RU2715229C2 - Хинолиновые соединения, способы их получения и их применения в качестве лекарственного средства, ингибирующего транспортер уратов - Google Patents

Хинолиновые соединения, способы их получения и их применения в качестве лекарственного средства, ингибирующего транспортер уратов Download PDF

Info

Publication number
RU2715229C2
RU2715229C2 RU2018120242A RU2018120242A RU2715229C2 RU 2715229 C2 RU2715229 C2 RU 2715229C2 RU 2018120242 A RU2018120242 A RU 2018120242A RU 2018120242 A RU2018120242 A RU 2018120242A RU 2715229 C2 RU2715229 C2 RU 2715229C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
halogen
group
hydrogen
aryl
Prior art date
Application number
RU2018120242A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018120242A (ru
RU2018120242A3 (ru
Inventor
Лэй ФАНЬ
Ву ДУ
Синхай ЛИ
Юаньвэй ЧЭНЬ
Кесинь СЮЙ
Ке ЧЭНЬ
Шаохуа ЧЖАН
Тончуань ЛУО
Original Assignee
Хинова Фармасьютикалс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хинова Фармасьютикалс Инк. filed Critical Хинова Фармасьютикалс Инк.
Publication of RU2018120242A publication Critical patent/RU2018120242A/ru
Publication of RU2018120242A3 publication Critical patent/RU2018120242A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2715229C2 publication Critical patent/RU2715229C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производному хинолина формулы (А) или к его фармацевтически приемлемой соли, где Z выбран из O или -NH-; W1 представляет собой N; W2 представляет собой CRb; W3 представляет собой CRc; R2 выбран из водорода и R3 выбран из метила; или R2 выбран из водорода и R3 выбран из этила; или R2 выбран из водорода и R3 выбран из изопропила; или R2 и R3 оба выбраны из метила; или R2 и R3 оба выбраны из этила; или R2 и R3 оба выбраны из н-пропила; Rb выбран из группы, включающей водород, галоген, C1-C3-алкил, C3-циклоалкил, C6-арил, гетероарил, выбранный из пиридина, где указанный алкил, арил или гетероарил независимо и необязательно замещены одним-тремя заместителями, которые выбраны из группы, включающей галоген, циано, оксо-, С1-алкил, С1-галогеналкил, -ORd; Rc выбран из группы, включающей галоген, C1-C3-алкил, C3-циклоалкил, C6-арил, гетероарил, выбранный из пиридина, где указанный алкил, арил или гетероарил независимо и необязательно замещены одним-тремя заместителями, которые выбраны из группы, включающей галоген, циано, оксо-, С1-алкил, С1-галогеналкил, -ORd; Rd выбран из группы, включающей водород, C1-C3-алкил, C3-C4-циклоалкил, где указанный алкил независимо и необязательно замещен двумя-тремя заместителями, которые представляют собой галоген; X, Y представляют собой водород; когда Z представляет собой O, R4 представляет собой водород. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы (А) и его применению. Технический результат: получено новое производное хинолина, ингибирующее URAT1 и полезное при лечении подагры, рецидивирующего приступа подагры, подагрического артрита, гиперурикемии. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к хинолиновым соединениям, способам их получения и их применению в качестве лекарственного средства, ингибирующего транспортер уратов.
Уровень техники
Лекарственные средства, ингибирующие транспортер уратов (URAT1), используются для лечения гиперурикемии, подагры и других заболеваний.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение относится к разновидностям хинолиновых соединений, а также к их применению в качестве лекарственного средства, ингибирующего транспортер уратов.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (А) или их оптическим изомерам или сольватам или химически приемлемым солям или пролекарствам,
Figure 00000001
где
Z выбран из О, S или -NH-;
W1 выбран из N или CRa; W2 выбран из N или CRb; W3 выбран из N или CRc;
Ra, Rb, Rc, R2 и R3 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклический радикал, арил, гетероарил, -ORd, -S(O)mRd, -C(O)Rd, C(O)ORd, -C(O)NReRf, -NReRf или NReC(O)Rf, соответственно, где указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклический радикал, арил или гетероарил независимо и необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, которые выбраны из группы, включающей галоген, циано, нитро, оксо-, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклический радикал, арил, гетероарил, -ORd, -S(O)mRd, -C(O)Rd, C(O)ORd, -C(O)NReRf, -NReRf или NReC(O)Rf, соответственно;
Rd выбран из группы, включающей водород, галоген, алкил, циклоалкил, гетероциклический радикал, арил или гетероарил, где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклический радикал, арил или гетероарил независимо и необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, которые выбраны из группы, включающей галоген, циано, нитро, гидроксил, оксо-, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкокси, циклоалкил, гетероциклический радикал, арил, гетероарил, карбоксил, эфир карбоновой кислоты, -C(O)NReRf, -NReRf или NReC(O)Rf, соответственно;
Re, Rf независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, гетероциклический радикал, арил или гетероарил, соответственно, где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклический радикал, арил или гетероарил независимо и необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, циано, нитро, гидроксил, оксо-, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкокси, циклоалкил, гетероциклический радикал, арил, гетероарил, карбоксил, группу эфира карбоновой кислоты, соответственно; и m представляет собой 0, 1 или 2;
X, Y независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, циано, нитро, алкил, циклоалкил, галогеналкил или гидроксиалкил, соответственно;
Когда Z выбран из О или S; R4 выбран из водорода или C1-С6 алкила, циклоалкила, где указанный алкил и циклоалкил независимо и необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, циано, нитро, гидроксила, оксо-, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси, циклоалкила, гетероциклического радикала, арила, гетероарила, карбоксила, группы эфира карбоновой кислоты, -C(O)NReRf, -NReRf или NReC(O)Rf; когда Z выбран из -NH-, R4 выбран из водорода, арила или гетероарила, и пиридил является предпочтительным.
Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства имеют структуру формулы (I):
Figure 00000002
где R1 выбран из водорода, галогена, трифторметила, циано, нитро, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклического радикала, арила, гетероарила, -ORd, -S(O)mRd, -C(O)Rd, C(O)ORd, -C(O)NReRf, -NReRf или NReC(O)Rf, в котором указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклический радикал, арил или гетероарил независимо и необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, циано, нитро, оксо, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклического радикала, арила, гетероарила, -ORd, -S(O)mRd, -C(O)Rd, C(O)ORd, -C(O)NReRf, -NReRf или NReC(O)Rf;
R2, R3, R4, Rd, Re, Rf, и m все они имеют то же значение, что и в формуле (А). Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где
R1 выбран из группы, включающей галоген, трифторметил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, и замещенный или незамещенный циклоалкил. R2 и R3 независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил и замещенный или незамещенный циклоалкил, соответственно. R4 выбран из группы, включающей водород или C1-С6 алкил, С3-С6 циклоалкил.
Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, в которых когда Z представляет собой О, R4 выбран из водорода.
Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, в которых R1 выбран из группы, включающей галоген, трифторметил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный пиридил, замещенный или незамещенный пиримидинил, замещенный или незамещенный пирролил, замещенный или незамещенный имидазолил, замещенный или незамещенный фурил, замещенный или незамещенный тиенил, замещенный или незамещенный оксазолил, замещенный или незамещенный тиазолил, замещенный или незамещенный оксадиазолил, замещенный или незамещенный тиадиазолил или С3-С6 циклоалкил.
Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R1 выбран из группы, включающей F, Br, Cl, пиридил, пиримидинил, пирролил, имидазолил, фенил, трифторметил или циклопропил, где указанный фенил необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей метокси, этокси, фтор, хлор, бром или трифторметил.
Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, в которых R2 и R3 независимо выбраны из водорода, галогена или C1-C6 алкила, соответственно.
Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, в которых
или R2 выбран из водорода и R3 выбран из метила;
или R2 выбран из водорода и R3 выбран из этила;
или R2 выбран из водорода и R3 выбран из изопропила;
или R2 и R3 оба выбраны из метила;
или R2 и R3 оба выбраны из этила;
или R2 и R3 оба выбраны из н-пропила.
Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где соединения имеют структуру формулы (Iа):
Figure 00000003
где R1 имеет значение, указанное в п. 2.
Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R1 выбран из группы, включающей галоген, трифторметил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный пиридил, замещенный или незамещенный пиримидинил, замещенный или незамещенный пирролил, замещенный или незамещенный имидазолил, замещенный или незамещенный фурил, замещенный или незамещенный тиенил, замещенный или незамещенный оксазолил, замещенный или незамещенный тиазолил, замещенный или незамещенный оксадиазолил, замещенный или незамещенный тиадиазолил или С3-С6 циклоалкил.
Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R1 выбран из группы, включающей F, Br, Cl, трифторметил, пиридил, пиримидинил, пирролил, имидазолил, фенил или циклопропил, где указанный фенил необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из метокси, этокси, фтора, хлора, брома или трифторметила. Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где соединения имеют структуру формулы (lb):
Figure 00000004
где R1 имеет значение, указанное в п. 2.
Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R1 выбран из группы, включающей галоген, трифторметил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный пиридил, замещенный или незамещенный пиримидинил, замещенный или незамещенный пирролил, замещенный или незамещенный имидазолил, замещенный или незамещенный фурил, замещенный или незамещенный тиенил, замещенный или незамещенный оксазолил, замещенный или незамещенный тиазолил, замещенный или незамещенный оксадиазолил, замещенный или незамещенный тиадиазолил или C3-C6 циклоалкил.
Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R1 выбран из группы, включающей F, Br, Cl, трифторметил, пиридил, пиримидинил, пирролил, имидазолил, фенил или циклопропил, где указанный фенил необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из метокси, этокси, фтор, хлор, бром или трифторметил. Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где соединения имеют структуру формулы (Ic):
Figure 00000005
где R1 имеет значение, указанное в п. 2.
Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R1 выбран из группы, включающей галоген, трифторметил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный пиридил, замещенный или незамещенный пиримидинил, замещенный или незамещенный пирролил, замещенный или незамещенный имидазолил, замещенный или незамещенный фурил, замещенный или незамещенный тиенил, замещенный или незамещенный оксазолил, замещенный или незамещенный тиазолил, замещенный или незамещенный оксадиазолил, замещенный или незамещенный тиадиазолил или C3-C6 циклоалкил.
Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R1 выбран из группы, включающей F, Br, Cl, трифторметил, пиридил, пиримидинил, пирролил, имидазолил, фенил или циклопропил, где указанный фенил необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из метокси, этокси, фтора, хлора, брома или трифторметила.
Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где соединения имеют структуры формулы (Id) или (1е).
Figure 00000006
где R1 имеет значение, указанное в п. 2.
Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R1 выбран из группы, включающей галоген, трифторметил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный пиридил, замещенный или незамещенный пиримидинил, замещенный или незамещенный пирролил, замещенный или незамещенный имидазолил, замещенный или незамещенный фурил, замещенный или незамещенный тиенил, замещенный или незамещенный оксазолил, замещенный или незамещенный тиазолил, замещенный или незамещенный оксадиазолил, замещенный или незамещенный тиадиазолил или C3-C6 циклоалкил.
Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R1 выбран из группы, включающей F, Br, Cl, трифторметил, пиридил, пиримидинил, пирролил, имидазолил, фенил или циклопропил, где указанный фенил необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из метокси, этокси, фтора, хлора, брома или трифторметила. Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R1 выбран из циклопропила, и R2 и R3 оба имеют значение, указанное в формуле(А).
Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R2 и R3 независимо выбраны из водорода, галогена или C1-С6 алкила, соответственно.
Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R1 выбран из пиридила, и R2 и R3 оба имеют значение, указанное в формуле(А).
Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R2 и R3 независимо выбраны из водорода, галогена или C1-С6 алкила.
Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R1 выбран из фенила, замещенного одной или двумя метокси группами, и R2 и R3 оба имеют значение, указанное в формуле(А).
Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R2 и R3 независимо выбраны из водорода, галогена или C1-С6 алкила, соответственно.
Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R1 выбран из Br, и R2 и R3 оба имеют значение, указанное в формуле(А).
Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R2 и R3 независимо выбраны из водорода, галогена или C1-C6 алкила.
Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R1 выбран из фторфенила, и R2 и R3 оба имеют значение, указанное в формуле (А).
Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R2 и R3 независимо выбраны из водорода, галогена или C1-C6 алкила.
Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R1 выбран из трифторметилфенила, и R2 и R3 оба имеют значение, указанное в формуле(А).
Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где R2 и R3 независимо выбраны из водорода, галогена или C1-C6 алкила.
Кроме того, соединения или их оптические изомеры или сольваты или химически приемлемые соли или пролекарства, где указанное соединение является одним из следующих соединений:
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
В настоящем изобретении предложен способ получения указанных соединений, включающий процедуру, выполняемую по следующей схеме,
Figure 00000012
или включающий процедуру, выполняемую по следующей схеме,
Figure 00000013
В настоящем изобретении предложено применение указанных соединений или его оптических изомеров или сольватов или фармацевтически приемлемых солей или пролекарств для получения лекарственных средств, ингибирующих URAT1. Кроме того, указанные лекарственные средства применяют для предотвращения и/или лечения подагры, рецидивирующего приступа подагры, подагрического артрита, гиперурикемии, гипертонии, сердечно-сосудистых заболеваний, коронарной болезни сердца, синдрома Леша-Нихана, синдрома Кернса-Сайре, нефропатии, почечного камня, почечной недостаточности, воспаления суставов, артрита, мочекаменной болезни, отравления свинцом, гиперпаратиреоза, псориаза, саркоидоза или заболевания, вызванного недостатком гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы, и лекарственные средства для предотвращения и/или лечения подагры или гиперурикемии являются предпочтительными.
В настоящем изобретении также предложена комбинация, которая представляет собой состав, полученный с соединениями или их оптическими изомерами или сольватами или фармацевтически приемлемыми солями или пролекарствами согласно формуле изобретения, совместно с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. В настоящем изобретении также предложено применение указанной комбинации для получения лекарственных средств, ингибирующих URAT1.
Кром того, указанные лекарственные средства применяют для предотвращения и/или лечения подагры, рецидивирующего приступа подагры, подагрического артрита, гиперурикемии, гипертонии, сердечно-сосудистых заболеваний, коронарной болезни сердца, синдрома Леша-Нихана, синдрома Кернса-Сайре, нефропатии, почечного камня, почечной недостаточности, воспаления суставов, артрита, мочекаменной болезни, отравления свинцом, гиперпаратиреоза, псориаза, саркоидоза или заболевания, вызванного недостатком гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы, и лекарственные средства для предотвращения и/или лечения подагры или гиперурикемии являются предпочтительными.
Различные соединения и их соли, гидраты или оптические изомеры или сольваты или фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, предложенные в настоящем изобретении, являются своего рода селективными ингибиторами реабсорбции мочевой кислоты, которые могут быть использованы для лечения гиперурикемии и подагры путем стимуляции экскреции мочевой кислоты организма и снижения количества сывороточной мочевой кислоты и имеют эффект снижения количества мочевой кислоты в организме животного и в организме человека.
Кроме того, у соединений по настоящему изобретению их изотопно замещенные формы, такие как дейтерий, тритий, 14С и 15N замещенные соединения, имеют ту же активность и области применения. Например, изотопно замещенные формы могут быть получены заменой водорода дейтерием и/или тритием. Аналогичным образом, природный распространенный 12С может быть заменен на 13С или 14С, природный распространенный 14N на 15N и природный распространенный 1бО на 17O или 18O и ту же самую или любую комбинацию.
В настоящем изобретении указанный C1-C6 -алкил обозначает C1, С2, С3, С4, C5 и С6 -алкилы, то есть линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, трет-бутилметил и тому подобное.
В настоящем изобретении указанный C3-C6 -циклоалкил обозначает С3, С4, С5 и С6 -циклический алкил, содержащий 3-6 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил и так далее.
В настоящем изобретении «фармацевтически приемлемый» означает, что определенные носители, среды, разбавители, адъюванты и/или полученные соли обычно совместимы химически или физически с другими компонентами лекарственной формы лекарственного средства, а также физиологически совместимы с рецептором.
В настоящем изобретении «соли» относятся к кислотным и/или основным солям, образованным соединениями или их стереоизомерами с неорганическими и/или органическими кислотами или основаниями, а также включают амфотерные ионные соли (внутренние соли) и дополнительно включают соли четвертичного аммония, такие как соли алкиламмония. Указанные соли могут быть непосредственно получены после окончательного разделения и очистки соединений, а также могут быть получены путем соответствующего смешивания соединений или их стереоизомеров с определенным количеством кислоты или основания (например, равной эквивалентности). Указанные соли могут осаждаться в растворе и их собирают фильтрованием или получают после выпаривания растворителя, или получают путем лиофилизации после реакции в водной среде. В настоящем изобретении указанными солями могут быть гидрохлорат, сульфат, цитрат, бензолсульфонат, гидробромат, гидрофторид, фосфат, ацетат, пропионат, сукцинат, оксалат, малат, сукцинат, фумарат, малеат, тартрат или трифторацетат соединений, а также могут быть щелочные соли металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль. Очевидно, что на основе вышеприведенного содержания настоящего изобретения другие различные виды модификации, изменений или вариаций могут быть реализованы в соответствии с обычными техническими знаниями и обычными средствами в данной области техники, не отступая от основных технических идей настоящего изобретения. Вышеуказанное содержание настоящего изобретения будет дополнительно подробно разъяснено со ссылкой на конкретные варианты реализации примеров. Однако не следует истолковывать, что указанный выше объем настоящего изобретения ограничивается только следующими примерами. Все технологии, реализованные на основе, вышеуказанного содержания настоящего изобретения, относятся к объему настоящего изобретения.
Варианты реализации
Общая схема реакции была описана ниже:
Figure 00000014
Пример 1:
Figure 00000015
Синтез этил-2-((6-бромхинолин-4-ил)тио)-2-метилпропаноата (Int. 2)
Figure 00000016
В реакционную емкость объемом 100 мл добавляли 6-бром-4-хлорхинолин (2,42 г, 10 ммоль), сульфид натрия (1,17 г, 15 ммоль), и N-метилпирролидон (30 мл), и смесь нагревали до 120°С и оставляли взаимодействовать в течение 2 часов, затем к ней добавляли CS2CO3 (6,52 г, 20 ммоль) и этил 2-бром-2-метилпропаноат (2,15 г, 11 ммоль). Смесь продолжала взаимодействовать при 100°С в течение 2 часов. После завершения реакции добавляли воду (150 мл) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом трижды (3×100 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением Int 2 (2,1 г, выход 60%), MS: 354, 356 (М+Н+).
Синтез 2-((6-бромхинолин-4-ил)тио)-2-метилпропановой кислоты (22)
Figure 00000017
В реакционную емкость объемом 100 мл добавляли Int. 2 (354 мг, 1 ммоль), СН3ОН (5 мл) и воду (5 мл), и смесь оставляли взаимодействовать при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции смесь доводили до рН примерно 5 с помощью 2N HCl на ледяной бане, затем фильтровали. Фильтрационный остаток промывали водой (10 мл) и сушили с получением соединения 22 (228 мг, выход 70%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ppm) 13,09 (s, 1Н), 8,89 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,51 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,96 (m, 2Н), 7,64 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 1,55 (s, 6Н). MS: 326,1, 328,1 (М+Н+).
Целевые продукты 23, 24, 83, 93, 94, 95, 96, 114, 128, 129 были синтезированы в соответствии с тем же способом, с использованием соответствующих реагентов.
Figure 00000018
Продукт 23 (2-(6-бромхинолин-4-илтио)пропановая кислота): 312,0, 314,0 (М+Н+).
Figure 00000019
Продукт 24 (2-(6-бромхинолин-4-илтио)бутановая кислота): 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm) 13,22 (s, 1Н), 8,81 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8,28 (d, J=l,2 Гц, 1H), 7,99-7,94 (m, 2Н), 7,65 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 4,29 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 2,01-1,90 (m, 2Н), 1,06 (t, J=7,2 Гц, 3H); MS: 325,9, 327,9 (М+Н+).
Figure 00000020
Продукт 83 (2-(6-бромхинолин-4-илтио)-2-этилбутановая кислота): 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm) 13,09 (s, 1Н), 8,87(d, J=4,0 Гц, 1H), 8,56 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,96 (m, 2Н), 7,61 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 1,84-1,77 (m, 4Н), 0,92 (t, 6Н). MS: 354,0, 356,0 (М+Н+).
Figure 00000021
Продукт 93 (2-(хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): 1Н ЯМР (CDCl, 400 МГц): δ (ppm) 8,60 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,35 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,07 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,65 (m, 2Н), 7,51 (t, J=4,0 Гц, 1Н), 1,81 (t, 6Н). MS: 324,1 (М+Н+).
Figure 00000022
Продукт 94 (2-(6-бромхинолин-4-илтио)-3-метилбутановая кислота): 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm) 13,10 (s, 1Н), 8,79 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,29 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,96 (m, 2Н), 7,61 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,13 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 2,27-2,24 (m, 1Н), 1,14-1,10 (t, 6Н). MS: 340,0, 342,0 (М+Н+).
Figure 00000023
Продукт 95 (2-(6,7-диметоксихинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm) 8,62 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,67 (s, 1H), 7,45 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,40 (1Н, s), 3,94 (6Н, s), 1,51 (6Н, s); MS: 308,1 (М+Н+).
Figure 00000024
Продукт 96 (2-(6-трифторметилхинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm) 13,10 (s, 1H), 8,96 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,28 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,05 (m, 2Н), 7,40 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 1,5 (s, 6Н); MS: 316,0 (М+Н+).
Figure 00000025
Продукт 114 (2-(6-бромхинолин-4-илтио)-2-пропилпентановая кислота): 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm): 8,84 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,54 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,61 (d, J=4,0 Гц, 1H), 1,78-1,65 (m, 4H), 1,46-1,29 (m, 4H), 0,89-0,82 (m, 6H); MS: 381,9, 383,9 (M+H+).
Figure 00000026
Продукт 128 (2-(6-трифторметил-хинолин-4-илтио)-2-пропилпентановая кислота): 1H ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm): 13,01 (s, 1Н), 8,81 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,47 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,94 (m, 2Н), 7,59 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 1,77-1,62 (m, 4Н), 1,45-1,27 (m, 4Н), 0,87-0,80 (m, 6Н); MS: 344,1 (М+Н+).
Figure 00000027
Продукт 129 (2-(хинолин-4-илтио)-2-пропилпентановая кислота) MS: 276,1 (М+Н+) Пример 2:
Figure 00000028
Синтез продукта 87
В реакционную емкость объемом 100 мл добавляли Int.2 (325 мг, 1 ммоль), дихлорметан (10 мл), ДМФА (20 мг) и затем добавляли оксалил хлорид (1 г, 8 ммоль). Смесь нагревали до 40°С и оставляли взаимодействовать в течение 1 часа, и концентрировали досуха. Затем добавляли CH2Cl2 (10 мл) и триэтиламин (500 мг, 5 ммоль) и наконец добавляли 4-аминопиридин (190 мг, 2 ммоль). Смесь нагревали до 40°С и она реагировали в течение 1 часа. После завершения реакции добавляли воду (50 мл) и смесь трижды экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением продукта 87 (160 мг, выход 40%). MS: 401,0, 403,0 (М+Н+).
Целевые продукты 88, 89, 90, 91, 92 были синтезированы в соответствии с тем же способом, с использованием соответствующих реагентов.
Figure 00000029
Продукт 88 (2-(6-бромхинолин-4-илтио)-2-метилпропионил-(2-аминопиридин)): MS: 401,0, 403,0 (М+Н+).
Figure 00000030
Продукт 89 (2-(6-бромхинолин-4-илтио)-2-метилпропионил-(3-амино пиридин)): MS: 401,0, 403,0 (М+Н+).
Figure 00000031
Продукт 90 (2-(хинолин-4-илтио)-2-метилпропионил-(4-аминопиридин)): MS: 324,1 (М+Н+).
Figure 00000032
Продукт 91 (2-(хинолин-4-илтио)-2-метилпропионил-(2-аминопиридин)): MS: 324,1 (М+Н+).
Figure 00000033
Продукт 92 (2-(хинолин-4-илтио)-2-метилпропионил-(3-аминопиридин)): MS: 324,1 (M+H+).
Пример 3:
Figure 00000034
В реакционную емкость объемом 50 мл добавляли Int. А-1 (112 мг, 0,33 ммоль), циклопропансульфонамид (52 мг, 0,43 ммоль), HATU (163 мг, 0,43 ммоль), DIPEA (129 мг, 1 ммоль) и ДМФА (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (15 мл × 3) и сушили с помощью роторного испарителя. Остаток очищали с помощью преп-ВЭЖХ с получением соединения 105 (50 мг, выход 34%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,23 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,85 (m, 1H), 6,95 (d, J=4,8 Гц, 1H), 3,18-3,10 (m, 2H), 2,83-2,73 (m, 2H), 2,42 (dd, J=11,2 Гц, 2H), 2,26-2,14 (m, 1H), 1,18-l,12 (m, 2H), 0,91-0,84 (m, 2H). MS: 440,8, 442,8 (M+H+).
Соединения 106 и 107 были получены в соответствии с тем же способом получения, с использованием соответствующих исходных веществ.
Figure 00000035
Продукт 106 2-(6-бромхинолин-4-илтио)-N-(циклопропилсульфонил)-2-метилпропанамид: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,78 (d, J=4,7 Hz, 1Н), 8,41 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H,), 7,33 (d, J=4,6 Гц, 1Н), 2,98-2,90 (m, 2H), 1,73 (s, 6H), 2,26-2,14 (m, 1H), 1,38-1,31 (m, 2H); MS: 428,8, 430,8 (M+H+).
Figure 00000036
Продукт 107 1-(6-бромхинолин-4-илтио)-N-(метилсульфонил)циклобутил-1-формамид (107): MS: 414,8, 416,8 (M+H+).
Пример 4:
Figure 00000037
Синтез Int. 4
Figure 00000038
В реакционную емкость объемом 50 мл добавляли Int. 3 (241 мг, 1 ммоль), 2-метоксифенилборную кислоту (152 мг, 1 ммоль), Na2CO3 (212 мг, 2 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (37 мг, 0,05 ммоль), диоксан (6 мл) и воду (3 мл), и затем продували азотом. Смесь нагревали до 110°С в защитной атмосфере азота N2 и оставляли взаимодействовать в течение 2 часов. После завершения реакции добавляли воду (50 мл) и смесь трижды экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали на роторном испарителе. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением Int. 4 (190 мг, выход 50%). MS: 270,0, 272,0 (М+Н+).
Синтез Int. 5
Figure 00000039
В реакционную емкость объемом 100 мл добавляли Int. 4 (2,69 г, 10 ммоль), Na2S (1,17g, 15 ммоль), N-метилпирролидон (30 мл), и смесь нагревали до 120°С и оставляли взаимодействовать в течение 2 часов. Затем в реакционную емкость добавляли CS2CO3 (6,52 г, 20 ммоль) и этил-2-бром-2-метилпропаноат (2,15 г, 11 ммоль) и реакционную смесь продолжали нагревать до 100°С в течение 2 часов. После завершения реакции добавляли 150 мл воды и реакционную смесь трижды экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали на роторном испарителе. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением Int. 5 (2,1 г, выход 60%). MS: 382,0 (М+Н+).
Синтез 19
Figure 00000040
В реакционную емкость объемом 100 мл добавляли Int. 5 (381 мг, 1 ммоль), СН3ОН (5 мл) и воду (5 мл) и смесь оставляли взаимодействовать при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционную смесь доводили до рН примерно 5 с помощью 2N HCl на ледяной бане и фильтровали. Фильтрационный остаток промывали водой (10 мл) и сушили с получением соединения 19 (247 мг, выход 70%). MS: 354,1 (М+Н+).
Соединения 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 21, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 84, 85, 86, 100, 101, 102, 103, 104, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 138, 139, 140, 141, 142 были синтезированы в соответствии с тем же способом, с использованием соответствующих реагентов.
Figure 00000041
Продукт 1 (2-(6-циклопропилхинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ppm) 12,97 (s, 1H), 8,72 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,03 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,93 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,52-7,47 (m, 2Н), 2,20-2,09 (m, 1Н), 1,55 (s, 6Н), 1,10-1,02(m, 2Н), 0,83-0,75 (m, 2Н). MS: 288,1 (М+Н+).
Figure 00000042
Продукт 2 (2-(6-(пиридин-2-ил)хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): MS: 325,1 (М+Н+).
Figure 00000043
Продукт 3 (2-(6-(пиридин-3-ил)хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ppm) 12,94 (s, 1Н), 9,04 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,88 (m, 1Н), 8,66-8,62 (m, 2Н), 8,22-8,16 (m, 3H), 7,66 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,58 (m, 1Н), 1,58 (s, 6Н). MS: 325,1 (М+Н+).
Figure 00000044
Продукт 4 (2-(6-(пиридин-4-ил)хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ppm) 13,00 (s, 1Н), 8,90 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,74-8,70 (m, 3H), 8,22-8,20 (m, 2Н), 7,86 (m, 2Н), 7,67 (d, J=4,0 Гц, 1H), 1,58 (s, 6Н). MS: 325,1 (М+Н+).
Figure 00000045
Продукт 5 (2-(6-циклопропилхинолин-4-илтио)пропановая кислота: MS: 274,1 (М+Н+).
Figure 00000046
Продукт 6 (2-(6-циклопропилхинолин-4-илтио)бутановая кислота): MS: 288,1 (М+Н+).
Figure 00000047
Продукт 7 (2-(6-(пиридин-2-ил)хинолин-4-илтио)пропановая кислота): MS: 311,1 (М+Н+).
Figure 00000048
Продукт 8 (2-(6-(пиридин-2-ил)хинолин-4-илтио)бутановая кислота): MS: 325,1 (М+Н+).
Figure 00000049
Продукт 9 (2-(6-(пиридин-3-ил)хинолин-4-илтио)пропановая кислота): MS: 311,1 (М+Н+).
Figure 00000050
Продукт 10 (2-(6-(пиридин-3-ил)хинолин-4-илтио)бутановая кислота): MS: 325,1 (М+Н+).
Figure 00000051
Продукт 11 2-((6-(пиридин-4-ил)хинолин-4-илтио)пропановая кислота): MS: 311,1 (М+Н+).
Figure 00000052
Продукт 12 (2-(6-(пиридин-4-ил)хинолин-4-илтио)бутановая кислота): MS: 325,1 (М+Н+).
Figure 00000053
Продукт 13 (2-(6-(2-метоксифенил)-хинолин-4-илтио)пропановая кислота): MS: 340,1 (М+Н+).
Figure 00000054
Продукт 14 (2-(6-(2-метоксифенил)хинолин-4-илтио)бутановая кислота): MS: 354,1 (М+Н+).
Figure 00000055
Продукт 15 (2-(6-(3-метоксифенил)-хинолин-4-илтио)пропановая кислота): MS: 340,1 (М+Н+).
Figure 00000056
Продукт 16 (2-(6-(3-метоксифенил)-хинолин-4-илтио)бутановая кислота): MS: 354,1 (М+Н+).
Figure 00000057
Продукт 17 (2-(6-(4-метоксифенил)-хинолин-4-илтио)пропановая кислота): MS: 340,1 (М+Н+).
Figure 00000058
Продукт 18 (2-(6-(4-метоксифенил)хинолин-4-илтио)бутановая кислота): MS: 354,1 (М+Н+).
Figure 00000059
Продукт 19 (2-(6-(2-метоксифенил)-хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm) 12,98 (s, 1Н), 8,84 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,43 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,06 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,95 (m, 1Н), 7,58 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,44-7,41 (m, 2Н), 7,19 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,13-7,09 (m, 1Н), 3,87 (s, 3H), 1,56 (s, 6Н); MS: 354,1 (М+Н+).
Figure 00000060
Продукт 20 (2-(6-(3-метоксифенил)-хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm) 8,92 (d, J=4,9 Гц, 1H), 8,55 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 8,22 (dt, J=22,3, 5,3 Гц, 2Н), 7,67 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 7,49 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,42-7,31 (m, 2Н), 7,05 (dd, J=8,1, 1,8 Гц, 1Н), 3,87 (s, 3H), 1,64 (s, 6Н); MS: 354,1 (М+Н+).
Figure 00000061
Продукт 21 (2-(6-(4-метоксифенил)хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm) 12,99 (s, 1Н), 8,81 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,51 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,10 (m, 2Н), 7,77 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 7,60 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,11 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 3,84 (s, 3H), 1,57 (s, 6Н); MS: 354,1 (М+Н+).
Figure 00000062
Продукт 25 (2-(6-(2-фторфенил)-хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm) 13,02 (s, 1Н), 8,88 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,52 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,15 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,02-8,0 (m, 1Н), 8,00-7,99 (m, 1Н),7,72 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,43-7,38 (m, 2Н), 1,57 (s, 6Н); MS: 342,0 (М+Н+).
Figure 00000063
Продукт 26 (2-(6-(2-фторфенил)-хинолин-4-илтио)пропановая кислота): MS: 328,0 (М+Н+).
Figure 00000064
Продукт 27 (2-(6-(2-фторфенил)-хинолин-4-илтио)бутановая кислота): MS: 342,0 (М+Н+).
Figure 00000065
Продукт 28 (2-(6-(3-фторфенил)-хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm) 12,97 (s, 1Н), 8,87 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,59 (s, 1Н), 8,18-8,13 (m, 2Н), 7,69-7,60 (m, 4Н), 7,32-7,27 (m, 1Н), 1,58 (s, 6Н); MS: 342,0 (М+Н+).
Figure 00000066
Продукт 29 (2-(6-(3-фторфенил)хинолин-4-илтио)пропановая кислота): MS: 328,0 (М+Н+).
Figure 00000067
Продукт 30 (2-(6-(3-фторфенил)-хинолин-4-илтио)бутановая кислота): MS: 342,0 (М+Н+).
Figure 00000068
Продукт 31 (2-(6-(4-фторфенил)-хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): MS: 342,0 (М+Н+).
Figure 00000069
Продукт 32 (2-(6-(4-фторфенил)хинолин-4-илтио)пропановая кислота): MS: 328,0 (М+Н+).
Figure 00000070
Продукт 33 (2-(6-(4-фтор-фенил)-хинолин-4-илтио)бутановая кислота): MS: 342,0 (М+Н+).
Figure 00000071
Продукт 34 (2-(6-(4-(трифторметил)фенил)хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm) 12,98 (s, 1Н), 8,89 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,64 (s, 1Н), 8,19 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 8,06 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 7,91 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 7,66 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 1,57 (s, 6Н); MS: 392,0 (М+Н+).
Figure 00000072
Продукт 35 (2-(6-(4-трифторметил-фенил)-хинолин-4-илтио)пропановая кислота): MS: 378,0 (М+Н+).
Figure 00000073
Продукт 36 (2-(6-(4-трифторметил-фенил)-хинолин-4-илтио)бутановая кислота): MS: 392,0 (М+Н+).
Figure 00000074
Продукт 37 (2-(6-(2-(трифторметил-фенил)-хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm) 13,02 (s, 1Н), 8,89 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,25 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,12 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,91 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,78-7,70 (m, 3H), 7,61-7,55 (m, 2Н), 1,53 (s, 6Н); MS: 392,0 (М+Н+).
Figure 00000075
Продукт 38 (2-(6-(2-трифторметил-фенил)-хинолин-4-илтио)пропановая кислота): MS: 378,0 (М+Н+).
Figure 00000076
Продукт 39 (2-(6-(2-трифторметил-фенил)-хинолин-4-илтио)бутановая кислота): MS: 392,0 (М+Н+).
Figure 00000077
Продукт 40 (2-(6-(3-трифторметил-фенил)хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): MS: 392,0 (М+Н+).
Figure 00000078
Продукт 41 (2-(6-(3-трифторметил-фенил)-хинолин-4-илтио)пропановая кислота): MS: 378,0 (М+Н+).
Figure 00000079
Продукт 42 (2-(6-(3-трифторметил-фенил)-хинолин-4-илтио)бутановая кислота): MS: 392,0 (М+Н+).
Figure 00000080
Продукт 84 (2-(6-(3,4-диметокси-фенил)-хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): MS: 384,0 (М+Н+).
Figure 00000081
Продукт 85 (2-(6-(3,4-диметокси-фенил)-хинолин-4-илтио)-2-этилбутановая кислота): MS: 412,0 (М+Н+).
Figure 00000082
Продукт 86 (2-(6-циклопропилхинолин-4-илтио)-2-этилбутановая кислота): MS: 316,0 (М+Н+).
Figure 00000083
Продукт 100 (2-(6-(4-циано-фенил)-хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): MS: 349,0 (М+Н+).
Figure 00000084
Продукт 101 (2-(6-(3-трифторметокси-фенил)-хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота (101): MS: 408,0 (М+Н+).
Figure 00000085
Продукт 102 (2-(6-(3-этокси-фенил)-хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): MS: 368,0 (М+Н+).
Figure 00000086
Продукт 103 (2-(6-(3-изопропокси-фенил)-хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): MS: 382,0 (М+Н+).
Figure 00000087
Продукт 104 (2-(6-(3-(дифторметокси-фенил)-хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): MS: 390,0 (М+Н+).
Figure 00000088
Продукт 108 (2-(6-(3-этокси-фенил)-хинолин-4-илтио)-2-пропилпентановая кислота): MS: 424,1 (М+Н+).
Figure 00000089
Продукт 109 (2-(6-(3-циклопропилокси-фенил)-хинолин-4-илтио)-2-пропилпентановая кислота): MS: 436,1 (М+Н+).
Figure 00000090
Продукт 110 (2-(6-(3-циклобутилокси-фенил)-хинолин-4-илтио)-2-пропилпентановая кислота): MS: 450,1 (М+Н+).
Figure 00000091
Продукт 111 (2-(6-(3-циклобутилокси-фенил)-хинолин-4-илтио)-2-этилбутановая кислота): MS: 422,1 (М+Н+).
Figure 00000092
Продукт 112 (2-(6-(3-циклопропилокси-фенил)-хинолин-4-илтио)-2-этилбутановая кислота): MS: 408,1 (М+Н+).
Figure 00000093
Продукт 113 (2-(6-(3-этокси-фенил)-хинолин-4-илтио)-2-этилбутановая кислота): MS: 396,1 (М+Н+).
Figure 00000094
Продукт 115 (2-(6-(2-метоксипиридин-4-ил)хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm): 13,02 (s, 1Н), 8,95 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,77 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,36 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,20 (m, 2Н), 7,66 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,47 (m, 1Н), 7,24 (s, 1Н), 3,94 (s, 3H), 0,95-0,85 (m, 6Н); MS: 355,1 (М+Н+).
Figure 00000095
Продукт 116 (2-(6-(2-метоксипиридин-4-ил)хинолин-4-илтио)-2-этилбутановая кислота): 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm): 12,96 (s, 1Н), 8,87 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,74 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,33 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,18 (m, 2Н), 7,64 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,44 (m, 1Н), 7,24 (s, 1Н), 3,94 (s, 3H), 1,91-1,82 (m, 4Н), 0,95-0,85 (m, 6Н); MS: 383,2 (М+Н+).
Figure 00000096
Продукт 117 (2-(6-(2-фторпиридин-4-ил)-хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm): 13,02 (s, 1Н), 8,95 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,77 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,36 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,20 (m, 2Н), 7,66 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,47 (m, 1Н), 7,24 (s, 1Н), 0,93 (m, 6Н); MS: 343,0 (М+Н+).
Figure 00000097
Продукт 118 (2-(6-(2-фторпиридин-4-ил)-хинолин-4-илтио)-2-этилбутановая кислота): 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm): 12,96 (s, 1Н), 8,87 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,74 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,33 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,18 (m, 2Н), 7,64 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,44 (m, 1Н), 7,24 (s, 1Н), 3,94 (s, 3H), 1,89 (m, 4Н), 0,91 (m, 6Н); MS: 371,0 (М+Н+).
Figure 00000098
Продукт 119 (2-(6-(пиридин-4-ил)хинолин-4-илтио)-2-этилбутановая кислота): 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm): 13,00 (s, 1Н), 8,90 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,72 (m, 3H), 8,21 (m, 2Н), 7,86 (m, 2Н), 7,67 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 1,93 (m, 4Н), 1,58 (m, 6Н); MS: 353,1 (М+Н+).
Figure 00000099
Продукт 120 (2-(6-(2-метилпиридин-4-ил)хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): 13,03 (s, 1Н), 8,87 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,74 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,33 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,18 (m, 2Н), 7,64 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,44 (m, 1Н), 7,24 (s, 1Н), 2,71 (s, 3H), 1,52 (m, 6Н); MS: 339,1 (М+Н+).
Figure 00000100
Продукт 121 (2-(6-(2-метилпиридин-4-ил)-хинолин-4-илтио)-2-этилбутановая кислота): 1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): δ (ppm): 12,99 (s, 1Н), 8,85 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,77 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,35 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 8,15 (m, 2Н), 7,69 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,47 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,92 (m, 4Н), 0,9 (m, 6Н); MS: 367,1 (М+Н+).
Figure 00000101
Продукт 122 (2-(6-(3-фторпиридин-4-ил)-хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): MS: 343,1 (М+Н+).
Figure 00000102
Продукт 123 (2-(6-(3-фторпиридин-4-ил)-хинолин-4-илтио)-2-этилбутановая кислота): MS: 371,1 (М+Н+).
Figure 00000103
Продукт 124 (2-(6-(3-хлорпиридин-4-ил)-хинолин-4-илтио)-2-метилпропановая кислота): MS: 359,0 (М+Н+).
Figure 00000104
Продукт 125 (2-(6-(3-хлорпиридин-4-ил)-хинолин-4-илтио)-2-этилбутановая кислота (125): MS: 387,0 (М+Н+).
Figure 00000105
Продукт 126 (2-(6-(2-гидроксипиридин-4-ил)-хинолин-4-илтио)-2-этилбутановая кислота): MS: 369,0 (M+H+).
Figure 00000106
Продукт 127 (2-(6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-хинолин-4-илтио)-2-этилбутановая кислота (127): MS: 383,0 (М+Н+).
Figure 00000107
Продукт 138 (2-(6-(3-циано-фенил)-хинолин-4-илтио)-2-этилбутановая кислота): MS: 377,1 (М+Н+).
Figure 00000108
Продукт 139 (2-(6-(3-трифторметил-фенил)-хинолин-4-илтио)-2-этилбутановая кислота (139): MS: 420,1 (М+Н+).
Figure 00000109
Продукт 140 (2-(6-(3-фтор-фенил)-хинолин-4-илтио)-2-этилбутановая кислота): MS: 370,1 (М+Н+).
Figure 00000110
Продукт 141 (2-(6-(2-фтор-фенил)-хинолин-4-илтио)-2-этилбутановая кислота): MS: 370,1 (М+Н+).
Figure 00000111
Продукт 142 (2-(6-(4-фтор-фенил)-хинолин-4-илтио)-2-этилбутановая кислота): MS: 370,1 (М+Н+).
Пример 2 Биологический анализ соединений в соответствии с настоящим изобретением
Пример исследования: Определение ингибирующей активности соединений в соответствии с настоящим изобретением в отношении URAT1
Материалы для эксперимента
- FBS (Invitrogen, Cat. No. 10099141)
- Трипсин (Invitrogen, Cat. No. 25200056)
- DPBS (Invitrogen, Cat. No. 14190250)
- DMEM (Invitrogen, Cat. No. 10564)
- Пенициллин-стрептомицин (Invitrogen, Cat. No. 15070-063)
- Реагент для трансфекции TransIT-293 (MIRUS BIO, Cat. No. MIR2706)
- Минимальная сывороточная среда Opti-MEM® I (Invitrogen, Cat. No. 31985-070)
- Плазмида URAT1 (Genecopoeia, Cat. No. EX-T4563-M03)
- Мочевая кислота [8-14C] (ARC, Cat. No. ARC0513-250UCI)
- Ultima Gold™ XR (PerkinElmer, Cat. No. 6013111)
- Бензбромарон (J&K Scientific, Cat. No. 3562-84-3)
- Натриевая соль D-глюконовой кислоты (Aladdin, Cat. No. 527-07-1)
- D-глюконат калия (Aladdin, Cat. No. 299-27-4)
- Глюконат кальция (Aladdin, Cat. No. 299-28-5)
- ДМСО (Sigma, Cat. No. D2650)
- Пробирка, 15 мл (Greiner, Cat. No. 07030115)
- Пробирка, 50 мл (BD Falcon, Cat. No. 352098)
- 96-луночный планшет, поли-D-лизин (BD, Cat. No. 356461)
- Микропланшет Isoplate-96 (PERKIN ELMER, Cat. No. 6005040)
Способ эксперимента:
Получение буфера
Figure 00000112
Клеточная культура:
1. Клетки HEK-293t, которые экспрессировали стабильную экспрессию hURATl, культивировали в среде DMEM, содержащей 10% FBS и 1% P/S, и инкубировали в течение ночи в инкубаторе при 37°С в атмосфере 5% диоксида углерода.
2. культуральную среду удаляли и клетки промывали PBS, а затем панкреатин добавляли для обеспечения расщепления в течение 2 минут. После отделения клетки от тарелки добавляли 10 мл среды для прекращения расщепления.
3. Клетки помещали в центробежный аппарат и центрифугировали в течение 2 минут со скоростью 1000 об/мин с последующим добавлением 10 мл свежей среды для повторного суспендирования клеток и подсчета количества клеток. Количество клеток доводили до 4×105 клеток / мл.
4. указанные выше подсчитанные клетки инокулировали в 96-луночный планшет при 100 мкл/лунка.
5. 96-луночный планшет с инокулированными клетками помещали в клеточный инкубатор при 37°С и культивировали в течение ночи.
Эксперимент по абсорбции мочевой кислоты, помеченной изотопом С14:
1. В 15 мл центрифужную пробирку добавляли 5 мл буферного раствора HBSS, не содержащего Cl, затем добавляли мочевую кислоту, меченную С14, и концентрация мочевой кислоты составляла 2 мкКи/мл.
2. Среду в 96-луночном планшете, которую предварительно культивировали в течение ночи, удаляли и планшет трижды промывали 100 мл предварительно нагретого буфера HBSS, не содержащего Cl.
3. Буфер в хорошо промытом 96-луночном планшете удаляли.
4. В каждую лунку 96-луночного планшета добавляли 50 мл буферного раствора HBSS, не содержащего Cl, содержащего мочевую кислоту, меченую С-14, и затем добавляли раствор соединения для тестирования в ДМСО,.
5. Затем 96-луночный планшет выдерживали в течение 5 минут при комнатной температуре, всю жидкость из него удаляли.
6. 100 мл предварительно охлажденного буфера HBSS, не содержащего Cl, добавляли для промывки планшета три раза.
7. После того, как оставшаяся жидкость в планшетах была полностью удалена, в каждую лунку добавляли 50 мкл клеточного лизиса и планшет перемешивали на смесителе со скоростью 600 об/мин в течение 10 минут.
8. После добавления 50 мкл сцинтилляционного коктейля Ultima GoldTM XR планшет продолжали перемешивать в течение 10 минут. Хорошо перемешанный планшет был герметизирован, и данные были прочитаны на MicroBeta Trilux.
9. Тестируемое соединение растворяли в ДМСО и ДМСО в той же концентрации добавляли лунки с HEK293/hURATl без тестируемых соединений. Поглощение мочевой кислоты при каждой тестовой концентрации выражали как среднее процентное отношение ингибирования, сравнимое с контрольным ДМСО. Излучение, полученное из лунки, содержащей ДМСО, считается за 100% клеточного поглощения. Значения IC50 соединений могут быть рассчитаны по скорости ингибирования при различных концентрациях.
Значения IC50 (мМ) ингибирующей активности в отношении hURATl для соединений согласно настоящему изобретению показаны в таблице 1. Среди них контрольное соединение 1 синтезировали в соответствии со способом, описанным в патенте WO 2011/159839 А2. Контрольное соединение 2 и контрольное соединение 3 синтезировали в соответствии со способом, описанным в патенте WO 2014/183555 А1, и они тестировались с соединениями 83 и 129, соответственно, при тех же условиях. Значения IC50 для контрольного соединения 2 и соединения 83 являются средними для многочисленных прямых сравнительных тестов. Значения IC50 контрольного соединения 3 и 129 являются средними из двух сравнительных тестов.
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Из приведенной выше таблицы видно, что соединения в соответствии с настоящим изобретением проявляют очевидное ингибирующее действие на транспортер мочевой кислоты URAT1.
Известные контрольные соединения 1 и 2 являются высокоактивными ингибиторами в отношении транспортера мочевой кислоты URAT1. Соединение 83 показало лучшую ингибирующую активность в отношении транспортера мочевой кислоты, чем соединение 1. Между тем статистический анализ данных по активности соединения 83 и контрольного соединения 2, полученный в результате нескольких прямых тестов, показан в таблице 2, и результаты продемонстрировали что активность соединения 83 значительно отличается от активности контрольного соединения 2. В сочетании со структурой и сопоставлением активности соединения 129 и соединений 3, в настоящем изобретении очевидно, что циклоалкилы в определенном положении соединений замещены алкилами раскрытого кольца, особенно диэтиловым заместителем, значительно увеличивающим ингибирующую активность соединения в отношении транспортера мочевой кислоты URAT1.
Таблица 2
Figure 00000116
Различные соединения и соли, гидраты или сольваты, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой ингибитор обратного захвата мочевой кислоты с более высокой селективностью, чем типичные соединения в данной области. Они могут стимулировать выделение мочевой кислоты из организма и уменьшать содержание мочевой кислоты в сыворотке крови для лечения или профилактики заболеваний, характеризующихся аномальными уровнями мочевой кислоты. Среди них заболевания, выбранные из подагры, повторяющихся симптомов подагры, гиперурикемии, сердечно-сосудистых заболеваний, синдрома Леша-Нихана, синдрома Кернса-Сайре, заболевания почек, артрита, мочекаменной болезни, отравления свинцом, гиперпаратиреоза, псориаза, саркоидоза или заболевания, вызванного недостатком гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы, характеризующиеся эффектом уменьшения мочевой кислоты в организме животных и человека.

Claims (38)

1. Соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемые соли
Figure 00000117
где Z выбран из O или -NH-;
W1 представляет собой N; W2 представляет собой CRb; W3 представляет собой CRc;
R2 выбран из водорода и R3 выбран из метила; или R2 выбран из водорода и R3 выбран из этила; или R2 выбран из водорода и R3 выбран из изопропила; или R2 и R3 оба выбраны из метила; или R2 и R3 оба выбраны из этила; или R2 и R3 оба выбраны из н-пропила;
Rb выбран из группы, включающей водород, галоген, C1-C3-алкил, C3-циклоалкил, C6-арил, гетероарил, выбранный из пиридина, где указанный алкил, арил или гетероарил независимо и необязательно замещены одним-тремя заместителями, которые выбраны из группы, включающей галоген, циано, оксо-, С1-алкил, С1-галогеналкил, -ORd;
Rc выбран из группы, включающей галоген, C1-C3-алкил, C3-циклоалкил, C6-арил, гетероарил, выбранный из пиридина, где указанный алкил, арил или гетероарил независимо и необязательно замещены одним-тремя заместителями, которые выбраны из группы, включающей галоген, циано, оксо-, С1-алкил, С1-галогеналкил, -ORd;
Rd выбран из группы, включающей водород, C1-C3-алкил, C3-C4-циклоалкил, где указанный алкил независимо и необязательно замещен двумя-тремя заместителями, которые представляют собой галоген;
X, Y представляют собой водород;
когда Z представляет собой O, R4 представляет собой водород.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемые соли, где соединение имеет структуру формулы (I)
Figure 00000118
где R1 выбран из галогена, C1-C3-алкила, C3-циклоалкила, C6-арила, гетероарила выбранного из пиридина, где указанный алкил, арил или гетероарил независимо и необязательно замещены одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, циано, оксо, С1-алкила, С1-галогеналкила, -ORd;
R2, R3, R4 и Rd все имеют значения, указанные в п. 1.
3. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемые соли, где R1 выбран из группы, включающей F, Br, Cl, пиридил, фенил, трифторметил или циклопропил, где указанный фенил необязательно дополнительно замещен одним заместителем, выбранным из группы, включающей метокси, этокси, фтор, хлор, бром или трифторметил.
4. Соединение по пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемые соли, где соединение имеет структуру формулы (Id) или (Ie):
Figure 00000119
Figure 00000120
где R1 имеет значение, определенное в п. 2.
5. Соединение по п. 4 или его фармацевтически приемлемые соли, где R1 выбран из группы, включающей галоген, трифторметил, C6-арил, пиридил, или C3-циклоалкил, где указанный арил, или пиридил независимо и необязательно замещен одним заместителем, который выбран из группы, включающей галоген, циано, оксо-, С1-алкил, С1-галогеналкил, -ORd;
Rd выбран из группы, включающей водород, C1-C3-алкил, C3-C4-циклоалкил, где указанный алкил необязательно замещен двумя-тремя заместителями, которые представляют собой галоген;
предпочтительно, R1 выбран из группы, включающей F, Br, Cl, трифторметил, пиридил, фенил или циклопропил, где указанный фенил необязательно дополнительно замещен одним заместителем, выбранным из метокси, этокси, фтора, хлора, брома или трифторметила;
его фармацевтически приемлемые соли включают соли, образованные основаниями, и натриевая соль является предпочтительной; дополнительно включают соли, образованные фармацевтически приемлемыми кислотами.
6. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемые соли, причем соединение выбрано из группы, включающей
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
7. Способ получения соединений по любому из пп. 1-6, который характеризуется включением процедуры, выполняемой по следующей схеме:
Figure 00000133
;
или включением процедуры, выполняемой по следующей схеме:

диоксан
Figure 00000134
.
8. Применение соединений по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственных средств, ингибирующих URAT1.
9. Применение по п. 8, отличающееся тем, что лекарственные средства представляют собой лекарственные средства для предотвращения и/или лечения подагры, рецидивирующего приступа подагры, подагрического артрита, гиперурикемии.
RU2018120242A 2015-12-07 2016-12-06 Хинолиновые соединения, способы их получения и их применения в качестве лекарственного средства, ингибирующего транспортер уратов RU2715229C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510896887.1 2015-12-07
CN201510896887 2015-12-07
PCT/CN2016/108688 WO2017097182A1 (zh) 2015-12-07 2016-12-06 喹啉类化合物及其制备方法和作为尿酸盐转运体抑制剂类药物的用途

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018120242A RU2018120242A (ru) 2020-01-09
RU2018120242A3 RU2018120242A3 (ru) 2020-01-09
RU2715229C2 true RU2715229C2 (ru) 2020-02-26

Family

ID=59013742

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018120242A RU2715229C2 (ru) 2015-12-07 2016-12-06 Хинолиновые соединения, способы их получения и их применения в качестве лекарственного средства, ингибирующего транспортер уратов

Country Status (15)

Country Link
US (1) US10450274B2 (ru)
EP (1) EP3388420B1 (ru)
JP (1) JP6752888B2 (ru)
CN (2) CN106831569B (ru)
AU (1) AU2016368240B2 (ru)
BR (1) BR112018011390B1 (ru)
CA (1) CA3007783C (ru)
DK (1) DK3388420T3 (ru)
ES (1) ES2926781T3 (ru)
HU (1) HUE059672T2 (ru)
PL (1) PL3388420T3 (ru)
PT (1) PT3388420T (ru)
RU (1) RU2715229C2 (ru)
TW (1) TWI744264B (ru)
WO (1) WO2017097182A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110452168B (zh) * 2018-05-07 2022-03-15 中国医学科学院药物研究所 N-苯基-n-喹啉羧酸类化合物及其制法和药物用途
CN110467571B (zh) * 2018-05-11 2021-02-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种制备环烷基甲酸类衍生物或其可药用盐的方法
CN111920811B (zh) * 2018-06-13 2021-09-21 四川轻化工大学 一种治疗抗痛风、抗高尿酸血症的药物组合物ⅲ
TW202033199A (zh) * 2018-11-02 2020-09-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 化合物ａ與化合物ｂ聯合在製備治療痛風或高尿酸血症的藥物中的用途
CN111943957B (zh) * 2019-05-17 2023-01-06 中国医学科学院药物研究所 喹啉甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
US11926632B2 (en) 2020-06-22 2024-03-12 Pmv Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for restoring mutant p53 function
CN115710224A (zh) * 2020-06-28 2023-02-24 海创药业股份有限公司 一种喹啉类化合物晶型及其制备方法
CN114315715B (zh) * 2020-09-29 2024-02-20 杭州中美华东制药有限公司 一类urat1抑制剂及其制备方法与应用
CN114621136B (zh) * 2020-12-09 2023-11-07 江苏正大清江制药有限公司 吡啶巯乙酸类化合物及其制备方法、药学衍生物或配剂以及应用
CN115385854B (zh) * 2021-05-19 2024-04-09 江苏正大清江制药有限公司 一种喹啉巯乙酸磺酰胺类衍生物的制备及其应用
AU2021464980A1 (en) * 2021-09-17 2024-05-02 Hinova Pharmaceuticals Inc. Quinoline compound sustained-release tablet and preparation method therefor

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2096140A (en) * 1937-10-19 Unsymmetkical indigoid dyesttjffs
US2568037A (en) * 1947-10-24 1951-09-18 Sterling Drug Inc Tertiary-aminoalkyl esters and amides of 4-quinolylmercaptoalkanoic acids and their preparation
US20080300240A1 (en) * 2006-11-21 2008-12-04 Omeros Corporation Pde10 inhibitors and related compositions and methods
RU2360901C2 (ru) * 2003-08-21 2009-07-10 Астразенека Аб Производные феноксиуксусной кислоты
WO2014183555A1 (zh) * 2013-05-13 2014-11-20 上海恒瑞医药有限公司 环烷基甲酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000510870A (ja) * 1997-02-14 2000-08-22 バイエル・コーポレーシヨン Ｎｐｙ５受容体アンタゴニストとしてのアミド類
DE10348023A1 (de) * 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Neue Alanyl-Aminopeptidasen-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
AR051780A1 (es) 2004-11-29 2007-02-07 Japan Tobacco Inc Compuestos en anillo fusionados que contienen nitrogeno y utilizacion de los mismos
CN102481299B (zh) * 2009-02-12 2015-02-25 艾科尔公司 包括与第二抗增殖性试剂结合的(-)-反式-3-(5,6-二氢-4H-吡咯[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮的组合物
WO2011072275A2 (en) * 2009-12-11 2011-06-16 Nono, Inc. Agents and methods for treating ischemic and other diseases
AR081930A1 (es) * 2010-06-16 2012-10-31 Ardea Biosciences Inc Compuestos de tioacetato
CA2818903C (en) * 2010-12-14 2021-03-23 Electrophoretics Limited 5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-4-(pyridin-4-yl)pyrimidin-2-amine and its use as a casein kinase 1delta inhibitor

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2096140A (en) * 1937-10-19 Unsymmetkical indigoid dyesttjffs
US2568037A (en) * 1947-10-24 1951-09-18 Sterling Drug Inc Tertiary-aminoalkyl esters and amides of 4-quinolylmercaptoalkanoic acids and their preparation
RU2360901C2 (ru) * 2003-08-21 2009-07-10 Астразенека Аб Производные феноксиуксусной кислоты
US20080300240A1 (en) * 2006-11-21 2008-12-04 Omeros Corporation Pde10 inhibitors and related compositions and methods
WO2014183555A1 (zh) * 2013-05-13 2014-11-20 上海恒瑞医药有限公司 环烷基甲酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Alexander R. Surrey: "Basic Esters and Amides of 4-Quinolylmercaptoacetic Acid Derivatives", J. Am. Chem. Soc., 1948, 70 (6), стр.2190-2193. *
Jocelyne Levillain и др.: "New and Facile Synthesis of Mono- and Bifunctional N-Substituted 4-Alkylidenequinolines by an Eschenmoser Approach", Synthesis, 1995(1), стр.56-62 *
Long-Yong Chiang и др.: "Peri-bridged naphthalenes. 5. Improved synthesis of 1-thiaphenalene", J. Org. Chem., 1981, 46 (20), стр.4060-4062. *
Long-Yong Chiang и др.: "Peri-bridged naphthalenes. 5. Improved synthesis of 1-thiaphenalene", J. Org. Chem., 1981, 46 (20), стр.4060-4062. Toshikatsu Nakazawa и др.: "An Efficient Synthesis of Naphthyl Alkyl and Aryl Sulfides by the Reaction of Naphthols with Alkane- and Arenethiols", Synthesis, 1989(12), стр.955-957. Jocelyne Levillain и др.: "New and Facile Synthesis of Mono- and Bifunctional N-Substituted 4-Alkylidenequinolines by an Eschenmoser Approach", Synthesis, 1995(1), стр.56-62. Alexander R. Surrey: "Basic Esters and Amides of 4-Quinolylmercaptoacetic Acid Derivatives", J. Am. Chem. Soc., 1948, 70 (6), стр.2190-2193. *
SROGL JIRI и др.: "Bio- organometallic Organosulfur Chemistry. Transition Metal-Catalyzed Cross-Coupling Using Coenzyme M or Thioglycoli Acid as the Leaving Group", Journal of the American Chemical Society, 1999, American Chemical Society, т.121, стр.9449-9450. *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2018120242A (ru) 2020-01-09
CA3007783A1 (en) 2017-06-15
CN106831569B (zh) 2020-07-17
US10450274B2 (en) 2019-10-22
TW201720797A (zh) 2017-06-16
CA3007783C (en) 2021-06-08
US20180362466A1 (en) 2018-12-20
TWI744264B (zh) 2021-11-01
ES2926781T3 (es) 2022-10-28
CN106831570A (zh) 2017-06-13
BR112018011390B1 (pt) 2024-01-09
AU2016368240B2 (en) 2020-01-02
DK3388420T3 (da) 2022-09-26
EP3388420A4 (en) 2019-05-22
HUE059672T2 (hu) 2022-12-28
CN106831570B (zh) 2020-03-31
JP2019502673A (ja) 2019-01-31
EP3388420B1 (en) 2022-06-22
BR112018011390A2 (pt) 2018-12-04
WO2017097182A1 (zh) 2017-06-15
RU2018120242A3 (ru) 2020-01-09
AU2016368240A1 (en) 2018-06-28
PL3388420T3 (pl) 2022-12-05
PT3388420T (pt) 2022-09-20
JP6752888B2 (ja) 2020-09-09
CN106831569A (zh) 2017-06-13
EP3388420A1 (en) 2018-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2715229C2 (ru) Хинолиновые соединения, способы их получения и их применения в качестве лекарственного средства, ингибирующего транспортер уратов
EP3374350B1 (en) Hydroxypyridinone and hydroxypyrimidinone based compounds for treating bacterial infections
CN107428723B (zh) 生长素释放肽o-酰基转移酶抑制剂
CN104080769A (zh) 芳基或杂芳基取代苯化合物
CN104066718A (zh) 取代苯化合物
CA2602250A1 (en) Pyridine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
AU2015227142A1 (en) Dihydropyridinone MGAT2 inhibitors for use in the treatment of metabolic disorders
JP6402115B2 (ja) 神経学的疾患および状態の処置に有用なスピロ−キナゾリノン誘導体
CN105682655A (zh) 抗微生物化合物
TWI316512B (en) Novel pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides for selectively inhibiting collagenases
CN111170995A (zh) Ask1抑制剂及其应用
JP6033788B2 (ja) 置換されたメチルアミン、セロトニン５−ｈｔ６受容体アンタゴニスト、製造のための方法及びその使用
JP2016507537A (ja) 置換アセチレン誘導体およびｍＧｌｕＲ４の正のアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
CN103459380B (zh) 苯基吡啶衍生物及含有该衍生物的医药
CN101781311B (zh) 一种抗血小板聚集化合物的制备方法
EP4079724A1 (en) Fused ring compound and application thereof
CN114874232B (zh) 一种含有乙基萘结构的噻吩并嘧啶酮类化合物的制备方法与应用
CN117285485A (zh) 一种双磺酰胺类衍生物及其制备方法和应用
JP2016508960A (ja) Ｋｃｎｑ２／３モジュレーターとしての特定のカルボキサミド
CN115703767A (zh) 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物的制备方法
CN116283927A (zh) 嘧啶氨基芳基丙氨酸类衍生物及其作为富亮氨酸重复激酶2抑制剂的应用