinsk; fortrinnsvis "semi-krystallinsk" materiale omfatter materiale som er mer enn 20% krystallinsk, men ikke mer enn 80% krystallinsk. I ett aspekt av foreliggende oppfinnelse kan en blanding av faststoff former av en forbindelse fremstilles, for eksempel en blanding av amorfe og krystallinske faststoff former, f.eks. for å gi en "semi-krystallinsk" faststoff form. Slike "semi-krystallinsk" faststoff former kan fremstilles ved metoder kjent på området, for eksempel ved blanding av en amorf faststoff form med en krystallinsk faststoff form i de ønskede forhold. I noen tilfeller danner en forbindelse blandet med syre eller baseformer et amorft kompleks; et semi-krystallinsk fast stoff fremstilles ved anvendelse av en mengde av en forbindelseskomponent i overskudd av støkiometrien til forbindelsen og syre eller base i det amorfe kompleks, hvilket resulterer i en mengde av amorft kompleks som er basert på støkiometrien derav, med overskudd av en forbindelse i en krystallinsk form. Mengden av overskudd av forbindelse anvendt ved fremstilling av komplekset kan justeres for å gi de ønskede forhold mellom amorft kompleks til krystallinsk forbindelse i den resulterende blandingen av faststoff former. For eksempel, hvor det amorfe kompleks av syre eller base og forbindelse har en 1:1 støkiometri, vil fremstilling av nevnte kompleks med et 2:1 mol forhold av forbindelse til syre eller base resultere i en faststoff form med 50% amorft kompleks og 50% krystallinsk forbindelse. En slik blanding av faststoff former kan være fordelaktig som et medikament, for eksempel ved å tilveiebringe en amorft komponent som har forbedrede biofarmasøytiske egenskaper sammen med den krystallinske komponent. Den amorfe komponent ville være lettere biotilgjengelig mens den krystallinske komponent ville ha en forsinket biotilgjengelighet. En slik blanding kan både gi rask og forlenget eksponering for den aktive forbindelse.
[0036] Som anvendt her angir betegnelsen "kompleks" en kombinasjon av en farmasøytisk aktiv forbindelse og ytterligere molekyler som danner eller gir nye kjemisk enheter i en faststoff form. I noen tilfeller kan komplekset være et salt, dvs. hvor de ytterligere molekylære enheter tilveiebringer et syre/base-motion til en syre/base gruppe med forbindelsen hvilket resulterer i en syre:base interaksjon som danner et typisk salt. Mens slike saltformer er typisk hovedsakelig krystallinsk kan de også være delvis krystallinske, hovedsakelig amorfe eller amorfe former. I noen tilfeller danner de ytterligere molekylær enheter, i kombinasjon med den farmasøytisk aktive forbindelsen, en ikke-saltholdig co-krystall, dvs. forbindelsen og de molekylære enheter interagerer ikke ved en typisk syre:base interaksjon, men danner fortsatt en hovedsakelig krystallinsk struktur. Co-krystaller kan også dannes fra et salt av forbindelsen og en ytterligere molekylær specie. I noen tilfeller er komplekset et hovedsakelig amorft kompleks, som kan inneholde salt-lignende syre:base interaksjoner som ikke danner typiske saltkrystaller, men danner isteden et hovedsakelig amorft fast stoff, dvs. et fast stoff hvis røntgen pulverdiffraksjonsmønster ikke oppviser noen skarpe topper (f.eks. oppviser et amorft halogen).
[0037] Som anvendt her angir betegnelsen "støkiometri" molforholdet av en kombinasjon av to eller flere komponenter, for eksempel molforholdet av syre eller base til forbindelse som danner et amorft kompleks. For eksempel resulterer en 1:1 blanding av syre eller base med forbindelse (dvs. 1 mol syre eller base pr. mol av forbindelse) hvilket i en amorf faststoff form har en 1:1 støkiometri.
[0038] Som anvendt her angir betegnelsen "preparat" et farmasøytisk preparat egnet for administrering til et tilsiktet individ for terapeutiske formål inneholdende minst én farmasøytisk aktiv forbindelse omfattende hvilke som helst faststoff former derav. Preparatet kan omfatte minst én farmasøytisk akseptabel komponent for å gi en forbedret formulering av forbindelsen, så som en egnet bærer eller et tilsetningsmiddel.
[0039] Som anvendt her angir betegnelsen "individ" en levende organisme som blir behandlet med forbindelser som beskrevet her, omfattende, men ikke begrenset til, hvilket som helst pattedyr, så som et menneske, andre primater, sportsdyr, dyr av kommersiell interesse så som kveg, gårdsdyr så som hester eller kjæledyr så som hunder og katter.
[0040] Som anvendt her angir betegnelsen "biofarmasøytiske egenskaper" den farmakokinetiske virkning av en forbindelse eller kompleks ifølge foreliggende oppfinnelse, omfattende oppløsningen, absorpsjonen og fordelingen av forbindelsen ved administrering til et individ. Visse faststoff former av forbindelser ifølge oppfinnelsen, så som amorfe komplekser av forbindelser ifølge oppfinnelsen, gir forbedret oppløsning og absorpsjon av den aktive forbindelse, som typisk reflektert i forbedret Cmaks(dvs. maksimal oppnådd konsentrasjon i plasmaet etter administrering av medikamentet) og forbedret AUC (dvs. areal under kurven av medikament plasmakonsentrasjon vs. tid etter administrering av medikamentet).
[0041] Betegnelsen "farmasøytisk akseptable" indikerer at det angitte materiale ikke har egenskaper som vil føre til at en normalt varsom lege ville unngå administrering av materialet til en pasient, sykdommen eller tilstandene som skal behandles og den respektive administreringsvei tatt i betraktning. For eksempel det er vanligvis nødvendig at et slikt materiale er i det vesentlige sterilt, f.eks. for injiserbare produkter.
[0042] I foreliggende sammenheng indikerer betegnelsen "terapeutisk effektive" eller "effektiv mengde" at materialene eller mengden av materiale er effektiv for å forhindre, lindre eller forbedre én eller flere symptomer på en sykdom eller medisinsk tilstand og/eller forlenge overlevelsen av individet som behandles.
[0043] I foreliggende sammenheng indikerer betegnelsene "synergistisk effektiv" eller "synergistisk effekt" at to eller flere forbindelser som er terapeutisk effektive, når anvendt i kombinasjon, gir forbedrede terapeutiske effekter større enn additiv effekt som ville forventetes basert på effekten av hver forbindelse anvendt alene.
[0044] Som anvendt her angir betegnelsen "modulerende" eller "modulere" en effekt av endring i biologisk aktivitet (dvs. øke eller minke aktiviteten), spesielt en biologisk aktivitet forbundet med et spesielt biomolekyl så som en proteinkinase. For eksempel modulerer en inhibitor for et spesielt biomolekyl aktiviteten til dette biomolekyl, e. g., et enzym, ved å redusere aktiviteten til biomolekylet, så som et enzym. Slik aktivitet er typisk angitt når det gjelder en hemmende konsentrasjon (IC50) av forbindelsen for en inhibitor med hensyn til, for eksempel et enzym.
[0045] "Smerte" eller en "smertetilstand" kan være akutt og/eller kronisk smerte, omfattende, uten begrensning, arachnoiditi; artritt (f.eks. osteoartritt, revmatoid artritt, ankyloserende spondylitt, gikt); ryggsmerte (f.eks. sciatica, skivebrist, spondylolistesi, radiculopati); brannsårsmerte; kreftsmerte; dysmenorré; hodepiner (f.eks. migrene, "duster" hodepiner, spenningshodepiner); hode og ansiktssmerte (f.eks. kranial nevralgi, trigeminusnevralgi); hyperalgesi; hyperpati; inflammatorisk smerte (f.eks. smerte forbundet med irritert tarm syndrom, inflammatorisk tarmsykdom, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, cystitis, smerte fra bakteriell, fungal eller viral infeksjon); keloid eller arrvev-danneise; veer eller fødselssmerte; muskelsmerte (f.eks. som et resultat av polymyositt, dermatomyositt, "inclusion body myositt", gjentatt stress skade (f.eks. skrivekrampe, carpaltunnelsyndrom, tendoniti, tenosynoviti)); myofascial smertesyndromer (f.eks. fibromyalgi); nevropatisk smerte (f.eks. diabetisk nevropati, kausalgi, "entrapment nevropati", "brachial plexus avulsion", bakhode nevralgi, gikt, sympatisk refleksdystrofi syndrom, fantom-lem eller post-amputasjonssmerte, postherpetisk nevralgi, sentralsmertesyndrom eller nervesmerte som er et resultat av traume (f.eks. nerveskade), sykdom (f.eks. diabetes, multippel sklerose, Guillan-Barre Syndrom, myasthenia gravis, neurodegenerative sykdommer så som Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, amyotrofisk lateralsklerose eller kreftbehandling); smerte forbundet med hudlidelser (f.eks. helvetesild, herpes simplex, hudtumorer, cyster, neurofibromatosi); sports skader (f.eks. kutt, forstuing, belastningsskade, slagskader, forvridning, brudd, ryggmargskade, hodeskade); spinal stenose; kirurgisk smerte; berørings- allodyni; temporomandibular lidelser; vaskulær sykdom eller skade (f.eks. vaskulitt, koronararterie sykdom, reperfusjonsskade (f.eks. etter ischemi, slag eller myokardialt infarkt)); andre spesifikke organ eller vevssmerter (f.eks. okulær smerte, korneal smerte, bensmerte, hjertesmerte, visceral smerte (f.eks. nyre, gallblære, gastrointestinal), leddsmerte, dental smerte, bekken-hypersensitivitet, bekken- smerte, nyre- kolikk, urininkontinens); annen sykdomsassosiert smerte (f.eks. sigdcelle-anemi, AIDS, herpes zoster, psoriasis, endometriose, astma, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), silikose, pulmonal sarkoidose, esophagiti, hjertebrann, gastroøsofagealt tilbakeløpslidelse, mage og duodenale ulcere, funksjonell dyspepsi, benresorpsjonssykdom, osteoporose, cerebral malaria, bakteriell meningitt); eller smerte på grunn av graft v. vert avvisning eller allotransplantatawisninger.
Kinase mål og indikasjoner ifølge oppfinnelsen
[0046] Proteinkinaser spiller nøkkelroller i propagering av biokjemiske signaler ved ulike biologisk mekanismer. Mer enn 500 kinaser er beskrevet og spesifikke kinaser er involvert i et bredt spekter av sykdommer eller lidelser (dvs. indikasjoner), omfattende for eksempel uten begrensning, kreft, kardiovaskulær sykdom, inflammatorisk sykdom, nevrologisk sykdom og andre sykdommer. Kinaser representerer som sådan viktige kontrollpunkter for småmolekyl terapeutisk intervensjon. Beskrivelse av spesifikke målproteinkinaser forutsatt gjennom foreliggende oppfinnelse følger:
[0047] A- Raf: Mål kinase A-Raf (dvs. v-raf murin sarkom 3611 viral onkogen homolog 1) er en 67,6 kDa serin/treonin kinase kodet for av kromosom Xp11,4-p11,2 (symbol: ARAF). Det modne protein omfatter RBD (dvs. Ras bindende domene) og forbol-ester/DAG-type sink finger domene og er involvert i transduksjon av mitogene signaler fra cellemembranen til kjernen. A-Raf inhibitorer kan være anvendelige for behandling av neurologiske sykdommer så som multi-infarkt demens, hodeskade, ryggmargskade, Alzheimers sykdom (AD), Parkinsons sykdom; neoplastiske sykdommer omfattende, men ikke begrenset til, melanom, gliom, sarkom, karsinom (f.eks. kolorektal, lunge, bryst, pankreatisk, thyroid, nyre-, eggstokk-), lymfom (f.eks. histiocytisk lymfom), neurofibromatosi, myelodysplastisk syndrom, leukemi, tumor angiogenese; smerte av nevropatisk eller inflammatorisk opprinnelse, omfattende akutt smerte, kronisk smerte, kreft-relatert smerte og migrene; og sykdommer forbundet med muskel regenerering eller degenerasjon, omfattende, men ikke begrenset til, vaskulær restenose, sarcopeni, muskeldystrofier (omfattende, men ikke begrenset til, Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, Limb-Girdle, Facioscapulohumeral, Myotonisk, Oculofaryngeal, Distal og Medfødt Muskeldystrofier), motornevron sykdommer (omfattende, men ikke begrenset til, amyotrofisk lateralsklerose, infantil progressiv spinal muskulær atrofi, mellomprodukt spinal muskulær atrofi, ungdoms spinal muskulær atrofi, spinal bulbar muskulær atrofi og voksen spinal muskulær atrofi), inflammatorisk myopatier (omfattende, men ikke begrenset til, dermatomyositt, polymyositt og "inclusion body myositt"), sykdommer i neuromuskulære ledd (omfattende, men ikke begrenset til, "myasthenia gravis", Lambert-Eaton syndrom og medfødt myasthenisk syndrom), myopatier på grunn av endokrine abnormaliteter (omfattende, men ikke begrenset til, hyperthyroid myopati og hypothyroid myopati) sykdommer i perifere nerver (omfattende, men ikke begrenset til, Charcot-Marie-Tooth sykdom, Dejerin-Sottas sykdom og Friedreichs ataxia), andre myopatier (omfattende, men ikke begrenset til, myotoni congenita, paramyotonia congenita, sentralkjerne sykdom, nemalin myopati, myotubular myopati og perjodsyreparalyse) og metabolske sykdommer i muskel (omfattende, men ikke begrenset til, fosforylasemangel, syremaltasemangel, fosfofructokinasemangel, "debrancher enzym" mangel, mitokondrien myopati, carnitinmangel, carnitinpalmatyl transferasemangel, fosfoglycerat kinasemangel, fosfoglycerat mutasemangel, laktat dehydrogenasemangel og myoadenylat deaminas mangel).
[0048] B- Raf: Mål kinase B-Raf (dvs. v-raf murin sarkom viral onkogen homolog B1) er en 84,4 kDa serin/treonin kinase kodet for av kromosom 7q34 (symbol: BRAF). Det modne protein omfatter RBD (dvs. Ras bindingsdomene), C1 (dvs. proteinkinase C konservert region 1) og STK (dvs. serin/treonin kinase) domener.
[0049] Mål kinase B-Raf er involvert i transduksjon av mitogene signaler fra cellemembranet til kjernen og kan spille en rolle i postsynaptiske responser i hippocampal nevroner. Gener i RAF familien som sådanne koder for kinaser som blir regulert av Ras og medierer cellulære responser til vekstsignaler. B-Raf kinase er en nøkkelkomponent i RAS->Raf->MEK->ERK/MAP kinase signaleringsmekanismen, som spiller en fundamental rolle i regulering av cellevekst, deling og proliferasjon og, forårsaker når konstitutivt aktivert, tumorigenesi. Blant mange isoformer av Raf kinase er B-typen eller B-Raf, den sterkeste aktivator av nedstrøms MAP kinasesignalering.
[0050] BRAF genet er ofte mutert i en rekke humane tumorer, spesielt i ondartet melanom og kolon-karsinom. Den mest vanlige angitte mutasjon var en missens thymin (T) til adenin (A) transversion på nukleotid 1796 (T1796A; aminosyreforandring i B-Raf proteinet er Val<600> til Glu<600> ) observert i 80% av ondartede melanom tumorer. Funksjonell analyse avslører at denne transversion er eneste detekterte mutasjon som forårsaker konstitutiv aktivering av B-Raf kinase aktivitet, uavhengig av RAS aktivering, ved omdannelse av B-Raf til et dominant transformeringsprotein. Basert på tidligere kunnskap utvikler humane tumorer resistens mot kinaseinhibitorer ved å mutere en spesifikk aminosyre i det katalytiske domenet som "gatekeeper". (Balak, et. al., Clin Kreft Res. 2006, 12:6494-501). Mutasjon av Thr-529 i BRAF til Ile er således forventet som en mekanisme i resistens mot BRAF inhibitorer og dette kan forventes som en overgang i kodon 529 fra ACC til ATC.
[0051] Niihori et al., reporterte at i 43 individer med kardio-facio-kutan (CFC) syndrom identifisert de to heterozygote KRAS mutasjoner i tre individer og åtte BRAF mutasjoner i 16 individer, hvilket indikerer at dysregulering av RAS-RAF-ERK mekanismen er en vanlig molekylær basis for de tre relaterte lidelsene (Niihori et al., Nat Genet. 2006, 38(3):294-6).
[0052] c- Raf- 1: Mål kinase c-Raf-1 (dvs. v-raf murin sarkom viral onkogen homolog 1) er en 73,0 kDa STK kodet for av kromosom 3p25 (symbol: RAF1). c-Raf-1 kan være målrettet til mitokondriene av BCL2 (dvs. onkogen B-celle leukemi 2) som er en regulator av apoptotisk celledød. Aktiv c-Raf-1 forbedrer BCL2-mediert resistens mot apoptose og c-Raf-1 fosforylerer BAD (dvs. BCL2-bindingsprotein). c-Raf-1 er involvert i karsinomer, omfattende kolorektal, eggstokk-, lunge og nyre- celle karsinom. c-Raf-1 er også involvert som en viktig mediator av tumor angiogenese (Hood, J.D. et al., 2002, Science 296, 2404). c-Raf-1 inhibitorer kan også være anvendelig for behandling av akutt myeloid leukemi og myelodysplastiske syndromer (Crump, Curr Pharm Des 2002, 8(25):2243-8). c-Raf-1 aktivatorer kan være anvendelige ved behandling for nevroendokrine tumorer, så som marg- thyroid kreft, carcinoid, småcellet lungekreft og feokromocytom (Kunnimalaiyaan et al., Anticancer Drugs 2006, 17(2): 139-42).
[0053] A-Raf, B-Raf og/eller C-Raf inhibitorer kan være anvendelige for behandling av A-Raf-mediert, B-Raf-mediert eller c-Raf-1-mediert sykdom eller lidelse valgt fra gruppen bestående av neurologiske sykdommer, omfattende, men ikke begrenset til, multi-infarkt demens, hodeskade, ryggmargskade, Alzheimers sykdom (AD), Parkinsons sykdom, slag og epilepsi; neoplastiske sykdommer omfattende, men ikke begrenset til, melanom, gliom, glioblastoma multiforme, pilocytisk astrocytom, sarkom, karsinom (f.eks. gastrointestinal, lever, gallevei (f.eks. gallegang, cholangiokarsinom), kolorektal, lunge, galleblærer, bryst, pankreatisk, thyroid, nyre-, eggstokk-, adrenokortikal, prostata), lymfom (f.eks. histiocytisk lymfom) neurofibromatosi, akutt myeloid leukemi, myelodysplastisk syndrom, leukemi, tumor angiogenese, gastrointestinale stromale tumorer, nevroendokrine tumorer så som marg-thyroid kreft, carcinoid, småcellet lungekreft, Kaposis sarkom og feokromocytom; smerte av nevropatisk eller inflammatorisk opprinnelse, omfattende, men ikke begrenset til, akutt smerte, kronisk smerte, kreft-relatert smerte og migrene; kardiovaskulære sykdommer omfattende, men ikke begrenset til, hjertesvikt, ischemisk slag, hjertehypertrofi, trombose (f.eks. trombotisk mikroangiopati syndromer), aterosklerose og reperfusjonsskade; inflammasjon og/eller proliferasjon omfattende, men ikke begrenset til, psoriasis, eksem, artritt og autoimmune sykdommer og lidelser, osteoartritt, endometriose, arrdannelse, vaskulær restenose, fibrotiske lidelser, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom (IBD); immundefekt sykdommer, omfattende, men ikke begrenset til, organtransplantatavvisning, graft versus vert sykdom og Kaposis sarkom forbundet med HIV; nyre- cystisk eller prostatisk sykdommer, omfattende, men ikke begrenset til, diabetisk nefropati, polycystisk nyresykdom, nefrosklerose, glomerulonefritt, prostata hyperplasi, polycystisk leversykdom, tuberous sklerose, Von Hippel Lindau sykdom, marg-cystisk nyresykdom, nefronofti og cystisk fibrose; metabolske lidelser, omfattende, men ikke begrenset til, fedme; infeksjon, omfattende, men ikke begrenset til Helicobacter pylori, Hepatitt og Influensa virus, feber, HIV og sepsis; pulmonal sykdommer omfattende, men ikke begrenset til, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) og akutt åndenødssyndrom (ARDS); genetiske developmentale sykdommer, omfattende, men ikke begrenset til, Noonans syndrom, Costello syndrom, (faciocutaneoskeletal syndrom), LEOPARD syndrom, kardio-faciocutaneous syndrom (CFC) og neural crest syndrom abnormaliteter som forårsaker kardiovaskulære, skeletale, intestinale, hud, hår og endokrine sykdommer; og sykdommer forbundet med muskelregenerering eller degenerasjon, omfattende, men ikke begrenset til, sarcopeni, muskeldystrofier (omfattende, men ikke begrenset til, Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, Limb-Girdle, Facioscapulohumeral, Myotonisk, Oculofaryngeal, Distal og Medfødt Muskeldystrofier), motornevron sykdommer (omfattende, men ikke begrenset til, amyotrofisk lateralsklerose, infantil progressiv spinal muskulær atrofi, intermediær spinal muskulær atrofi, ungdoms spinal muskulær atrofi, spinal bulbar muskulær atrofi og voksen spinal muskulær atrofi), inflammatoriske myopatier (omfattende, men ikke begrenset til, dermatomyositt, polymyositt og "nclusion body myositt"), sykdommer i de nevromuskulære ledd (omfattende, men ikke begrenset til, "myasthenia gravis", Lambert-Eaton syndrom og medfødt myasthenisk syndrom), myopatier på grunn av endokrine abnormaliteter (omfattende, men ikke begrenset til, hyperthyroid myopati og hypothyroid myopati) sykdommer i perifere nerver
(omfattende, men ikke begrenset til, Charcot-Marie-Tooth sykdom, Dejerin-Sottas sykdom og Friedreichs ataxia), andre myopatier (omfattende, men ikke begrenset til, myotonia congenita, paramyotonia congenita, sentralkjerne sykdom, nemalin myopati, myotubular myopati og perjodsyreparalyse) og metabolske sykdommer i muskel (omfattende, men ikke begrenset til, fosforylasemangel, syremaltasemangel, fosfofructokinasemangel, "debrancher enzym" mangel, mitokondrien myopati, carnitinmangel, carnitinpalmatyltransferasemangel, fosfoglyceratkinasemangel, fosfoglyceratmutasemangel,
laktatdehydrogenasemangel og myoadenylatdeaminasemangel).
Alternative forbindelsesformer eller derivater
[0054] Forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007, som forutsatt her er beskrevet med referanse til de spesifikke forbindelser. I tillegg kan hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007, eksistere i flere forskjellige former eller derivater, alle innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Alternative former eller derivater, omfatter for eksempel (a) prodroger og aktive metabolitter (b) tautomerer (c) farmasøytisk akseptable salter og (d) faststoff-former, omfattende ulike krystallformer, polymorfiske eller amorfe faste stoffer, omfattende hydrater og solvater derav og andre former.
(a) Prodrug og Metabolitter
[0055] I tillegg til forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007, beskrevet her omfatter oppfinnelsen også prodroger (generelt farmasøytisk akseptable prodroger), aktive metabolske derivater (aktive metabolitter) og deres farmasøytisk akseptable salter.
[0056] Prodroger er forbindelser eller farmasøytisk akseptable salter derav som, når metabolisert under fysiologiske betingelser eller når omdannet ved solvolyse, gir de ønskede aktive forbindelser. Prodroger omfatter, uten begrensning, estere, amider, karbamater, karbonater, ureider, solvater eller hydrater av den aktive forbindelse. Typisk er prodrogen inaktiv eller mindre aktiv enn den aktive forbindelse, men kan gi én eller flere fordeler ved håndtering, administrering og/eller metabolske egenskaper. Prodroger kan omfatte varianter hvor en -NH gruppe av forbindelsen har gjennomgått acylering, så som 1-stillingen av pyrrolo[2,3-b]pyridinringen eller nitrogenet i sulfonamidgruppen med hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007, hvor spaltning av acylgruppen tilveiebringer den frie -NH gruppe med det aktive medikament. Noen prodroger er aktivert enzymatisk, hvilket gir den aktive forbindelse eller en forbindelse som kan gjennomgå ytterligere kjemisk reaksjon, hvilket gir den aktive forbindelse. Prodroger kan omdannes fra prodrogeform til aktiv form i et enkelt trinn eller kan ha én eller flere mellomproduktformer som selv kan inneha aktivitet eller være inaktive.
[0057] Som beskrevet i The Practice ofMedicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001), kan prodroger konseptuelt deles i to ikke-eksklusive kategorier, bioforløper prodroger og bærer prodroger. Generelt er bioforløper prodroger forbindelser som er inaktive eller har lav aktivitet sammenlignet med de tilsvarende aktive medikamentforbindelser og som inneholder én eller flere beskyttende grupper som omdannes til en aktiv form gjennom metabolisme eller solvolyse. Både den aktive medikamentform og hvilket som helst frigjort metabolsk produkter bør ha akseptabel lav toksisitet. Typisk involverer dannelsen av aktiv medikamentforbindelse en metabolsk prosess eller reaksjon som er én av de følgende typer:
[0058] Oksidative reaksjoner: Oksidative reaksjoner er eksemplifisert uten begrensning gjennom reaksjoner så som oksidasjon av alkohol, karbonyl og syrefunksjonaliteter, hydroksylering av alifatiske karbonatomer, hydroksylering av alicykliske karbonatomer, oksidasjon av aromatiske karbonatomer, oksidasjon av karbon-karbon dobbeltbindinger, oksidasjon av nitrogen-inneholdende funksjonelle grupper, oksidasjon av silisium, fosfor, arsen og svovel, oksidativ N-dealkylering, oksidativ O- og S-dealkylering, oksidativ deaminering, så vel som andre oksidative reaksjoner.
[0059] Reduktive reaksjoner: Reduktive reaksjoner er eksemplifisert uten begrensning gjennom reaksjoner så som reduksjon av karbonylfunksjonaliteter, reduksjon av alkoholfunksjonaliteter og karbon-karbon dobbeltbindinger, reduksjon av nitrogen-inneholdende funksjonelle grupper og andre reduksjonsreaksjoner.
[0060] Reaksjoner uten forandring i oksidasionstrinnet: Reaksjoner uten forandring i oksidasjonstrinnet er eksemplifisert uten begrensning gjennom reaksjoner så som hydrolyse av estere og etere, hydrolytisk spaltning av karbon-nitrogen enkeltbindinger, hydrolytisk spaltning av ikke-aromatiske heterocykliske grupper, hydratisering og dehydratisering av multiple bindinger, nye atomiske bindinger som er et resultat av dehydratiseringsreaksjoner, hydrolytisk dehalogenering, fjerning av hydrogen-halogenid molekyl og andre slike reaksjoner.
[0061] Bærer prodroger er medikamentforbindelser som inneholder en transportgruppe, f.eks. som forbedrer opptak og/eller lokalisert levering til et virkningsområde. Det er ønskelig for en slik bærer prodroge at bindingen mellom medikamentetgruppen og transportgruppen er en kovalent binding, prodrogen er inaktiv eller mindre aktiv enn medikamentforbindelsen, prodrogen og hvilken som helst frigjordt transportgruppe er akseptabelt ikke-toksisk. For prodroger hvor transportgruppen skal forbedre opptak vil frigjøring av transportgruppen typisk være rask. I andre tilfeller er det ønskelig å anvende en gruppe som gir langsom frigjøring, f.eks. visse polymerer eller andre grupper, så som cyklodekstriner. (se f.eks. Cheng et al., U.S. Patent Publ. nr. 20040077595, App. nr. 10/656,838, inntatt her ved referanse.) Slike bærer prodroger er ofte fordelaktig for oralt administrerte medikamenter. I noen tilfeller tilveiebringer transportgruppen målrettet levering av medikamentet, for eksempel kan medikamentet være konjugert til et antistoff eller antistoffragment. Bærer prodrogen kan for eksempel anvendes for å forbedre én eller flere av de følgende egenskaper: øket lipofilisitet, øket varighet av farmakologisk effekt, øket område-spesifisitet, redusert toksisitet og ugunstige reaksjoner og/eller forbedring i medikamentformulering (f.eks. stabilitet, vannoppløselighet, undertrykking av uønskede organoleptiske eller fysiokjemiske egenskap). For eksempel kan lipofilisitet økes ved forestring av hydroksylgrupper med lipofile karboksylsyrer eller karboksylsyregrupper med alkoholer, f.eks. alifatiske alkoholer. Wermuth, supra .
[0062] Metabolitter, f.eks. aktive metabolitter, overlapper med prodroger som beskrevet ovenfor, f.eks. bioforløperprodroger. Således er slik metabolitter farmakologisk aktive forbindelser eller forbindelser som videre metaboliseres til farmakologisk aktive forbindelser som er derivater som er et resultat av metabolske prosesser i kroppen til et individ. Aktive metabolitter er slike farmakologisk aktive derivatforbindelser. For prodroger er prodrogeforbindelsen generelt inaktiv eller innehar lavere aktivitet enn det metabolske produkt. For aktive metabolitter kan stamforbindelsen være enten en aktiv forbindelse eller en inaktiv prodroge. I noen forbindelser kan for eksempel én eller flere alkoksygrupper metaboliseres til hydroksylgrupper mens de beholder sin farmakologiske aktivitet og/eller karboksylgrupper kan forestres, f.eks. glukuronidering. I noen tilfeller kan det være mer enn én metabolitt hvor en mellomproduktmetabolitt(er) videre metaboliseres for å gi en aktiv metabolitt. For eksempel kan i noen tilfeller en derivatforbindelse som er et resultat av metabolsk glukuronidering være inaktiv eller inneha lav aktivitet og kan ytterligere metaboliseres for å gi en aktiv metabolitt.
[0063] Metabolitter av en forbindelse kan identifiseres ved anvendelse av rutinemessige teknikker kjent på området og deres aktiviteter bestemmes ved anvendelse av tester så som de beskrevet her. Se, f.eks. Bertolini et al., 1997, J. Med. Chem., 40:2011-2016; Shan et al., 1997, J Pharm Sei 86(7):756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34:220-230; Wermuth, supra .
(b) Tautomerer
[0064] Det vil forstås at noen forbindelser kan vise tautomeri. I slike tilfeller viser formlene gitt her kun én av de mulige tautomere former. Det skal derfor forstås at forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 representerer hvilken som helst tautomer form av de viste forbindelse og ikke begrenset til de spesifikke tautomere former vist i tegningen av forbindelsen.
(c) Farmasøytisk akseptable salter
[0065] Hvis ikke spesifisert på annen måte omfatter spesifikasjon av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 her også farmasøytisk akseptable salter av slike forbindelser. Således kan hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 være i form av farmasøytisk akseptable salter eller kan formuleres som farmasøytisk akseptable salter. Farmasøytisk akseptable saltformer omfatter, uten begrensning, mono, bis, tris, tetrakis og så videre. Farmasøytisk akseptable salter er ikke-toksisk i de mengder og konsentrasjoner som de blir administrert. Fremstilling av slike salter kan lette den farmakologiske anvendelse ved å endre de fysikalske karakteristika av en forbindelse uten å gå utover dens fysiologiske effekt. Anvendelige endringer i fysikalske egenskaper omfatter nedsettelse av smeltepunktet for å lette transmukosal administrering og økning av oppløseligheten for å lette administrering av høyere konsentrasjoner av medikamentet. Forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 har en tilstrekkelig sur og en tilstrekkelig basisk funksjonell gruppe og kan følgelig reagere med hvilke som helst av flere uorganiske eller organiske baser og uorganiske og organiske syrer, for å danne et farmasøytisk akseptabelt salt.
[0066] Farmasøytisk akseptable salter omfatter syreaddisjonssalter så som de som inneholder klorid, bromid, jodid, hydroklorid, acetat, fenylacetat, akrylat, askorbat, aspartat, benzoat, 2-fenoksybenzoat, 2-acetoksybenzoat, dinitrobenzoat, hydroksybenzoat, metoksybenzoat, metylbenzoat, bikarbonat, butyn-1,4 dioat, heksyn-1,6-dioat, caproat, caprylat, klorbenzoat, cinnamat, citrat, dekanoat, formiat, fumarat, glykolat, glukonat, glukarat, glukuronat, glukose-6-fosfat, glutamat, heptanoat, heksanoat, isetionat, isobutyrat, gamma-hydroksybutyrat, fenylbutyrat, laktat, malat, maleat, hydroksymaleat, metylmaleat, malonat, mandelat, nikotinat, nitrat, isonikotinat, oktanoat, oleat, oksalat, pamoat, fosfat, monohydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, ortofosfat, metafosfat, pyrofosfat, 2-fosfoglycerat, 3-fosfoglycerat, ftalat, propionat, fenylpropionat, propiolat, pyruvat, kinat, salicylat, 4-aminosalicylat, sebacat, stearat, suberat, succinat, sulfat, pyrosulfat, bisulfat, sulfitt, bisulfitt, sulfamat, sulfonat, benzensulfonat (dvs. besylat), etansulfonat (dvs. esylat), etan-1,2-disulfonat, 2-hydroksyetansulfonat (dvs. isetionat), metansulfonat (dvs. mesylat), naftalen-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat (dvs. napsylat), propansulfonat, p-toluensulfonat (dvs. tosylat), xylenesulfonater, cykloheksylsulfamat, tartrat og trifluoracetat. Disse farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan fremstilles ved anvendelse av den passende tilsvarende syre.
[0067] Når sure funksjonelle grupper, så som karboksylsyre eller fenol er til stede omfatter farmasøytisk akseptable salter også basiske addisjonssalter så som de som inneholder benzathin, klorprokain, cholin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, t-butylamin, dicykloheksylamin, etylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, meglumin, hydroksyetylpyrrolidin, piperidin, morfolin, piperazin, prokain, aluminium, kalsium, kobber, jern, litium, magnesium, mangan, kalium, natrium, sink, ammonium og mono-, di- eller tri-alkylaminer (f.eks. dietylamin) eller salter avledet fra aminosyrer så som L-histidin, L-glycin, L-lysin og L-arginin. Se for eksempel/tem/A7gfoA7's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995. Disse farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter kan fremstilles ved anvendelse av den passende tilsvarende base.
[0068] Farmasøytisk akseptable salter kan fremstilles ved standard teknikker. For eksempel kan den frie baseform av en forbindelse oppløses i et egnet løsningsmiddel, så som en vandig eller vandig-alkohol løsning inneholdende den passende syre og deretter isoleres ved avdampning av løsningen. I et annet eksempel kan et salt fremstilles ved omsetning av den frie basen og syre i et organisk løsningsmiddel. Hvis den spesielle forbindelse er en syre kan de ønskede farmasøytisk akseptabelt salter fremstilles ved hvilken som helst egnet metode, for eksempel ved behandling av den frie syren med en passende uorganisk eller organisk base.
(d) Andre forbindelsesformer
[0069] I tilfellet av midler som er faste stoffer er det forstått av fagfolk på området at forbindelsene og saltene kan eksistere i forskjellige krystall- eller polymorfe former eller kan formuleres som co-krystaller eller kan være i en amorf form eller kan være i hvilken som helst kombinasjon derav (f.eks. delvis krystallinsk, delvis amorft eller blandinger av polymorfer) alle hvilke er innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse og spesifiserte formler. Mens saltene blir dannet ved syre/base tilsetning, dvs. en fri base eller fri syre av forbindelsen av interesse gir henholdsvis en syre/base omsetning med en tilsvarende tilsatt base eller tilsatt syre, hvilket resulterer i en ionisk ladningsinteraksjon, er co-krystaller en ny kjemisk spesie som blir dannet mellom nøytrale forbindelser, hvilket resulterer i forbindelsen og en ytterligere molekylær spesie i samme krystallstruktur.
[0070] I noen tilfeller er hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 kompleksert med en syre eller en base, omfattende baseaddisjonssalter så som ammonium, dietylamin, etanolamin, etylendiamin, dietanolamin, t-butylamin, piperazin, meglumin; syreaddisjonssalter, så som acetat, acetylsalicylat, besylat, camsylat, citrat, formiat, fumarat, glutarat, hydroklorat, maleat, mesylat, nitrat, oksalat, fosfat, succinat, sulfat, tartrat, tiocyanat og tosylat; og aminosyrer så som alanin, arginin, asparagin, asparaginsyre, cystein, glutamin, glutaminsyre, glycin, histidin, isoleucin, leucin, lysin, metionin, fenylalanin, prolin, serin, treonin, tryptofan, tyrosin eller valin. Ved kombinasjon av hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 med syre eller base dannes fortrinnsvis et amorft kompleks enn et krystallinsk materiale så som et typisk salt eller en co-krystall. I noen tilfeller underlettes dannelse av den amorfe form av komplekset ved ytterligere prosessering, så som spray-tørking, mekanokjemiske metoder så som rullekompaktering eller mikrobølge bestråling av stamforbindelsen blandet med syren eller basen. Slike amorfe komplekser gir mange fordeler. For eksempel underletter nedsettelse av smeltetemperaturen i forhold til den frie basen ytterligere prosessering, så som varmsmelte ekstrudering for ytterligere å forbedre de biofarmasøytiske egenskapene til forbindelsen. Det amorfe komplekset er løsere i konsistensen noe som gir forbedret kompresjon for lasting av det faste stoffet i kapsler eller tablettformer.
[0071] I tillegg omfatter hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 hydratiserte eller solvaterte så vel som ikke-hydratiserte eller usolvaterte former av det identifiserte materiale. For eksempel omfatter hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 eller salter derav både hydratiserte og ikke-hydratiserte former. Andre eksempler på solvater omfatter hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 i kombinasjon med et egnet løsningsmiddel, så som isopropanol, etanol, metanol, DMSO, etylacetat, eddiksyre eller etanolamin.
Formuleringer og administrering
[0072] Hvilken som helst én eller flere forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 eller hvilken som helst form derav som beskrevet her vil typisk anvendes i terapi for mennesker. Imidlertid kan hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 og preparater derav også anvendes for å behandle lignende eller identisk indikasjoner i andre dyr og kan administreres gjennom forskjellige veier, omfattende injeksjon (dvs. parenteral, omfattende intravenøs, intraperitoneal, subkutan og intramuskulær), oral, transdermal, transmukosal, rektal eller som inhalant. Slike doseformer må tillate forbindelsen til å nå målcellene. Andre faktorer er velkjent på området og omfatter betraktninger så som toksisitet og doseformer som forsinker forbindelsen eller preparat fra å utøve dens effekter. Teknikker og formuleringer generelt kan finnes i Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st utgave, Lippincott, Williams og Wilkins, Philadelphia, PA, 2005 (herved inntatt ved referanse her).
[0073] I noen utførelsesformer vil preparater omfatte farmasøytisk akseptable bærere eller tilsetningsmidler, så som fyllmidler, bindemidler, desintegreringsmidler, flytfremmende midler, glattemidler, komplekseringsmidler, solubiliseringsmidler og overflateaktive midler, som kan velges for å lette administrering av forbindelsen ved en spesiell vei. Eksempler på bærere omfatter kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat, ulike sukkere så som laktose, glukose eller sukrose, typer av stivelse, cellulosederivater, gelatin, lipider, liposomer, nanopartikler og lignende. Bærere omfatter også fysiologisk kompatible væsker som løsningsmidler eller for suspensjoner, omfattende for eksempel sterile løsninger av vann for injeksjon (WFI), saltløsning, dekstroseløsning, Hanks løsning, Ringers løsning, vegetabilske oljer, mineraloljer, animalske oljer, polyetylenglykoler, flytende paraffin og lignende. Tilsetningsmidler kan også omfatte for eksempel kolloidal silisiumdioksid, silikagel, talk, magnesiumsilikat, kalsiumsilikat, natriumaluminosilicat, magnesium trisilicat, pulverisert cellulose, makrokrystallinsk cellulose, karboksymetylcellulose, kryssbundet natriumkarboksymetylcellulose, natriumbenzoat, kalsiumkarbonat, magnesiumkarbonat, stearinsyre, aluminiumstearat, kalsiumstearat, magnesiumstearat, sinkstearat, natrium-stearylfumarat, syloid, stearowet C, magnesiumoksid, stivelse, natriumstivelse glykolat, glyceryl-monostearat, glyceryldibehenat, glycerylpalmitostearat, hydrogenert vegetabilsk olje, hydrogenert bomullsfrøolje, ricinus frø olje mineralolje, polyetylenglykol (f.eks. PEG 4000-8000), polyoksyetylenglykol, poloksamerer, povidon, crospovidon, croscarmellose natrium, alginsyre, kasein, metakrylsyre divinylbenzen kopolymer, natrium docusat, cyklodekstriner (f.eks. 2-hydroksypropyl-.delta.-cyklodekstrin), polysorbater (f.eks. polysorbat 80), cetrimid, TPGS (d-alfa-tocopheryl polyetylenglykol 1000 succinat), magnesiumlaurylsulfat, natriumlaurylsulfat, polyetylenglykoletere, di-fettsyreester av polyetylenglykoler eller en polyoksyalkylen sorbitan fettsyreester (f.eks. polyoksyetylen sorbitenester Tween<®>), polyoksyetylen sorbitanfettsyreestere, sorbitan fettsyreester, f.eks. en sorbitan fettsyreester fra en fettsyre så som oleinsyre, stearinsyre eller palmitinsyre, mannitol, xylitol, sorbitol, maltose, laktose, laktose-monohydrat eller spraytørket laktose, sukrose, fruktose, kalsiumfosfat, dibasisk kalsiumfosfat, tribasisk kalsiumfosfat, kalsiumsulfat, dekstrater, dekstran, dekstrin, dekstrose, cellulose acetat, maltodextrin, simethicon, polydekstrosem, chitosan, gelatin, HPMC (hydroksypropylmetylcellulose), HPC (hydroksypropylcellulose), hydroksyetylcellulose og lignende.
[0074] I noen utførelsesformer kan oral administrering anvendes. Farmasøytiske preparater for oral anvendelse kan formuleres i konvensjonelle orale doseformer så som kapsler, tabletter og flytende preparater så som siruper, eliksirer og konsentrerte dråper. Hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 kan kombineres med faststoff tilsetningsmidler, eventuelt oppmaling av en resulterende blanding og prosessere blandingen av granuler, etter tilsetning av egnede tilsetningsmidler, om ønskelig, for å oppnå for eksempel tabletter, belagte tabletter, harde kapsler, myke kapsler, løsninger (f.eks. vandig, alkoholiske eller oljeaktige løsninger) og lignende. Egnede tilsetningsmidler er spesielt fyllmidler så som sukkere, omfattende laktose, glukose, sukrose, mannitol eller sorbitol; cellulosepreparater, for eksempel maisstivelse, hvetestivelse, risstivelse, potetstivelse, gelatin, gummi tragant, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose (CMC) og/eller polyvinylpyrrolidon (PVP: povidon); oljeaktige tilsetningsmidler, omfattende vegetabilske og animalske oljer, så som solsikkeolje, olivenolje eller torskeleverolje. De orale doseformuleringer kan også inneholde desintegreringsmidler, så som kryssbundet polyvinylpyrrolidon, agar eller alginsyre eller et salt derav så som natriumalginat; et glattemiddel, så som talk eller magnesiumstearat; en mykner, så som glycerol eller sorbitol; et søtningsmiddel så som sukrose, fruktose, laktose eller aspartam; et naturlig eller kunstig smaksettende middel, så som peppermynte, vintergrønnolje eller kirsebær; eller fargestoffer eller pigmenter, som kan anvendes for identifikasjon eller karakterisering av ulike doser eller kombinasjoner. Også omfattet er dropskjerner med egnet belegg. For dette formål kan konsentrerte sukkerløsninger anvendes som eventuelt for eksempel kan inneholde gummi arabicum, talk, polyvinylpyrrolidon, karbopolgel, polyetylenglykol og/eller titandioksid, fernissløsninger og egnede organiske løsningsmidler eller løsningsmiddelblandinger.
[0075] Farmasøytiske preparater som kan anvendes oralt omfatter "push-fit" kapsler laget av gelatin ("gelcaps"), så vel som myke, forseglede kapsler laget av gelatin og en mykner, så som glycerol eller sorbitol. push-fit kapslene kan inneholde de aktive bestanddelene i blanding med et fyllstoff så som laktose, bindemidler så som stivelser og/eller glattemidler så som talk eller magnesiumstearat og, eventuelt, stabiliseringsmidler. I myke kapsler, kan den aktive forbindelsen oppløses eller suspenderes i egnede væsker, så som fettsyreoljer, flytende paraffin eller flytende polyetylenglykoler.
[0076] I noen utførelsesformer kan injeksjon (parenteral administrering) anvendes, e. g., intramuskulær, intravenøs, intraperitoneal og/eller subkutan. Hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 og preparater derav for injeksjon kan formuleres i sterile væskeløsninger, fortrinnsvis i fysiologisk kompatible buffere eller løsninger, så som saltløsning, Hanks løsning eller Ringers løsning. Dispersjoner kan også fremstilles i ikke-vandige løsninger, så som glycerol, propylenglykol, etanol, flytende polyetylenglykoler, triacetin og vegetabilske oljer. Løsninger kan også inneholde et konserveringsmiddel, så som metylparaben, propylparaben, klorbutanol, fenol, sorbinsyre, thimerosal og lignende. I tillegg kan hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 eller preparater derav formuleres i fast form, omfattende for eksempel lyofiliserte former gjenoppløst eller suspendert før anvendelse.
[0077] I noen utførelsesformer kan transmukosal, topisk eller transdermal administrering anvendes. I slike formuleringer av hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 anvendes en penetrant passende til barrieren som skal penetreres. Slike penetranter er generelt kjent på området og omfatter for eksempel for transmukosal administrering, gallesyresalter og fusidinsyrederivater. I tillegg kan rensemidler anvendes for å lette permeasjonen. Transmukosal administrering kan for eksempel være via nasal spray-preparater eller suppositorier (rektalt eller vaginalt). Preparater av hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 for topisk administrering kan formuleres som oljer, kremer, losjoner, salver og lignende ved valg av passende bærere kjent på området. Egnede bærere omfatter vegetabilske eller mineraloljer, hvit petrolatum (hvitt myk paraffin), forgrenet fett eller oljer, animalsk fett og høy mole kylvekts alkohol (større enn C12). I noen utførelsesformer er bærere valgt slik at den aktive bestanddel er oppløselig. Emulgeringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktighetsbevarende midler og antioksidanter kan også omfattes så vel som midler som gir farge eller duft, om ønskelig. Kremer for topisk påføring er fortrinnsvis formulert fra en blanding av mineralolje, selv-emulgerende bivoks og vann hvor den aktive bestanddel, oppløst i en liten mengde av løsningsmiddel (f.eks. en olje), blir blandet inn. I tillegg kan administrering ved transdermale metoder omfatte et transdermalt plaster eller bandage så som en bandage impregnert med en aktiv bestanddel og eventuelt én eller flere bærere eller fortynningsmidler kjent på området. Dosen som skal administreres i form av et transdermalt leveringssystem vil være kontinuerlig snarere enn periodevis gjennom hele doseregimet.
[0078] I noen utførelsesformer blir hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 eller preparater derav administrert som inhaleringsmidler. Hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 eller preparater derav kan formuleres som tørt pulver eller en egnet løsning, suspensjon eller aerosol. Pulvere og løsninger kan formuleres med egnede additiver kjent på området. For eksempel kan pulvere omfatte et egnet pulver base så som laktose eller stivelse og løsninger kan omfatte propylenglykol, sterilt vann, etanol, natriumklorid og andre additiver, så som syre, alkali og buffersalter. Slike løsninger eller suspensjoner kan administreres ved inhaling via spray, pumpe, atomisator eller forstøver og lignende. Hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 eller preparater derav kan også anvendes i kombinasjon med andre inhalasjonsterapier, for eksempel kortikosteroider så som fluticason proprionat, beclomethason dipropionat, triamcinolon acetonid, budesonid og mometason furoat; beta agonister så som albuterol, salmeterol og formoterol; antikolinerge midler så som ipratropriumbromid eller tiotropium; vasodilatorer så som treprostinal og iloprost; enzymer så som DNAase; terapeutiske proteiner; immunoglobulin antistoffer; et oligonukleotid, så som enkel eller dobbeltrådet DNA eller RNA, siRNA; antibiotika så som tobramycin; muskarin reseptorantagonister; leukotrien antagonister; cytokin antagonister; proteaseinhibitorer; cromolyn natrium; nedocril natrium; og natriumcromoglycat.
[0079] Mengdene av hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 eller preparater derav som skal administreres kan bestemmes ved standard prosedyrer med hensyntagen til faktorer så som forbindelsens aktivitet ( in vitro, f.eks. forbindelsen IC50vs. mål eller in vivo aktivitet i dyre-effektmodeller), farmakokinetiske resulterer i dyremodeller (f.eks. biologisk halveringstid eller biotilgjengelighet), alderen, størrelse og vekt av individet og lidelsen. Betydningen av disse og andre faktorer er velkjent for fagfolk på området. Generelt vil en dose være i området ca. 0,01 til 50 mg/kg også ca. 0,1 til 20 mg/kg av individet som behandles. Multiple doser kan anvendes.
[0080] Hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 eller preparater derav kan også anvendes i kombinasjon med andre terapier for behandling av samme sykdom. Slike kombinasjonsanvendelse omfatter administrering av hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 og ett eller flere andre terapeutiske midler på ulike tidspunkter eller ved samadministrering av hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 og én eller flere andre terapier. I noen utførelsesformer kan dosen modifiseres for hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 eller andre terapeutiske midler anvendt i kombinasjon, f.eks. reduksjon i mengden dosert i forhold til en forbindelse eller terapi anvendt alene, ved metoder velkjent for fagfolk på området.
[0081] Det vil forstås at anvendelse i kombinasjon omfatter anvendelse med andre terapier, medikamenter, medisinske prosedyrer etc, hvor den andre terapi eller prosedyre kan administreres på forskjellig tidspunkt (f.eks. over kort tid, så som over timer (f.eks. 1, 2, 3, 4-24 timer) eller over en lengre periode (f.eks. 1-2 dager, 2-4 dager, 4-7 dager, 1-4 uker)) enn hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 eller preparater derav eller samtidig som hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 eller preparater derav. Anvendelse i kombinasjon omfatter også anvendelse med en terapi eller medisinsk prosedyre som blir administrert én gang eller sjeldent, så som kirurgi, sammen med hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 eller preparater derav administrert over kort tid eller lenger time før eller etter den andre terapi eller prosedyre. I noen utførelsesformer tilveiebringer foreliggende oppfinnelse leveranse av hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 eller preparater derav og én eller flere andre medikament terapeutiske midler levert gjennom en annen administreringsvei eller gjennom samme administreringsvei. Anvendelsen i kombinasjon med hvilken som helst administreringsvei omfatter leveranse av hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 eller preparater derav og én eller flere andre medikament terapeutiske midler levert gjennom samme administreringsvei sammen i hvilken som helst formulering, omfattende formuleringer hvor de to forbindelser er kjemisk bundet på en slik måte at de opprettholder sin terapeutiske aktivitet når administrert. I ett aspekt kan den andre medikamentterapi være samadministrert med hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 eller preparater derav. Anvendelse i kombinasjon ved samadministrering omfatter administrering av co-formuleringer eller formuleringer av kjemisk bundne forbindelser eller administrering av to eller flere forbindelser i separate formuleringer over kort tid (f.eks. over en time, 2 timer, 3 timer, opptil 24 timer), administrert ved samme eller ulike veier. Samadministrering av separate formuleringer omfatter samadministrering ved levering via én anordning, for eksempel samme inhalant anordning, samme sprøyte, etc. eller administrering gjennom separate anordninger over kort tid. Co-formuleringer av hvilken som helst én eller flere av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 og én eller flere ytterligere medikament terapier levert gjennom samme vei omfatter fremstilling av materialene sammen slik at de kan administreres gjennom én anordning, omfattende separate forbindelser kombinert i én formulering eller forbindelser som blir modifisert slik at de er kjemisk bundet, men ved fortsatt opprettholdese av deres biologiske aktivitet. Slike kjemisk bundne forbindelser kan ha en binding som hovedsakelig beholdes in vivo eller bindingen kan brytes ned in vivo med separasjon av de to aktive komponenter.
EKSEMPLER
[0082] Eksempler relatert til foreliggende oppfinnelse er beskrevet nedenfor. I de fleste tilfeller kan alternative teknikker anvendes. Eksemplene er illustrative og er ikke begrensende eller begrensende av omfanget ifølge oppfinnelsen. I noen eksempler kan massespekteret angitt for en forbindelse ha mer enn én verdi på grunn av isotopisk fordeling av et atom i molekylet, så som en forbindelse som har en brom eller klor substituent. Syntese av kjente forbindelser for dannelse av faststoff former finnes, foreksempel i US Patentsøknad Serie nummer 11/473,347 (se også, PCT publikasjon WO2007002433) og US Patentsøknad Serie nummer 11/960,590 (Publikasjonsnummer 2008/0167338), av hvilke beskrivelser herved inntas ved referanse angående metoder for fremstilling av forbindelser.
Eksempel 1: Syntese av propan-1-sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-amid P-0001.
[0083] Propan-1-sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-amid P-0001 ble syntetisert i seks trinn fra 2,4-difluor-fenylamin 1 som vist i Skjema 1.
Trinn 1 - Fremstilling av 3- amino- 2, 6- difluor- benzosyre benzylester ( 3) :
[0084] Til 2,4-difluor-fenylamin (1, 5,11 ml, 50,7 mmol) i 250 ml tetrahydrofuran, avkjølt med tørr is/aceton bad under en atmosfære av nitrogen ble n-butyllitium (1,60 M i heksan, 34,0 ml, 54,4 mmol) tilsatt langsomt. Etter 30 minutter ble 1,2-bis-(klor-dimetyl-silanyl)-etan (11,5 g, 53,4 mmol) oppløst i 40,0 ml tetrahydrofuran tilsatt langsomt. Etter 1 time ble n-butyllitium (1,60 M i heksan, 31,9 ml, 51,1 mmol) tilsatt langsomt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 30 minutter og deretter oppvarmet til romtemperatur over 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78 °C og n-butyllitium (1,60 M i heksan, 35,1 ml, 56,1 mmol) ble tilsatt langsomt. Etter 70 minutter ble benzylklorformiat (2, 7,97 ml, 55,8 mmol) satt til reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C natten over fulgt av tilsetning av 120 ml 2 N vandig saltsyre. Reaksjonen ble oppvarmet til romtemperatur i 2 timer. Den organiske fasen ble separert. Den vandige fasen ble gjort basisk med kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. De organiske faser ble samlet og vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. De ønskede forbindelser ble isolert ved silikagel kolonnekromatografi (etylacetat/heksan 20%), hvilket gir en fargeløs olje (3, 10,6 g, 79,7%). MS(ESI) [M+H<+>]<+>= 264,1.
Trinn 2 - Fremstilling av 2, 6- difluor- 3-( propan- 1- sulfonylamino)- benzosyre benzylester ( 5) :
[0085] Til 3-amino-2,6-difluor-benzosyre benzylester (3, 6,00 g, 22,8 mmol) i 150 ml diklormetan ble pyridin (2,76 ml, 34,2 mmol) og propan-1-sulfonylklorid (4, 3,80 ml, 33,8 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, deretter hellet over i vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. De ønskede forbindelser ble isolert med silikagel kolonnekromatografi, hvilket gir en fargeløs olje (5, 7,0 g, 83,1%). MS(ESI)
[M+H<+>]<+>= 370,1.
Trinn 3 - Fremstilling av 2, 6- difluor- 3-( propan- 1- sulfonylamino)- benzosyre ( 6) :
[0086] Til 2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzosyre benzylester (5, 2,0 g, 5,4 mmol) i 30 ml metanol ble 20% palladiumhydroksid on karbon (100 mg) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt under hydrogen ved 1 atm i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under vakuum, hvilket gir de ønskede forbindelser som et hvitt, fast stoff (6) som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 4 - Fremstilling av 2, 6- difluor- 3-( propan- 1- sulfonylamino)- benzoylklorid ( 7) :
[0087] Til 2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzosyre (6, 1,50 g, 5,4 mmol) ble 7,0 ml toluen og tionylklorid (15,0 ml, 0,21 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer, deretter konsentrert, hvilket gir rå forbindelse (7) som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 5- Fremstilling av propan- 1- sulfonsyre [ 3-( 5- brom- 1H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- 3-
karbonyl)- 2, 4- difluor- fenyl]- amid ( 9) :
[0088] Til aluminiumtriklorid (8,89 g, 66,7 mmol), 150 ml diklormetan ble tilsatt under en atmosfære av nitrogen med temperaturen holdt under 5 °C. Til dette ble 5-brom-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (8,1,64 g, 8,34 mmol) i 20 ml diklormetan tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 60 minutter og 2,6-difluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzoylklorid (7, 3,50 g, 11,8 mmol) i 20 ml diklormetan ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 6 timer, deretter oppvarmet til romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet over i vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. De ønskede forbindelser ble isolert ved silikagel kolonnekromatografi (diklormetan/metanol 5%), hvilket gir et hvitt, fast stoff (9, 1,2 g, 31,4%). MS(ESI) [M+H<+>]<+>= 460,0, 462,0.
Trinn 6 - Fremstilling av propan- 1- sulfonsyre { 2, 4- difluor- 3-[ 5-( 2- metoksy- pyrimidin-5- yl)- 1 H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- 3- karbonyl]- fenyl}- amid ( P- 0001) :
[0089] Propan-1 -sulfonsyre [3-(5-brom-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid (9, 10 mg, 0,022 mmol) ble veiet over i et 5 ml mikrobølge medisinglass og kombinert med 2-metoksypyrimidin-5-boronsyre (10, 4,4 mg, 0. 028 mmol), fulgt av tilsetning av 600 uL acetonitril og 500 ul_ 1M kaliumkarbonat og en spatelspiss («1mg) av [1,1"-bis(difenylfosfino)-ferrocen]diklorpalladium(ll). Reaksjonsblandingen ble bestrålet i en mikrobølgeovn ved 160 °C i 5 minutter. Løsningen ble nøytralisert med 100 uL eddiksyre og alt materiale overført til et 4 ml medisinglass og løsningsmidlene ble fjernet under vakuum. Det rå materialet ble oppløst i 400 uL dimetheylsulfoksid og renset ved omvendt fase HPLC, under eluering med 0,1% trifluoreddiksyre i vann og 0,1% trifluoreddiksyre i acetonitril, 20-100% acetonitril over 16 minutter ved 6 ml pr. minutt. Passende fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet fjernet under vakuum for å gi de ønskede forbindelser P-0001. MS(ESI)[M+H+]+ = 487,9.
Eksempel 2: Syntese av propan-1-sulfonsyre [3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid P-0002.
[0090] Propan-1-sulfonsyre [3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid P-0002 ble syntetisert i fire trinn fra 2,4-difluor-fenylamin 1 som vist i Skjema 2.
Trinn 1 - Fremstilling av propan- 1- sulfonsyre ( 2, 4- difluor- fenyl)- amid ( 11) :
[0091] Til 2,4-difluor-fenylamin (1,11,8 g, 91,4 mmol) i 110 ml diklormetan ble pyridin (8,13 ml, 100 mmol) og propan-1-sulfonylklorid (4, 11,3 ml, 100 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, deretter hellet over i 1 M vandig saltsyre, Den vandige fasen ble separert og ekstrahert med etylacetat. De organiske faser ble samlet og vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum. Det rå materialet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi, hvilket gir de ønskede forbindelser (11, 19,98 g, 92,9 %). MS(ESI) = [M-H<+>]" = 234,06.
Trinn 2 - Fremstilling av propan- 1- sulfonsyre ( 2, 4- difluor- 3- formyl- fenyl)- amid ( 12) :
[0092] Til propan-1-sulfonsyre (2,4-difluor-fenyl)-amid (11, 1,5 g, 6,38 mmol) i 10 ml tetrahydrofuran under en atmosfære av nitrogen og avkjølt i -78 °C aceton/tørris bad ble litium diisopropylamid (0,80 M i tetrahydrofuran, 24 ml, nyfremstilt fra n-butyllitium og diisopropylamin) tilsatt. Etter 30 minutter ble N,N-dimetyl-formamid (542 uL, 7,018 mmol) satt dråpevis til reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved -78 °C og deretter oppvarmet til romtemperatur i 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble hellet over i vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum og renset ved silikagel kolonnekromatografi under eluering med 5 % etylacetat i heksan, hvilket gir de ønskede forbindelser som et lysegult, fast stoff (12, 300 mg, 18 %). MS(ESI)[M-H<+>]- = 262,3. Ytterligere materiale ble fremstilt tilsvarende for neste trinn.
Trinn 3 - Fremstilling av propan- 1- sulfonsyre{ 3-[( 5- cyano- 1H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin-3- yl)- hydroksy- metyl]- 2, 4- difluor- fenyl}- amid ( 14) :
[0093] 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karbonitril (13, 301 mg, 2,10 mmol), propan-1-sulfonsyre (2,4-difluor-3-formyl-fenyl)-amid (12, 1,11 g, 4,20 mmol) og kaliumhydroksid (354 mg, 6,31 mmol) ble overført til et medisinglass med 4,2 ml metanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble nøytralisert med 0,1 N vandig saltsyre og ekstrahert 3x med etylacetat. De organiske faser ble samlet og vasket med saltvann, deretter tørket over natriumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Dette ble omrørt over helgen ved romtemperatur, deretter ekstrahert med etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med saltvann og deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmidlene ble fjernet fra filtratet under vakuum. Det resulterende materialet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi under eluering med etylacetat i heksaner for å gi de ønskede forbindelser (14, 315 mg).MS(ESI)[M-H+r=405,3.
Trinn 4 - Fremstilling av propan- 1- sulfonsyre[ 3-( 5- cyano- 1H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin-3- karbonyl)- 2, 4- difluor- fenyl]- amid ( P- 0002) :
[0094] Til propan-1 -sulfonsyre {3-[(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-hydroksy-metyl]-2,4-difluor-fenyl}-amid (14, 313 mg, 0,770 mmol) oppløst i 5 ml tetrahydrofuran ble Dess-Martin periodinan (327 mg, 0,770 mmol) tilsatt som et fast stoff. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, deretter behandlet med vann. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat og de organiske faser kombinert, vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum og det resulterende residuet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi under eluering med etylacetat og heksaner for å gi de ønskede forbindelser (P-0002, 179 mg). MS(ESI) [M-H<+>]" = 403,2. Eksempel 3: Syntese av propan-1-sulfonsyre [3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-amid P-0003.
[0095] Propan-1 -sulfonsyre [3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-amid P-0003, ble syntetisert i ni trinn fra 4-klor-2-fluor-fenylamin 15 som vist i Skjema 3.
Trinn 1 - Fremstilling av 3- amino- 6- klor- 2- fluor- benzosyre benzylester ( 16) :
[0096] Til 4-klor-2-fluor-fenylamin (15, 6,30 ml, 57,0 mmol) i 300 ml tetrahydrofuran avkjølt med tørr is/aceton bad under en atmosfære av nitrogen ble n-butyllitium (2,50 M i heksan, 24,4 ml) tilsatt langsomt. Etter 20 minutter ble 1,2-bis-(klor-dimetyl-silanyl)-etan (12,9 g, 60,0 mmol) oppløst i tetrahydrofuran (40,0 ml) langsomt satt til reaksjonen. Etter 1 time ble n-butyllitium (2,50 M i heksan, 25,0 ml) langsomt satt til reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 20 minutter og deretter oppvarmet til romtemperatur over 60 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78 °C, fulgt av langsom tilsetning av n-butyllitium (2,50 M i heksan, 26,0 ml). Etter 80 minutter ble benzylklorformiat (2, 10,0 ml, 70,0 mmol) satt til reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C natten over fulgt av tilsetning av 80 ml vann og 25 ml konsentrert saltsyre. Reaksjonen ble oppvarmet til romtemperatur i 2 timer. Den organiske fasen ble separert. Den vandige fasen ble gjort basisk med kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. De organiske faser ble samlet og vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. De ønskede forbindelser ble isolert ved silikagel kolonnekromatografi (etylacetat/heksan 20%), hvilket gir en fargeløs olje (16, 12,5 g, 78,3%). MS(ESI)
[M+HT = 280,0.
Trinn 2 - Fremstilling av 6- klor- 2- fluor- 3-( propan- 1- sulfonylamino)- benzosyre benzylester ( 17) :
[0097] Til 3-amino-6-klor-2-fluor-benzosyre benzylester (16, 1,20 g, 4,3 mmol) i 28 ml diklormetan ble pyridin (0,52 ml, 6,4 mmol) og propan-1 -suIfonylklorid (4, 0,685 g, 4,8 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, deretter hellet over i vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. De ønskede forbindelser ble isolert med silikagel kolonnekromatografi, hvilket gir en fargeløs olje (17, 960 mg, 58,0%).MS(ESI)[M-H<+>r =384,1.
Trinn 3 - Fremstilling av 6- klor- 2- fluor- 3-( propan- 1- sulfonylamino)- benzosyre ( 18) :
[0098] Til 6-klor-2-fluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzosyre benzylester (17, 6,00 g, 15,6 mmol) i 100 ml tetrahydrofuran ble 100 ml 1,0 M vandig kaliumhydroksid tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp natten over, deretter hellet i vann, surgjort til pH 2 med 1 N vandig saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum, hvilket gir de ønskede forbindelser som et hvitt, fast stoff (18, 3,95 g, 85,8%).
Trinn 4 - Fremstilling av 2- fluor- 3-( propan- 1- sulfonylamino)- benzosyre ( 19) :
[0099] Til 6-klor-2-fluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzosyre (18, 0,69 g, 2,3 mmol) i 10 ml metanol ble 20% palladiumhydroksid på karbon (200 mg) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt under hydrogen ved 3,5 kg/cm<2>i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under vakuum, hvilket gir de ønskede forbindelser (19) som et hvitt, fast stoff som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. MS(ESI) [M-H<+>]"= 260,1.
Trinn 5 - Fremstilling av 2- fluor- 3-( propan- 1- sulfonylamino)- benzosyre metylester ( 20) :
[0100] Til 2-fluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzosyre (19, 5,05 g, 19,3 mmol) i 100 ml diklormetan ble N,N-dimetylformamid (0,075 ml, 0,97 mmol) tilsatt under en atmosfære av nitrogen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt med is/vann, fulgt av langsom tilsetning av oksalylklorid (2,00 M i diklormetan, 10,8 ml, 21,6 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3,0 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt med is/vann, fulgt av langsom tilsetning av metanol (36,0 ml, 0,89 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonen ble konsentrert under vakuum og renset med silikagel kolonnekromatografi under eluering med 30% etylacetat i heksan, hvilket gir de ønskede forbindelser som a rå hvitt fast stoff (20, 4,0 g), anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn 6 - Fremstilling av propan- 1- sulfonsyre ( 2- fluor- 3- hydroksymetyl- fenyl)- amid ( 21) :
[0101] Til 2-fluor-3-(propan-1-sulfonylamino)-benzosyre-metylester (20, 3,80 g, 13,8 mmol) i 133 ml tetrahydrofuran ble litium tetrahydroaluminat (1,00 M i tetrahydrofuran, 20,0 ml, 20,0 mmol) tilsatt under en atmosfære av nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer, fulgt av tilsetning av 10 g natriumsulfat decahydrat. Etter 12 timer ble reaksjonsblandingen filtrert, filtratet konsentrert under vakuum og renset med silikagel kolonnekromatografi under eluering med 5% metanol i diklormetan, hvilket gir de ønskede forbindelser som et hvitt, fast stoff (21, 3,0 g, 87,9%).
Trinn 7 - Fremstilling av propan- 1- sulfonsyre ( 2- fluor- 3- formyl- fenyl)- amid ( 22) :
[0102] Til propan-1-sulfonsyre (2-fluor-3-hydroksymetyl-fenyl)-amid (21, 0,20 g, 0,81 mmol) i 5,0 ml tetrahydrofuran ble Dess-Martin periodinan (0,377 g, 0,89 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter, deretter hellet over i vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket over vannfri natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vacuum og renset ved silikagel kolonnekromatografi under eluering med 20% etylacetat i heksan, hvilket gir de ønskede forbindelser som et hvitt, fast stoff (22, 100 mg,50,0%).MS(ESI)[M-H+r=244,1.
Trinn 8 - Fremstilling av propan- 1- sulfonsyre { 3-[( 5- cyano- 1 H- pyrrolo[ 2, 3-b] pyridin- 3- yl)- hydroksy- metyl]- 2- fluor- fenyl}- amid ( 23) :
[0103] 1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karbonitril (13, 132 mg, 0,923 mmol), propan-1-sulfonsyre (2-fluor-3-formyl-fenyl)-amid (22, 151 mg, 0,616 mmol) og kaliumhydroksid (104 mg, 1,85 mmol) ble kombinert i en rundbunnet kolbe med 1,2 ml metanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble nøytralisert med 0,1 N vandig saltsyre og ekstrahert 3x med etylacetat. De organiske faser ble samlet og vasket med saltvann, deretter tørket over natriumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Det resulterende materialet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi under eluering med etylacetat og diklormetan for å gi de ønskede forbindelser (23, 79 mg). MS(ESI) [M-H<+>]" = 387,5.
Trinn 9 - Fremstilling av propan- 1- sulfonsyre [ 3-( 5- cyano- 1H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin-3- karbonyl)- 2- fluor- fenyl]- amid ( P- 0003) :
[0104] Til propan-1 -sulfonsyre {3-[(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-hydroksy-metyl]-2-fluor-fenyl}-amid (23, 77 mg, 0,20 mmol) oppløst i 1 ml tetrahydrofuran ble Dess-Martin periodinan (92,5 mg, 0,218 mmol) tilsatt som et fast stoff. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, deretter behandlet med vann. Den vandige fasen ble separert og ekstrahert med etylacetat og de organiske faser kombinert, vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum og det resulterende residuet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi under eluering med etylacetat og heksaner for å gi de ønskede forbindelser (P-0003, 67 mg). MS(ESI)
[M-H+r = 385,4.
Eksempel 4: Syntese av N-[3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid P-0004.
[0105] N-[3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid P-0004 ble syntetisert i seks trinn fra 2,4-difluor-fenylamin 1 som vist i Skjema 4.
Trinn 1 - Fremstilling av ( 2, 4- difluor- fenyl)- karbaminsyre benzylester ( 24) :
[0106] Til 2,4-difluor-fenylamin (1, 50,00 g, 0,39 mol) ble tilsatt 550 ml vannfri diklormetan og vannfri pyridin (61,27 g, 0,77 mol), fulgt av tilsetning av benzylklorformiat (2, 79,28 g, 0,46 mol) dråpevis mens temperaturen ble holdt ved
<30 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og ytterligere 6,61 g (0,04 mol) benzylklorformiat ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 2 timer, fulgt av tilsetning av ytterligere 6,61 g benzylklorformiat. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur, deretter konsentrert under redusert trykk og fortynnet med 250 ml vann. pH ble justert til 2 med 2 M vandig saltsyre, deretter ekstrahert med 3 x 250 ml etylacetat. De organiske faser ble samlet og tørket over magnesiumsulfat,
filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Residuet ble oppslemmet i heksan, filtrert og det faste stoffet oppsamlet og tørket for å gi de ønskede forbindelser (24, 78,6 g, 77%).
Trinn 2 - Fremstilling av ( 2, 4- difluor- 3- formyl- fenyl)- karbaminsyre benzylester ( 25) :
[0107] I en rundbunnet kolbe under nitrogen ble diisopropylamin (17,68 g, 174,7 mmol) og 100 ml vannfri tetrahydrofuran tilsatt under nitrogen. Løsningen ble avkjølt til -78 °C og n-butyllitium (1,60 M i heksan, 109,2 ml, 174,7 mmol) tilsatt dråpevis, ved opprettholdelse av temperaturen på <-70 °C og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 1 time. (2,4-difluor-fenyl)-karbaminsyre benzylester (24, 20,00 g, 76,0 mmol) i 100 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis, ved opprettholdelse av temperaturen på <-70 °C og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 1 time. Vannfri dimetylformamid (13,88 g, 190,0 mmol) ble tilsatt dråpevis, ved opprettholdelse av temperaturen på <-70 °C og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 1 time, deretter oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble hellet over i 150 ml vann, surgjort til pH 1 med 2 M vandig saltsyre og ekstrahert med 3 x 150 ml etylacetat. De organiske faser ble samlet og tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Residuet ble oppslemmet i heksan, filtrert og det faste stoffet oppsamlet og tørket for å gi de ønskede forbindelser (25, 20,69 g, 93%).
Trinn 3 - Fremstilling av { 3-[( 5- cyano- 1H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- 3- yl)- hydroksymetyl]- 2, 4- difluor- fenyl}- karbaminsyre benzylester ( 26) :
[0108] I et reaksjon kar ble (2,4-difluor-3-formyl-fenyl)-karbaminsyre benzylester (25, 10,00 g, 34,3 mmol), 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karbonitril (13, 4,91 g, 34,3 mmol), 50,00 ml vannfri metanol og kaliumhydroksid (2,77 g, 49,4 mmol) tilsatt under nitrogen og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet over i 500 ml vann og ekstrahert med 3 x 500 ml etylacetat. De organiske faser ble samlet og tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Det resulterende residuet ble renset ved anvendelse av silikagel kolonnekromatografi for å gi de ønskede forbindelser (26, 4,62 g, 31%).
Trinn 4 - Fremstilling av [ 3-( 5- cyano- 1 H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- 3- karbonyl)- 2, 4-difluor- fenylj- karbaminsyre benzylester ( 27) :
[0109] I en rundbunnet kolbe ble {3-[(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-hydroksy-metyl]-2,4-difluor-fenyl}-karbaminsyre benzylester (26, 3,79 g, 8,72 mmol), 20,00 ml vannfri tetrahydrofuran og Dess-Martin periodinan (4,44 g, 10,47 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, deretter helletover i en blanding av 100 ml 1 M kaliumkarbonat og 100 ml 1 M natriumtiosulfat og ekstrahert med 3 x 150 ml etylacetat. De organiske faser ble kombinert og tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Residuet ble oppslemmet i eter, filtrert og de faste stoffene oppsamlet og tørket, hvilket gir de ønskede forbindelser (27, 2,97 g, 79%).
Trinn 5 - Fremstilling av 3-( 3- amino- 2, 6- difluor- benzoyl)- 1H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- 5-karbonitril ( 28) :
[0110] Til et reaksjonskar ble [3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-karbaminsyre benzylester (27, 1,78 g, 4,12 mmol), 36 ml vannfri acetonitril og trimetyIsilyljodid (3,29 g, 16,47 mmol) tilsatt under nitrogen og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 20 ml metanol og løsningsmidlene fjernet under vakuum. Residuet ble fortynnet med 50 ml 2 M natriumhydroksid og ekstrahert med 3 x 50 ml etylacetat. De organiske faser ble kombinert og vasket med 200 ml 10% natriumtiosulfat, deretter 200 ml saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Det rå materialet ble oppslemmet i metanol, de faste stoffene oppsamlet ved filtrering og tørket, hvilket gir de ønskede forbindelser (28, 0,74 g, 60% ).
Trinn 6 - Fremstilling av N-[ 3-( 5- cyano- 1H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- 3- karbonyl)- 2, 4-difluor- fenyl]- 2, 5- difluor- benzensulfonamid ( P- 0004) :
[0111] Til 3-(3-amino-2,6-difluor-benzoyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karbonitril (28, 100 mg, 0,335 mmol) i 2,7 ml tetrahydrofuran ble 0,24 ml pyridin tilsatt. 2,5-difluor-benzensulfonylklorid (29, 107 mg, 0,503 mmol) ble tilsatt og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet over i 1 M vandig saltsyre og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske faser ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Det rå materialet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi under eluering med etylacetat og heksan. Passende fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk for å gi de ønskede forbindelser (P-0004, 105 mg). MS(ESI)[M+H<+>]<+>= 475,0.
Eksempel 5: Syntese av N-[3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-3-fluor-benzensulfonamid P-0005.
[0112] N-[3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-3-fluor-benzensulfonamid P-0005 ble syntetisert i ett trinn fra 3-(3-amino-2,6-difluor-benzoyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karbonitril 28 som vist i Skjema 5.
Trinn 1 - Fremstilling av N-[ 3-( 5- cyano- 1 H- pyrrolo[ 2, 3- b] pyridin- 3- karbonyl)- 2, 4-difluor- fenyl]- 3- fluor- benzensulfonamid ( P- 0005) :
[0113] Til 3-(3-amino-2,6-difluor-benzoyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karbonitril (28, 130 mg, 0,436 mmol) i 3,5 ml tetrahydrofuran ble 0,31 ml pyridin tilsatt. 3-fluor-benzensulfonylklorid (30, 127 mg, 0,654 mmol) ble tilsatt og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet over i 1 M vandig saltsyre og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske faser ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Det rå materialet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi under eluering med etylacetat og heksan. Passende fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk for å gi de ønskede forbindelser (P-0005, 167 mg). MS(ESI)[M+H<+>]<+>= 457,6. Eksempel 6: Syntese av pyrrolidin-1-sulfonsyre [3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid P-0006.
[0114] Pyrrolidin-1 -sulfonsyre [3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid P-0006 ble syntetisert i ett trinn fra 3-(3-amino-2,6-difluor-benzoyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karbonitril 28 som vist i Skjema 6.
Trinn 1 - Fremstilling av pyrrolidin- 1- sulfonsyre [ 3-( 5- cyano- 1H- pyrrolo[ 2, 3-b] pyridin- 3- karbonyl)- 2, 4- difluor- fenyl]- amid ( P- 0006) :
[0115] Til 3-(3-amino-2,6-difluor-benzoyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karbonitril (28, 354 mg, 1,19 mmol) i 9,5 ml tetrahydrofuran ble 0,84 ml pyridin tilsatt. Pyrrolidin-1 -suIfonylklorid (31, 403 mg, 2,37 mmol) ble tilsatt og løsningen ble omrørt ved 60 °C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet over i 1 M vandig saltsyre og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske faser ble vasket med saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og filtratet ble konsentrert under vakuum. Det rå materialet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi under eluering med etylacetat og heksan. Passende fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk for å gi de ønskede forbindelser (P-0006, 127 mg). MS(ESI)[M+H<+>]<+>= 432,1.
Eksempel 7: Syntese av N,N-dimetylamino-sulfonsyre [3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid P-0007.
[0116] N,N-dimetylamino-sulfonsyre [3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid P-0007 ble syntetisert i ett trinn fra 3-(3-amino-2,6-difluor-benzoyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karbonitril 28 som vist i Skjema 7.
Trinn 1 - Fremstilling av N, N- dimethylamino- sulfonsyre [ 3-( 5- cyano- 1 H- pyrrolo[ 2, 3-b] pyridin- 3- karbonyl)- 2, 4- difluor- fenyl]- amid ( P- 0007) :
[0117] Til 3-(3-amino-2,6-difluor-benzoyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-karbonitril (28, 50,0 mg, 0,168 mmol) ble 0,50 ml pyridin tilsatt, fulgt av tilsetning av N,N-dimetylamino-sulfonylklorid (32, 54 uL, 0,51 mmol) og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 1 M vandig saltsyre og med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann, deretter saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Det rå materialet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi under eluering med etylacetat og heksan. Passende fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk for å gi de ønskede forbindelser (P-0007, 28 mg). MS(ESI)[M+H<+>]<+>= 405,8.
Eksempel 8: Sa I tformer av forbindelsene P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007.
[0118] P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 erkarakterisertmed funksjonaliteter med både svakt basiske og svakt sure sentere som kan danne organiske saltkomplekser, hvilket resulterer i forbedret oppløselighet. For eksempel er N-7 pyrrolo[2,3-b]pyridin delen svakt basisk (pKa omtrent 4-5) mens sulfonamidnitrogenet er svakt surt (pKa omtrent 7). På grunn av de svakt basiske og svakt sure sentere kan salter eller saltkomplekser fremstilles enten ved syretilsetning eller basetilsetning.
[0119] Baseaddisjonssalter, fortrinnsvis organiske baseaddisjonssalter, omfattende ammonium, dietylamin, etanolamin, etylendiamin, dietanolamin, t-butylamin, piperazin, meglumin, L-arginin, L-histidin og L-lysin blir dannet ved oppløsning av P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 i 20-50 løsningsmiddelvolumer av en alkohol (så som metanol, etanol, isopropanol) eller andre egnede løsningsmiddel, så som aceton, med moderat oppvarmning (30-35 °C). Suspensjonen blir omrørt og 1 ekvivalent av basen som er utgnidd i en separat porsjon av løsningsmidlet blir tilsatt. Blandingen blir omrørt under en inert atmosfære inntil en klar løsning blir dannet. Løsningen blir filtrert og løsningsmidlet fjernet fra filtratet under redusert trykk. Den resulterende film danner et løst fast stoff ved vakuum tørking. Alternativt blir saltformen utfelt ved tilsetning av kaldt løsningsmiddel så som heptan, metyl-t-butyleter, etylacetat eller lignende løsningsmidler, det resulterende faste stoffet filtrert og vakuum tørket for å isolere det løse faste stoffet. Det resulterende faste stoffet blir bedømt ved fysikalske egenskaper omfattende DSC, XRPD, oppløselighet og indre oppløsning.
[0120] Syreaddisjonssalter, fortrinnsvis organiske syreaddisjonssalter, omfattende acetat, besylat, camsylat, formiat, fumarat, maleat, mesylat, nitrat, oksalat, tartrat, tiocyanat og tosylat blir dannet av P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 til 20-50 løsningsmiddelvolumer av aceton (eller andre egnede løsningsmidler) ved omrøring og oppvarmning (30-35 °C), fulgt av tilsetning av 1 ekvivalent av syren. Løsningen avkjøles langsomt til 2-8 °C og det faste stoffet blir isolert enten ved filtrering eller sentrifugering, fulgt av vakuum tørking. Det resulterende faste stoffet blir vurdert ved fysikalske egenskaper omfattende DSC, XRPD, oppløselighet og intern oppløsning.
[0121] Ytterligere organiske syresalter eller saltkomplekser, omfattende sitronsyre, vinsyre, ravsyre, glutarsyre og acetylsalicylsyresalter eller salt komplekser av P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 blir dannet i 1:1 eller 1:2 forbindelse:syre-forhold i et egnet løsningsmiddel så som metanol. P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 blir satt til 15-20 løsningsmiddelvolumer av metanol og det ønskede faste stoff isolert ved enten spraytørking eller ved tilsetning av ikke-løsningsmiddel så som heptan fulgt av filtrering og vakuum tørking. Det resulterende faste stoffet blir vurdert ved fysikalske egenskaper omfattende DSC, XRPD, oppløselighet og intern oppløsning.
[0122] Mineralsyrer, omfattende sulfat, fosfat og saltsyresalter av P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 blir fremstilt fra metanol
eller etylacetatløsninger.
[0123] De resulterende salter eller saltkomplekser kan også prosesseres for å gi en foretrukket amorf form, så som gjennom spray-tørkingsteknikker eller mikroprecipitert bulk prosessering eller prosesseres med egnede tilsetningsmiddel materialer for å gi for en direkte komprimerbar eller innkapslet doseform. Salter eller saltkomplekser kan også oppnås ved mekanokjemisk (f.eks. rullekompaktering) eller mikrobølgebestråling av stamforbindelsen med en passende seleksjon av ladningsoverførings partner. En slik fremgangsmåte blir anvendt for å minimalisere løsningsmiddelbruken, øke utbytte, renhet og produksjonen, så vel som for å oppnå konstruksjoner som ikke er oppnåelige ved anvendelse av konvensjonelle løsningsmiddelteknikker.
Eksempel 9: Forbindelsesegenskaper.
[0124] Den hemmende aktiviteten til P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 mot Raf kinaser så vel som andre kinaser i et biokjemisk forsøk viser selektiv aktivitet til Raf kinaser. IC50ble målt ved < 0,1 uM for B-Raf V600E mutant for alle forbindelser. Forbindelsene var også effektive i et cellebasert forsøk, hvor hemning av vekst av kreftcellelinjer inneholdende BRaf V600E mutasjon ble observert, med mindre eller ingen hemning av vekst i kreftcellelinjer uten denne mutasjonen. I en xenograft musemodell av Colo205 kolorektale tumorceller med BRaf V600E-mutasjon viste behandling med hver av forbindelsene betydelig hemning av tumorcellevekst i en dose på 10 mg/kg.
[0125] Mens den hemmende aktiviteten til P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 på hvilken som helst Raf-kinase er viktig for deres aktivitet i behandling av sykdom viser forbindelsene beskrevet her fordelaktige egenskaper som gir fordeler også som farmasøytiske preparater. I tillegg til å demonstrere kinasehemmende aktivitet mot Raf-kinaser, spesielt B-Raf V600E i enten biokjemiske eller cellebaserte forsøk kan forbindelsene oppvise fordelaktig oppløselighet, fordelaktige farmakokinetiske egenskaper og lav Cyp hemning. Forbindelsene blir bedømt i de følgende forsøk eller lignende forsøk tilgjengelig for fagfolk på området.
[0126] Forsøk for biokjemisk og celle basert aktivitet er kjent på området, for eksempel som beskrevet i PCT publikasjon WO 2007/002433, hvilken beskrivelse herved inntas ved referanse når det angår slike forsøk. For eksempel blir den biokjemiske aktiviteten IC50verdier bestemt med hensyn til hemning av A-Raf kinaseaktivitet, B-Raf kinaseaktivitet, c-Raf-1 kinaseaktivitet eller B-Raf V600E kinaseaktivitet, hvor hemning av fosforylering av et peptidsubstrat blir målt som en funksjon av forbindelseskonsentrasjonen. Forbindelser som skal testes blir fortynnet i dimetylsulfoksid til en konsentrasjon på 0,1 mM. Disse fortynnes serielt 15 uL i 30 uL dimetylsulfoksid syv ganger i 96 brønners plater i totalt 8 fortynningspunkter og for hvert fortynningspunkt blir 1 uL satt til en brønn i en forsøksplate. Plater blir fremstilt slik at hver brønn i en 384 brønners plate inneholder 1 uL av forbindelse i 10 uL volum med 0,1 ng Raf enzym (dvs. hvilken som helst av A-Raf, B-Raf, c-Raf-1 eller B-Raf V600E, Upstat Biotechnologyi eller fremstilt ved metoder kjent for en fagmann på området), 50 mM HEPES, pH 7,0, 50 mM NaCI, 2 mM MgCI2, 1 mM MnCI2, 0,01% Tween-20, 1 mM DTT og 100 nM biotin-MEK1 brukes som substrat. Reaksjonen startes ved tilsetning av 10 uL av 200 uM ATP (dvs. sluttvolum 100 uM ATP). Etter inkubering av kinasereaksjonen i 45 minutter ved romtemperatur blir 5 uL/brønn av stoppløsning tilsatt (25 mM Hepes pH 7,5, 100 mM EDTA, 0,01% BSA med donor kuler (Streptavidin belagte kuler, Perkin Eimer), akseptor kuler (Protein A belagt, Perkin Eimer) og antifosfor MEK1/2 antistoff (Cellerignal), hver med en sluttkonsentrasjon på 10 ug/ml). Platene blir inkubert i 3 timer ved romtemperatur og lest på en Envision leser (Perkin Eimer). Fosforylering av Mekl resulterer i binding av anti-fosfor-MEK1/2antistoff og assosiering av donor- og akseptorkulene slik at signal korrelerer med kinaseaktivitet. Signalet vs. forbindelseskonsentrasjonen blir anvendt for å bestemme ICso-
[0127] Forbindelser blir vurdert i en rekke cellebaserte forsøk, ved anvendelse av celler med eller uten B-Raf V600E mutasjon, for eksempel cellelinjer med B-Raf V600E mutasjon (A375 og COLO205), så vel som tumorigeniske cellelinjer med villtype B-RAF (SW620 og SK-MEL-2). Reagens og forsøksbetingelser er som følger:
A375 celler vekstmedium:
Dulbeccos modifisert Eagles medium, 4 mM L-glutamin, 4,5 g/L D-glukose, 10% føtalt bovint serum.
COLO205 cellevekstmedium:
RPMI 1640, 2 mM L-glutamin, 1,5 g/L natriumbikarbonat, 4,5 g/L D-glukose, 10 mM HEPES, 1,0 mM natriumpyruvat, 10% føtalt bovint serum.
SW620 cellevekstmedium:
Leibovitzs L-15 medium, 2 mM L-glutamin, 10% føtalt bovint serum.
SK-MEL-2 cellevekstmedium:
Minimum Eagle essensielt medium, 2 mM L-glutamin, 1,5 g/L natriumbikarbonat, 0,1 mM ikke-essensielle aminosyrer, 1,0 mM natriumpyruvat, 10% føtalt bovint serum.
På dag 1 blir celler podet i vekstmedia i 200 uL pr. brønn i en 96-brønners polystyren vevkulturplate med 2,000 celler pr. brønn (A375, COLO205, SK-MEL-2) eller 5,000 celler pr. brønn for SW620 og inkubert ved 37 °C og 5% C02natten over.
På dag 2 fortynnes forbindelsene med 4 mM i dimetylsulfoksid serielt 1:4 (10 uL med 30 uL dimetylsulfoksid) syv ganger i totalt 8 konsentrasjonspunkter. For hvert fortynningspunkt blir en 1 uL aliquot satt til en brønn inneholdende celler (høyeste fortynningspunkt ved 20 uM), med 1 uL dimetylsulfoksid som en negativ kontroll (hver prøve ved 0,5% dimetylsulfoksid). Cellene blir inkubert i 3 dager ved 37 °C i 5% C02.
På dag 5 tines Celle Titer Glo (Promega) og 100 uL tilsettes til hver brønn og platen ristes i 1-2 minutter. Platene blir inkubert i 10 minutter ved romtemperatur, deretter leses fluorescerende signaler (f.eks. på Safire leser). De målte fluoresence korreleres direkte med celle-tall, slik at avleningene som en funksjon av forbindelseskonsentrasjonen blir anvendt for å bestemme IC50verdien.
[0128] Følgende tabell tilveiebringer data som indikerer B-Raf og B-Raf V600E biokjemisk hemmende aktivitet og A375, COLO205, SW620 og SK-MEL-2 cellevekst hemmende aktivitet for P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 og P-0007:
[0129] Følgende tabell tilveiebringer data som indikerer biokjemisk hemmende aktivitet for P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 og P-0007 med hensyn til andre proteinkinaser:
[0130] Forbindelsene demonstrerer også in vivo aktivitet i en xenograft mus modell for Colo205. Kvinnelige nu/nu mus implanteres med Colo-205 trocar fragmenter fra donor mus, subkutant og høyt i arhulen. Tumorvekst overvåkes til omtrent 100 mg størrelse og mus blir fordelt til behandlingsgrupper slik at gjennomsnittet tumorbelasting innen en gruppe er innenfor 10% av den totale gjennomsnittlige tumorbelasting. Mus behandles med konstituentkontroll, positiv kontroll eller forbindelse (8 mus pr. gruppe) i 5% DMSO og 95% CMC (1%), med forbindelse dosert ved 10 mg/kg daglig over fjorten dager. Mus observeres daglig for tumorbelastning og kroppsvektsmåling to ganger pr uke. Dyr med tumorbelastning på mer enn 1500-2000 mg og hvilket som helst døende dyr avlives. Gjennomsnitlig tumorvekst i konstituent kontrollgruppemus sammenlignes med gjennomsnitlig tumorvekst av testforbindelsmus. Prosent tumorveksthemning blir beregnet som 100 x [(tumorvekst kontroll-tumorvekst testforbindelse) / tumorvekst kontroll].
[0131] Følgende tabell tilveiebringer data som indikerer prosent tumorveksthemning for P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 og P-0007 i Colo205 xenograft mus modell:
[0132] Som en indikasjon på relativ oppløselighet ble turbiditeten av forbindelser i vandige løsninger bedømt. For å bedømme mulig forbindelsesegenskaper i ulike fysiologisk områder, så som mage, tarm og blod blir en serie av vandige buffere med varierende pH anvendt. Således blir hver forbindelse fortynnet i fire forskjellige fysiologisk relevante buffere og løsningsturbiditeten målt ved spektrofotometri. Konsentrasjonen av forbindelse som demonstrerer turbiditet ved å danne nok uoppløselig suspensjon for å øke gjennomsnitlig optisk densitet over 0,01 ved tre bølgelengder (490, 535 og 650 nm) blir anvendt for å definere grensen av forbindelsens oppløselighet i denne buffer.
[0133] Forbindelser oppløses i en konsentrasjon på 25 mM i dimetylsulfoksid, og fortynnes deretter deretter serielt 1:1 på en 96-brønners plate, fortynnes 10 ganger i ren dimetylsulfoksid, med sluttbrønnen av hver rad med en dimetylsulfoksid-blind. I en forsøksplate blir 99 uL av en passende buffer satt til hver brønn og 1 uL av hver prøvefortynning blir satt til bufferen, derigjennom oppnås et område av slutt-total konsentrasjoner i vandige løsninger som har ulik pH. Anvendte buffere er Simulated Gastrisc Fluid (SGF-pH 1,5) 0,5M NaCI, pH 1,5; Simulated Intestinal fluid (SIF-pH 4,5 og pH 6,8) 0.05M NaH2P04, pH 4,5 og 6,8; og Hepes Buffer (HEPES-pH 7,4) 10 mM HEPES, 150 mM NaCI, pH 7,4. Kontrollforbindelser pyren, østriol og propranolol HCI er også vurdert. Plater spinnes og blandes deretter i 1 minutt og absorbansen avleses ved anvendelse av en Tecan Safire II med bølgelengder i det synlige område (490, 535 og 650 nm) ved fire lokasjoner pr. brønn, hvilket refleketrer graden av tilstedeværende turbiditet. Gjennomsnitlig optisk densitet for hver bølgelengde i hver brønn plottes vs. forbindelseskonsentrasjon og konsentrasjonen ved hvilken kurven krysser en terskel O.D. av 0,01 for hver bølgelengde angits som sluttpunkt "endpoint" turbiditetsforsøksresult. Gjennomsnittet av de tre bølgelengder blir anvendt for å sammenligne turbiditeten av forbindelser. Forbindelser bedømmes å ha lav oppløselighet hvis terskelkonsentrasjonen er <31,3 uM, moderat oppløselighet hvis terskelkonsentrasjonen er 31,3 uM til 250 uM og høy oppløselighet hvis terskelkonsentrasjonen er >250 uM.
[0134] Følgende tabell tilveiebringer data som indikerer den relative oppløselighet (L = lav, M = moderat, H = høy) basert på turbiditetsterskel konsentrasjon ved hver pH for P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 og P-0007:
[0135] CYP (Cytochrome P450) enzymer er det vesentlige medikamentmetaboliserende enzyme til stede i leveren. Hemning av CYP enzymaktivitet (IC50) for hver av CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4(BFC) og CYP3A4(BQ) blir bestemt for forbindelser, hvor hemning av metabolisme av et kjent substrat fører til en reduksjon i fluorescensen av det metaboliserte produkt. Fluorescensen av produktet overvåkes som en funksjon av forbindelseskonsentrasjonen.
[0136] Forbindelsene oppløses i dimetylsulfoksid til en konsentrasjon på 100 mM. Disse blir fortynnet 1 uL over i 82 uL acetonitril. En 11 uL aliquot av denne løsningen blir deretter satt til 204 uL kofaktorblanding (1,3% NADPH Regenererings system Løsning A, 1,04% NADPH Regenererings system Løsning B fra BD Biosciences, 5% acetonitril og 0,05% dimetylsulfoksid). Disse blir deretter serielt fortynnet 1:1 (160 uL til 160 uL kofaktorblanding) totalt 10 punkter. En 10 uL aliquot av denne endelige blanding dispenseres over på 384 brønners forsøksplater og inkuberes i 10 minutter ved 37 °C. Enzym og substratblanding (10 uL; 0,5 pmol CYP1A2/5 uM CEC; 1,0 pmol CYP2C9/75 uM MFC; 0,5 pmol CYP2C19/25 uM CEC; 1,5 pmol CYP2D6/1.5 uM AMMC; 1,0 pmol CYP3A4/50 uM BFC; eller 1,0 pmol CYP3A4/40 uM BQ) blir satt til disse forsøksplatene. Forsøksplater blir inkubert ved 37 °C (CYP1A2-15 min; CYP2C9-45 min; CYP2C19, 2D6 og 3A4-30 min) og avlest i en Tecan Safire 2 plateleser (CYP1A2, 2C19 og 3A4 409 ex/460 em; CYP2C9 og 2D6 409 ex/530 em). Signal versus forbindelseskonsentrasjon blir anvendt for å bestemme IC50. Enzymene og substratene for dette forsøket leveres fra BD Biosciences. Mens andre faktorer er involvert for bestemmelse av CYP effekter in vivo har forbindelsene fortrinnsvis IC5overdier på >5 uM, mer foretrukket IC50verdier på > 10 uM.
[0137] Følgende tabell tilveiebringer data som indikerer Cyp hemmende aktivitet for P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 og P-0007:
[0138] Farmakokinetiske egenskaper av forbindelser (omfattende hvilken som helst fast stoff form eller formulering derav) blir bedømt i Sprague Dawley hannrotter eller mannlige Beagle hunder. Rotter doseres daglig med forbindelse enten ved IV injeksjoner via kirurgisk implanterte halsblodårekatetere eller ved oral sonde (PO). Hver forbindelse blir fremstilt som en 20 mg/ml stamløsning i dimetylsulfoksid, som fortynnes videre for å gi doseringsløsninger ved de ønskede konsentrasjoner for IV eller PO formuleringer. For IV dosering blir doseringsløsningen fortynnet over i en 1:1:8 blanding av Solutol ®:etanol:vann. For PO dosering blir doseringsløsningen fortynnet over i 1 % metylcellulose. I et kasettformat (eller hver forbindelse, fast stoff form derav eller formulering derav blir utført individuelt), blir forbindelser fortynnet til 0,5 mg/ml hver for IV dosering og 0,4 mg/ml hver for PO dosering og dosert henholdsvis ved 1 mg/kg (2 ml/kg) eller 2 mg/kg (5 ml/kg). For IV doserte dyr blir halevene blodprøver oppsamlet med litium heparin antikoagulant ved 5,15, 30 og 60 minutter og 4, 8 og 24 timer etter dosering hver dag. For PO doserte dyr blir halevene blodprøver oppsamlet med litium heparin antikoagulant ved 30 minutter, 1, 2, 4, 8 og 24 timer etter dosering hver dag. Hunder doseres daglig med orale kapsler i en egnet formulering ved 50 mg/ml. Hodevene blodprøver blir oppsamlet med litium heparin antikoagulant ved 30 minutter, 1, 2, 4, 8 og 24 timer etter dosering hver dag. Alle prøver prosesseres til plasma og fryses for senere analyse av hver forbindelse med LC/MS/MS. Plasmanivåer som en funksjon av tiden plottes for å bedømme AUC (ng<*>timer/ml). Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse oppviser fortrinnsvis forbedrede farmakokinetiske egenskaper i forhold til tidligere beskrevne forbindelser, dvs. de har hovedsakelig høyere verdier for én eller flere av AUC, Cmaks og halveringstid i forhold til tidligere beskrevne forbindelser.
Eksempel 10: Effektivitet av forbindelser i kombinasjon med "Standard-of-Care" kjemoterapeutiske midler i fire humane kreftcellelinjer.
[0139] P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 eller salter derav, i kombinasjon med et standard kjemoterapeutisk middel, så som 5-fluoruracil, karboplatin, dakarbazin, gefitinib, oksaliplatin, paclitaxel, SN-38, temozolomid eller vinblastin, kan bedømmes for deres effektivitet i å drepe humane tumorceller. Humane tumorcellelinjer, så som A-375 (ondartet melanom), SK-MEL-2 (ondartet melanom, hud metastase), COLO 205 (kolorektal adenokarsinom, ascites metastase) eller SW-620 (kolorektal adenokarsinom, lymfeknute metastase) kan behandles med P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 alene eller i kombinasjon med én av ovennevnte kjemoterapeutiske midler.
[0140] Tumorceller blir dyrket som et monolag ved 37 °C i en fuktet atmosfære (5% C02, 95% luft). Celler blir dyrket i et egnet dyrkningsmedium, f.eks. RPMI 1640 (Ref BE12-702F, Cambrex, Verviers, Belgia) inneholdende 2 mM L-glutamin og supplert med 10% føtalt bovint serum (Ref DE14-801E, Cambrex). For eksperimentell anvendelse fraskilles tumoren-celler fra kulturkolben gjennom en 5-minutters behandling med trypsin-versen (Ref 02-007E, Cambrex), fortynnet i Hanks' medium uten kalsium eller magnesium (Ref BE10-543F, Cambrex). Trypsinbehandling blir nøytralisert gjennom dyrkningsmediumtilsetning. Cellene telles i et hemocytometer og deres levedyktighet bedømmes gjennom 0,25% trypan blå eksklusjon. Cellelinjene kontrolleres for mycoplasmaforurensning med et Mycotect forsøks sett (Ref 15672-017, Invitrogen, Cergy-Pontoise, Frankrike) i henhold til produsentens instruksjoner. Mycoplasmatest evalueres fra kultursupernatantene i cellelinjene og sammenlignes med negative og positive kontroller.
[0141] Tumor-celler (10,000 per brønn) utplates i 96-brønners flat-bunnede mikrotiterplater (Ref 055260, Nunc, Dutscher, Brumath, Frankrike) og inkuberes ved 37 °C i 24 timer før behandling i 100 ul av medikament-fritt dyrkningsmedium supplert med 10% FBS. For å bestemme IC50av hver forbindelse som skal anvendes for hver cellelinje blir tumor-celler inkubert i et 200 ul sluttvolum av RPMI 1640 supplert med 10% FBS og inneholdende enten P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 eller én av 5-fluoruracil, karboplatin, dakarbazin, gefitinib, oksaliplatin, paclitaxel, SN-38, temozolomid eller vinblastin. Forbindelsene blir testet i et egnet konsentrasjonsområde, så som 10"<8>til 10"3 M for P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007, 5-fluoruracil, dakarbazin eller gefitinib, 10~<9>til 10"<4>M for karboplatin, oksaliplatin eller temozolomid, 10"11til 10"6 M for paclitaxel eller SN-38 og 10"<15>til 10"10 M for vinblastin. P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 blir oppløst i DMSO og fortynnet med dyrkningsmedium til de ønskede konsentrasjoner. 5-fluoruracil (50 mg/ml, Dakota Pharm, LePlessis Robinson, Frankrike), karboplatin (10 mg/ml, Aguettant, Lyon, Frankrike) og paclitaxel (6 mg/ml, Bristol-Myers Squibb SpA, Rueil Malmaison, Frankrike), blir fortynnet med dyrkningsmedium til de ønskede konsentrasjoner. Dakarbazin (Sigma, Saint Quentin Fallavier, Frankrike) og vinblastin (Lilly France S.A., Saint Cloud, Frankrike) oppløses i NaCI 0,9% og fortynnes med dyrkningsmedium til de ønskede konsentrasjoner. Gefitinib blir oppløst i en blandet løsning av RPMI 1640 og DMSO og fortynnet med dyrkningsmedium til de ønskede konsentrasjoner (maksimal DMSO sluttkonsentrasjon på 0,1% volum/volum). SN-38 (LKT Laboratories, Inc., St. Paul, Minnesota) blir oppløst i DMSO og fortynnet med dyrkningsmedium til de ønskede konsentrasjoner (maksimal DMSO sluttkonsentrasjon på 0,1% volum/volum). Temozolomid (LKT Laboratories, Inc., St. Paul, Minnesota) blir oppløst i vann for injeksjon og fortynnet med dyrkningsmedium til de ønskede konsentrasjoner. Celler blir inkubert i 96 timer i nærvær av testsubstanser ved 37 °C under 5% C02. Ved slutten av behandlingene evalueres cytotoksisk aktivitet ved en MTT forsøk.
[0142] For MTT forsøk blir, ved slutten av cellebehandlinge ne, 20 ul av en 5 mg/ml løsning 0,22 um filtrert tetrazolium reagens (MTT, Ref M2128, Sigma) i Fosfatbufret saltløsning (PBS, Ref BE17-517Q, Cambrex) tilsatt i hver brønn. Kulturplater blir inkubert i 2 timer ved 37 °C. Den resulterende supernatant blir fjernet og formazankrystaller oppløst med 200 ul DMSO per brønn. Absorbans (OD) blir målt ved 570 nm i hver brønn ved anvendelse av VICTOR3™ 1420 multilabeled counter (Wallac, PerkinElmer, Courtaboeuf, Frankrike).
[0143] IC50 for hver forbindelse i hver cellelinje blir bestemt ved OD målinger av hver prøve. Dose-respons hemning av celleproliferasjon uttrykkes som: IC = (OD av medikamenteksponerte celler / OD av medikament frie brønner) x 100. Gjennomsnittet av multiple målinger for hver konsentrasjon plottes vs. medikamentetkonsentrasjon. Doseresponskurven plottes ved anvendelse av XLFit 3 (IDBS, United Kingdom). IC50(medikamentkonsentrasjon for å oppnå 50% hemning av celleproliferasjon) verdiene blir beregnet ved anvendelse av XLFit 3 fra semi-log kurver. IC50verdien bestemt for hver forbindelse i hver cellelinje blir anvendt for å bestemme konsentrasjonen av P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 og av det standard kjemoterapeutisk middel som skal anvendes i kombinasjonen.
[0144] Cellene behandles med en kombinasjon av fem konsentrasjoner av P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006 eller P-0007 og fem konsentrasjoner av én av 5-fluoruracil, karboplatin, dakarbazin, gefitinib, oksaliplatin, paclitaxel, SN-38, temozolomid eller vinblastin, basert på IC50resultater. Forbindelsene og cellene behandles per IC50 bestemmelse beskrevet ovenfor og evaluers ved MTT forsøk.
[0145] Resultatene blir bedømt for å bestemme hvorvidt kombinasjonen er synergistisk eller antagonistisk. Forbindelsesinteraksjoner blir beregnet gjennom multippel medikamenteffektanalyse og blir utført ved medianligningsprinsippet i henhold til metodologien beskrevet av Chou og Talalay (Adv. Enzym Regul. 1984, 22: 27-55).
[0146] Kombinasjonsindeks (Cl) beregnes ved Chou et al. ligningen (Adv. Enzyme Regul. 1984, 22: 27-55 ; Encyclopaedia of human biology, Academic Press, 1991, 2: 371-9; Synergism and Antagonism in Chemotherapy, Academic Press, 1991, 61-102) som tar I betrakting både styrken (Dmeller IC50) og formen av dosen-effekt kurven (m verdien). Den generelle ligning for Cl for de to forbindelser er gitt ved:
hvor:
(Dx)iog (Dx)2i denominator er dosene (eller konsentrasjoner) for forbindelse 1 og forbindelse 2 alene som viser x% hemning, mens (D^ og (D)2i numerator er doser av begge forbindelser (1 og 2) i kombinasjon som også hemmer x% (iso-effektive). Cl<1, =1 og >1 henholdsvis indikerer synergisme, additiv effekt og antagonisme.
[0147] (Dx)i og (Dx)2 kan beregnes fra median-effektligningen hos Chou et al. (J.
Nati. Cancer Inst. 1994, 86: 1517-24):
hvor:
Dmer median-effekt dosen som blir oppnådd fra anti-log av x-intersept av median-effekt plottet, x = log(D) versus y = log{/a/(1-/å)} eller Dm= w^^ M'"- og m er hellningskoefisienten av median-effekt plottet og fa er fraksjonen av celler påvirket ved behandlingen.
Hver Cl beregnes med CalcuSyn programvare (Biosoft, UK) fra gjennomsnitlig påvirket fraksjon ved hver medikament forhold konsentrasjon.
[0148] Alle patenter og andre referanser sitert i beskrivelsen er indikativ for nivået av kunnskap hos fagfolk på området som oppfinnelsen angår og er inntatt ved referanse i deres helhet, omfattende hvilke som helst tabeller og figurer, i samme omfang som hvis hver referanse hadde vært inntatt ved referanse individuelt i sin helhet.
[0149] Fagfolk på området vil lett forstå at foreliggende oppfinnelse er godt tilpasset for å oppnå målene og fordelene som beskrevet, så vel som de opplagte sådanne. Metodene, variantene og preparatene beskrevet her representerer foretrukne utførelsesformer og er eksempler på og er ikke tilsiktede som begrensnende for omfanget ifølge oppfinnelsen. Varianter og andre anvendelser vil være opplagt for fagfolk på området og er omfattet av ånden ifølge oppfinnelsen og definert gjennom omfanget av kravene.
[0150] Det er opplagt for fagfolk på området at varierende substitusjoner og modifikasjoner kan fremstilles i henhold oppfinnelsen beskrevet her uten å avvike fra omfanget og ånden ifølge oppfinnelsen. Således er slike ytterligere utførelsesformer innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse og de følgende krav.
[0151] Oppfinnelsen illustrativt beskrevet her kan hensiktsmessig utføres i fravær av hvilket som helst element eller elementer, begrensning eller begrensninger som ikke er spesifikt beskrevet her. Således kan for eksempel i hvert tilfelle her hvilke som helst av betegnelsene "omfattende", "bestående i det vesentlige av" og "bestående av" erstattes med hver av de andre to betegnelsene. Således omfatter oppfinnelsen for en utførelsesform ifølge oppfinnelsen ved anvendelse av én av betegnelsene, også en annen utførelsesform hvor én av disse betegnelser blir erstattet med en annen av disse betegnelsene. I hver utførelsesform har betegnelsene sin etablerte betydning. Således kan for eksempel én utførelsesform omfatte en metode "omfattende" en serie av trinn, en annen utførelsesform vil omfatte en metode "bestående i det vesentlige av" samme trinn og en tredje utførelsesform vil omfatte en metode "bestående av" samme trinn. Betegnelsene og utrykkene som anvendes som betegnelser av beskrivelser og er ikke ment å være begrensende og det er ingen intensjon at i anvendelse av slike betegnelser og utrykk skal ekskludere noen som helst ekvivalenter av de nevnte trekk og beskrivelser eller deler derav, men det er anerkjent at ulike modifikasjoner er mulig innenfor omfanget ifølge oppfinnelsen. Således skal det forstås at selv om foreliggende oppfinnelse er spesifikt beskrevet med foretrukne utførelsesformer og eventuellel trekk kan modifikasjoner og variasjoner av de her beskrevne konsepter gjenkjennes av fagfolk på området og at slike modifikasjoner og variasjoner betraktes å være innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse som definert av vedlagte krav.
[0152] I tillegg, der trekk eller aspekter ifølge oppfinnelsen er beskrevet når det gjelder Markush grupper eller andre gruppering av alternativer vil fagfolk på området forstå at oppfinnelsen også omfatter hvilket som helst individuelt medlem eller undergruppe med medlemmer av Markush gruppen eller andre grupper.
[0153] Også, hvis ikke på annen måte angitt, hvor ulike nummerisk verdier er gitt for utførelsesformer er ytterligere utførelsesformer omfattet ved å ta hvilke som helst 2 ulike verdier som sluttverdier innenfor et område. Slike områder er også innenfor omfanget av den beskrevne oppfinnelse.
[0154] Således er ytterligere utførelsesformer innenfor omfanget ifølge oppfinnelsen og de følgende krav.
Claims (15)
1. Forbindelse valgt fra gruppen bestående av propan-1 -sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-amid, propan-1-sulfonsyre [3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenylj-amid, propan-1-sulfonsyre [3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-amid, N-[3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2>4-difluor-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid, N-[3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-3-fluor-benzensulfonamid, pyrrolidin-1-sulfonsyre [3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid, N,N-dimetylamino-sulfonsyre [3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid og farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1 som er propan-1-sulfonsyre {2,4-difluor-3-[5-(2-metoksy-pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl]-fenyl}-amid eller farmasøytisk akseptable salter derav.
3. Forbindelse ifølge krav 1 som er propan-1-sulfonsyre [3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid eller farmasøytisk akseptable salter derav.
4. Forbindelse ifølge krav 1 som er propan-1-sulfonsyre [3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2-fluor-fenyl]-amid eller farmasøytisk akseptable salter derav.
5. Forbindelse ifølge krav 1 som er N-[3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-2,5-difluor-benzensulfonamid eller farmasøytisk akseptable salter derav.
6. Forbindelse ifølge krav 1 som er N-[3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-3-fluor-benzensulfonamid eller farmasøytisk akseptable salter derav.
7. Forbindelse ifølge krav 1 som er pyrrolidin-1-sulfonsyre [3-(5-cyano-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid eller farmasøytisk akseptable salter derav.
8. Forbindelse ifølge krav 1 som er N,N-dimetylamino-sulfonsyre [3-(5-cyano-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-karbonyl)-2,4-difluor-fenyl]-amid eller farmasøytisk akseptable salter derav.
9. Preparat omfattende forbindelse eller salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-8 og én eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler.
10. Sett omfattende forbindelse eller salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-8 eller et preparat ifølge krav 9.
11. Forbindelse eller salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 -8 for anvendelse som et medikament.
12. Anvendelse av en forbindelse eller salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-8 eller et preparat ifølge krav 9 ved fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom eller lidelse for hvilken modulering av B-Raf V600E proteinkinaseaktivitet tilveiebringer en terapeutisk fordel.
13. Anvendelse av en forbindelse eller salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-8 eller et preparat ifølge krav 9 ved fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom eller lidelse valgt fra gruppen bestående av melanom, gliom, kolorektal kreft, thyroid kreft, lungekreft, eggstokk- kreft, prostatakreft og gallegangkreft.
14. Metode for behandling av et individ som lider av eller med risiko for en B-Raf V600E kinase-mediert sykdom eller lidelse, omfattende administrering av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse eller salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-8 eller preparatet ifølge krav 9.
15. Metode for behandling av et individ som lider av eller med risiko for en sykdom valgt fra gruppen bestående av melanom, gliom, kolorektal kreft, thyroid kreft, lungekreft, eggstokk-kreft, prostatakreft og gallegangkreft, omfattende administrering av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse eller salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-8 eller preparatet ifølge krav 9.
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15939209P | 2009-03-11 | 2009-03-11 | |
US15939509P | 2009-03-11 | 2009-03-11 | |
US15939009P | 2009-03-11 | 2009-03-11 | |
US15940609P | 2009-03-11 | 2009-03-11 | |
US15940009P | 2009-03-11 | 2009-03-11 | |
US15940209P | 2009-03-11 | 2009-03-11 | |
US15939609P | 2009-03-11 | 2009-03-11 | |
PCT/US2010/026816 WO2010104945A1 (en) | 2009-03-11 | 2010-03-10 | Pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivatives for the inhibition of raf kinases |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20111241A1 true NO20111241A1 (no) | 2011-09-28 |
Family
ID=42199540
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20111241A NO20111241A1 (no) | 2009-03-11 | 2011-09-13 | Pyrrolo[2, 3-B] pyridinderivater for inhibering av raf kinaser |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8901301B2 (no) |
EP (1) | EP2406259A1 (no) |
JP (1) | JP2012520307A (no) |
KR (1) | KR101663339B1 (no) |
CN (1) | CN102421776A (no) |
AR (1) | AR075812A1 (no) |
AU (1) | AU2010224245B2 (no) |
BR (1) | BRPI1011515A2 (no) |
CA (1) | CA2755045A1 (no) |
CO (1) | CO6620074A2 (no) |
CR (1) | CR20110476A (no) |
EC (1) | ECSP11011313A (no) |
MA (1) | MA33181B1 (no) |
MX (1) | MX2011009489A (no) |
MY (1) | MY161861A (no) |
NI (1) | NI201100168A (no) |
NO (1) | NO20111241A1 (no) |
PE (1) | PE20120184A1 (no) |
RU (1) | RU2011141123A (no) |
SG (2) | SG174257A1 (no) |
TW (1) | TW201036973A (no) |
WO (1) | WO2010104945A1 (no) |
ZA (1) | ZA201106599B (no) |
Families Citing this family (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008063888A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor |
WO2009012283A1 (en) | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
US8158636B2 (en) | 2008-05-19 | 2012-04-17 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
EP2356116A1 (en) | 2008-11-20 | 2011-08-17 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrroloý2,3-b¨-pyridines and-pyrazines |
MX349923B (es) | 2009-04-03 | 2017-08-21 | Hoffmann La Roche | Composiciones del ácido propano-1-sulfónico {3-[5-(4-cloro-fenil)- 1h-pirrolo [2,3-b]-piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil]-amida y el uso de las mismas. |
ES2633317T3 (es) | 2009-11-06 | 2017-09-20 | Plexxikon, Inc. | Compuestos y métodos para la modulación de quinasas, e indicaciones para ello |
AU2010321883A1 (en) | 2009-11-18 | 2012-05-31 | Plexxikon, Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
KR20120112623A (ko) | 2009-12-23 | 2012-10-11 | 플렉시콘, 인코퍼레이티드 | 키나제 조절을 위한 화합물 및 방법, 및 그에 대한 적응증 |
TWI510487B (zh) | 2010-04-21 | 2015-12-01 | Plexxikon Inc | 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症 |
AR081039A1 (es) | 2010-05-14 | 2012-05-30 | Osi Pharmaceuticals Llc | Inhibidores biciclicos fusionados de quinasa |
WO2011143646A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Fused bicyclic kinase inhibitors |
US8771687B2 (en) | 2010-12-02 | 2014-07-08 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Methods for treating a tumor using an antibody that specifically binds GRP94 |
PT2672967T (pt) | 2011-02-07 | 2018-12-07 | Plexxikon Inc | Compostos e métodos de modulação da quinase e suas indicações |
EP2701694A4 (en) | 2011-04-28 | 2014-10-08 | Univ Duke | METHOD FOR THE TREATMENT OF HEMOGLOBINOPATHIES |
KR20140032430A (ko) | 2011-05-17 | 2014-03-14 | 플렉시콘, 인코퍼레이티드 | 키나제 조절 및 그에 대한 적응증 |
US9988687B2 (en) * | 2011-09-20 | 2018-06-05 | The George Washington Univeristy | Companion diagnostics for cancer and screening methods to identify companion diagnostics for cancer based on splicing variants |
WO2013043935A1 (en) | 2011-09-21 | 2013-03-28 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entites, compositions, and methods |
US20130172375A1 (en) * | 2011-12-13 | 2013-07-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmaceutical composition |
US9358235B2 (en) | 2012-03-19 | 2016-06-07 | Plexxikon Inc. | Kinase modulation, and indications therefor |
US9150570B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-10-06 | Plexxikon Inc. | Synthesis of heterocyclic compounds |
EP2872161B1 (en) | 2012-06-26 | 2020-12-16 | Del Mar Pharmaceuticals | Dianhydrogalactitol for use in treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations |
TWI601725B (zh) | 2012-08-27 | 2017-10-11 | 加拓科學公司 | 取代的氮雜吲哚化合物及其鹽、組合物和用途 |
AU2013312477B2 (en) | 2012-09-06 | 2018-05-31 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
US9861685B2 (en) | 2012-11-20 | 2018-01-09 | Duke University | Methods of treating hemoglobinopathies |
PL2935248T3 (pl) | 2012-12-21 | 2018-07-31 | Plexxikon Inc | Związki i sposoby modulacji kinaz i wskazania dla nich |
TWI634111B (zh) | 2013-03-15 | 2018-09-01 | 普雷辛肯公司 | 雜環化合物及其用途 |
US20140303121A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-10-09 | Plexxikon Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US11491154B2 (en) | 2013-04-08 | 2022-11-08 | Dennis M. Brown | Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds |
BR112015028845A2 (pt) * | 2013-05-30 | 2017-07-25 | Plexxikon Inc | compostos para a modulação da quinase e indicações da mesma |
EP3094736A4 (en) | 2014-01-14 | 2017-10-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of melanoma using pd-l1 isoforms |
WO2015134536A1 (en) | 2014-03-04 | 2015-09-11 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
WO2016044067A1 (en) | 2014-09-15 | 2016-03-24 | Plexxikon Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CA2963091A1 (en) | 2014-10-06 | 2016-04-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response |
WO2016164641A1 (en) | 2015-04-08 | 2016-10-13 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
CN107531706A (zh) | 2015-05-06 | 2018-01-02 | 普莱希科公司 | 调节激酶的1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶衍生物的合成 |
HUE050506T2 (hu) | 2015-05-06 | 2020-12-28 | Plexxikon Inc | Kinázokat moduláló vegyület szilárd formái |
US10829484B2 (en) | 2015-07-28 | 2020-11-10 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
AU2016328619B2 (en) | 2015-09-21 | 2020-07-16 | Opna Bio SA | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US9938273B2 (en) | 2015-12-07 | 2018-04-10 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
AU2017232610B2 (en) | 2016-03-16 | 2021-07-22 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation and indications therefore |
TW201815766A (zh) | 2016-09-22 | 2018-05-01 | 美商普雷辛肯公司 | 用於ido及tdo調節之化合物及方法以及其適應症 |
AU2017395023B2 (en) | 2016-12-23 | 2022-04-07 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for CDK8 modulation and indications therefor |
WO2018134254A1 (en) | 2017-01-17 | 2018-07-26 | Heparegenix Gmbh | Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death |
JP2020511467A (ja) | 2017-03-20 | 2020-04-16 | プレキシコン インコーポレーテッドPlexxikon Inc. | ブロモドメインを阻害する4−(1−(1,1−ジ(ピリジン−2−イル)エチル)−6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)安息香酸の結晶形 |
WO2018226846A1 (en) | 2017-06-07 | 2018-12-13 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation |
WO2019023198A1 (en) | 2017-07-25 | 2019-01-31 | Plexxikon Inc. | FORMULATION OF A COMPOUND MODULATING KINASES |
JP2020536917A (ja) | 2017-10-13 | 2020-12-17 | プレキシコン インコーポレーテッドPlexxikon Inc. | キナーゼを調節するための化合物の固体形態 |
BR112020007972A2 (pt) | 2017-10-27 | 2020-10-20 | Plexxikon, Inc. | formulações de composto que modula quinases |
MX2020007954A (es) | 2018-01-31 | 2021-01-08 | Heparegenix Gmbh | Inhibidores de la proteina cinasa cinasa 4 activada por mitogeno (mkk4) para promover la regeneracion del higado o reducir o prevenir la muerte de los hepatocitos. |
WO2019183145A1 (en) | 2018-03-20 | 2019-09-26 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for ido and tdo modulation, and indications therefor |
GB201809460D0 (en) * | 2018-06-08 | 2018-07-25 | Crt Pioneer Fund Lp | Salt form |
US11731968B2 (en) | 2018-06-21 | 2023-08-22 | Heparegenix Gmbh | Tricyclic protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death |
EP3823968A1 (en) | 2018-07-16 | 2021-05-26 | HepaRegeniX GmbH | Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death |
KR20220018475A (ko) | 2019-04-09 | 2022-02-15 | 플렉시콘 인코퍼레이티드 | Ep300 또는 cbp 조절 및 이의 표시를 위한 응축 아진 |
US11807626B2 (en) | 2020-04-23 | 2023-11-07 | Opna Bio SA | Compounds and methods for CD73 modulation and indications therefor |
AU2021327375A1 (en) | 2020-08-21 | 2023-03-16 | Opna Bio SA | Combinational drug anticancer therapies |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2402036B1 (en) | 2002-09-06 | 2018-02-14 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for delivering the therapeutic agents covalently attached thereto |
MY153898A (en) * | 2005-06-22 | 2015-04-15 | Plexxikon Inc | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
PE20081581A1 (es) | 2006-12-21 | 2008-11-12 | Plexxikon Inc | COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA |
-
2010
- 2010-03-10 AR ARP100100731A patent/AR075812A1/es unknown
- 2010-03-10 CA CA2755045A patent/CA2755045A1/en not_active Abandoned
- 2010-03-10 MY MYPI2011004233A patent/MY161861A/en unknown
- 2010-03-10 WO PCT/US2010/026816 patent/WO2010104945A1/en active Application Filing
- 2010-03-10 MA MA34228A patent/MA33181B1/fr unknown
- 2010-03-10 SG SG2011063914A patent/SG174257A1/en unknown
- 2010-03-10 PE PE2011001620A patent/PE20120184A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-03-10 AU AU2010224245A patent/AU2010224245B2/en active Active
- 2010-03-10 US US12/721,496 patent/US8901301B2/en active Active
- 2010-03-10 RU RU2011141123/04A patent/RU2011141123A/ru unknown
- 2010-03-10 CN CN2010800206771A patent/CN102421776A/zh active Pending
- 2010-03-10 MX MX2011009489A patent/MX2011009489A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-03-10 JP JP2011554147A patent/JP2012520307A/ja not_active Withdrawn
- 2010-03-10 KR KR1020117023712A patent/KR101663339B1/ko active IP Right Grant
- 2010-03-10 EP EP10708681A patent/EP2406259A1/en not_active Withdrawn
- 2010-03-10 BR BRPI1011515A patent/BRPI1011515A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-03-10 TW TW099106990A patent/TW201036973A/zh unknown
- 2010-03-10 SG SG10201402977WA patent/SG10201402977WA/en unknown
-
2011
- 2011-08-09 EC EC2011011313A patent/ECSP11011313A/es unknown
- 2011-09-06 CR CR20110476A patent/CR20110476A/es unknown
- 2011-09-08 ZA ZA2011/06599A patent/ZA201106599B/en unknown
- 2011-09-09 NI NI201100168A patent/NI201100168A/es unknown
- 2011-09-12 CO CO11117856A patent/CO6620074A2/es not_active Application Discontinuation
- 2011-09-13 NO NO20111241A patent/NO20111241A1/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20100286178A1 (en) | 2010-11-11 |
BRPI1011515A2 (pt) | 2016-03-29 |
WO2010104945A1 (en) | 2010-09-16 |
AU2010224245B2 (en) | 2016-07-21 |
RU2011141123A (ru) | 2013-04-20 |
PE20120184A1 (es) | 2012-03-28 |
JP2012520307A (ja) | 2012-09-06 |
EP2406259A1 (en) | 2012-01-18 |
SG174257A1 (en) | 2011-10-28 |
ZA201106599B (en) | 2014-02-26 |
CR20110476A (es) | 2012-01-04 |
AR075812A1 (es) | 2011-04-27 |
CO6620074A2 (es) | 2013-02-15 |
KR20110125670A (ko) | 2011-11-21 |
MA33181B1 (fr) | 2012-04-02 |
AU2010224245A1 (en) | 2011-09-29 |
MY161861A (en) | 2017-05-15 |
SG10201402977WA (en) | 2014-09-26 |
US8901301B2 (en) | 2014-12-02 |
KR101663339B1 (ko) | 2016-10-06 |
CN102421776A (zh) | 2012-04-18 |
ECSP11011313A (es) | 2011-10-31 |
MX2011009489A (es) | 2011-10-11 |
CA2755045A1 (en) | 2010-09-16 |
NI201100168A (es) | 2012-01-11 |
TW201036973A (en) | 2010-10-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8901301B2 (en) | Pyrrolo[2,3-]pyridine kinase inhibitors | |
US10426760B2 (en) | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor | |
JP6194389B2 (ja) | キナーゼ調節のための化合物および方法、ならびにその適応 | |
US8198273B2 (en) | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor | |
US8129404B2 (en) | Compounds and uses thereof | |
US8153641B2 (en) | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor | |
TW201132639A (en) | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FC2A | Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application |